KR102114536B1 - RORγ 조정제로서의 트리시클릭 술폰 - Google Patents

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티.지. 무랄리 다르
데이비드 마르코스
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더글라스 지. 바트
칭지에 리우
로버트 제이. 체르니
린든 에이.엠. 코르넬리우스
아누라그 에스. 스리바스타바
마이라 보도인 베르트랑
캐롤린 에이. 웨이겔트
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Abstract

화학식 (I) 및 화학식 (II)의 RORγ 조정제, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재되며, 여기서 모든 치환기는 본원에 정의된다.
Figure 112017120858512-pct00497

또한 그를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 이러한 화합물 및 조성물은 세포에서 RORγ 활성을 조정하는 방법 및 RORγ 활성의 조정으로부터 치료적으로 이익이 얻어지는 질환 또는 장애, 예를 들어 자가면역 및/또는 염증성 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 유용하다.

Description

RORγ 조정제로서의 트리시클릭 술폰
본 발명은 레티노이드-관련 고아 수용체 RORγ의 조정제 및 상기 조정제의 사용 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 특히 인간 및 동물에서 다양한 질환 및 장애를 진단, 예방, 또는 치료하는데 유용할 수 있다. 예시적인 장애는 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 다발성 경화증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
레티노이드-관련 고아 수용체, RORα, RORβ 및 RORγ는 기관 발생, 면역, 대사, 및 일주기 리듬을 포함하여 수많은 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 예를 들면, 문헌 [Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153; Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877; Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373; 및 Jetten in Nucl. Recept. Signal. (2009) vol. 7, 1-32]을 참조한다.
RORγ는 흉선, 신장, 간, 및 근육을 포함하여 여러 조직에서 발현된다. RORγ의 2개의 이소형은 확인되었다: RORγ1 및 RORγ2 (또한 RORγ 및 RORγt로서 각각 알려져 있다). 예를 들면, 문헌 [Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983; Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691; 및 He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806]을 참조한다. RORγt의 발현은 CD4+CD8+ 흉선세포, IL-17 생산 T 헬퍼 (Th17) 세포, 림프성 조직 유도인자 (LTi) 세포, 및 γδ 세포를 포함하는 림프성 세포 유형으로 제한된다. RORγt는 림프절 및 파이어 판의 발생, 및 Th17, γδ, 및 LTi 세포의 정상 분화에 필수적이다. 예를 들어, 문헌 [Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373; Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Eberl et al. in Nat. Immunol. (2004) vol. 5, 64-73; Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417; 및 Cua and Tato in Nat. Rev. Immunol. (2010) vol. 10, 479-489]을 참조한다.
Th17 세포 및 다른 RORγ+ 림프구에 의해 생산된 염증유발 시토카인 예컨대 IL-17A (또한 IL-17으로서 지칭함), IL-17F, 및 IL-22는 세포외 병원체에 대해 면역 반응을 활성화하고 지시한다. 예를 들어, 문헌 [Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19: 409-417; 및 Marks and Craft in Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171]을 참조한다. RORγ는 직접적으로 IL-17 전사를 조절하고 마우스에서 RORγ의 파괴는 IL-17 생산을 약화시킨다. 예를 들어, 문헌 [Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133]을 참조한다.
IL-17의 조절이상 생산은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환 (IBD), 및 천식을 포함하는 여러 인간 자가면역 및 염증성 질환에 관련되었다. 예를 들어, 문헌 [Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508; Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155; Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352; Kirkham et al. in Arthritis Rheum. (2006) vol. 54, 1122-1131; Lowes et al. in J. Invest. Dermatol. (2008) vol. 128, 1207-1211; Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199; Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70; Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445; Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183; 및 Agache et al. in Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137]을 참조한다. 이들 질환의 뮤린 모델에서, 항체의 중화에 의한 IL-17 기능의 억제 또는 IL-17 또는 IL-17 수용체의 유전적 파괴는 질환 과정 또는 임상 증상을 개선한다. 예를 들면, 문헌 [Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76]을 참조한다.
마우스에서 RORγ의 파괴는 또한 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE), 이미퀴모드 유발 건선, 결장염, 및 알레르기성 기도 질환을 포함하여 자가면역 및 염증의 동물 모델에서 질환 진행 또는 심각성을 약화시킨다. 예를 들어, 문헌 Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Yang et al. in Immunity (2008) vol. 28, 29-39; Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256; Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267; 및 Tilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218]을 참조한다.
이 배경기술 섹션의 각각의 참고문헌은 이로써 모든 목적을 위해 그의 전문이 참고로 본원에 포함된다.
치료제가 다양한 염증성 및 자가면역 질환을 치료하기 위해 존재하지만, 이들 치료 영역에서 중요한 미충족 의료 필요는 여전히 남는다. 인간 질환에서 IL-17의 역할 및 뮤린 질환 모델에서 표적으로서의 IL-17 및 RORγ의 타당성을 감안하면, RORγt 활성을 조정할 수 있는 화합물은 다중 면역 및 염증성 장애의 치료에서 치료 이익을 제공할 것으로 고려된다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물,
Figure 112017120858512-pct00001
또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 여기서 모든 치환기는 본원에 정의된다. 본 발명은 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (I)에 따른 화합물, 입체이성질체 형태 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본원에 기재된 바와 같이, 세포를 유효량의 화학식 (I)에 따른 화합물, 입체이성질체 형태 또는 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 RORγ을 조정하는 방법을 포함한다. 이러한 측면은 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 입체이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, RORγ에 의해 조정되는 질환 또는 장애를 앓는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 또는 입체이성질체 형태, 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 염증성 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 알레르기성 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 및/또는 암으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00002
여기서
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고; 여기서 X가 -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7- 또는 -NR6CR6R7-인 경우; 고려되는 구조는, 예를 들어 X가 -OCR6R7-인 경우,
Figure 112017120858512-pct00003
일 것이고;
V 및 Y는 독립적으로 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은, 각 경우에 독립적으로, 수소, CD3, 할로, OCF3, CN, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-OH, -알콕시알콕시 (예를 들어, -O-CH2CH2OCH3), S(O)p(C1-C6)알킬, -S(O)p (C1-C6)알킬-OH, -티오알콕시알콕시 (예를 들어, -SCH2CH2OCH3), NR11R11, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2는 수소, CN, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-4개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
0-4개의 Ra로 치환된 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 헤테로원자;
R2a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬 (여기서 시클로알킬 고리는 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음), 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클 (여기서 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음)이고;
R2e 및 R2f는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로, N3, CN, -(CR2eR2f)r-OR3b, -(CR2eR2f)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3이 결합하여 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클 (둘 다는 임의로 0-3개의 R3a로 치환됨)을 형성하고;
R3a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는
함께 취해진 R6 및 R7은 =O이고;
R11은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다가 동일한 질소 원자에 부착된 1개의 R11 및 또 다른 R11은 결합하여 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는, 각 경우에 독립적으로, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
Rd는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는, 각 경우에 독립적으로, 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3; 또는 O(C1-6 알킬)이거나; 또는
탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬 (각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환됨)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p 및 q는, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00004
여기서
R1은, 각 경우에 독립적으로, 할로, OCF3, CN, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-OH, -알콕시알콕시, S(O)p(C1-C6)알킬, -S(O)p (C1-C6)알킬-OH, -티오알콕시알콕시 (예를 들어, -SCH2CH2OCH3), NR11R11, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 탄소 원자, 및 0-3개의 Ra로 치환된, N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2는 수소, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-4개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는, -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬 (여기서 시클로알킬 고리는 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음), 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클 (여기서 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음)이고;
R2e 및 R2f는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로, N3, CN, -(CR2eR2f)r-OR3b, -(CR2eR2f)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3이 결합하여 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클 (둘 다는 임의로 0-3개의 R3a로 치환됨)을 형성하고;
R3a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R11은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-3개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다가 동일한 질소 원자에 부착된 1개의 R11 및 또 다른 R11은 결합하여 0-3개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는, 각 경우에 독립적으로, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
Rd는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐 또는 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는, 각 경우에 독립적으로, 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3 또는 O(C1-6 알킬)이거나;
또는 Rf는, 각 경우에 독립적으로, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬 (각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환됨)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p 및 q는, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00005
여기서
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
Y는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은, 각 경우에 독립적으로, 수소, CD3, 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2는 수소, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는-(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬 (여기서 시클로알킬 고리는 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음), 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클 (여기서 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음)이고;
R2e 및 R2f는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로, N3, CN, -(CR2eR2f)r-OR3b, -(CR2eR2f)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3은 결합하여 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클 (둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환됨)을 형성하고;
R3a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R11은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다가 동일한 질소 원자에 부착된 1개의 R11 및 또 다른 R11은 결합하여 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는, 각 경우에 독립적으로, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
Rd는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는, 각 경우에 독립적으로, 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3; 또는 O(C1-6 알킬)이거나; 또는
탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬 (각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환됨)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p 및 q는, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
제3 측면에서, 본 발명은 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00006
여기서
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
Y는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬 (여기서 시클로알킬 고리는 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음), 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클 (여기서 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음)이고;
R2e 및 R2f는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로, N3, CN, -(CR2eR2f)r-OR3b, -(CR2eR2f)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3이 결합하여 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클 (둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환됨)을 형성하고;
R3a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R11은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다가 동일한 질소 원자에 부착된 1개의 R11 및 또 다른 R11은 결합하여 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는, 각 경우에 독립적으로, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
Rd는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는, 각 경우에 독립적으로, 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3; O(C1-6 알킬); 또는 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬 (각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환됨)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p 및 q는, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
제4 측면에서, 본 발명은 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00007
여기서
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
Y는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬 (여기서 시클로알킬 고리는 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음), 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클 (여기서 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음)이고;
R2e 및 R2f는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로, N3, CN, -(CR2eR2f)r-OR3b, -(CR2eR2f)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3이 결합하여 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클 (둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환됨)을 형성하고;
R3a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로부터 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R11은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다가 동일한 질소 원자에 부착된 1개의 R11 및 또 다른 R11은 결합하여 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는, 각 경우에 독립적으로, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
Rd는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는, 각 경우에 독립적으로, 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3 또는 O(C1-6 알킬)이거나, 또는
탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬 (각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환됨)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p 및 q는, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
제5 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00008
여기서
X는 -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7- 또는 -NR6CR6R7-이고;
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬 (여기서 시클로알킬 고리는 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음), 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클 (여기서 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음)이고;
R2e 및 R2f는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로, N3, CN, -(CR2eR2f)r-OR3b, -(CR2eR2f)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3이 결합하여 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클 (둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환됨)을 형성하고;
R3a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R11은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다가 동일한 질소 원자에 부착된 1개의 R11 및 또 다른 R11은 결합하여 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는, 각 경우에 독립적으로, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
Rd는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc,C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는, 각 경우에 독립적으로, 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3 또는 O(C1-6 알킬)이거나, 또는
탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬 (각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환됨)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p 및 q는, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
제6 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00009
제7 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00010
제8 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00011
제9 측면에서, 본 발명은 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00012
제10 측면에서, 본 발명은 제7, 제8 또는 제9 측면 중 임의의 것 내의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하며,
여기서
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR2eR2f)r-ORb, 및 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고,
R2는 수소, SO2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, CO2R2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11; 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고,
R2a는 수소 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10-원 헤테로사이클이고;
R2d는 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 (CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로, N3, CN, OR3b, -NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
R3a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐이다.
제11 측면에서, 본 발명은 제10 측면 내의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하며,
여기서
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, 할로 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고,
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, CO2R2b, -C(O)R2d 또는 -C(O)NR11R11이고;
R2a는 수소 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 수소, 할로, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬이다.
제12 측면에서, 본 발명은 제11 측면 내의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하며,
여기서
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, 할로 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, CO2R2b, -C(O)R2d 또는 -C(O)NR11R11이고;
R2a는 수소 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 수소, 할로, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 제11 측면에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하며,
여기서
R1은
Figure 112017120858512-pct00013
이고;
R2는 -C(O)R2d이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 F, Cl, 시클로프로필 또는 메틸이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다.
Figure 112017120858512-pct00014
여기서
X는 -CR4R5-, -O-, -NR6-, -S(O)p-, -(CR4R5)2-, -OCR6R7-, -CR6R7O-, -S(O)pCR6R7-, -CR6R7S(O)p-, -NR6CR6R7- 또는 -CR6R7NR6-이고;
V 및 Y는 독립적으로 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은, 각 경우에 독립적으로, 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2는 수소, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 또는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬 (여기서 시클로알킬 고리는 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음), 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클 (여기서 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음)이고;
R2e 및 R2f는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로, N3, CN, -(CR2eR2f)r-OR3b, -(CR2eR2f)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3이 결합하여 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클 (둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환됨)을 형성하고;
R3a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R11은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다가 동일한 질소 원자에 부착된 1개의 R11 및 또 다른 R11은 결합하여 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는, 각 경우에 독립적으로, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
Rd는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐 또는 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는, 각 경우에 독립적으로, 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3 또는 O(C1-6 알킬)이거나, 또는
탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬 (각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환됨)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 1 또는 2이고;
p 및 q는, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00015
여기서
X는 -CR4R5-, -O-, -NR6-, -S(O)p-, -(CR4R5)2-, -OCR6R7-, -CR6R7O-, -S(O)pCR6R7-, -CR6R7S(O)p-, -NR6CR6R7- 또는 -CR6R7NR6-이고;
Y는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은, 각 경우에 독립적으로, 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2는 수소, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬 (여기서 시클로알킬 고리는 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음), 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클 (여기서 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음)이고;
R2e 및 R2f는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로, N3, CN, -(CR2eR2f)r-OR3b, -(CR2eR2f)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3이 결합하여 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클 (둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환됨)을 형성하고,;
R3a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R11은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다가 동일한 질소 원자에 부착된 1개의 R11 및 또 다른 R11은 결합하여 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는, 각 경우에 독립적으로, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
Rd는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc,C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는, 각 경우에 독립적으로, 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3; O(C1-6 알킬) 또는 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬 (각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환됨)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 1 또는 2이고;
p 및 q는, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00016
여기서
X는 -CR4R5-, -O-, -NR6-, -S(O)p-, -(CR4R5)2-, -OCR6R7-, -CR6R7O-, -S(O)pCR6R7-, -CR6R7S(O)p-, -NR6CR6R7- 또는 -CR6R7NR6-이고;
Y는 5 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R1a로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클 및 0-3개의 R1a로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R1b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R2a로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-10원 카르보사이클, 및 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R2a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-4-7원 헤테로사이클이고;
R2b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R2c는 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-10 시클로알킬 (여기서 시클로알킬 고리는 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음), 0-2개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-4-10원 헤테로사이클 (여기서 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음)이고;
R2e 및 R2f는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
R3은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로, N3, CN, -(CR2eR2f)r-OR3b, -(CR2eR2f)r-NR11R11, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬; 및 0-3개의 R3a로 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 0-3개의 R3a로 치환된, N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 위치하는 2개의 R3이 결합하여 5-7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클 (둘 다는 0-3개의 R3a로 임의로 치환됨)을 형성하고;
R3a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로카르보시클릴 고리 또는 스피로헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R11은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, CF3, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 둘 다가 동일한 질소 원자에 부착된 1개의 R11 및 또 다른 R11은 결합하여 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 -(CR2eR2f)r-6-10원 카르보사이클이고;
Rc는, 각 경우에 독립적으로, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
Rd는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc,C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐 또는 0-4개의 Rf로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Re는, 각 경우에 독립적으로, 수소, C(O)NRfRf, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -5-7원 헤테로사이클 또는 0-3개의 Rf로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, CN, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, SO2(C1-6 알킬), CO2H, CO2(C1-6 알킬), OH, C3-6 시클로알킬, CF3; O(C1-6 알킬) 또는 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클, 페닐 또는 C3-6 시클로알킬 (각각의 기는 할로, CN, CF3, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬)로 임의로 치환됨)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 1 또는 2이고;
p 및 q는, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00017
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00018
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00019
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00020
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00021
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00022
여기서
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR2eR2f)r-ORb, 및 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고,
R1b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, SO2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, CO2R2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11이거나; 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고,
R2a는 수소 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10-원 헤테로사이클이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 (CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로, N3, CN, OR3b, -NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
R3a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00023
여기서
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR2eR2f)r-ORb, 및 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고,
R1b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소, SO2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, CO2R2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11; 또는 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고,
R2a는 수소 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10-원 헤테로사이클이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 (CR2eR2f)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로, N3, CN, OR3b, -NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
R3a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00024
여기서
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, 할로 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, CO2R2b, -C(O)R2d 또는 -C(O)NR11R11이고;
R2a는 수소 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는, 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00025
여기서
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, 할로 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, CO2R2b, -C(O)R2d 또는 -C(O)NR11R11이고;
R2a는 수소 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는, 수소, 0-2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, P(=O) 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2d는 각 경우에 독립적으로, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 선택된 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00026
여기서
R1은
Figure 112017120858512-pct00027
이고;
R1b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 -C(O)R2d이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 F, Cl 또는 메틸이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112017120858512-pct00028
여기서
R1은
Figure 112017120858512-pct00029
이고;
R1b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CD3, 할로, CF3, 및 C1-C4 알킬이고;
R2는 -C(O)R2d이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O, P(=O) 및 S(O)2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 F, Cl 또는 메틸이다.
또 다른 측면에서, R2는
Figure 112017120858512-pct00030
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 그의 전구약물이 제공된다.
상이한 독립적인 측면에 따르면, 본 발명은
p=2이고;
Y는 6-원 방향족 고리, 전형적으로 페닐이고;
X=-(CR4R5)2; -OCR6R7 또는 NR6CR6R7-이고 여기서 R4, R5, R6, R7은 상기 정의되어 있거나, 또는
R4, R5, R6, R7은 독립적으로 또는 함께 수소를 나타내는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1은 할로, 0-3개의 R1a로 치환된 페닐, 또는 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, 할로, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, -(CR2eR2f)r-ORb, 및 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고,
R2는 수소, SO2R2c, 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, CO2R2b, -C(O)R2d, -C(O)NR11R11이거나; 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자, 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고,
R2a는 수소 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2c는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C6-10 아릴, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR2eR2f)r-5-10-원 헤테로사이클이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)NR11R11, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-2개의 Ra로 치환된 (CR2eR2f)r-페닐, 0-3개의 Ra로 치환된, N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 또는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로, N3, CN, OR3b, -NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 0-3개의 R3a로 치환된 C1-6 알킬 또는 0-3개의 R3a로 치환된 C3-10 시클로알킬이고;
R3a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, =O, 할로, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알케닐, 0-3개의 Ra로 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-10원 헤테로사이클이고;
R3b는, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬 또는 0-3개의 Ra로 치환된 페닐인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1a는, 각 경우에 독립적으로, 수소, CF3, 할로 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고,
R2는 0-3개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, CO2R2b, -C(O)R2d 또는 -C(O)NR11R11이고;
R2a는 수소 또는 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이고;
R2b는 수소, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR2eR2f)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 -(CR2eR2f)r-페닐이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, N, O, 및 S(O)2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 수소, 할로 또는 C1-6 알킬인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1은
Figure 112017120858512-pct00031
이고;
R2는 -C(O)R2d이고;
R2d는, 각 경우에 독립적으로, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-3개의 Ra로 치환된, N, O, 및 S(O)2로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
R3은 F, Cl 또는 메틸인 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 제1 측면의 범주 내에서 예시된 실시예로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
또 다른 측면에서, 화학식 II의 범주 내에서 예시된 실시예로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다.
또 다른 측면에서, 상기 측면 중 어느 것의 범주 내에서 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은 의약으로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체 및 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비제한적으로, 건선, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 급성 이식편-대-숙주 질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 다발성 경화증과 같은 질환 포함하는, 염증이 구성요소인 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 (또는 질환의 치료 방법)을 제공한다.
다음은 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 용어의 정의이다. 본원의 기 또는 용어에 대해 제공되는 처음의 정의는, 달리 나타내지 않는 한, 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 명세서 및 청구범위 전반에 걸친 기 또는 용어에 적용된다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하 이성질체가 또한 화합물 내에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체는 기재되어 있고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예컨대 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 어떻게 광학 활성 형태를 제조하는지가 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 구체적 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 나타내어지지 않는 한, 구조의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다.
임의의 가변기 (예를 들어, R3)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 R3으로 치환된 것으로 나타난 경우에, 이때 상기 기는 최대 2개의 R3 기로 임의로 치환될 수 있으며, 각 경우에 R3은 R3의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 오직 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시되는 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기는 이러한 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 어떤 원자를 통해 결합되는지를 나타내지 않고 열거된 경우에, 이때 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 오직 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이를 산화제 (예를 들어, MCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 모든 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 고려된다.
관련 기술분야에 사용되는 관례에 따라,
Figure 112017120858512-pct00032
은 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 본원의 구조 화학식에 사용된다.
2개의 글자 또는 기호 사이에 존재하는 것이 아닌 대시 "-"는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착되어 있다.
화학식 (I)의 화합물의 특정한 모이어티와 관련하여 용어 "임의로 치환된" (예를 들어, 임의로 치환된 헤테로아릴 기)은 0, 1, 2개 또는 그 초과의 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 하기 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬"을 둘 다 포괄한다. 1개 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기가 입체적으로 비실행적이고, 합성적으로 비-실현가능하고/거나 본래 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "적어도 1종의 화학 물질"은 용어 "화합물"과 상호교환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 예를 들어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있어 1개 이상의 그의 수소가 또 다른 화학적 기, 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 기로 대체되고, 임의로 예를 들어 알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배위이며 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배위이며 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 표시 "CO2"가 본원에서 사용되는 경우에, 기
Figure 112017120858512-pct00033
를 지칭하는 것으로 의도됨을 이해할 것이다.
용어 "알킬"이 "아릴알킬"에서와 같이 또 다른 기와 함께 사용되는 경우에, 이러한 연결어는 치환된 알킬이 함유할 치환기들 중 적어도 1개를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 아릴, 예컨대 벤질인 상기 정의된 치환된 알킬기를 지칭한다. 따라서, 용어 아릴(C0-4)알킬은 적어도 1개의 아릴 치환기를 갖는 치환된 저급 알킬을 포함하고, 또한 또 다른 기에 직접 결합된 아릴, 즉, 아릴(C0)알킬을 포함한다. 용어 "헤테로아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 헤테로아릴인 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다.
치환된 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기가 언급된 경우에, 이들 기는 치환된 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
용어 "알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬에 의해 치환된 산소 원자를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "알콕시"는 기 -O-C1-6알킬, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시 기를 지칭한다.
예를 들어, 알콕시, 티오알킬 및 아미노알킬을 포함한 모든 기에 대한 선택은 안정한 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 것임이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상적인 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소 또는 케토 (즉, =O)인 경우에, 이때 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 코어 구조 쪽을 향해 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로서 열거되는 경우에, 코어 구조에 대한 이러한 치환기의 부착 지점은 알킬 부분에 존재하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자들 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 오직 이러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고, 후속적으로 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 암시하는 것으로 의도된다. 본원에 언급되는 화합물은 N-할로, S(O)2H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. C3-7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6, 및 C7 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 "카르보사이클" 또는 "릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐, 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리가 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은 달리 명시되지 않는 한 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 비시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 및 나프틸 기를 지칭하며, 이들은 각각 치환될 수 있다.
따라서, 아릴 기의 예는
Figure 112017120858512-pct00034
(플루오레닐) 등을 포함하고, 이는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는 임의로-치환된 페닐이다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물에서, 용어 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로옥틸 등, 뿐만 아니라 하기 고리 시스템:
Figure 112017120858512-pct00035
등을 포함하고, 이는 고리(들)의 임의의 이용가능한 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및
Figure 112017120858512-pct00036
를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어, "할로알킬"은 모노, 디, 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"는 OCF3을 포함한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭", 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 치환 및 비치환된 3 내지 7-원 모노시클릭 기, 7- 내지 11-원 비시클릭 기, 및 10- 내지 15-원 트리시클릭 기를 지칭하며, 고리 중 적어도 1개는 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고, 상기 헤테로원자 함유 고리는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 바람직하게 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이며, 단 추가로 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 오직 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분 포화, 또는 완전 불포화일 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭", 및 "헤테로시클릴"은 하기 정의된 바와 같은 "헤테로아릴" 기를 포함한다.
하기 기재된 헤테로아릴 기에 더하여, 예시적인 모노시클릭 헤테로사이클 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 1-피리도닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다. 추가의 모노시클릭 헤테로시클릴 기는
Figure 112017120858512-pct00037
을 포함한다
용어 "헤테로아릴"은 고리 중 적어도 1개에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 9- 또는 10-원 비시클릭 기, 및 11- 내지 14-원 트리시클릭 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자-함유 고리는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 바람직하게 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 오직 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 적어도 1개의 완전 방향족 고리를 포함해야 하나, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 원자가가 허용하는 대로, 상기 추가의 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우에, 이는 =O (옥소)로 추가적으로 임의로 치환된다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로아릴 기는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 구체적으로-명명된 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 및 푸릴)이 언급된 경우에, 언급은 적절한 경우에 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴 기에 대해 상기 언급된 것들로부터 선택된 0 내지 3개, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 ", 릴 또는 "릭"은 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 시클로알킬 및 아릴 고리를 포함한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 보다 더 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은, 예를 들어, 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노- 및 비시클릭 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 릭 고리는 치환될 수 있으며, 이 경우에 치환기는 시클로알킬 및 아릴 기에 대해 상기 언급된 것들로부터 선택된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함할 것이다.
용어 "불포화"가 고리 또는 기를 지칭하기 위해 본원에서 사용되는 경우에, 고리 또는 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화일 수 있다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물, 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 제공하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 유리 형태 (이온화되지 않음)로 존재할 수 있거나, 또는 본 발명의 범주 내인 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 유리 형태 및 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 추가로, 용어 "염(들)"은, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에, 쯔비터이온 (내부 염)을 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성인 생리학상 허용되는) 염, 예컨대 예를 들어 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는, 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 일정량, 예컨대 당량의 산 또는 염기와, 염이 침전하는 것과 같은 매질에서 또는 수용성 매질에서 반응시킨 후 동결결건조시켜 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용하여 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 히드로겐 술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산을 사용하여 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소를 사용하여 형성됨), 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산을 사용하여 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산을 사용하여 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대, 황산을 사용하여 형성된 것들), 술포네이트 (예컨대, 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연, 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민) 예컨대 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제를 사용하여 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐 술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트, 또는 니트레이트 염을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 것인 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로, 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 입체이성질체는 1개 이상의 키랄 원자의 보유를 통한 광학 이성질체인 화합물, 뿐만 아니라 1개 이상의 결합에 대해 제한된 회전으로 인한 광학 이성질체 (회전장애이성질체)인 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 이는 매우 특히, 명시된 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포괄한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상의 방법, 예컨대, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산과의 염 형성에 이은 결정화로부터 수득될 수 있다. 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 한 거울상이성질체는 다른 것에 비해 더 우수한 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 이용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 고려된다. 용어 "전구약물"은, 대상체에게 투여시, 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환이 일어나 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 그의 염 및/또는 용매화물을 형성하는 화합물을 나타낸다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 (I)의 화합물)를 제공하는 임의의 화합물이 본 발명의 범주 및 취지 내에서 전구약물이다. 예를 들어, 카르복시 기를 함유하는 화합물은, 체내에서 가수분해되어 그 자체가 화학식 I 화합물을 수득함으로써 전구약물로서 작용하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되고, 이는 수많은 경우에서 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르 그 자체가 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 중에서 발생하는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1-6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시-C1-6알킬, 예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬, 예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸 및 예를 들어, 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해 하기 문헌:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); 및
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
을 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동되고, 그 결과 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 것인 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 존재할 수 있는 한, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 트랜스 및 시스 이성질체를 가질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 추가로 이해되어야 한다. 용매화의 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 바와 같이 화합물, 입체이성질체 형태, 제약 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하여 제약 조성물이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 일반적으로 본원에 기재된 화합물과 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 이러한 조성물은 비-제약상 허용되는 성분이 실질적으로 없으며, 즉 본 출원을 이행한 시점에서 미국 규제 요건에 의해 허용되는 것보다 더 낮은 양의 비-제약상 허용되는 성분을 함유한다. 이러한 측면의 일부 실시양태에서, 화합물이 물에 용해되거나 현탁된다면, 조성물은 임의로 추가의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 고체 제약 조성물 (예를 들어, 정제, 캡슐 등)이다.
이러한 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국부 치료 또는 전신 치료를 목적하는지의 여부에 따라 및 치료할 부위에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (안과적 투여, 및 비강내, 질 및 직장 전달을 비롯한 점막으로의 투여 포함), 폐 (예를 들어, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의해, 예를 들어 분무기에 의해; 기관내, 비강내, 표피 및 경피), 안구, 경구 또는 비경구일 수 있다. 안구 전달을 위한 방법은 외과적으로 결막낭에 위치하는 풍선 카테터 또는 안구 삽입물에 의해 국소 투여 (점안제), 결막하, 안구주위 또는 유리체내 주사 또는 도입을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어 척수강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태이거나, 또는 예를 들어 연속 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여를 위한 제약 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 제약 담체, 수성, 분말 또는 유성 기재, 증점제 등은 필요하거나 바람직할 수 있다.
또한, 제약 조성물은 활성 성분으로서 상기 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유할 수 있다. 본원에 기재된 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 이러한 담체 내에, 예를 들어 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태로 동봉된다. 상기 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 활성 성분 동안 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서의 에어로졸 또는 액상 매질 중의 에어로졸), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유한 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제제를 제조하는데 있어서, 활성 화합물을 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 밀링할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이를 200 메쉬 미만의 입자 크기가 되도록 밀링할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기를 밀링에 의해 조정하여 제제 중에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록, 예를 들어 약 40 메쉬가 되도록 할 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가적으로 다음을 포함한다: 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제. 본원에 기재된 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용하여 대상체에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효할 수 있으며, 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여된 화합물의 양은 통상적으로 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함한 관련된 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본원에 기재된 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우에, 활성 성분은 전형적으로, 조성물이 균등하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전체에 고르게 분산되어 있다. 이어서, 이러한 고체 예비제제는, 예를 들어 0.1 내지 약 500 mg의 본원에 기재된 화합물의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
정제 또는 환제는 코팅되거나, 또는 다르게는 배합되어 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 상의 외피의 형태일 수 있다. 2개의 성분은 장용 층에 의해 분리될 수 있으며, 이러한 장용 층은 위에서의 붕해를 방지하고 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 방출시 지연되도록 하는 작용을 한다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적합하게는 향미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일, 예컨대 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일을 함유한 향미 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 제약 비히클을 포함한다.
흡입 또는 취입용 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위한 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무화된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡되거나 또는 분무 장치가 페이스 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
대상체에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 요법, 대상체의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 용도에서, 조성물은 질환을 이미 앓고 있는 대상체에게 상기 질환 및 그의 합병증의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 질환의 중증도, 대상체의 연령, 체중 및 전반적인 상태 등과 같은 요인에 따라 주치의의 판단에 의한 것뿐만 아니라 치료되는 질환 상태에 달라질 것이다.
대상체에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 제약 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균되거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용되도록 포장되거나 또는 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정의 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용이 제약 염의 형성을 야기할 것임이 이해될 것이다.
화합물의 치료 투여량은, 예를 들어 치료가 이루어지는 특정한 용도, 화합물의 투여 방식, 대상체의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 제약 조성물 중 본원에 기재된 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징 (예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 비경구 투여의 경우에 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리 완충 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일에 약 1 μg/체중㎏ 내지 약 1 g/체중㎏이다. 일부 실시양태에서, 용량 범위는 1일에 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 100 mg/체중kg이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정한 대상체의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제제, 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 가능성이 있다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물에서 다양한 의학적 장애를 예방, 진단, 및 치료하는데 유용하다. 화합물은 동일한 화합물의 부재 하에서 RORγ 수용체에 관련되는, RORγ 수용체와 연관된 1종 이상의 활성을 억제 또는 감소하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애, 천식, 알레르기성 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 및 암으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)에 따른 화합물, 입체이성질체 형태, N-옥시드, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [L.A. Solt et al., "Action of RORs 및 their ligands in (patho)physiology," Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23 (12): 619-627; M.S. Maddur et al., "Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune 및 inflammatory diseases, 및 therapeutic strategies," Am. J. Pathol. 2012 Jul;181(1):8-18; 및 A.M. Jetten, "Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism," Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003]을 참고하고, 이로써 그의 전문, 뿐만 아니라 배경기술 섹션에 논의된 참고문헌이 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, 자가면역 질환 또는 장애는 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선 및 건선성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 및 루푸스로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 알레르기성 질환 또는 장애는 알레르기성 비염 및 피부염으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 대사 질환 또는 장애는 비만, 비만-유도된 인슐린 저항성 및 제II형 당뇨병으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 류마티스 관절염이다. 예를 들어, 상기에 언급된 문헌 [L.A. Solt et al.], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참고한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다. 예를 들어 문헌 [L. Codarri et al., "RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation," Nat. Immunol., 2011 Jun;12(6):560-7]을 참고하고; 이로써 그의 전문, 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌이 참조로 본원에 포함된다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 강직성 척추염이다. 예를 들어, 문헌 [E. Toussirot, "The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases," Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr;11(2):159-68]을 참고하고; 이로써 그의 전문, 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌이 참조로 본원에 포함된다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증성 장 질환이다. 예를 들어 문헌 [M. Leppkes et al., "RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F," Gastroenterology, 2009 Jan;136(1):257-67]을 참고하고; 이로써 그의 전문, 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌이 본원에 참조로 도입된다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 루푸스이다. 예를 들면, 문헌 [K. Yoh et al. "Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice," Eur. J. Immunol., 2012 Aug;42(8):1999-2009]을 참고하고, 이로써 그의 전문, 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌이 본원에 참조로 도입된다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 건선이다. 예를 들어 문헌 [S. Pantelyushin et al., "RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice," J. Clin. Invest., 2012 Jun 1;122(6):2252-6; 및 S.P. Raychaudhuri, "Role of IL-17 in Psoriasis 및 Psoriatic Arthritis," Clin. Rev. Allergy Immunol., 2013; 44(2): 183-193]을 참고하고, 그의 각각은 이로써 그의 전문, 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌이 본원에 참조로 도입된다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 건선성 관절염이다. 예를 들어, 상기 언급된 문헌 [S.P. Raychaudhuri], 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌을 참고한다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)이다. 문헌 [Y. Yu et al., "Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 및 Th17 transcription factor T-bet and RORγt in mice," Blood, 2011 Nov 3;118(18):5011-20]을 참고하고, 이로써 그의 전문, 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌이 본원에 참조로 본원에 포함된다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 자가면역 포도막염이다. 예를 들어, 문헌 [R. Horai et al., "Cytokines in autoimmune uveitis," J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct;31(10):733-44]을 참고하고; 이로써 그의 전문, 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌이 본원에 참조로 본원에 포함된다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 비만 및/또는 인슐린 저항성이다. 예를 들어, 문헌 [B. Meissburger et al., "Adipogenesis 및 insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma," EMBO Mol. Med., 2011 Nov;3(11):637-51]을 참고하고, 이로써 그의 전문, 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌이 본원에 참조로 본원에 포함된다.
다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 흑색종이다. 예를 들어, 문헌 [Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul:18:1248-53]을 참고하고, 이로써 그의 전문, 뿐만 아니라 배경기술 섹션에서 논의된 참고문헌이 본원에 참조로 본원에 포함된다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 화합물을 사용하여 진단, 치료, 또는 예방되는 의학적 장애는, 예를 들어, 자가면역 장애일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 사용하여 진단, 치료 또는 예방되는 장애는 염증성 장애일 수 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, 장애는 관절염, 당뇨병, 다발성 경화증, 포도막염, 류마티스 관절염, 건선, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 아테롬성동맥경화증, 에이치. 파일로리 감염 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 장애는 크론병, 궤양성 결장염, 스프루 및 식품 알레르기로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 장애는 실험적 자가면역 뇌척수염, 이미퀴모드-유발 건선, 결장염 또는 알레르기성 기도 질환이다.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 (1) 질환을 예방하는데; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 병리상태 또는 증상학을 경험하거나 나타내지 않은 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 예방하는데; (2) 질환을 억제하는데; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상학을 경험하거나 나타낸 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 억제하는데; 또는 (3) 질환을 개선하는데; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상학을 경험하거나 나타낸 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 개선하는데 (즉, 병리상태 및/또는 증상학을 역전시키는데), 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는데 적합한 양일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 (i) 언급된 질환 상태를 개선하는 것, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상학을 경험하거나 나타낸 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 병리상태 및/또는 증상학을 역전시키거나 향상시키는 것), 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것; (ii) 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 것; 또는 (iii) 언급된 질환 상태를 억제하는 것, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상학을 경험하거나 나타낸 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 것을 의미한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식은 하기 기재되어 있다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 반응식에 기재된 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물의 예는 하기 제시된 실시예 섹션에 제공된다. 호모키랄 실시예의 제조를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물을 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물 또는 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조할 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물을 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 생성물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
이 섹션에 기재된 반응 및 기술은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행하며, 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기 제공된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 함이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 상용가능한 치환기가 존재하는 경우 대안적 방법이 요구된다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 하나의 특정한 과정 반응식을 또 다른 것에 비해 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인지될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재하는 권위있는 설명은 문헌 [Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007)]이다.
반응식 1은 화합물 7의 제조 방법을 설명한다. 적절하게 관능화된 카르보닐 화합물 1 (구입하거나 전형적인 조건을 사용하여 합성할 수 있고; 예를 들어: 문헌 [Eur. J. Med. Chem. 2015, 90, 834; Science of Synthesis 2077, 31a, 1097; PCT Int. Appl. 2014/138484; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 240; Eur. J. Med. Chem. 2013, 69, 490; 또는 PCT 국제출원 2013/178322]을 참조함)을 산 예컨대 HCl 또는 TiCl4의 존재 하에 적절한 티올과 반응시켜 비닐 술피드 2a, 티오케탈 2b, 또는 2a 및 2b의 혼합물을 수득한다. 술피드 2a, 티오케탈 2b, 또는 2a 및 2b의 혼합물의 산화를 시약 예컨대 m-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 수행함으로써 술폰 3을 수득할 수 있다. 이어서, 친핵체 예컨대 아미노 알콜 4를 첨가하여 알콜 5를 수득할 수 있다. 이 화합물은 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 상응하는 메탄술포네이트 6으로 전환한 후, 이어서 염기 예컨대 칼륨 tert-부톡시드로 처리하여, 트리시클릭 아민 7을 수득할 수 있다.
반응식 1
Figure 112017120858512-pct00038
화합물 7의 제조를 위한 대안적 방법을 반응식 2에 나타낸다. 적절하게 치환된 올레핀 8 (구입하거나, 또는 전형적인 방법으로 제조되고; 예를 들어 미국 특허 출원 2007/0155738 및 미국 특허 출원 2005/261310을 참조함)을 예를 들어 시약 예컨대 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리하여 에폭시드 9로 전환시킬 수 있다. 에폭시드를 친핵체 예컨대 보호된 아미노 알콜 10 (여기서 P는, 예를 들어, tert-부틸디메틸실릴임)으로 처리하여 알콜 11을 제공한다. 적합한 시약 예컨대 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트에 의한 11의 처리는 치환된 아지리딘 12를 제공할 수 있다. 적절한 티올에 의한 아지리딘의 처리는 13을 제공할 수 있다. 적합한 보호기 P' 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz)에 의해 아미노 기를 보호한 후, 시약 예컨대 m-클로로퍼옥시벤조산에 의해 티올을 산화하여 술폰 14를 제공할 수 있다. 알콜 보호기를 선택적으로 제거한 후, 상응하는 메탄술포네이트로 전환하고 염기 예컨대 칼륨 tert-부톡시드에 의해 (반응식 1에서와 같음) 처리하여 15을 제공할 수 있고, 이를 탈보호하여 트리시클릭 아민 7을 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure 112017120858512-pct00039
반응식 3은 유형 17의 화합물의 합성으로의 접근법을 설명한다. 적절하게 관능화된 비닐 술폰 3은 다양한 시약과의 고리화첨가 반응을 겪을 수 있다. 예를 들면, 촉매량의 트리플루오로아세트산의 존재 하에 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)-메탄아민과의 반응은 피롤리딘 16을 제공할 수 있다. 촉매 탄소 상 팔라듐에 의해 수소를 사용하는 탈보호는 피롤리딘 17을 생성할 수 있다.
반응식 3
Figure 112017120858512-pct00040
유형 27의 화합물의 합성으로의 접근법을 반응식 4에 나타낸다. 적절한 플루오로-치환 알데히드 18을 산 및 염기 예컨대 벤조산 및 피페리딘의 존재 하에 디메틸 말로네이트와 축합하여 19를 제공할 수 있다. 이 화합물은 적절한 티올과 반응하여 20을 제공할 수 있다. 20의 에스테르 기를 예를 들어 디이소부틸알루미늄 히드라이드로 환원하여 디올 21을 제공하고, 이를 염기 예컨대 수소화나트륨으로 처리하여 22를 제공할 수 있다. 술피드를 시약 예컨대 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리하여 상응하는 술폰 23으로 전환할 수 있다. 23의 카르비놀의 산화는, 예를 들어 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-11-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온 (데스-마르틴 퍼아이오디난)을 사용하여 알데히드 24를 제공할 수 있다. 이 물질을 환원제 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에 아미노 알콜 4와 반응시켜 25를 수득할 수 있다. 예를 들어 Boc 또는 Cbz 유도체로서 질소를 보호한 후, 메탄술포네이트로 전환하고 염기 예컨대 칼륨 tert-부톡시드로 처리함으로써 (반응식 1에서와 같음) 트리시클릭 화합물 26을 제공할 수 있다. 이어서, 아민의 탈보호는 27을 제공할 수 있다.
반응식 4
Figure 112017120858512-pct00041
반응식 5는 화합물 7의 변형을 통해 아민 중간체에 대한 접근법을 제공할 수 있는 방법을 설명한다 (동일한 방법은 다른 중간체, 예컨대 아민 17 또는 27에 적용될 수 있음). 아민 7 (여기서, R1은 할라이드 예컨대 Cl, Br 또는 I임)을 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리하여 보호된 아민 28을 제공할 수 있다. 이어서, 상이한 기로 방향족 할라이드로 전환하기 위한 임의의 수의 널리 공지된 방법을 적용하여 28을 29로 전환시킨다 (여기서 R1'는 상이한 치환기임). 제한적인 것을 의미하지는 않는 일부 실시예는 하기이다: (1) 스즈키 (Suzuki) 커플링으로서 통상적으로 공지되어 있는, 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 아릴 또는 알케닐 보론산 또는 보로네이트 에스테르로의 처리에 의해 (예를 들어, 문헌 [Chem. Rev. 1979, 95, 2457; J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147]을 참조함), 29 (여기서 R1'는 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐일 수 있음)를 수득하거나 (그의 후자는 추가로 촉매 환원에 의해 상응하는 알킬로 전환될 수 있음); (2) 네기시 (Negishi) 커플링으로서 통상적으로 공지되어 있는, 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 아연 시약 예컨대 아연(II) 시아나이드 또는 알킬- 또는 시클로알킬아연 할라이드로의 처리에 의해 (예를 들어, 문헌 [Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd edition), 2004, 815]을 참고함), 29 (여기서 R1'는 예를 들어 알킬, 시클로알킬 또는 시아노일 수 있음)를 수득하거나; (3) 부흐발트-하르트비히 (Buchwald-Hartwig) 커플링으로서 통상적으로 공지되어 있는, 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 아민 또는 아미드로의 처리에 의해 (예를 들어, 문헌 [Chem. Sci. 2011, 2, 27; Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338]을 참조함), 29 (R1'는 예를 들어 디알킬아미노일 수 있음)를 수득하거나; (4) 적절한 철 촉매의 존재 하에 유기마그네슘 할라이드로의 처리에 의해 (예를 들어, 문헌 [Org. React. 2014, 83, 1; J. Am. Chem. Soc., 2002, 13856]), 29 (여기서 R1'는 예를 들어 메틸 또는 트리듀테로메틸일 수 있음)를 수득하거나; (5) 구리 촉매의 존재 하에 플루오린화 알킬 할라이드로의 처리에 의해 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron 1969, 25, 5921; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3793]을 참조함), 29 (여기서 R1'는 예를 들어 트리플루오로메틸, 헵타플루오로프로필, 헵타플루오로이소프로필 등일 수 있음)를 수득하거나; 또는 (6) 구리(I) 할라이드로의 처리에 의해 29 (여기서 R1'는 28의 R1과 상이한 할라이드임)를 수득하는 것. Boc 보호기의 제거는 강산 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산에 의한 처리로 달성될 수 있다. 동일하거나 유사한 방법을 또한 보호된 아민 30 (또는 아민 17 또는 27로부터 유도된 보호된 아민) (여기서 R3은 할라이드 예컨대 Cl, Br 또는 I임)에 적용하여 상기 기재된 바와 같은 상응하는 31 (여기서 R3'는 상이한 기임)을 수득할 수 있다.
반응식 5
Figure 112017120858512-pct00042
화합물 28 (여기서 R1이 Br 또는 I임)의 화합물 32 또는 33로의 전환을 위한 대안적 방법을 반응식 6에 나타낸다. 화합물 28을 유기금속 시약 예컨대 n-부틸리튬으로 처리할 수 있고, 이어서 카르보닐 함유 화합물 RC(=O)R'과 반응시켜 알콜 32를 제공할 수 있다. 임의로, 알콜 32를 플루오린화제 예컨대 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드로 처리하여 플루오린화 유사체 예컨대 33을 수득할 수 있다. 이어서, 강산 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로의 32 또는 33의 처리는 Boc 보호기를 제거할 것이다.
반응식 6
Figure 112017120858512-pct00043
문헌에 널리 공지된 다양한 방법을 아민 7의 본 발명의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다 (이러한 방법은 또한 아민 17 및 27의 본 발명의 화합물로의 유사한 전환에 사용할 수 있다). 일부 예를 반응식 7에 나타낸다. 아민 7을 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 산 무수물 (RC(=O))2O 또는 산 클로라이드 RC(=O)Cl로 처리하여 아미드 34를 제공할 수 있다. 대안적으로, 아민 7을 적합한 염기 및 커플링 시약 예컨대 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC)의 조합물의 존재 하에 산 RC(=O)OH로 처리하여 아미드 34를 수득할 수 있다. 아민 7을 또한 적합한 염기의 존재 하에 술포닐 클로라이드 RSO2Cl로 처리하여 술폰아미드 35를 수득할 수 있다. 아민 7을 또한 이소시아네이트 RN=C=O로 처리하여 우레아 36 (여기서 R'는 H임) 제공하거나 또는 아미노카르보닐 클로라이드 RN(R')C(=O)Cl로 처리하여 우레아 36을 제공할 수 있다. 대안적으로, 아민 7을 포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하여 중간체 N-클로로카르보닐 유도체를 제공하고, 이어서 아민 RN(R')H로 처리하여 우레아 36을 제공할 수 있다. 아민 7을 술파밀 클로라이드 RN(R')SO2Cl로 처리하여 술파미드 37을 제공할 수 있다. 아민 7을 적절한 염기 하에, 적절한 치환 또는 비치환된 알킬 할라이드, 시클로알킬 할라이드, 또는 아릴알킬 할라이드 RC(R')(H)X' (여기서 X'는 Br, I 또는 Cl임)로, 또는 또 다른 이탈기 X' 예컨대 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트를 함유하는 관련된 알킬 기로 처리하여 알킬화 아민 38을 제공할 수 있다. 대안적으로, 아민 7을 환원제 예컨대 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 알데히드 RCHO 또는 케톤 RC(=O)R'로 처리하여 알킬화 아민 38 (여기서 알데히드가 사용된 경우 R'는 H임)을 제공할 수 있다. 아민 7을 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 아릴 또는 헤테로아릴 아이오다이드 ArI, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 ArBr, 아릴 또는 헤테로아릴 클로라이드 ArCl, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 트리플루오로메탄술포네이트 ArOS(=O)2CF3으로 처리하여 아릴아민 39를 제공할 수 있다 (반응은 통상적으로 부흐발트-하르트비히 커플링으로 공지되고; 예를 들어 문헌 [Chem. Sci. 2011, 2, 27; Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338]을 참조함).
반응식 7
Figure 112017120858512-pct00044
특정 화합물 41을 제조하기 위한 방법을 반응식 8에 나타낸다. 아민 40을 환원제 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드의 존재 하에 알데히드 RCHO 또는 케톤 RC(=O)R'로 처리하여 알킬화 아민 41을 제공할 수 있다. 대안적으로, 아민 40을 적합한 염기의 존재 하에, 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드, 알킬 아이오다이드 또는 다른 활성화된 알킬 유도체 예컨대 알킬 메탄술포네이트 또는 알킬 트리플루오로메탄술포네이트로 처리하여 알킬화 아민 41을 제공할 수 있다. 41의 Ra가 보호기 예컨대 Boc이면, 이는 표준 방법을 사용하여 제거하고 생성된 아민을 예를 들어 반응식 7에 나타낸 바와 같이 원하는 대로 반응시킬 수 있다.
반응식 8
Figure 112017120858512-pct00045
다양한 이용가능한 방법을 본 발명의 화합물의 중간체 또는 본 발명의 화합물의 다른 중간체 또는 화합물로의 전환에 사용할 수 있다. 유기 화학의 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 일부 예를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 카르복실산 에스테르의 카르복실산으로의 전환; 카르복실산의 아미드로의 전환; 아민의 아미드, 우레아, 또는 술폰아미드로의 전환; 아민의 알킬화 또는 아릴화; 알킬 기, 아릴 기 또는 아미노 기에 의한 아릴 할라이드의 대체; 및 방향족 고리의 친전자성 치환.
합성의 다양한 단계를 목적 화합물 또는 화합물들을 제공기 위해 기재된 것으로부터 대안적 순서로 수행할 수 있음은 유기 화학의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정하고 바람직한 실시양태를 예시하며, 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 화학적 약어 및 기호 뿐만 아니라 과학적 약어 및 기호는 달리 명시되지 않는 한, 그의 통상적 및 관례적 의미를 갖는다. 실시예 및 본 출원의 다른 곳에 사용된 추가의 약어는 하기 정의되어 있다. 통상적인 중간체는 일반적으로 1개 초과의 실시예의 제조에 유용하고 이들을 제조한 중간체 번호 및 단계 (예를 들면, 중간체 1, 단계 A)에 의해 또는 단지 화합물이 표제 화합물인 중간체 번호에 의해 순차적으로 확인된다. 실시예의 화합물은 화합물이 중간체인 경우 이들이 제조된 실시예 번호 및 단계 (예를 들면, 실시예 1, 단계 A)에 의해 또는 화합물이 오직 실시예의 표제 화합물인 실시예 번호에 의해 확인된다.
일부 경우에 중간체 또는 실시예의 대안적 제조가 기재된다. 빈번하게는, 합성의 관련 기술분야에서 숙련된 화학자는 1종 이상의 고려사항, 예컨대 보다 짧은 반응 시간, 덜 비싼 출발 물질, 작업 또는 단리의 용이성, 개선된 수율, 촉매작용에 대한 적합성, 독성 시약의 회피, 전문화된 기기의 접근성, 감소된 선형 단계의 수 등을 기반으로 바람직할 수 있는 대안적 제조를 고안할 수 있다. 대안적 제조를 기재하는 의도는 추가로 본 발명의 실시예의 제조를 가능하게 하는 것이다. 일부 경우에 간략화된 실시예 및 청구범위에서 일부 관능기를 관련 기술분야에 널리 공지된 생동배체 대체물, 예를 들어, 테트라졸 또는 포스페이트 모이어티로 카르복실산 기의 대체에 의해 대체될 수 있다. 제조가 명확하게 나타나지 않은 출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되거나, 또는 문헌에 공지되어 있는 유사한 화합물과 유사하게 제조될 수 있다.
마이크로웨이브 조사를 통해 반응 혼합물의 가열을 바이오타지(Biotage)® 개시제 마이크로웨이브 합성기를 사용하여 밀봉된 바이알에서 행하였다. 용매 제거를 감압 하에 농축에 의해 수행하였다. 칼럼 크로마토그래피를 일반적으로 플래쉬 크로마토그래피 기술을 사용하거나 (문헌 [J. Org. Chem. 1978, 43, 2923]), 또는 예비-패킹된 실리카 겔 카트리지에 의해, 지시된 용매 또는 용매 혼합물로 용리하는 콤비플래쉬(CombiFlash)® 자동화 크로마토그래피 장치 (텔레다인 이스코(Teledyne Isco))를 사용하여 수행하였다. 분석 및 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 일반적으로 분리된 물질의 수량에 적절한 크기의 역상 칼럼을 사용하고, 분리를 달성하기에 적합한 칼럼 크기 및 용리 속도로, 일반적으로 물 중 메탄올 또는 아세토니트릴의 농도를 증가시키는 구배로 용리하고, 또한 0.05% 또는 0.1% 트리플루오로아세트산 또는 10 mM 아세트산암모늄을 함유시켜 수행하였다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 키랄 초임계치 유체 크로마토그래피 (SFC) 분리를 개별 경우에 대해 기재된 조건을 사용하여 수행하였다. 질량 스펙트럼 데이터를 전기분무 이온화를 사용하여 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법 (LCMS)에 의해 수득하였다.
많은 중간체 및 실시예는 호모키랄 (전적으로 또는 대부분 단일 거울상이성질체)이지만, 일부 경우에 절대 배위는 입증되지 않았다. 그 경우에, 구조의 왼편에 텍스트 표기는 화합물이 호모키랄인 것을 표시할 것이고, 화합물이 키랄 SFC 분리 동안 명시된 피크 용리로부터 수득된 (또는 그로부터 수득된 중간체로부터 유도된) 것인지를 표시한다. 그러나, 모든 경우에, 트리시클릭 고리계 내에 입체화학은 시스이다. 따라서, 예를 들면, 하기 나타낸 구조 42는, 물질이 호모키랄인 한편, SFC 분리 동안 제2-용리 피크로부터 유도된 물질의 절대 입체화학은 알려지지 않으나, 이는 42a에 제시되거나 또는 42b에 제시된 절대 입체화학임을 표시한다.
Figure 112017120858512-pct00046
일부 경우에, 중간체 또는 실시예는 호모키랄 출발 물질과 비-호모키랄 또는 라세미 출발 물질을 결합함으로써 유도되어, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물이 수득된다. 이러한 경우에, 호모키랄 출발 물질의 절대 입체화학이 알려지지 않으면, 구조의 왼편에 텍스트 표기는 트리시클릭 모이어티의 키랄 중심이 키랄 SFC 분리 동안 용리하는 표시된 피크로부터 유도된 호모키랄 트리시클릭 중간체의 키랄 중심을 표시할 것인 한편 (상기와 같음), 비-호모키랄 비대칭 중심 또는 중심들은 파선, 예를 들어 하기 구조 43에 나타낸 바와 같이 표시된다.
Figure 112017120858512-pct00047
일부 경우에, 호모키랄 출발 물질을 비-호모키랄 출발 물질과 결합함으로써 생성되는 부분입체이성질체 혼합물 (예컨대 상기 구조 43)은 키랄 SFC와 같은 방법으로 분리하여 어느 비대칭 중심에서도 절대 입체화학이 알려지지 않은 호모키랄 생성물이 수득되었다. 이러한 경우에, 구조 (상기와 같음)의 왼편에 텍스트 표기는 트리시클릭 모이어티의 키랄 중심이 중간체의 키랄 SFC 분리 동안 용리하는 표시된 피크로부터 유도된 트리시클릭 중간체의 키랄 중심인 것을 표시할 것이고, 구조의 오른편의 괄호 안의 텍스트 표기는 그로부터 생성물이 단리된 (부분입체이성질체 혼합물 예컨대 상기 구조 43의 분리로부터의) 피크를 나타낼 것이다. 예는 하기 구조 44에 제시되고, 이는 트리시클릭 모이어티가 43을 제조하는데 사용된 트리시클릭 중간체의 키랄 분리 동안 용리하는 피크 2로부터 유도되는 것을 나타내는 한편, 최종 생성물 44는 부분입체이성질체 혼합물 43의 키랄 분리 동안 용리하는 피크 1로부터 유도되는 것을 나타낸다.
Figure 112017120858512-pct00048
중간체 또는 실시예의 비대칭 중심에서의 절대 배위가 알려지거나, 또는 절대 배위가 공지된 전구체로부터 비대칭 중심이 유도되면, 이는 명백하게 중간체 또는 실시예의 구조에 제시된다. 구조의 비대칭 중심에서 어떠한 절대 배위도 명백하게 제시되지 않고, 구조 (상기와 같음)에 어떠한 텍스트 표기도 존재하지 않는 경우, 해당 키랄 중심은 라세미이거나 또는 비규정된 입체화학을 갖는다.
화학 명칭은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 버전 14.0.0.126 (퍼킨엘머 인크.(PerkinElmer Inc.))을 사용하여 결정하였다. 하기 약어가 사용된다:
Figure 112017120858512-pct00049
Figure 112017120858512-pct00050
HPLC 방법
방법 A: (분석)
칼럼: 키네텍스(Kinetex)® XB-C18 3 x 75 mm, 2.6 μm (페노메넥스 인크.(Phenomenex Inc.)); 이동상 A: 물-MeCN (98:2) 중 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 물-MeCN (2:98) 중 10 mM 아세트산암모늄; 유량 1mL/분; 구배 4.7분.
방법 B: (분석)
칼럼 : 액퀴티(Acquity) UPLC® BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm (워터스 코포레이션(Waters Corp.)); 이동상 A: 0.05% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 0.05% TFA를 갖는 MeCN; 온도: 50℃; 유량 0.80 mL/분; 구배: 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서, 0.5분간 98% B에서 등용매.
방법 C: (분석)
칼럼 : 액퀴티 UPLC® BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 5:95 MeCN-물; 이동상 B: 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 95:5 MeCN-물; 온도: 50℃; 유량 1.0 mL/분; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 0.75분간 100% B에서 등용매.
방법 D: (분석)
칼럼 : 액퀴티 UPLC® BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: 0.1% TFA를 갖는 MeCN-물 5:95; 이동상 B: 0.1% TFA를 갖는 95:5 MeCN-물; 온도: 50℃; 유량 1.0 mL/분; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 0.75분간 100% B에서 등용매.
방법 E: (정제용)
칼럼 : 엑스브리지(XBridge)TM C18 19 x 200 mm, 5 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 5:95 MeCN-물; 이동상 B: 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 95:5 MeCN-물; 유량: 20 mL/분; 구배: B를 증가시키고, 이어서 등용매.
방법 F: (정제용)
칼럼 : 엑스브리지TM C18 19 x 200 mm, 5 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: 0.1% TFA를 갖는 MeCN-물 5:95; 이동상 B: 0.1% TFA를 갖는 MeCN-물 95:5; 유량 20 mL/분; 구배: B를 증가시키고, 이어서 등용매.
방법 G: (정제용)
칼럼 : 루나(Luna)® C18 30 x 100 mm, 5 μm (페노메넥스 인크.); 이동상 A: 0.1% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 0.1% TFA를 갖는 MeCN; 유량 30 mL/분; 구배: B를 증가시키고, 이어서 등용매.
중간체 1
4-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-1,2-디히드로나프탈렌
Figure 112017120858512-pct00051
빙수조에서 THF (326 mL) 중 6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (13.3 g, 48.9 mmol) 및 TiCl4 (DCM 중 1 M, 48.9 mL, 48.9 mmol)의 용액을 온도를 10℃ 미만으로 유지하는 속도로 THF (25 mL) 중 4-플루오로벤젠티올 (6.3 mL, 58.7 mmol) 및 Et3N (13.6 mL, 98 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용액을 실온에서 60분 동안 교반한 다음, 물 (200 mL)로 처리하고, 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 수성 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 상응하는 티오케탈과 함께 조 (4-플루오로페닐)(6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)술판 (20 g)을 혼합물로서 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다. HPLC tR 1.36분 (방법 B).
빙수조에서 DCM (978 mL) 중 (4-플루오로페닐)(6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)술판 및 그의 티오케탈 (상기 반응으로부터의 혼합물, 18.69 g)의 용액을 mCPBA (21.92 g, 98 mmol)로 조금씩 처리하였다. 혼합물을 LCMS가 출발 물질 및 주요 생성물로서의 4-((4-플루오로페닐)술피닐)-7-아이오도-1,2-디히드로나프탈렌의 소모를 나타낸 경우 실온에 도달하도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 추가의 mCPBA (10.96 g, 48.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 LCMS가 매우 적은 술폭시드 (tR 1.00분, 방법 B)을 나타낸 경우 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-10%의 구배)으로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-1,2-디히드로나프탈렌을 백색 발포성 고체 (12 g, 59% 수율, 두 단계에 걸침)로서 수득하였다.
LCMS m/z 455.9 (M+H+MeCN)+, HPLC tR 1.09분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -102.7 (s, 1F).
대안적 절차:
6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (5.0 g, 18.38 mmol), 4-플루오로벤젠티올 (4.11 mL, 38.6 mmol) 및 무수 에탄올 (20 mL)의 용액을 빙수조로 냉각시키고 포화에 도달할 때까지 HCl 기체로 버블링하였다 (백색 침전물의 형성에 의해 관찰됨). 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르 (250 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 125 mL), 0.5 M 수성 Na2CO3 (3 x100 mL) 및 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체 (9.2 g)를 수득하였으며, 이는 티오케탈 및 비닐 술피드의 혼합물이었다. 고체를 클로로포름 (150 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시켰다. DCM (200 mL) 중 mCPBA (35 g, 156 mmol)의 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM (50 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 LCMS에 의해 판단한 대로 (175 mL의 mCPBA 용액이 필요함) 반응이 종료될 때까지 상기의 생성물의 클로로포름 용액에 조금씩 적가하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과물을 10% 수성 Na2S2O3 (120 mL)과 함께 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 10% 수성 Na2S2O3 (2 x 120 mL), 10% 수성 Na2CO3 (3 x 200 mL) 및 염수 (150 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-20%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 4-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-1,2-디히드로나프탈렌 (5.3 g, 70% 수율)을 백색 발포성 고체로서 수득하였다.
중간체 2
4-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2-디히드로나프탈렌
Figure 112017120858512-pct00052
단계 A: 6-(퍼플루오로프로판-2-일)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온
Figure 112017120858512-pct00053
활성화된 구리를, 10분 동안 물 (250 mL) 중 황산구리 (II) (45.09 g, 283 mmol)의 용액에 교반하면서 조금씩 아연 분진 (24.57 g, 376 mmol)을 첨가함으로써 제조하였다. 혼합물을 10분 넘게 교반한 다음, 상청액을 적색 침전물로부터 가만히 따랐다. 이를 경사분리에 의해 물로 2회 세척한 다음, 1 M 수성 HCl (400 mL)과 함께 2.5시간 동안 교반하였다. 상청액을 가만히 따르고, 침전물을 상청액의 pH가 약 7이 될 때까지 경사분리에 의해 물로 세척하였다. 고체를 물 및 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 저장하였다. 사용을 위해 고체를 MeOH으로 경사분리에 의해 2회 세척한 다음, 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
건조된 활성화된 구리 (10.13 g, 159 mmol)를 6-아이오도-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (4.20 g, 15.44 mmol) 및 건조 DMF (85 mL)와 합하고, 아르곤으로 버블링하고, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-2-아이오도프로판 (8.78 mL, 61.7 mmol)으로 처리하였다. 반응 용기를 아르곤 하에 밀봉하고, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 추가의 EtOAc로 세척하고, 합한 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물과 진탕하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 추가의 EtOAc로 세척하고, 합한 여과물의 유기 상을 분리하고, 5% 수성 LiCl로 2회, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (330 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (5-30%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 6-(퍼플루오로프로판-2-일)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 오렌지색 오일 (3.32 g, 68% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 356.0 (M+H+MeCN)+, HPLC tR 1.13분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.07 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22 (오중선, 6.4 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -75.38 (d, J=7.2 Hz, 6F), -182.41 (칠중선, J=7.2 Hz, 1F).
단계 B: 4-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2-디히드로나프탈렌
Figure 112017120858512-pct00054
중간체 1을 제조하는데 사용된 대안적 절차에 따라서, 6-(퍼플루오로프로판-2-일)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 소량의 불순물이 존재하는 4-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2-디히드로나프탈렌으로 정량적 수율로 전환시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 457.3 (M+H)+, HPLC tR 1.12분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (dt, J=8.9, 4.3 Hz, 3H), 7.58 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.65 (td, J=8.0, 5.0 Hz, 2H).
표 1의 중간체를 적절한 케톤 및 치환된 티오페놀을 사용함으로써 중간체 1 및 2를 제조하는데 사용된 동일한 방법 또는 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
표 1
Figure 112017120858512-pct00055
Figure 112017120858512-pct00056
Figure 112017120858512-pct00057
Figure 112017120858512-pct00058
Figure 112017120858512-pct00059
중간체 32
(3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드
Figure 112017120858512-pct00060
단계 A: 2-((6-브로모-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)에탄-1-올
Figure 112017120858512-pct00061
빙수조에서 THF (259 mL) 중 7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2-디히드로나프탈렌 (중간체 3; 5.7 g, 15.52 mmol)의 용액을 2-아미노에탄올 (13.42 mL, 233 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸 경우 약 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 오일을 EtOAc (250 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 2-((6-브로모-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)에탄올 (2.8 g, 42% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 427.8 (M+H)+, HPLC tR 0.71분 (방법 B).
단계 B: 2-((6-브로모-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)에틸 메탄술포네이트
Figure 112017120858512-pct00062
DCM (654 mL) 중 2-((6-브로모-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)에탄올 (2.8 g, 6.54 mmol)의 용액을 실온에서 MsCl (0.611 mL, 7.84 mmol)에 이어서 Et3N (1.093 mL, 7.84 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸 경우 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 및 물의 1:1 혼합물로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-((6-브로모-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)에틸 메탄술포네이트 (2.9 g, 88% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 505.9 (M+H)+, HPLC tR 0.76분 (방법 B).
단계 C: 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌
Figure 112017120858512-pct00063
THF (286 mL) 중 2-((6-브로모-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)에틸 메탄술포네이트 (2.9 g, 5.73 mmol)의 용액을 실온에서 포타슘 tert-부톡시드 ((3.21 g, 28.6 mmol)로 조금씩 처리하여 반응 혼합물의 온도가 25.5℃를 초과하지 않도록 하였다. 혼합물을 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸 경우 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수의 1:1 혼합물 100 mL로 처리하고 부분적으로 농축시켰다. 수성 잔류물을 EtOAc (2 x 125 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 (2.1 g)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 409.9 (M+H)+, HPLC tR 0.76분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.43 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.77-1.56 (m, 1H), 1.34-1.20 (m, 1H).
단계 D: tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00064
DCM (50 mL) 중 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 (2.1 g, 5.12 mmol)의 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.426 mL, 6.14 mmol) 및 Et3N (1.427 mL, 10.24 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸 경우 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 1 M 수성 HCl 및 1 M 수성 NaOH로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (3개의 단계에 대해 1.6 g, 61% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 453.9 (M+H-C4H8)+, HPLC tR 1.15분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.51 (m, 1H), 7.46-7.32 (m, 3H), 7.16-6.91 (m, 3H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.59-3.38 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 3H), 1.73 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.34-1.12 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz) δ -102.6.
단계 E: (3aS,9bS)-tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 및 (3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-브로모-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00065
tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-브로모-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트의 샘플 (1.6 g, 3.13 mmol)을 하기 조건을 사용하는 키랄 SFC에 의해 분리하였다: 칼럼: 룩스(Lux)® 셀룰로스-4 (4.6 x 250) mm, 5μm (페노메넥스 인크.); 칼럼 온도 24.9℃; CO2 유량: 2.10 mL/분; 공용매: MeOH 중 0.2% 디에틸아민 30%, 유량 0.9 mL/분; 주입 부피: 10 mL. 피크 1 ((3aS,9bS)-tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트)을 tR 2.79분으로 용리시켰다. 피크 2 ((3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-브로모-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트, 0.7 g)를 tR 3.92분 (100%)로 용리시켰다. 피크 1 및 2의 절대 배위를 플락 (FLACK) 방법을 사용하여 이상 분산 신호로부터 단결정 X-선 분석을 기초로 결정하였다.
피크 2에 대한 분석 데이터: LCMS m/z 453.9 (M+H-C4H8)+, HPLC tR 1.15분 (방법 B); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.51 (m, 1H), 7.46-7.32 (m, 3H), 7.16-6.91 (m, 3H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.59-3.38 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 3H), 1.73 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.34-1.12 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz) δ -102.6.
단계 F: (3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00066
tert-부틸리튬 (헵탄 중 3 M, 376 μL, 0.940 mmol)을 드라이 아이스 아세톤 조 중에서 질소 하에 디에틸 에테르 (8.2 mL) 중 (3aR,9bR)-tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (240 mg, 0.470 mmol) (톨루엔 3회 농축으로부터 건조되었음)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 갈색빛 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 기체상 CF3C(O)CF3 (3.28 g, 19.73 mmol)을 차가운 용액의 바로 위 침상물의 팁에 둠으로써 침상물을 통해 천천히 적가하여 기체가 응축되게 하였다 (약 2분; 첨가된 시약의 중량을 첨가 전 및 후에 기체 실린더를 칭량하여 추정하였음). 생성된 혼합물을 질소 하에 -78℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (15 mL)로 처리하고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산에 이어서 30% EtOAc-헥산으로의 구배로 용리시키면서 정제하여 (3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (200 mg, 71% 수율, 약 75% 순도)를 수득하였다.
LCMS m/z 541.8 (M+H-C4H8)+, HPLC tR 1.08분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.3, 5.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.04 (t, J=8.3 Hz, 2H), 4.55 - 4.38 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.57 - 3.32 (m, 2H), 2.52 - 2.29 (m, 3H), 1.74 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.52 (br. s., 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -102.5 (s, 1F), -75.5 (s, 6F).
(3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트의 대안적 제조
동일한 절차를 사용하지만, (3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (상기 단계 A 내지 E의 절차에 따라 제조하지만, 중간체 3 대신에 중간체 1로부터 출발함; 1.1 g, 1.973 mmol)로 출발하여 (3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (0.7 g, 70% 수율, 약 80% 순도)를 제공하였다.
단계 G: (3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00067
DAST (2.92 mL, 22.09 mmol)를 N2 하에 실온에서 1,2-디클로로에탄 (18.41 mL) 중 (3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (1.1 g, 1.841 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 60℃로 교반하면서 가열하였다. 15시간 후, LCMS은 단지 출발 물질의 부분 소모를 나타냈다. 추가의 DAST (2.92 mL, 22.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 넘게 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조심스럽게 MeOH (1 mL)로 켄칭하고, EtOAc (160 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (5-40%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 (3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (800 mg, 72.5% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 544.0 (M+H-C4H8)+, HPLC tR 1.21분 (방법 B).
(3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트의 대안적 제조
건조 DMF (18 mL) 중 활성화된 구리 (중간체 2의 제조의 단계 A에 약술된 바와 같이 제조함; 3.5g, 55 mmol) 및 (3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (상기 단계 A 내지 E의 절차에 따라 제조하지만, 중간체 3 대신에 중간체 1로부터 출발함; 4 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-2-아이오도프로판 (4.6 mL, 32 mmol)으로 처리하고, 밀봉된 반응 용기에서 120℃에서 가열하였다. 4 시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 염수로 4회 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하여 (3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (3.6 g, 84% 수율)을 수득하였다.
단계 H: (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드
Figure 112017120858512-pct00068
DCM (4.2 mL) 중 (3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (250 mg, 0.417 mmol)의 용액을 HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 4.2 mL, 16.68 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 농축시켜 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌, HCl (225 mg)을 수득하였다.
LCMS m/z 500.0 (M+H)+, HPLC tR: 0.88분 (방법 B).
표 2의 중간체를 적절한 비닐계 술폰, 적절한 아미노카르비놀, 및 다른 적절한 시약으로부터 출발하여, 중간체 32의 제조에서 사용된 절차 (또는 유사한 절차)를 사용하여 제조하였다. 표 2의 일부 중간체의 제조에서, 중간체 32의 제조에서 사용된 1개 이상의 단계를 생략하거나, 적절하다면 상이한 순서로 적용하였다.
표 2
Figure 112017120858512-pct00069
Figure 112017120858512-pct00070
Figure 112017120858512-pct00071
Figure 112017120858512-pct00072
Figure 112017120858512-pct00073
Figure 112017120858512-pct00074
Figure 112017120858512-pct00075
Figure 112017120858512-pct00076
Figure 112017120858512-pct00077
Figure 112017120858512-pct00078
Figure 112017120858512-pct00079
중간체 88
9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린 디히드로클로라이드
Figure 112017120858512-pct00080
단계 A: tert-부틸 7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00081
7-브로모-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온 (8 g, 35 mmol), 4-플루오로벤젠티올 (7.9 mL, 74 mmol) 및 무수 에탄올의 용액 (44 mL)을 빙수조로 냉각시켰다. HCl 기체를 포화에 도달할 때까지 (백색 침전물의 형성에 의해 나타냄) 혼합물을 통해 버블링하였다. 혼합물을 1시간 동안 및 실온에서 1시간 넘게 빙수조에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 오일을 DCM (250 mL) 중에 용해시키고, 1 M 수성 NaOH로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 7-브로모-4,4-비스((4-플루오로페닐)티오)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 고체 (16.4 g, 100% 수율)로서 수득하였다. HPLC tR 1.27분 (방법 B).
이 물질을 1,4-디옥산 (180 mL) 중에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘 (13 g, 106 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (25 mL, 106 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 1 M 수성 HCl로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 7-브로모-4,4-비스((4-플루오로페닐)티오)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (20 g, 100% 수율)를 수득하였다. HPLC tR 1.37분 (방법 B).
이 물질을 DCM (350 mL) 중에 용해시키고 빙수조로 냉각시켰다. mCPBA (22 g, 172 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 추가의 mCPBA (22 g, 172 mmol)를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 더 계속하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과물을 10% 수성 Na2S2O3 (120 mL)으로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 10% 수성 Na2S2O3 (2 x 120 mL), 10% 수성 Na2CO3 (3 x 200 mL) 및 염수 (150 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 tert-부틸 7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (17 g)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 468.0 (M+H+MeCN)+, HPLC tR 1.16분 (방법 B).
단계 B: tert-부틸 7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-((2-히드록시에틸)아미노)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00082
THF (700 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (16.6 g, 35 mmol)의 용액을 빙수조에서 교반하고 2-아미노에탄올 (11 mL, 177 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 약 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 오일을 EtOAc (750 mL) 중에 용해시키고, 용액을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-((2-히드록시에틸)아미노)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (19.5 g)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 529.0 (M+H)+, HPLC tR 0.89분 (방법 B).
단계 C: tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3,3a,4,9b-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-5-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00083
DCM (650 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-((2-히드록시에틸)아미노)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (19 g, 35 mmol)의 용액을 MsCl (3.3 mL, 43 mmol)로 처리한 다음, Et3N (5.9 mL, 43 mmol)로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 LCMS가 메탄술포네이트 유도체로의 완전한 전환을 나타낼 때 30분 동안 교반하였다; LCMS m/z 607.0 (M+1)+, HPLC tR 0.94분 (방법 B). 혼합물을 THF (150 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (20 g, 180 mmol)의 용액으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 포화 염수 (100 mL)의 1:1 혼합물로 처리하고, EtOAc (1 L)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 조 tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-5-카르복실레이트 (19 g)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 511.0 (M+1)+, HPLC tR 0.85분 (방법 B).
단계 D: 디-tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,3a,4,9b-테트라히드로-3H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-3,5(2H)-디카르복실레이트, 2개의 호모키랄 거울상이성질체
Figure 112017120858512-pct00084
DCM (350 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-5-카르복실레이트 (18 g, 35 mmol)의 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (12 mL, 53 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (18.5 mL, 106 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM (100 mL)으로 희석하고, 1 M 수성 HCl 및 1 M 수성 NaOH로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하여 디-tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,3a,4,9b-테트라히드로-3H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-3,5(2H)-디카르복실레이트 (7.6 g, 7-브로모-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온으로부터의 35% 총 수율)을 수득하였다.
이 물질을 하기 조건을 사용하는 키랄 SFC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄셀(Chiralcel)® OD-H 50 x 250 mm, 5μm (키랄 테크놀로지스 인크.(Chiral Technologies Inc.)); 칼럼 온도 35℃; 압력 100 bar; 이동상 CO2-MeOH (90:10); 유량 300 mL/분; 주입 부피 0.9 mL. 피크 1은 tR 3.51분으로 용리되었다. 피크 2 (2.6 g)는 tR 4.01분으로 용리되었다.
LCMS m/z 454.9 (M+2H-CO2C4H9-C4H9)+, HPLC tR 1.22분 (방법 B).
단계 E: 디-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,3a,4,9b-테트라히드로-3H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-3,5(2H)-디카르복실레이트 (호모키랄)
Figure 112017120858512-pct00085
밀봉가능한 반응 용기를 활성화된 구리 분말 (중간체 2의 제조의 단계 A에서 약술된 바와 같이 제조함; 3.5g, 55 mmol), 호모키랄 디-tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3a,4-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-3,5(2H)-디카르복실레이트 (피크 2로부터임; 2.9 g, 4.7 mmol) DMF (16 mL) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-2-아이오도프로판 (5.4 mL, 38 mmol)을 채웠다. 밀봉된 바이알을 질소로 퍼징하고, 120℃에서 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과물을 염수로 4회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하여 호모키랄 디-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-3,5(2H)-디카르복실레이트 (712 mg, 22% 수율)을 회수된 출발 물질 (1.1 g)과 함께 수득하였다.
LCMS m/z 545.0 (M+2H-CO2C4H9-C4H9)+, HPLC tR 1.27분 (방법 B).
단계 F: 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린 디히드로클로라이드
Figure 112017120858512-pct00086
DCM (2.5 mL) 중 디-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-3,5(2H)-디카르복실레이트 (피크 2로부터임; 358 mg, 0.511 mmol)의 용액을 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2.5 mL, 10 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치한 다음, 농축시켜 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린 디히드로클로라이드 (290 mg, 99% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 501.1 (M+1)+, HPLC tR 0.89분 (방법 B).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.3, 5.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.27 (br. s., 1H), 3.77 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -104.9 (s, 1F), -77.3 (m, 1F), -77.0 (s, 6F).
표 3의 중간체를 중간체 88을 제조하는데 사용된 동일한 방법 또는 유사한 방법을 사용하여 적절하게 치환된 티오페놀을 사용하여 제조하였다.
표 3
Figure 112017120858512-pct00087
중간체 94 및 95
3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로인데노[2,1-b]피롤 히드로클로라이드 (2개의 호모키랄 거울상이성질체)
Figure 112017120858512-pct00088
단계 A: 4-브로모-1a,6a-디히드로-6H-인데노[1,2-b]옥시렌
Figure 112017120858512-pct00089
DCM (125 mL) 중 6-브로모-1H-인덴 (미국 특허 7,678,798의 절차에 따라 제조됨; 5.30 g, 27.2 mmol)의 용액을 NaHCO3 (6.85 g, 82 mmol)으로 처리하고 빙수조에서 격렬히 교반하였다. 혼합물을 mCPBA (9.38 g, 38.0 mmol)로 20분에 걸쳐 조금씩 처리하였다. 3.75시간 후, 추가의 mCPBA (1.675 g, 6.79 mmol)를 첨가하고, 반응 플라스크를 빙수조에서 19.75시간 넘게 교반하였다. 혼합물을 DCM (125 mL)으로 희석하고 10% 수성 Na2S2O3 (100 mL)으로 진탕하였다. 추가의 DCM (250 mL), 1.5 M 수성 K2HPO4 (200 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하고, 층을 혼합하고, 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 넘게 추출하고, 합한 유기 상을 1.5 M 수성 K2HPO4, 10% 수성 Na2S2O3, 1.5 M 수성 K2HPO4, 물 및 염수로 순차적으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (330 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (5-40%로부터의 구배)으로 용리시키면서 정제하여, 5-브로모-1H-인덴-2(3H)-온 약 2wt%로써 오염된 4-브로모-1a,6a-디히드로-6H-인데노[1,2-b]옥시렌을 백색 고체 (4.324 g, 74%)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.33 (m, 3H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.15 (t, J=2.9 Hz, 1H), 3.23 (d, J=18.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=18.2, 3.0 Hz, 1H).
단계 B: (1RS,2RS)-5-브로모-1-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (라세미)
Figure 112017120858512-pct00090
실온에서 MeCN (90 mL) 중 4-브로모-1a,6a-디히드로-6H-인데노[1,2-b]옥시렌 (4.32 g, 20.06 mmol)의 용액을 LiClO4 (2.77 g, 26.1 mmol) 및 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에탄아민 (문헌 [J. Org. Chem. 2009, 74 (4), 1791 suppl.]; 4.57 g에 따라 제조됨, 26.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 55℃로 가열하고, 22.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 넘게 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 암갈색 점성 시럽을 수득하였다. 물질을 실리카 겔 (330 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (30-100%의 구배에 이어서 등용매)으로 용리시키면서 정제하여 (1RS,2RS)-5-브로모-1-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (라세미)을 황갈색 왁스상 고체 (5.842 g, 75% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 386.0 (M+H)+, HPLC tR 0.85분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 4.34 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.78 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.25 (dd, J=16.0, 6.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.80 (dd, J=15.8, 6.6 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.09 (d, J=1.1 Hz, 6H).
단계 C: 4-브로모-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로인데노[1,2-b]아지린
Figure 112017120858512-pct00091
THF (100 mL) 중 라세미 (1RS,2RS)-5-브로모-1-((2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (5.83 g, 15.09 mmol)의 용액을 트리페닐포스핀 (5.94 g, 22.63 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 빙수조에서 냉각시키고 디에틸 아조디카르복실레이트 (3.58 mL, 22.63 mmol)로 약 20분에 걸쳐 적가 처리하였다. 생성된 연갈색 현탁액은 빙수조를 실온으로 가온하면서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (330 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-25%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 4-브로모-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로인데노[1,2-b]아지린을 담갈색-황색 시럽 (4.693 g, 83% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 368.0 (M+H)+, HPLC tR 0.91분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, J=1.1 Hz, 2H), 3.84 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.69 (t, J=4.5 Hz, 1H), 2.63 (dt, J=11.8, 5.8 Hz, 1H), 2.47 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 D: (1RS,2RS)-5-브로모-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1-((4-플루오로페닐)티오)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 (라세미)
Figure 112017120858512-pct00092
MeCN (60 mL) 중 4-브로모-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1,1a,6,6a-테트라히드로인데노[1,2-b]아지린 (4.650 g, 12.62 mmol)의 용액을 4-플루오로벤젠티올 (1.789 mL, 16.79 mmol)로 급속하게 적가 처리하고 용액을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시켜 광 녹색빛-갈색 오일을 수득하였다. 이를 실리카 겔 (330 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-25%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 라세미 (1RS,2RS)-5-브로모-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1-((4-플루오로페닐)티오)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민을 황색-황갈색 점성 오일 (5.957 g, 95% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 496.5 (M+H)+, HPLC tR 1.04분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 4.31 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.46 (dt, J=6.7, 4.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=16.1, 6.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.38 (tt, J=8.3, 5.4 Hz, 1F).
단계 E: tert-부틸 (5-브로모-1-((4-플루오로페닐)티오)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)카르바메이트
Figure 112017120858512-pct00093
DCM (70 mL) 중 라세미 (1RS,2RS)-5-브로모-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1-((4-플루오로페닐)티오)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 (5.94 g, 11.96 mmol), Et3N (2.168 mL, 15.55 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.61 mL, 15.55 mmol)의 용액을 4-디메틸아미노피리딘 (0.073 g, 0.598 mmol)으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 용액을 DCM으로 희석하고, 물로 2회, 이어서 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (330 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-10%의 구배)으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 2개의 피크로 용리하였다. 피크 1은 tert-부틸 (5-브로모-1-((4-플루오로페닐)티오)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)카르바메이트의 1종의 이성질체를 무색 시럽 (1.545 g, 22% 수율)로서 제공하였다. LCMS m/z 496.2 (M+H-COOC4H9)+, HPLC tR 1.09분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.25 (m, 5H), 6.97 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.01 - 4.68 (br. m, 1H), 4.43 (q, J=7.9 Hz, 1H), 3.78 - 2.91 (br. m, 6H), 1.48 - 1.25 (br. m, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H). 피크 2는 tert-부틸 (5-브로모-1-((4-플루오로페닐)티오)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)카르바메이트의 또 다른 이성질체를 연황색빛 검 (4.814 g, 67% 수율)로서 제공하였다. LCMS m/z 496.2 (M+H-COOC4H9)+, HPLC tR 1.09분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 4.99 및 4.69 (2d, 1H), 4.61 - 4.34 (2q, 1H), 3.80 - 3.65 (2t, 2H), 3.49 - 3.01 (m, 4H), 1.60 - 1.48 (2s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.08 - 0.04 (2s, 6H). 물질 둘 다을 합하고, 후속 반응에 사용하였다.
단계 F: tert-부틸 (5-브로모-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)카르바메이트
Figure 112017120858512-pct00094
DCM (85 mL) 중 tert-부틸 (5-브로모-1-((4-플루오로페닐)티오)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)카르바메이트 (6.34 g, 10.63 mmol)의 용액을 빙수조에서 교반하고 mCPBA (6.11 g, 26.6 mmol)로 처리하였다. 약 1분 후 냉각 조를 제거하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% 수성 Na2S2O3, 1.5 M 수성 K2HPO4 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (330 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-20%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (5-브로모-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)카르바메이트를 백색 유리질 고체 (5.794g, 87% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 528.2 (M+H-COOC4H9)+, HPLC tR 1.35분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 (br. m., 2H), 7.51 (br. s, 1H), 7.41 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.34 - 4.89 (2 br. s., 1H), 4.75 (br. d., 1H), 3.86 - 3.62 (br. m., 2H), 3.62 - 3.26 (2 br. s., 1H), 3.16 - 3.04 (2d, 1H), 3.04 - 2.70 (br. m., 2H), 1.50 - 1.13 (2 br. s., 9H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
단계 G: tert-부틸 (5-브로모-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)(2-히드록시에틸)카르바메이트
Figure 112017120858512-pct00095
THF (100 mL) 중 tert-부틸 (5-브로모-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)카르바메이트 (5.78 g, 9.19 mmol)의 용액을 빙수조에서 교반하고 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, THF 중 1.0 M (12 mL, 12.00 mmol)로 약 7분에 걸쳐 적가 처리하여, 황갈색 용액을 형성하였다. 80분 후, 차가운 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 EtOAc로 다시 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (330 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-60%의 구배)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (5-브로모-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)(2-히드록시에틸)카르바메이트를 백색 유리질 고체 (3.796 g, 80% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 458.1 (M+H-C4H8)+, HPLC tR 1.04분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (br. s., 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.10 (br. s., 1H), 4.78 (br. s., 1H), 3.80 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.43 (br. s., 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.70 - 2.32 (m, 1H), 1.32(br. s., 9H).
단계 H: tert-부틸 6-브로모-3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3,3a,8,8a-테트라히드로인데노[2,1-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00096
DCM (160 mL) 중 tert-부틸 (5-브로모-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (3.18 g, 6.18 mmol)의 용액을 수조로 실온에서 교반하고 MsCl (0.626 mL, 8.04 mmol)로 1 부분으로 처리하였다. 이어서, 용액을 Et3N (1.12 mL, 8.04 mmol)로 약 30초 동안 적가 처리하고 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 60분 후, 혼합물을 포타슘 tert-부톡시드 (24.73 mL, 24.73 mmol), 테트라히드로푸란 중 1.0 M로 약 3분에 걸쳐 처리하여, 약간 탁한 담갈색 용액을 형성하고, 교반을 계속하였다. 35분 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, DCM으로 희석하였다. 층을 혼합 및 분리하고 수성 상을 DCM으로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (330 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-30%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 6-브로모-3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3,3a,8,8a-테트라히드로인데노[2,1-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트를 백색 유리질 고체 (2.812 g, 92% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 481.1 (M+H+MeCN-C4H8)+, HPLC tR 1.18분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.02 (br. m., 7H), 4.79 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.77 (2 br. s., 1H), 3.15 - 2.85 (br. m., 3H), 2.73 - 2.27 (2 br. m., 2H), 1.47 (2 br. s., 9H).
단계 I: tert-부틸 3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-3,3a,8,8a-테트라히드로인데노[2,1-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00097
밀봉가능한 반응 용기에 활성화된 구리 분말 (중간체 2의 제조의 단계 A에서 약술된 바와 같이 제조함; 3.32 g, 52.2 mmol), tert-부틸 6-브로모-3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-3,3a,8,8a-테트라히드로인데노[2,1-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (1.727 g, 3.48 mmol) 및 DMF (20 mL)를 채웠다. 적벽돌색 현탁액을 아르곤으로 버블링한 다음, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-2-아이오도프로판 (3.46 mL, 24.35 mmol)으로 처리하고, 아르곤 하에서 밀봉하고 오일조에서 120℃에서 교반하여 가열하였다. 4.5시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 여과물을 물로 세척하였다. 유기 상을 15% 수성 LiCl에 이어서 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (220 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-25%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-3,3a,8,8a-테트라히드로인데노[2,1-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트를 담황갈색 유리질 고체 (1.566 g, 74% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 571.3 (M+H+MeCN-C4H8)+, HPLC tR 1.18분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (br. s., 1H), 7.66 - 7.35 (br. m, 4H), 7.00 (br. s, 2H), 4.83 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.22 - 2.90 (br. m, 3H), 2.72 - 2.27 (br. m, 2H), 1.49 (br. s., 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -75.40 - -75.76 (m, 6F), -101.67 (br. s., 1F), -181.88 (m, 1F).
단계 J: tert-부틸 3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-3,3a,8,8a-테트라히드로인데노[2,1-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (2개의 호모키랄 거울상이성질체)
Figure 112017120858512-pct00098
tert-부틸 3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-3,3a,8,8a-테트라히드로인데노[2,1-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트의 샘플 (2.95 g, 5.04 mmol)을 하기 조건을 사용하는 키랄 SFC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩® IC (30 x 250) mm, 5μm (키랄 테크놀로지스 인크.); 칼럼 온도 35℃; 압력 100 bar; 이동상 CO2-MeOH (90:10); 유량 180 mL/분; 주입 부피: 0.75 mL. 피크 1 (백색 유리질 고체, 1.246 g, 80%)은 tR 1.15분으로 용리되었다. 피크 2 (백색 유리질 고체, 1.273 g, 92%)는 tR 1.6분으로 용리되었다. 둘 다의 생성물의 LCMS 및 NMR은 단계 I에서 수득한 라세미 물질의 것과 동일하였다.
단계 K: 3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로인데노[2,1-b]피롤 히드로클로라이드 (2개의 호모키랄 거울상이성질체)
Figure 112017120858512-pct00099
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-3,3a,8,8a-테트라히드로인데노[2,1-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (단일 거울상이성질체, 단계 J로부터의 피크 1; 1.225 g, 2.092 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (16 mL, 64.0 mmol) 중 4 M의 HCl로 처리하고 실온에서 방치되게 하였다. 80분 후, 용액을 농축시켜 3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로인데노[2,1-b]피롤 히드로클로라이드의 1종의 거울상이성질체를 회백색 유리질 고체 (1.12 g, 97% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 486.2 (M+H)+, HPLC tR 0.85분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.84 - 10.28 (br. m, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.5, 4.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.00 (t, J=8.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.35 (td, J=12.3, 6.8 Hz, 1H), 3.08 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=19.0, 8.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=13.1, 4.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -75.53 (m, 6F), -100.46 (m, 1F), -181.90 (m, 1F).
마찬가지로, tert-부틸 3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-3,3a,8,8a-테트라히드로인데노[2,1-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 (단일 거울상이성질체, 단계 J로부터의 피크 2; 1.256 g, 2.145 mmol)를 3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로인데노[2,1-b]피롤 히드로클로라이드의 다른 거울상이성질체로 회백색 유리질 고체 (1.15 g, 98% 수율)로서 전환시켰다. 이 물질과 동일한 LCMS 및 NMR을 피크 1로부터 수득하였다.
표 4의 중간체를 중간체 94 및 95의 제조에서 사용된 동일한 또는 유사한 방법을 사용하여 단계 D에 적절한 티올을 사용함으로써 제조하였다.
표 4
Figure 112017120858512-pct00100
중간체 98 및 99
8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조푸로[2,3-c]피롤 히드로클로라이드 (2개의 호모키랄 거울상이성질체)
Figure 112017120858512-pct00101
단계 A: 2-벤질-6-브로모-8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조푸로[2,3-c]피롤
Figure 112017120858512-pct00102
건조 DCM (15 mL) 중 6-브로모-3-((4-플루오로페닐)술포닐)벤조푸란 (중간체 9; 1.00 g, 2.82 mmol)의 용액을 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민 (1.80 mL, 7.04 mmol)으로 처리하고 빙수조에서 교반하였다. 이 용액을 TFA (DCM, 2.82 mL 중 0.5 M, 1.408 mmol)로 약 6분에 걸쳐 적가 처리하였다. 생성된 용액을 얼음 상에서 교반하였다. 5분 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 용액을 DCM으로 희석하고, 1.5 M 수성 K2HPO4로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-30%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 2-벤질-6-브로모-8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조푸로[2,3-c]피롤을 백색 유리질 고체 (1.27 g, 92% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 488.1 (M+H)+, HPLC tR 1.04분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 3H), 6.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.45 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.84 (dd, J=10.9, 5.6 Hz, 1H).
단계 B: 2-벤질-8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조푸로[2,3-c]피롤
Figure 112017120858512-pct00103
중간체 2의 제조의 단계 A에 사용된 절차에 따라서, 2-벤질-6-브로모-8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조푸로[2,3-c]피롤 (800 mg, 1.638 mmol)을 2-벤질-8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조푸로[2,3-c]피롤로 백색 유리질 고체 (646 mg, 68% 수율)로서 전환시켰다.
LCMS m/z 578.2 (M+H)+, HPLC tR 1.16분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.03 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.42 (dd, J=5.8, 2.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.50 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.35 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=10.8, 5.7 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -75.63 (d, J=7.2 Hz, 6F), -101.83 (m, 1F), -181.37 (m, 1F).
단계 C: 2-벤질-8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조푸로[2,3-c]피롤 (2 단일 거울상이성질체)
Figure 112017120858512-pct00104
2-벤질-8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조푸로[2,3-c]피롤의 샘플 (640 mg, 1.109 mmol)을 하기 조건을 사용하는 키랄 SFC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄셀® OD-H 50 x 250 mm, 5μm (키랄 테크놀로지스 인크.); 칼럼 온도 35℃; 압력 100 bar; 이동상 CO2-MeOH (90:10); 유량 250 mL/분; 주입 부피: 0.5 mL. 피크 1 (연황색 유리질 고체, 280 mg, 88%)은 tR 5.7분으로 용리되었다. 피크 2 (연황색 유리질 고체, 291 mg, 91%)는 tR 6.2분 (100%)로 용리되었다. 둘 다의 생성물의 LCMS 및 NMR을 단계 B에서 수득한 라세미 물질의 것과 동일하였다.
단계 D: 8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조푸로[2,3-c]피롤 히드로클로라이드 (2 단일 거울상이성질체)
Figure 112017120858512-pct00105
MeOH (10 mL) 중 2-벤질-8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조푸로[2,3-c]피롤 (단일 거울상이성질체, 단계 C로부터의 피크 1; 276 mg, 0.478 mmol)의 용액을 1.0 M 수성 HCl (0.574 mL, 0.574 mmol) 및 펄만 촉매 (276 mg, 0.393 mmol)로 처리하였다. 플라스크를 수소에 의한 5번의 배기-충전 주기에 적용한 다음, 수소 풍선 하에 실온으로 교반하였다. 16.5시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하고, 합한 여과물을 농축시켜 8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조푸로[2,3-c]피롤 히드로클로라이드의 1종의 거울상이성질체를 회백색 고체 (250 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 488.1 (M+H)+, HPLC tR 0.87분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (br. s., 2H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (dd, J=13.6, 6.5 Hz, 1H).
마찬가지로, 2-벤질-8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조푸로[2,3-c]피롤 (단일 거울상이성질체, 단계 C로부터의 피크 2; 298 mg, 0.516 mmol)을 8b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,8b-테트라히드로-1H-벤조푸로[2,3-c]피롤 히드로클로라이드의 다른 거울상이성질체로 연황색 고체 (246 mg, 91% 수율)로서 전환시켰다. 이 물질과 동일한 LCMS 및 NMR이 피크 1로부터 수득되었다.
표 5의 중간체를 출발 물질로서의 적절한 비닐계 술폰을 사용함으로써, 중간체 98 및 99의 제조에 사용된 동일한 또는 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
표 5
Figure 112017120858512-pct00106
중간체 104 및 105
10b-((4-플루오로페닐)술포닐)-8-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,3,4,4a,5,10b-헥사히드로-2H-크로메노[3,4-c]피리딘 히드로클로라이드 (2개의 호모키랄 거울상이성질체)
Figure 112017120858512-pct00107
단계 A: 디메틸 2-(4-브로모-2-플루오로벤질리덴)말로네이트
Figure 112017120858512-pct00108
톨루엔 (198 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (20.07 g, 99 mmol), 디메틸 말로네이트 (14.73 mL, 129 mmol), 벤조산 (1.207 g, 9.89 mmol), 및 피페리딘 (1.953 mL, 19.77 mmol)의 용액을 딘-스타크 물 트랩 하에 환류로 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl, 1.5 M 수성 K2HPO4 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 디메틸 2-(4-브로모-2-플루오로벤질리덴)말로네이트를 정량적 수율로 담갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
단계 B: 디메틸 2-((4-브로모-2-플루오로페닐)((4-플루오로페닐)티오)메틸)말로네이트
Figure 112017120858512-pct00109
THF 중 디메틸 2-(4-브로모-2-플루오로벤질리덴)말로네이트 (19.29 g, 54.7 mmol), 4-플루오로벤젠티올 (8.19 mL, 77 mmol), 및 K2CO3 (12.11 g, 88 mmol)의 혼합물 (238 mL)을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 (220 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (5:95)로 용리시키면서 정제하였다. 용출물 분획 중 형성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 합한 여과물을 농축시키고 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 재-정제하여 디메틸 2-((4-브로모-2-플루오로페닐)((4-플루오로페닐)티오)메틸)말로네이트를 황색 시럽 (16.14 g, 66% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 467.1 (M+Na)+, HPLC tR 1.10분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.78 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=11.6, 0.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.55 (s, 3H).
단계 C: 2-((4-브로모-2-플루오로페닐)((4-플루오로페닐)티오)메틸)프로판-1,3-디올
Figure 112017120858512-pct00110
THF (300 mL) 중 디메틸 2-((4-브로모-2-플루오로페닐)((4-플루오로페닐)티오)메틸)말로네이트 (16.14 g, 36.2 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시키고 DIBAL-H (톨루엔 중 1 M; 149 mL, 149 mmol)로 천천히 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 17시간 후, 혼합물을 얼음 및 물에 이어서 1 M 수성 HCl (210 mL)로 처리하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 1.5 M 수성 K2HPO4 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 2-((4-브로모-2-플루오로페닐)((4-플루오로페닐)티오)메틸)프로판-1,3-디올을 황색 시럽 (13.65 g, 97% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.18 (m, 3H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.60 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.79 (dd, J=10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=11.0, 5.7 Hz, 1H), 2.46 - 1.89 (m, 3H).
단계 D: (7-브로모-4-((4-플루오로페닐)티오)크로만-3-일)메탄올
Figure 112017120858512-pct00111
THF (501 mL) 중 2-((4-브로모-2-플루오로페닐)((4-플루오로페닐)티오)메틸)프로판-1,3-디올 (13.65 g, 35.1 mmol)의 용액을 실온에서 NaH (미네랄 오일; 5.51 g 중 60%, 138 mmol)로 조금씩 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 4.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 및 1 M 수성 HCl (100 mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (220 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (10-20%)로 용리시키면서 정제하여 (7-브로모-4-((4-플루오로페닐)티오)크로만-3-일)메탄올을 암황색 시럽 (5.14 g, 40% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 4H), 4.51 (dd, J=11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.70 (dd, J=10.8, 7.3 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=10.8, 7.5 Hz, 1H), 2.19 (tq, J=7.3, 2.6 Hz, 1H).
단계 E: (7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)크로만-3-일)메탄올
Figure 112017120858512-pct00112
DCM (252 mL) 중 (7-브로모-4-((4-플루오로페닐)티오)크로만-3-일)메탄올 (4.65 g, 12.59 mmol)의 용액을 mCPBA (6.77 g, 30.2 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% 수성 Na2S2O3, 포화 수성 NaHCO3 및 1.5 M 수성 K2HPO4로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)크로만-3-일)메탄올을 황색 유리질 고체 (3.94 g, 78% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 422.9 (M+Na)+, HPLC tR 0.91분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.24 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=11.7, 3.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.70 (dd, J=10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=10.7, 8.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H).
단계 F: 7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)크로만-3-카르브알데히드
Figure 112017120858512-pct00113
DCM (122 mL) 중 (7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)크로만-3-일)메탄올 (3.93 g, 9.79 mmol)의 용액을 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온 (데스-마르틴 퍼아이오디난; 4.15 g, 9.79 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 5% 수성 Na2S2O3, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)크로만-3-카르브알데히드를 담황색 유리질 고체 (3.97 g, 정량적 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.58 (m, 3H), 3.52 (dt, J=3.3, 1.9 Hz, 1H).
단계 G: 2-(((7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)크로만-3-일)메틸)아미노)에탄올
Figure 112017120858512-pct00114
1,2-디클로로에탄 (301 mL) 중 7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)크로만-3-카르브알데히드 (3.97 g, 9.94 mmol)의 용액을 2-아미노에탄올 (1.020 mL, 16.90 mmol)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (5.56 g, 26.3 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음, DCM, 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-(((7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)크로만-3-일)메틸)아미노)에탄올을 황색 유리질 고체 (3.61 g, 82% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 444.0 (M+H)+, HPLC tR 0.71분 (방법 B).
단계 H: tert-부틸 ((7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)크로만-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
Figure 112017120858512-pct00115
DCM (135 mL) 중 2-(((7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)크로만-3-일)메틸)아미노)에탄올 (3.61 g, 8.12 mmol)의 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.264 mL, 9.75 mmol)에 이어서, Et3N (2.038 mL, 14.62 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 ((7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)크로만-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트를 정량적 수율 중 황색 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z 566.3 (M+Na)+, HPLC tR 1.01분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 3H), 3.41 - 3.14 (m, 5H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 1.56 (s, 9H).
단계 I: tert-부틸 8-브로모-10b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,4a,5,10b-테트라히드로-2H-크로메노[3,4-c]피리딘-3(4H)-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00116
실온에서 DCM (269 mL) 중 tert-부틸 ((7-브로모-4-((4-플루오로페닐)술포닐)크로만-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (4.73 g, 8.08 mmol)의 용액을 MsCl (0.630 mL, 8.08 mmol)에 이어서 Et3N (1.464 mL, 10.50 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포타슘 tert-부톡시드 (4.08 g, 36.4 mmol)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 더 계속하였다. 혼합물을 반포화 염수로 처리하고, 추가의 DCM으로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (10-20%)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 8-브로모-10b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,4a,5,10b-테트라히드로-2H-크로메노[3,4-c]피리딘-3(4H)-카르복실레이트를 백색 고체 (1.78 g, 42% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 548.2 (M+Na)+, HPLC tR 1.12 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.21 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.21 - 3.85 (m, 3H), 2.83 - 2.10 (m, 5H), 1.44 (s, 9H).
단계 J: tert-부틸 8-브로모-10b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,4a,5,10b-테트라히드로-2H-크로메노[3,4-c]피리딘-3(4H)-카르복실레이트 (2개의 호모키랄 거울상이성질체)
Figure 112017120858512-pct00117
라세미 tert-부틸 8-브로모-10b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,4a,5,10b-테트라히드로-2H-크로메노[3,4-c]피리딘-3(4H)-카르복실레이트의 샘플 (1.96 g)을 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하였다: 칼럼: 룩스® 셀룰로스-4 46 x 250 mm, 5 μm (페노메넥스 인크.); 칼럼 온도 30℃; 압력 100 bar; 이동상 CO2-MeOH (84:16); 유량 160 mL/분; 주입 부피 0.5 mL. 피크 1 (회백색 고체, 0.81 g, 83%)은 tR 5.2분으로 용리되었다. 피크 2 (회백색 고체, 0.867 g, 88%)는 tR 5.9분으로 용리되었다. 둘 다의 생성물의 LCMS 및 NMR은 단계 I에서 수득한 라세미 물질의 것과 동일하다.
단계 K: 10b-((4-플루오로페닐)술포닐)-8-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,3,4,4a,5,10b-헥사히드로-2H-크로메노[3,4-c]피리딘 히드로클로라이드 (2개의 호모키랄 거울상이성질체)
Figure 112017120858512-pct00118
중간체 94 및 95의 제조의 단계 I 및 K의 절차에 따라서, tert-부틸 8-브로모-10b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,4a,5,10b-테트라히드로-2H-크로메노[3,4-c]피리딘-3(4H)-카르복실레이트 (호모키랄, 피크 1로부터임)을 10b-((4-플루오로페닐)술포닐)-8-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,3,4,4a,5,10b-헥사히드로-2H-크로메노[3,4-c]피리딘 히드로클로라이드의 1종의 거울상이성질체로 전환시켰다.
LCMS m/z 516.1 (M+H)+, HPLC tR 0.83분 (방법 B).
마찬가지로, tert-부틸 8-브로모-10b-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,4a,5,10b-테트라히드로-2H-크로메노[3,4-c]피리딘-3(4H)-카르복실레이트 (호모키랄, 피크 2로부터임)를 10b-((4-플루오로페닐)술포닐)-8-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,3,4,4a,5,10b-헥사히드로-2H-크로메노[3,4-c]피리딘 히드로클로라이드의 다른 거울상이성질체로 전환시켰다.
LCMS m/z 516.3 (M+H)+, HPLC tR 0.83분 (방법 B).
중간체 106
9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-(트리플루오로메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드
Figure 112017120858512-pct00119
tert-부틸 9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-아이오도-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (호모키랄, 중간체 69의 피크 2로부터임; 100 mg, 0.17 mmol), CuI (33 mg, 0.17 mmol) 및 KF (30 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 배기 및 충전한 밀봉된 바이알에 넣었다. DMF (2 mL)를 첨가하고, 용기를 질소로 3회 배기 및 충전하였다. 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (167 mg, 0.87 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃로 가열하였다. 2일 후, LCMS은 출발 물질의 70% 전환율을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1.5 M 수성 K2HPO4, 10% 수성 LiCl 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 희석하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 mL)로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시켜 9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-(트리플루오로메틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (단일 거울상이성질체, 83mg, >100% 수율)을 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 416.0 (M+H)+, HPLC tR 0.83분 (방법 B).
중간체 107
7-(피리딘-3-일)-9b-토실-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드
Figure 112017120858512-pct00120
tert-부틸 7-아이오도-9b-토실-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (호모키랄, 중간체 70의 피크 2로부터임; 50 mg, 0.090 mmol), 클로로(2-디시클로헥실-포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (제2 세대 Xphos 전촉매; 1.4 mg, 1.8 μmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (1.7 mg, 3.6 μmol), 테트라히드록시디보론 (12 mg, 0.14 mmol), 및 아세트산칼륨의 혼합물 (26.6 mg, 0.27 mmol)을 압력 바이알에 넣고, 이를 질소 4 시간으로 퍼징하였다. 에탄올 (질소로 버블링하여 용존 산소를 제거함; 903 μL) 및 에틸렌 글리콜 (15 μL, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 K3PO4 (271 μL, 0.271 mmol) 및 3-브로모피리딘 (13.4 mg, 0.085 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 정치하였다. 혼합물을 농축시켜 조 7-(피리딘-3-일)-9b-토실-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (단일 거울상이성질체)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 405.2 (M+H)+, HPLC tR 0.53분 (방법 B).
중간체 108
7-페닐-9b-토실-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드
Figure 112017120858512-pct00121
DMF (1 mL) 중 tert-부틸 7-아이오도-9b-토실-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (호모키랄, 중간체 70의 피크 2로부터임; 20 mg, 0.036 mmol)의 용액을 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란 (15 mg, 0.072 mmol), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (2.6 mg, 3.6 μmol), 및 2 M 수성 K3PO4 (0.036 mL, 0.072 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 중 4 N HCl (0.5 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 정치하였다. 혼합물을 농축시켜 조 7-페닐-9b-토실-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 404.2 (M+H)+, HPLC tR 0.82분 (방법 B).
중간체 109
7-(tert-부틸)-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 트리플루오로아세테이트
Figure 112017120858512-pct00122
반응 바이알 중 tert-부틸 7-브로모-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (호모키랄, 중간체 73의 피크 2로부터임; 0.15 g, 0.294 mmol), THF (2.45 mL) 및 tert-부틸아연 브로마이드 (THF; 2.94 mL 중 0.5 M, 1.469 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3.04 mg, 2.94 μmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사에 의해 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM-TFA (2:1, 5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 7-(tert-부틸)-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 트리플루오로아세테이트 (120 mg, 약 75% 순도, 79% 수율)을 단일 거울상이성질체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 388.0 (M+H)+, HPLC tR 0.88분 (방법 B).
중간체 110
7-(tert-부틸)-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 트리플루오로아세테이트
Figure 112017120858512-pct00123
중간체 109를 제조하는데 사용된 절차에 따라서, tert-부틸 7-브로모-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (호모키랄, 중간체 72의 피크 1로부터임) 조 7-(tert-부틸)-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 트리플루오로아세테이트로 단일 거울상이성질체로서 전환시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 388.0 (M+H)+, HPLC tR 0.87분 (방법 B).
중간체 111
7-클로로-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드
Figure 112017120858512-pct00124
단계 A: tert-부틸 7-클로로-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00125
염화구리 (I) (0.159 g, 1.607 mmol) 및 활성화된 구리 분말 (중간체 2의 제조의 단계 A에 약술된 바와 같이 제조함; 0.102 g, 1.607 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱한 밀봉가능한 바이알에 넣었다. 혼합물을 무수 피리딘 (1.5 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (호모키랄, 중간체 73의 피크 2로부터임, 0.082 g, 0.161 mmol)의 용액으로 처리하고, 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 5.5일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc (75 mL)에 녹였다. 혼합물을 1 M 수성 HCl (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 7-클로로-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트를 회백색 발포체 (65 mg, 87% 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 451.0 (M+H+MeCN-C4H8)+, HPLC tR 1.17분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.17 (m, 2H), 7.12 - 6.94 (m, 2H), 4.65 - 4.33 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.34 (m, 2H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.15 (m, 1H), 1.86 (t, J=13.6 Hz, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 9H), 1.40 - 1.26 (m, 1H).
단계 B: 7-클로로-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드
Figure 112017120858512-pct00126
tert-부틸 7-클로로-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (65 mg, 0.139 mmol) 및 HCl의 혼합물 (1,4-디옥산 중 4 M; 2.0 mL, 8.00 mmol)을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 7-클로로-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 366.0 (M+H)+, HPLC tR 0.74분 (방법 B).
중간체 112
9b-((4-시클로프로필페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드
Figure 112017120858512-pct00127
THF (1 mL) 중 9b-((4-브로모페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 (호모키랄, 중간체 67의 피크 2로부터임; 100 mg, 0.15 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (8.8 mg, 7.6 μmol)의 용액을 밀봉된 튜브에 넣고, 이를 배기시키고 질소 3회로 충전하였다. 시클로프로필아연(II) 브로마이드 (0.6 mL, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 정치하였다. 혼합물을 농축시켜 조 9b-((4-시클로프로필페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (호모키랄)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 522.1 (M+H)+, HPLC tR 0.96분 (방법 B).
중간체 113
9b-((4-(메틸-d3)페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드
Figure 112017120858512-pct00128
THF (2 mL) 중 tert-부틸 9b-((4-브로모페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (호모키랄, 중간체 67의 피크 2로부터임; 200 mg, 0.3 mmol) 및 철(III) 아세틸아세토네이트 (5.4 mg, 0.015 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에 넣고, 이를 배기시키고 질소 3회로 충전하였다. 생성된 암적색 용액을 메틸-d3-마그네슘 아이오다이드 (디에틸 에테르; 0.3 mL 중 1.0 M, 0.3 mmol)을 적가 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)로 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 농축시켜 조 9b-((4-(메틸-d3)페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (210 mg, >100%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 499.1 (M+H)+, HPLC tR 0.92분 (방법 B).
표 6의 중간체를 적절한 브로민-치환된 출발 물질을 사용함으로써, 중간체 113을 제조하는데 사용된 동일한 방법 또는 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
표 6
Figure 112017120858512-pct00129
중간체 116
9b-((4-플루오로-3-이소프로필페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드
Figure 112017120858512-pct00130
THF (2 mL) 중 tert-부틸 9b-((3-브로모-4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (호모키랄, 중간체 84의 피크 2로부터임; 113 mg, 0.167 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (28.0 mg, 0.167 mmol) 및 2 M 수성 K3PO4 (0.167 mL, 0.333 mmol)의 혼합물을 질소에 의한 3번의 배기-충전 주기에 적용하였다. 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (5.43 mg, 8.33 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소에 의한 3번의 배기-충전 주기에 다시 적용하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 1.5 M 수성 K2HPO4 및 물로 순차적으로 세척하고, 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 목탄 상 Pd (53.2 mg)로 처리하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 HCl (1,4-디옥산 중 4 M)에 이어서 농축으로 처리하여 9b-((4-플루오로-3-이소프로필페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드를 수득하였다.
LCMS m/z 542.4 (M+H)+, HPLC tR 1.30분 (방법 B).
중간체 117
2-(4-((7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-9bH-벤조[e]인돌-9b-일)술포닐)페닐)프로판-2-올 히드로클로라이드
Figure 112017120858512-pct00131
THF (5 mL) 중 tert-부틸 9b-((4-(메톡시카르보닐)페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (호모키랄, 중간체 68의 피크 2로부터임; 150 mg, 0.24 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세톤 조에서 냉각시키고, 메틸리튬 (1,2-디에톡시에탄 중 3.1 M; 0.23 mL, 0.7 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 처리하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 정치하였다. 혼합물을 농축시켜 조 2-(4-((7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3,3a,4,5-헥사히드로-9bH-벤조[e]인돌-9b-일)술포닐)페닐)프로판-2-올을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 540.3 (M+H)+, HPLC tR 0.80분 (방법 B).
중간체 118
(3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-2H-벤조[e]인돌-2-온
Figure 112017120858512-pct00132
단계 A: tert-부틸 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2-옥소-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00133
EtOAc (6 mL) 중 (3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (중간체 32 단계 G; 0.70 g, 1.168 mmol)의 용액을 물 (18.00 mL) 중 염화루테늄 (III) (0.242 g, 1.168 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (1.498 g, 7.01 mmol)의 혼합물에 3분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 추가의 루테늄 (III) 클로라이드 (24.2 mg, 0.117 mmol)로 처리하고 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 2-프로판올 (25 mL)로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)와 염수 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-30%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 (3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2-옥소-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트를 백색 유리질 고체 (0.50 g, 70% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 599.0 (M+H+MeCN-C4H9)+, HPLC tR 1.16분 (방법 B).
단계 B: (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-2H-벤조[e]인돌-2-온
Figure 112017120858512-pct00134
EtOAc (2 mL) 중 (3aR,9bR)-tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2-옥소-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (0.47 g, 0.766 mmol)의 용액을 HCl (디에틸 에테르 중 2 M; 1.915 mL, 3.83 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 탈보호가 완결되지 않아서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 1.5 M 수성 K2HPO4 (20 mL)로 희석하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-2H-벤조[e]인돌-2-온을 연황색 고체 (0.40 g, 92% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 555.0 (M+H+MeCN)+, HPLC tR 1.01분 (방법 B).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 4.42 (ddd, J=11.4, 5.3, 0.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J=18.3 Hz, 1H), 2.98 (d, J=18.3 Hz, 1H), 2.61 (dt, J=16.3, 3.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H).
중간체 119
(1s,4s)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1-플루오로시클로헥산-1-카르복실산 및의 혼합물 (1s,4s)-4-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00135
단계 A: 디메틸 (1s,4s)-1-플루오로시클로헥산-1,4-디카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00136
THF (30 mL) 중 디이소프로필아민 (1.4 mL, 10.2 mmol)의 용액을 -78℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 4.1 mL, 10.2 mmol)로 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (15 mL) 중 (1r,4r)-디메틸 시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (1.85 g, 9.24 mmol)의 용액으로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (15 mL) 중 N-플루오로벤젠술폰이미드 (3.06 g, 9.70 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭한 후, 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-10%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 디메틸 (1s,4s)-1-플루오로시클로헥산-1,4-디카르복실레이트를 칼럼 (330 mg, 16% 수율, 부차 이성질체)로부터의 제2 피크로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.26 - 1.73 (m, 8H).
단계 B: (1s,4s)-1-플루오로시클로헥산-1,4-디카르복실산
Figure 112017120858512-pct00137
THF 중 디메틸 (1s,4s)-1-플루오로시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (180 mg, 0.83 mmol)의 혼합물 (6 mL)을 1 M 수성 LiOH (4.95 mL, 4.95 mmol)로 처리하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시켰다. 유기 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 처리하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 (1s,4s)-1-플루오로시클로헥산-1,4-디카르복실산 (142 mg)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.55 - 2.33 (m, 1H), 2.33 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.80 (m, 5H), 1.72 (qd, J=12.6, 3.6 Hz, 2H).
단계 C: (1s,4s)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1-플루오로시클로헥산-1-카르복실산 및 (1s,4s)-4-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로시클로헥산-1-카르복실산의 혼합물
Figure 112017120858512-pct00138
4-디메틸아미노피리딘 (9.6 mg, 0.079 mmol)을 tert-부탄올 (2 mL) 중 (1s,4s)-1-플루오로시클로헥산-1,4-디카르복실산 (50 mg, 0.263 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (73 μL, 0.316 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 처리하고, 0.2 M 수성 HCl (5 mL), 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 (1s,4s)-4-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로시클로헥산-1-카르복실산으로 오염된 조 (1s,4s)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1-플루오로시클로헥산-1-카르복실산 (55 mg)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 244.9 (M-H)-, HPLC tR 0.94분 (방법 B).
중간체 120
(1s,4s)-4-(에톡시카르보닐)-1-플루오로시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00139
단계 A: 에틸 (3r,6r)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 및 에틸의 혼합물 (3s,6s)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00140
건조 THF (100 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (5.03 g, 44.8 mmol)의 현탁액을 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (10.21 g, 46.4 mmol)에 의해 처리하고 혼합물을 환류 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, THF (30 mL) 중 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (5.3 g, 31.1 mmol)의 용액으로 2분에 걸쳐 적가 처리한 다음, 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (250 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-15%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여, 에틸 (3r,6r)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 및 에틸 (3s,6s)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트의 혼합물 (3.8 g, 66% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2.2H), 2.63 (s, 2H), 2.60 (s, 0.2H), 2.47 - 2.29 (m, 1.2H), 2.13 - 2.04 (m, 0.2H), 2.02 - 1.94 (m, 1.2H), 1.93 - 1.89 (m, 0.2H), 1.89 - 1.81 (m, 9.6H), 1.81 - 1.78 (m, 1.6H), 1.77 - 1.70 (m, 0.4H), 1.56 - 1.45 (m, 0.2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3.2H).
단계 B: 에틸 (1s,4s)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00141
플루오린화수소 (피리딘 중 70%; 5 mL, 5.43 mmol)을 폴리프로필렌 바이알에서 -78℃로 냉각시키고 DCM (5 mL) 중 단계 A (1.0 g, 5.43 mmol)로부터의 에틸 (3r,6r)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 및 (3s,6s)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트의 혼합물의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 4.5시간 동안 교반한 다음, 빙냉 2 M 수성 NH4OH (25 mL) 및 DCM (25 mL)에 부었다. 혼합물을 진한 수성 NH4OH을 사용하여 pH 8로 조정하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 1 M 수성 HCl (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-30%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 (1s,4s)-에틸 4-플루오로-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실레이트를 고체 (390 mg, 35% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.57 (dd, J=19.6, 5.7 Hz, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 1H), 2.05 (dd, J=12.4, 9.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H). (1r,4r)-에틸 4-플루오로-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실레이트를 또한 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 2.62 - 2.46 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 6H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 C: (1s,4s)-4-(에톡시카르보닐)-1-플루오로시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00142
MeCN (8 mL) 및 테트라클로로메탄 (8.00 mL) 중 (1s,4s)-에틸 4-플루오로-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실레이트 (0.76 g, 3.72 mmol)의 용액을 물 (12.00 mL)에 이어서 염화루테늄 (III) 수화물 (0.034 g, 0.149 mmol) 중에서 과아이오딘산의 용액 (3.48 g, 15.26 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 (60 mL)로 희석하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 (1s,4s)-4-(에톡시카르보닐)-1-플루오로시클로헥산카르복실산을 고체 (0.74 g, 91% 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.72 (m, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 121
(1r,4r)-1-에틸시클로헥산-1,4-디카르복실산
Figure 112017120858512-pct00143
단계 A: 디메틸 4-비닐시클로헥스-1-엔-1,4-디카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00144
질소 분위기 하에 0℃에서 DCM (150 mL) 중 메틸 3-히드록시-2-메틸렌부타노에이트(2.56 g, 21.13 mmol)의 교반 용액을 Et3N (11.8 mL, 85 mmol)에 이어서 MsCl (2.1 mL, 27.5 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 교반을 12시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 처리하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1.5 M 수성 HCl (2 x 50 mL)에 이어서 50 mL 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연황색 액체 (3.7 g)를 수득하였다. 물질을 칼럼 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔), 용리, EtOAc-석유 에테르 (5-7%의 구배)에 의해 정제하여 디메틸 4-비닐시클로헥스-1-엔-1,4-디카르복실레이트 (1.9 g, 40% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.97 (m, 1H), 5.89 (dd, J = 18, 9 Hz, 1H), 5.02-5.20 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.92-2.72 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 3H), 2.20-2.02 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 1H).
단계 B: 디메틸 (1r,4r)-1-에틸시클로헥산-1,4-디카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00145
DCM (100 mL) 중 디메틸 4-비닐시클로헥스-1-엔-1,4-디카르복실레이트 (1 g, 4.46 mmol)의 용액을 이리듐(I) 헥사플루오로포스페이트 (1,5-시클로옥타디엔)-(피리딘)-(트리시클로헥실포스핀) (크랩트리 (Crabtree) 촉매; 72 mg, 0.089 mmol)로 처리하였다. 용액을 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 교반하였다. 반응의 진행을 1H NMR에 의해 모니터링하였다. 24시간 후, 또 다른 양의 크랩트리 촉매 (72 mg, 0.089 mmol)를 첨가하고, 교반을 추가로 24시간 동안 계속하였다. 혼합물을 농축시켜 갈색빛 점착성 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (30 mL)로 연화처리하여 고체를 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 디에틸 에테르 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔)에 의해 석유 에테르 중 5% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 디메틸 (1r,4r)-1-에틸시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (1 g, 98% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 6H), 2.52-2.28 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 10H), 0.82 (t, J = 3.9 Hz, 3H).
단계 C: ((1r,4r)-1-에틸시클로헥산-1,4-디일)디메탄올
Figure 112017120858512-pct00146
톨루엔 (25 mL) 중 디메틸 (1r,4r)-1-에틸시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (200 mg, 0.876 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 혼합물을 DIBAL-H (톨루엔, 4.4 mL 중 1.0 M, 4.38 mmol)로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 TLC (실리카 겔, 헥산 중 10% EtOAc)로 반응을 모니터링하면서 1시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 천천히 포화 수성 NH4Cl (약 5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 추가로 추가의 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 ((1r,4r)-1-에틸시클로헥산-1,4-디일)디메탄올을 무색 액체 (150 mg, 99% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.52-3.45 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 3H), 1.43 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28-1.05 (m, 6H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 D: (1r,4r)-1-에틸시클로헥산-1,4-디카르복실산
Figure 112017120858512-pct00147
0℃에서 아세톤 (15 mL) 중 ((1r,4r)-1-에틸시클로헥산-1,4-디일)디메탄올 (150 mg, 0.871 mmol)의 용액을 새로이 제조된 수성 크로뮴산 [H2SO4 (0.278 mL, 5.22 mmol)을 10분 동안 교반하면서 0℃에서 물 (5 mL) 중 중크로뮴산나트륨 2수화물 (1.04 g, 3.48 mmol)의 차가운 용액에 첨가함으로써 제조함]으로 천천히 처리하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 수성 잔류물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층 (색상 중 담적색)을 무색이 될 때까지 반복해서 염수로 세척한 다음 (각각의 세척액에서 15 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (1r,4r)-1-에틸시클로헥산-1,4-디카르복실산을 백색 고체 (117 mg, 67% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br. s, 2H), 2.35-2.24 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 6H), 1.55-1.40 (m, 4H), 0.75 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
중간체 122
(2RS,4RS)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복실산 1,1-디옥시드
Figure 112017120858512-pct00148
단계 A: 4-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-티오피란
Figure 112017120858512-pct00149
0℃에서 DMF (50 mL) 중 NaH (미네랄 오일; 1.234 g 중 60%, 30.9 mmol)의 현탁액을 DMF (2 mL) 중 (테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메탄올 (3.4 g, 25.7 mmol)의 용액으로 조금씩 처리하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (3.36 mL, 28.3 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 가온 내지 실온에서 두었다. 1.5시간 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 처리하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (75 mL)로 추출하였다. 유기 상을 10% 수성 LiCl (3 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-10%의 구배)로 용리시키면서 정제하여 4-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-티오피란을 무색 오일 (3.4 g, 60% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.31 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 2H).
단계 B: 4-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드
Figure 112017120858512-pct00150
0℃에서 DCM (125 mL) 중 4-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-티오피란 (4.7 g, 21.14 mmol)의 용액을 mCPBA (77%; 9.95 g, 44.4 mmol)으로 조금씩 처리하고 빙조를 제거하여 혼합물을 가온 내지 실온이 되게 하였다. 2 시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 여과하고, 여과물을 10% 수성 Na2S2O3 (120 mL)로 실온에서 10분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 10% 수성 K2CO3 (2 x 150 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-60%의 구배)로 용리시키면서 정제하여 4-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드를 백색 고체 (4.9 g, 91% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 3.14 - 2.87 (m, 4H), 2.20 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.00 - 1.76 (m, 3H).
단계 C: (2RS,4RS)-4-((벤질옥시)메틸)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드
Figure 112017120858512-pct00151
질소 하에 THF (12 mL) 중 디이소프로필아민 (0.579 mL, 4.13 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.4 M; 1.556 mL, 3.74 mmol)로 적가 처리하고, 혼합물을 30분에 이어서 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (5 mL) 중 4-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (1.0 g, 3.93 mmol)의 용액으로 3분에 걸쳐 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF (0.5 mL) 중 아이오도메탄 (0.257 mL, 4.13 mmol)의 용액으로 처리하였다. 45분 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 처리하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-35%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 라세미 시스-4-((벤질옥시)메틸)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드를 백색 고체 (450 mg, 43% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 290.8 (M+Na)+, HPLC tR 0.81분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.33 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.12 (dt, J=14.3, 3.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H). 디메틸화 부산물 (2R,4r,6S)-4-((벤질옥시)메틸)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드를 75% 순도로 또한 단리하였다 (250 mg, 23% 수율). LCMS m/z 283.1 (M+H)+, HPLC tR 0.88분 (방법 B).
단계 D: (2RS,4RS)-4-(히드록시메틸)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드
Figure 112017120858512-pct00152
MeOH (2 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 (2RS,4RS)-4-((벤질옥시)메틸)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (0.45 g, 1.677 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 (160 mg, 0.075 mmol)으로 처리하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 농축시켜 (2RS,4RS)-4-(히드록시메틸)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드를 백색 고체 (280 mg, 94% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.85 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 E: (2RS,4RS)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복실산 1,1-디옥시드
Figure 112017120858512-pct00153
MeCN (0.9 mL) 및 CCl4 (0.9 mL) 중 (2RS,4RS)-4-(히드록시메틸)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (0.275 g, 1.543 mmol)의 용액을 물 (1.3 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (1.353 g, 6.33 mmol)에 이어서 염화루테늄 (III) 수화물 (0.014 g, 0.062 mmol)으로 처리한 다음, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 황색 에멀젼이었고, 교반을 주기적 초음파처리로 실온에서 30분 넘게 계속하였다. 염화루테늄 (III) 수화물 (0.014 g, 0.062 mmol)의 추가의 부분을 첨가하고, 교반을 가끔의 초음파처리로 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 EtOAc (125 mL)로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 물 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (125 mL) 및 MeOH (10 mL), 여과된 (아크로디스크 시린지 필터, 25 mm, 0.45 μm)로 처리하고, 농축시켜 (2RS,4RS)-2-메틸테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복실산 1,1-디옥시드를 회색 고체 (165 mg, 56% 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 3.28 - 3.04 (m, 3H), 2.69 (tt, J=12.4, 3.3 Hz, 1H), 2.37 (d quin, J=14.1, 3.5 Hz, 1H), 2.28 (dq, J=14.2, 3.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.86 (dt, J=14.3, 12.5 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
중간체 123
(2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복실산 1,1-디옥시드
Figure 112017120858512-pct00154
중간체 122 단계 D 및 E의 제조에 따라서, (2R,4r,6S)-4-((벤질옥시)메틸)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (중간체 122의 제조의 단계 C에서 부산물로서 단리함)를 (2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복실산 1,1-디옥시드로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.70 (tt, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 2.32 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.6 Hz, 6H).
중간체 124
(S)-1-(4-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00155
THF 중 NaH (미네랄 오일; 0.336 g 중 60%, 8.40 mmol)의 현탁액 (11 mL)을 (S)-에틸 5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.88 g, 5.60 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (0.837 mL, 6.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 메틸 (S)-1-(4-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다. 이를 THF-MeOH-물 (3:1:1, 112 mL) 중에 용해시키고, LiOH 1수화물 (0.267 g, 11.16 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 부분적으로 농축시켰다. 수성 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 세척하였다. 수성 상을 1 M 수성 HCl을 사용하여 약 pH 2로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-1-(4-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산을 황색 시럽 (0.54 g, 41% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 238.3 (M+H)+, HPLC tR 0.92분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br. s., 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 4.79 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 2.41 - 2.20 (m, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H).
중간체 125
(S)-1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00156
단계 A: 메틸 (S)-1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00157
질소 하에 건조 MeCN (45 mL) 중 (S)-메틸 5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (2.50 g, 17.47 mmol)의 용액을 빙수조에서 교반하고 NaH (미네랄 오일 중 60%; 0.768 g, 19.21 mmol)로 30분에 걸쳐 조금씩 처리하였다. 생성된 현탁액을 얼음 상에서 90분 동안 교반한 다음 MeCN (4 mL) 중 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (2.84 mL, 19.21 mmol)의 용액으로 15분에 걸쳐 적가 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 2회 격렬히 교반한 다음, 헥산 층을 경사분리하였다. 잔류물을 진공하에 농축시켜 연황갈색 점성 오일을 수득하였다. 거의 완전한 농축에서, 합한 헥산 세척물은 2개의 상을 형성하였다. 상부 상을 가만히 따르고, 하부 상을 경사분리에 의해 소량의 헥산으로 세정하고 진공 하에 건조시켜 무색 오일을 수득하였다. 2개의 오일을 합하고 추가로 진공 하에 농축시켜 메틸 (S)-1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (3.63 g, 78% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 202 (M+H-C4H8)+, 515 (2M+H)+, HPLC tR 0.73분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.55 (d, J=17.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (d, J=18.0 Hz, 1H), 2.61 - 2.33 (m, 3H), 2.25 - 2.07 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 B: (S)-1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00158
THF (3 mL) 중 (S)-메틸 1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.25 g, 0.972 mmol)의 용액을 빙수조에서 교반하고 물 (3 mL) 중 LiOH 수화물 (0.043 g, 1.020 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용액을 60분 동안 교반한 다음, 1 M 수성 HCl (1.03 mL)로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 소량의 물 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산을 담황색-황갈색 검 (220 mg, 89% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 188 (M+H-C4H8)+ 및 509 (2M+Na)+, HPLC tR 0.65분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.53 (d, J=18.1 Hz, 1H), 4.52- 4.42 (m, 1H), 3.70 (d, J=17.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.41 (m, 3H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
표 7의 중간체를 적절한 출발 물질을 사용함으로써 중간체 124 및 125를 제조하는데 사용된 동일한 방법 또는 유사한 방법 사용하여 제조하였다.
표 7
Figure 112017120858512-pct00159
중간체 133
(S)-1-(4-카르바모일벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00160
85% 수성 H2SO4 (1.637 mL, 24.57 mmol) 중 (S)-1-(4-시아노벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (중간체 126, 0.120 g, 0.491 mmol)의 현탁액을 60℃에서 가열하였다. 100분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 및 물에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-1-(4-카르바모일벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산을 황색 고체 (46 mg, 46% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 263.0 (M+H)+, HPLC tR 0.43분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (br. s., 1H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.87 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 2.33 (d, J=2.9 Hz, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 1H).
중간체 134
(R)-1-(4-카르바모일벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00161
중간체 133을 제조하는데 사용된 절차에 따라서, (R)-1-(4-시아노벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (중간체 131)을 (R)-1-(4-카르바모일벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산으로 68% 수율로 전환시켰다.
LCMS m/z 262.9 (M+H)+, HPLC tR 0.44분 (방법 B).
중간체 135
(S)-1-에틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00162
단계 A: 디에틸 에틸-L-글루타메이트
Figure 112017120858512-pct00163
THF (19 mL) 및 MeOH 중 (S)-디에틸 2-아미노펜탄디오에이트 히드로클로라이드 (1.5 g, 6.26 mmol)의 혼합물 (10 mL)을 분쇄된 KOH (0.410 g, 6.57 mmol)로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 THF (2.4 mL) 중에서 아세트알데히드 (THF 중 5 M; 3.75 mL, 18.77 mmol) 및 아세트산의 혼합물 (0.394 mL, 6.88 mmol)로 처리하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 수소화붕소나트륨 (0.474 g, 12.52 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 1.5 M 수성 K2HPO4 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 디에틸 에틸-L-글루타메이트을 황색 오일 (1.39 g, 96% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 232.2 (M+H)+, HPLC tR 0.53분 (방법 B).
단계 B: 에틸 (S)-1-에틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00164
밀봉된 용기에 들은 MeOH (12 mL) 중 디에틸 에틸-L-글루타메이트 (1.39 g, 6.01 mmol)의 용액을 140℃에서 15분 동안 가열한 다음, 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 0.3 M 수성 HCl 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 에틸 (S)-1-에틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 갈색 오일 (0.39g, 35% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 186.1 (M+H)+, HPLC tR 0.61분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 - 4.18 (m, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.14 - 1.10 (m, 3H).
단계 C: (S)-1-에틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00165
THF (6 mL), MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 에틸 (S)-1-에틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.39 g, 2.106 mmol) 및 LiOH 1수화물 (0.166 g, 6.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1 M 수성 HCl와 클로로포름-이소프로판올 (93:7) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-1-에틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산을 갈색 시럽 (0.357 g, 정량적 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 158.1 (M+H)+, HPLC tR 0.19분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.93 (br. s, 1H), 4.27 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 3.09 (dq, J=14.1, 7.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.3 Hz, 3H).
중간체 136
(S)-1-이소프로필-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00166
(S)-1-이소프로필-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산을 단계 A에서 아세톤을 아세트알데히드에 대해 대체함으로써 중간체 135를 제조하는데 사용된 절차에 따라 제조하였다.
LCMS m/z 172.1 (M+H)+, HPLC tR 0.19분 (방법 B).
중간체 137
(2S,4S)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00167
단계 A: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00168
DCM (204 mL) 중 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10 g, 40.8 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시키고 DAST (6.46 mL, 48.9 mmol)로 천천히 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 물과 추가의 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 담황색 시럽 (10.58 g, 94% 수율, 90%는 추정 순도이었음)로서 수득하였다.
LCMS m/z 270.2 (M+Na)+, HPLC tR 0.80분 (방법 B).
단계 B: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00169
물 (435 ml) 중 과아이오딘산나트륨 (44.6 g, 209 mmol)의 용액을 염화루테늄 (III) 수화물 (7.84 g, 34.8 mmol)으로 처리하여, 암적색 용액을 형성하였다. 이를 EtOAc (145 mL) 중 조 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (9.55 g, 34.8 mmol)의 용액으로 천천히 처리하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음, 이소프로판올 (80 mL)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 물 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 추가의 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (10-50%)로 용리시키면서 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 담황색 오일 (67% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 284.0 (M+Na)+, HPLC tR 0.76분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.68 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.61 - 2.40 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
단계 C: 메틸 (2S,4S)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00170
DCM (32 mL) 중 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (7.75 g, 25.8 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시키고, TFA (12 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 1.5 M 수성 K2HPO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수성 상을 클로로포름-이소프로판올 (3:1)으로 추출하여 추가의 생성물을 수득하였다. 2개의 부분을 합하여 메틸 (2S,4S)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 암황색 시럽 (3.38 g, 81% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 162.0 (M+H)+, HPLC tR 0.41분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (br. s., 1H), 5.23 - 5.03 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 2H).
단계 D: 메틸 (2S,4S)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00171
MeCN (16.55 mL) 중 (2S,4S)-메틸 4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.48 g, 2.98 mmol) 및 Cs2CO3 (2.426 g, 7.45 mmol)의 혼합물을 아이오도메탄-d3 (0.927 mL, 14.89 mmol)으로 처리하고, 밀봉된 바이알에서 45℃에서 밤새 가열하였다. 18 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 농축시켜 담황색 고체 (0.53 g, 정량적 수율)로서 메틸 (2S,4S)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS m/z 179.1 (M+H)+, HPLC tR 0.46분 (방법 B).
단계 E: (2S,4S)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00172
THF-MeOH-물 (3:1:1) (29.7 mL) 중 메틸 (2S,4S)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.53 g, 2.97 mmol) 및 LiOH 1수화물 (0.221 g, 9.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 2.380 mL, 9.52 mmol)로 처리하고, 혼합물을 다시 농축시켜 건조하였다. (2S,4S)-4-플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산을 함유하는 조 혼합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 165.0 (M+H)+, HPLC tR 0.35분 (방법 B).
중간체 138
(S)-4,4-디플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00173
단계 A: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00174
-78℃에서 DCM (83 mL) 중 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (5.02 g, 20.64 mmol)의 용액을 DAST (9.82 mL, 74.3 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 추가의 DCM으로 희석하고, 얼음 및 포화 수성 NaHCO3으로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (10-20%)로 용리시키면서 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 담황색 오일 (4.48 g, 82% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 288.1 (M+Na)+, HPLC tR 0.88분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.64 - 4.40 (m, 1H), 3.93 - 3.73 (m, 5H), 2.83 - 2.60 (m, 1H), 2.47 (qd, J=13.6, 5.3 Hz, 1H), 1.46 (d, J=18.5 Hz, 9H).
단계 B: (S)-4,4-디플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00175
중간체 137의 제조의 단계 B, C, D 및 E에 사용된 절차에 따라서, 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 (S)-4,4-디플루오로-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산으로 전환시켰다.
LCMS m/z 182.9 (M+H)+, HPLC tR 0.41분 (방법 B).
중간체 139
(2S,4S)-4-히드록시-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00176
단계 A: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00177
빙수조에서 냉각된, THF (56 mL) 중 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (3.1 g, 12.64 mmol)의 용액을 THF (7.02 mL)에 중 tert-부틸클로로디메틸실란 (2.286 g, 15.17 mmol)의 용액에 이어서 이어서 Et3N (2.82 mL, 20.22 mmol)으로 천천히 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 18시간 후, 이미다졸 (1.721 g, 25.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 농후한 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 이미다졸 (0.42 g), tert-부틸클로로디메틸실란 (1.1 g) 및 DMF (6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-10%)로 용리시키면서 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 무색 오일 (4.76 g, 정량적 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 382.2 (M+Na)+, HPLC tR 1.16분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 - 4.27 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 0.89 - 0.83 (m, 9H), 0.08 - 0.03 (m, 6H).).
단계 B: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00178
물 (126 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (7.08 g, 33.1 mmol)의 용액을 루테늄(IV) 옥시드 수화물 (0.400 g, 2.65 mmol)로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc (63 mL) 중 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (4.76 g, 13.24 mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 6시간 후, 혼합물을 EtOAc, 여과된 내지 셀라이트로 희석하고, 고체를 물 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3, 10% 수성 Na2S2O3 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 무색 시럽 (4.85 g, 98% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 396.2 (M+Na)+, HPLC tR 1.08분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (dd, J=7.8, 6.9 Hz, 1H), 4.29 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.57 (dt, J=13.0, 7.7 Hz, 1H), 2.00 (dt, J=13.0, 7.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).
단계 C: 메틸 (2S,4S)-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00179
DCM (16 mL) 중 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (4.85 g, 12.98 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시키고, TFA (3 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 메틸 (2S,4S)-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 정량적 수율 중 황색 시럽로서 수득하였다.
LCMS m/z 159.9 (M+H)+, HPLC tR 0.38분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 6.70 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.81 (d, J=10.1 Hz, 3H), 2.96 - 2.70 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H).
단계 D: (2S,4S)-4-히드록시-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00180
중간체 137의 제조의 단계 D 및 E에 사용된 절차에 따라서, 메틸 (2S,4S)-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 (2S,4S)-4-히드록시-1-(메틸-d3)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산으로 전환시켰다.
LCMS m/z 163.0 (M+H)+, HPLC tR 0.31분 (방법 B).
중간체 140
(2S,4S)-4-히드록시-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00181
(2S,4S)-4-히드록시-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산은 아이오도메탄을 아이오도메탄-d3에 대해 대체하여 중간체 139의 절차를 사용하여 제조하였다.
LCMS m/z 160.0 (M+H)+, HPLC tR 0.26분 (방법 B).
표 8의 중간체를 중간체 137 내지 140를 제조하는데 사용된 동일한 방법 또는 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
표 8
Figure 112017120858512-pct00182
중간체 147 및 148
시스 메틸 3-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00183
아세트산 (25 mL) 중 메틸 3-메틸이소니코티네이트 히드로클로라이드 (2.63 g, 14 mmol)의 용액을 산화백금 (IV) (0.20 g, 0.881 mmol)으로 처리하고, 수소 분위기 (50 psi) 하에 15시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 5% 수성 K2CO3으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조 및 농축시켜, 트랜스 이성질체 약 15%를 함유하는, 시스 메틸 3-메틸피페리딘-4-카르복실레이트를 호박색 오일 (1.4 g)로서 수득하였다. 물질을 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩® AD-H 50 x 250 mm, 5μm (키랄 테크놀로지스 인크.); 칼럼 온도 35℃; 압력 100 bar; 0.1% NH4OH을 함유하는 이동상 CO2-MeOH (85:15); 유량 250 mL/분; 주입 부피 1.5 mL. 피크 1은 tR 5.5분으로 용리되었다. 피크 2는 tR 7.5분으로 용리되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 3.07 (dt, J=12.5, 4.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.10 (ddd, J=10.9, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.79 (dtd, J=13.9, 10.3, 4.1 Hz, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.43 (br. s., 1H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H).
중간체 149 및 150
트랜스 메틸 3-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00184
무수 MeOH (25 mL)를 나트륨 (2.047 g, 89 mmol)으로 조금씩 처리하고 혼합물을 금속이 완전히 용해할 때까지 교반하였다. 이 용액을 조 메틸 3-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (시스-트랜스 혼합물, 약 85:15, 중간체 147 및 148의 절차에 따라 제조함; 1.4 g, 8.91 mmol)로 처리하고, 용액을 환류 하에 60시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 아세트산으로 중화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 2 M 수성 K2CO3 (100 mL)으로 처리하고, DCM (3 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 연호박색 오일로서 농축시켜 메틸 3-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (시스-트랜스 혼합물, 약 10:90)를 수득하였다. LCMS m/z 157.9 (M+H)+, HPLC tR 0.44분 (방법 B). 이 물질을 하기 조건을 사용하는 키랄 SFC에 의해 분리하였다: 칼럼: 룩스® 셀룰로스-4 30 x 250 mm, 5μm (페노메넥스 인크.); 칼럼 온도 35℃; 압력 100 bar; 이동상 CO2-MeOH (80:20); 유량 180 mL/분; 주입 1 mL 중 85 mg. 둘 다가 시스 메틸 3-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (약 9%)로 오염된 트랜스 메틸 3-메틸피페리딘-4-카르복실레이트의 2종의 거울상이성질체를 수득하였다. 피크 1 (무색 오일, 250 mg): 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 3.69 (s, 3H), 3.05 (dt, J=12.7, 2.8 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.56 (td, J=12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.23 (dd, J=12.3, 11.4 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J=12.1, 11.0, 3.7 Hz, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3H). 피크 2 (무색 오일, 350 mg): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 3.07 (dt, J=12.5, 2.9 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.55 (td, J=12.4, 2.9 Hz, 1H), 2.22 (dd, J=12.4, 11.1 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J=11.9, 10.9, 3.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 0.81 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 1
(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00185
단계 A: 메틸 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00186
THF (4.2 mL) 중 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 223 mg, 0.417 mmol), 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산 (0.140 g, 0.752 mmol) 및 DIPEA (0.358 mL, 2.052 mmol)의 용액을 HATU (174 mg, 0.459 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트 및 EtOAc을 첨가하고, 혼합물을 건조 분말로 농축시키고, 이를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-50%의 구배)으로 용리시키면서 물질을 정제하여 메틸 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실레이트 (246 mg, 88% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 668.1 (M+H)+, HPLC tR 1.13분 (방법 B).
단계 B: (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00187
THF (2.5 mL) 중 메틸 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실레이트 (246 mg, 0.368 mmol)의 용액을 물 (1.3 mL) 중 LiOH 수화물의 용액 (35 mg, 1.474 mmol)으로 처리하였다. LCMS가 출발 물질의 부분 전환을 나타낸 때 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 LiOH 수화물 (13 mg, 0.553 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 넘게 교반하였다. 혼합물을 1 M 수성 HCl로 처리하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (250 mg)을 수득하였다. 물질을 추가로 키랄 SFC (칼럼: 룩스® 셀룰로스-4 4.6 x 250 mm 5μm (페노메넥스 인크.); 이동상: CO2/MeOH (75:25); 35℃, 100 bar)에 의해 정제하여 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (140 mg, 58% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 654.2 (M+H)+, HPLC tR 1.06분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br. s., 1H), 7.95 - 7.78 (m, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.03 (m, 1H), 4.66 (dd, J=11.8, 5.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.38 (ddd, J=14.4, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 3H), 2.14 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 3H), 1.69 (d, J=3.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.24 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -104.9 (s, 1F), -77.3 (m, 1F), -77.0 (s, 6F).
실시예 2
(1r,4r)-4-(10b-((4-플루오로페닐)술포닐)-8-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-4-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (호모키랄)
Figure 112017120858512-pct00188
DCM 중 트랜스-1,4-시클로헥산디카르복실산 모노메틸 에스테르의 용액을 과량의 옥살릴 클로라이드 및 촉매 DMF로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 (1r,4r)-메틸 4-(클로로카르보닐)시클로헥산카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
10b-((4-플루오로페닐)술포닐)-8-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린 (호모키랄, 중간체 61의 피크 2로부터임; 40 mg, 0.078 mmol), 피리딘 (0.5 mL) 및 DCM (1.5 mL)으로부터의 용액을 빙수조에서 냉각시키고 4-디메틸아미노피리딘 (9.52 mg, 0.078 mmol)으로 처리한 다음, DCM (1 mL) 중 조 (1r,4r)-메틸 4-(클로로카르보닐)시클로헥산카르복실레이트 (47.8 mg, 0.234 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 1 M 수성 HCl, 1.5 M 수성 K2HPO4 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (2 mL) 및 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 물 (1 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (65.4 mg, 1.558 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, EtOAc (25 mL) 및 1 M 수성 HCl (10 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 30-80% B, 25분)에 의해 정제하여 호모키랄 (1r,4r)-4-(10b-((4-플루오로페닐)술포닐)-8-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[f]퀴놀린-4-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (14 mg, 26% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 668.1 (M+H)+, HPLC tR 2.29분 (방법 C).
실시예 3 및 4
(1S,4s)-4-플루오로-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 및 (1S,4s)-1-플루오로-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00189
DMF (2 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 100 mg, 0.187 mmol)의 용액을 (1s,4s)-4-(tert-부톡시카르보닐)-1-플루오로시클로헥산-1-카르복실산 및 (1s,4s)-4-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로시클로헥산-1-카르복실산의 혼합물 (중간체 119; 92 mg, 0.373 mmol)로 처리하였다. PyBOP (146 mg, 0.280 mmol) 및 Et3N (0.156 mL, 1.120 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. LCMS가 반응이 완료하였음을 나타낼 때 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 정치한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 20-75% B, 25분)에 의해 정제하였다. 단리된 주요 생성물은 (1S,4s)-4-플루오로-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (32.7 mg, 26% 수율)이었다. LCMS m/z 672.2 (M+H)+, HPLC tR 1.93분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 5H), 4.98 - 4.85 (m, 0.25H), 4.78 (dd, J=11.9, 4.8 Hz, 0.75H), 4.03 - 2.59 (m, 5H), 2.44 - 1.16 (m, 13H), 아미드 결합 회전이성질체의 3:1 혼합물을 시사함.
단리된 제2 생성물은 (1S,4s)-1-플루오로-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (6 mg, 5% 수율)이었다. LCMS m/z 671.9 (M+H)+, HPLC tR 1.73분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.65 (dd, J=11.6, 4.7 Hz, 1H), 3.82 - 2.59 (m, 7H), 2.41 - 1.13 (m, 11H).
실시예 5
(1R,4r)-1-에틸-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00190
DMF (0.8 mL) 중 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 (중간체 32; 30 mg, 0.060 mmol)의 용액을 (1r,4r)-1-에틸시클로헥산-1,4-디카르복실산 (중간체 121; 24.06 mg, 0.120 mmol), DIPEA (31.5 μL, 0.180 mmol) 및 HATU (34.3 mg, 0.090 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-80% B)에 의해 정제하여 (1R,4r)-1-에틸-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (10 mg, 24% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 682.4 (M+H)+, HPLC tR 2.28분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.18 (m, 2H), 4.66 (dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.18 (m, 3H), 2.84 - 2.59 (m, 2H), 2.31 (br. s., 2H), 2.20 - 1.34 (m, 10H), 1.32 - 1.10 (m, 2H), 0.87 - 0.59 (m, 3H).
실시예 6
((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(피페리딘-4-일)메타논
Figure 112017120858512-pct00191
DMF (2 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 (중간체 32; 120 mg, 0.240 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (66.1 mg, 0.288 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.079 mL, 0.721 mmol)의 혼합물을 HATU (110 mg, 0.288 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl (2회) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-80%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 조 tert-부틸 4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 이 물질을 TFA (1 mL) 중에 용해시켰다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1.5 M 수성 K2HPO4 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황갈색 고체 (138 mg, 94% 수율)를 수득하였다. 이 물질의 일부 (16 mg)를 추가로 정제용 HPLC (방법 E, 구배 30-70% B, 20분)에 의해 정제하여 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(피페리딘-4-일)메타논 (14.8 mg, 92% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 611.1 (M+H)+, HPLC tR 1.82분 (방법 C).
실시예 7
4-((3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-3,3a,8,8a-테트라히드로인데노[2,1-b]피롤-1(2H)-일)술포닐)벤조산
Figure 112017120858512-pct00192
DMF (0.5 mL) 중 3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로인데노[2,1-b]피롤 히드로클로라이드 (호모키랄, 중간체 94의 피크 1로부터임; 30 mg, 0.057 mmol) 및 메틸 4-(클로로술포닐)벤조에이트 (20.23 mg, 0.086 mmol)의 용액을 Et3N (0.024 mL, 0.172 mmol)으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 5% 수성 LiCl 및 염수로 순차적으로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 THF (2.5 mL) 및 에탄올 (1.25 mL) 중에 용해시키고, 물 (1.25 mL) 중 LiOH 1수화물 (72.4 mg, 1.725 mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 격렬히 교반하였다. 16.25시간 후, 혼합물을 HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 0.75 mL)로 천천히 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 30-70% B, 23분)에 이어서 HPLC (방법 F, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 재-정제하여 호모키랄 4-((3a-((4-플루오로페닐)술포닐)-6-(퍼플루오로프로판-2-일)-3,3a,8,8a-테트라히드로인데노[2,1-b]피롤-1(2H)-일)술포닐)벤조산 (16.6 mg, 45% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 670.2 (M+H)+, HPLC tR 1.85분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65 (q, J=8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.51 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.27 (d, J=18.2 Hz, 1H), 3.09 - 2.87 (m, 2H), 2.44 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1개의 양성자는 용매 피크에 의해 가려짐.
표 9의 실시예를 실시예 1 내지 7을 제조하는데 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 아민 중간체와 적절한 산, 산 클로라이드, 산 무수물, 술포닐 클로라이드 또는 술파밀 클로라이드와 반응시키고, 이어서 필요한 경우 에스테르 가수분해 또는 다른 관능기 탈보호를 사용함으로써 제조하였다.
표 9
Figure 112017120858512-pct00193
Figure 112017120858512-pct00194
Figure 112017120858512-pct00195
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Figure 112017120858512-pct00198
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Figure 112017120858512-pct00204
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Figure 112017120858512-pct00319
실시예 636
(3aR,9bR)-N-에틸-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복스아미드
Figure 112017120858512-pct00320
DMF (1 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 15 mg, 0.028 mmol)의 용액을 DIPEA (0.020 mL, 0.112 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (4.43 μL, 0.056 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (0.1 mL, 5.55 mmol)로 처리하고, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-80% B, 20분)에 의해 정제하여 (3aR,9bR)-N-에틸-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복스아미드 (11.2 mg, 67% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 571.3 (M+H)+, HPLC tR 2.26분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.32 (br. s., 1H), 7.23 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.28 (br. s., 1H), 4.55 (dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.29 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.96 (t, J=14.5 Hz, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 637
1-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸피페리딘-4-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00321
단계 A: (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르보닐 클로라이드
Figure 112017120858512-pct00322
DCM (5 mL) 중 트리포스겐 (143 mg, 0.481 mmol)의 용액을 질소 하에 두고, -78℃로 냉각시켰다. 혼합물을 피리딘 (0.162 mL, 2.002 mmol)으로 처리하고, 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 10분 후, DCM (2 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 200 mg, 0.400 mmol) 및 피리딘 (0.081 mL, 1.001 mmol)의 용액을 혼합물에 적가한 다음, 이어서 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (25 mL)과 1 M 수성 HCl (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르보닐 클로라이드를 오렌지색 고체 (180 mg, 80% 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 1-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸피페리딘-4-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00323
DMF (1.2 mL) 중 조 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르보닐 클로라이드 (40 mg, 0.071 mmol) 및 DIPEA (0.037 mL, 0.214 mmol)의 용액을 트랜스 메틸 3-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (호모키랄, 중간체 150의 피크 2로부터임; 22.38 mg, 0.142 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 1 M 수성 HCl, 10% 수성 LiCl 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 메틸 1-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸피페리딘-4-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS m/z 683.2 (M+H)+, HPLC tR 1.16분 (방법 B). 이 물질을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 물 (1 mL) 중 LiOH 1수화물 (59.7 mg, 1.424 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)와 1 M 수성 HCl (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (방법 E, 구배 35-65%)에 의해 정제하여 1-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸피페리딘-4-카르복실산 (10 mg, 21% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z 669.2 (M+H)+, HPLC tR 2.23분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 4.76 (dd, J=8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.28 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.70 - 2.47 (m, 5H), 2.40 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.16 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.37 (m, 3H), 0.83 (d, J=6.3 Hz, 3H).
표 10의 실시예를 실시예 637을 제조하는데 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여, 적절한 아민 출발 물질을 사용하고, 이어서 적절한 경우 에스테르 가수분해 또는 다른 보호기 제거를 사용하여 제조하였다.
표 10
Figure 112017120858512-pct00324
Figure 112017120858512-pct00325
Figure 112017120858512-pct00326
Figure 112017120858512-pct00327
Figure 112017120858512-pct00328
Figure 112017120858512-pct00329
Figure 112017120858512-pct00330
Figure 112017120858512-pct00331
Figure 112017120858512-pct00332
Figure 112017120858512-pct00333
실시예 685
(1r,4r)-4-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-메틸-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00334
MeOH (764 μL) 중 호모키랄 (1r,4r)-4-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-3-카르보닐)시클로헥산카르복실산 (실시예 509; 50 mg, 0.076 mmol)의 용액을 37% 수성 포름알데히드 (62 mg, 0.76 mmol), 아세트산 (87 μL, 1.5 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (48 mg, 0.76 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M 수성 HCl로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC에 의해 정제하였다: 칼럼: 룩스® 셀룰로스-4 46 x 250 mm, 5μm (페노메넥스 인크.); 칼럼 온도 35℃; 압력 100 bar; 이동상 CO2-MeOH (75:25). 이에 의해 (1r,4r)-4-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-3-카르보닐)시클로헥산카르복실산 (32 mg, 62% 수율)을 제공하였다.
LCMS m/z 669.2 (M+H)+, HPLC tR 1.09분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.13 - 6.96 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 4.76 (dd, J=10.3, 5.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.64 - 1.44 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) δ -104.9 (s, 1F), -77.3 (m, 1F), -77.0 (s, 6F).
표 11의 실시예를 실시예 685를 제조하는데 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여, 적절한 카르보닐 화합물과 적절한 아민 출발 물질을 사용함으로써 제조하였다.
표 11
Figure 112017120858512-pct00335
Figure 112017120858512-pct00336
Figure 112017120858512-pct00337
Figure 112017120858512-pct00338
Figure 112017120858512-pct00339
Figure 112017120858512-pct00340
Figure 112017120858512-pct00341
Figure 112017120858512-pct00342
실시예 721
2-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)아세트아미드
Figure 112017120858512-pct00343
DCM (2 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 15 mg, 0.028 mmol)의 용액을 2-브로모아세트아미드 (15.5 mg, 0.112 mmol)로 처리하였다. DIPEA (0.049 mL, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 35-100% B, 15분)에 의해 정제하여 2-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)아세트아미드 (10.8 mg, 69% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 557.0 (M+H)+, HPLC tR 2.06분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.11 (br. s., 1H), 3.70 - 3.62 (m, 0.5H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.41 (d, J=16.1 Hz, 0.5H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.96 (d, J=16.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.60 (d, J=16.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.90 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H).
실시예 722
(RS)-2-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)프로판아미드
Figure 112017120858512-pct00344
DMF (1.5 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 15 mg, 0.028 mmol)의 용액을 라세미 2-브로모프로판아미드 (17 mg, 0.112 mmol)로 처리하였다. DIPEA (0.049 mL, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 22분)에 의해 정제하여 (RS)-2-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)프로판아미드 (9.5 mg, 58% 수율)를 수득하였다.
LCMS m/z 570.8 (M+H)+, HPLC tR 2.13 및 2.15분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.13 (m, 4H), 7.06 (br. s., 1H), 6.95 (br. s., 1H), 3.51 - 3.42 (m, 0.5H), 3.38 - 3.29 (m, 0.5H), 3.18 - 3.00 (m, 1.5H), 2.99 - 2.86 (m, 2.5H), 2.76 (s, 0.5H), 2.58 (br. s., 0.5H), 2.41 - 2.33 (m, 0.5H), 2.31 - 2.23 (m, 0.5H), 2.22 - 2.15 (m, 0.5H), 2.12 - 2.03 (m, 0.5H), 1.92 - 1.73 (m, 1.5H), 1.30 - 1.22 (m, 0.5H), 1.20 (d, J=6.9 Hz, 1.5H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 1.5H).
실시예 723
2-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)-N-(메틸-d3)아세트아미드
Figure 112017120858512-pct00345
DMF (1 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 21.1 mg, 0.037 mmol)의 용액을 메틸 2-브로모아세테이트 (0.012 mL, 0.123 mmol)로 처리하였다. DIPEA (0.049 mL, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (1 mL)로 처리하고, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 물 (0.5 mL) 중 LiOH 1수화물 (13.29 mg, 0.555 mmol)의 용액으로 처리하였다. MeOH (0.3 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc (5 mL) 및 1 M 수성 HCl (5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, HATU (56.3 mg, 0.148 mmol), DIPEA 및 메탄-d3-아민 히드로클로라이드 (10.44 mg, 0.148 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 정제하여 2-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)-N-(메틸-d3)아세트아미드 (8.1 mg, 37% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 574.3 (M+H)+, HPLC tR 2.19분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 3.68 (dd, J=9.4, 6.1 Hz, 1H), 3.41 (br. s., 1H), 3.10 (dd, J=13.5, 5.3 Hz, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.08 (dd, J=12.5, 5.2 Hz, 1H), 1.91 (t, J=13.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 1H).
표 12의 실시예를 실시예 721 내지 723를 제조하는데 사용된 절차, 또는 유사한 절차를 사용하여, 적절한 알킬 브로마이드 또는 알킬 클로라이드를 사용하고, 이어서 필요한 경우 에스테르 가수분해 또는 다른 보호기 제거를 사용함으로써 제조하였다.
표 12
Figure 112017120858512-pct00346
Figure 112017120858512-pct00347
Figure 112017120858512-pct00348
Figure 112017120858512-pct00349
Figure 112017120858512-pct00350
Figure 112017120858512-pct00351
Figure 112017120858512-pct00352
Figure 112017120858512-pct00353
실시예 760
1-(4-(((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure 112017120858512-pct00354
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 20 mg, 0.037 mmol)의 용액을 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (19.9 mg, 0.093 mmol)로 처리하였다. DIPEA (0.02 mL, 0.112 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (27.7 mg, 0.131 mmol)로 처리하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)에 녹이고, 1 M 수성 NaOH (5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL) 및 TFA (0.5 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, Et3N (0.049 mL, 0.35 mmol)에 이어서 DCM (0.5 mL) 중 아세틸 클로라이드 (7.11 μL, 0.100 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, MeOH (0.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 30-70% B, 20분)에 의해 정제하여 1-(4-(((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (13.8 mg, 86% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 639.1 (M+H)+, HPLC tR 2.37분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.35 (t, J=12.6 Hz, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.54 - 3.36 (m, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 2H), 2.77 (d, J=15.7 Hz, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.06 (br. s., 1H), 1.98 (d, J=2.2 Hz, 3H), 1.95 - 1.67 (m, 3H), 1.56 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.25 - 0.92 (m, 2H).
실시예 761
(3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌
Figure 112017120858512-pct00355
DMF (1 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 15 mg, 0.030 mmol)의 용액을 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 (16.68 mg, 0.150 mmol) 및 Et3N (6.1 μL, 0.044 mmol)로 처리하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (63.7 mg, 0.300 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (0.1 mL, 5.55 mmol)로 처리하고, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 22분)에 의해 정제하여 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 (12.0 mg, 67% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 594.9 (M+H)+, HPLC tR 2.17분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 4.15 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.10 (dd, J=14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.88 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.87 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 3H).
표 13의 실시예를 실시예 760 및 761을 제조하는데 사용된 절차를 사용하여 적절한 카르보닐 화합물을 사용하고, 이어서 필요한 경우 에스테르 가수분해 또는 다른 보호기 제거를 사용함으로써 제조하였다.
표 13
Figure 112017120858512-pct00356
Figure 112017120858512-pct00357
실시예 770
9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2-옥소-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)아세트산
Figure 112017120858512-pct00358
단계 A: 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-1,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-2H-벤조[e]인돌-2-온
Figure 112017120858512-pct00359
중간체 118을 제조하는데 사용된 절차에 따라서, 호모키랄 tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (중간체 71)를 호모키랄 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-1,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-2H-벤조[e]인돌-2-온으로 59% 수율로 전환시켰다.
LCMS m/z 513.0 (M+H+MeCN)+, HPLC tR 0.91분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.9, 8.3 Hz, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.69 (d, J=18.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J=18.3 Hz, 1H), 2.49 (dt, J=16.2, 3.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.50 - 1.33 (m, 1H).
단계 B: tert-부틸 2-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2-옥소-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)아세테이트
Figure 112017120858512-pct00360
THF (1 mL) 중 호모키랄 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-3,3a,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-2-온 (0.07 g, 0.149 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M; 0.149 mL, 0.149 mmol)로 처리하고, 20분 동안 교반한 다음, tert-부틸 브로모아세테이트 (0.066 mL, 0.446 mmol)로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 포화 수성 NH4Cl로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 호모키랄 tert-부틸 2-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2-옥소-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)아세테이트 (0.11 g)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 530.0 (M+H-C4H8)+, HPLC tR 1.09분 (방법 B).
단계 C: 2-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2-옥소-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)아세트산
Figure 112017120858512-pct00361
DCM (0.1 mL) 중 조 호모키랄 tert-부틸 2-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2-옥소-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)아세테이트 (0.11 g, 0.188 mmol)의 용액을 85% 인산 (0.103 mL, 1.503 mmol)으로 처리하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (3 x 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 10-50% B)에 의해 정제하여 호모키랄 2-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-아이오도-2-옥소-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)아세트산 (51 mg, 51% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 528.1 (M-H)-, HPLC tR 1.34분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=11.3, 5.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.68 (m, 2H), 3.05 (d, J=18.6 Hz, 1H), 2.50 (br. s., 2H), 2.17 (dd, J=8.5, 4.0 Hz, 1H), 1.87 (t, J=13.7 Hz, 1H), 1.43 - 1.15 (m, 1H).
실시예 771
9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3,5-디메틸-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린
Figure 112017120858512-pct00362
MeOH (200 μL) 중 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린 디히드로클로라이드 (호모키랄, 중간체 88의 피크 2로부터임; 20 mg, 0.040 mmol)의 용액을 아세트산 (114 μL, 1.998 mmol), 37% 수성 포름알데히드 (29.8 μL, 0.400 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (25.1 mg, 0.400 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 1 M 수성 NaOH로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 50-100% B, 25분)에 의해 정제하여 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3,5-디메틸-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린 (5.6 mg, 27% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 528.8 (M+H)+, HPLC tR 2.3분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.20 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.52 (br. s., 1H), 3.28 (dd, J=12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=12.1, 7.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.52 (s+m, 4H), 2.43 - 2.19 (s+m, 4H).
실시예 772
(3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌
Figure 112017120858512-pct00363
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 15 mg, 0.028 mmol) 및 브로모벤젠 (8.79 mg, 0.056 mmol)의 용액을 질소로 2분 동안 버블링하였다. 아세트산팔라듐 (II) (1.26 mg, 5.60 μmol), BINAP (5.23 mg, 8.40 μmol) 및 Cs2CO3 (54.7 mg, 0.168 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL)로 희석하고, 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 45-100% B, 25분)에 의해 정제하여 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 (3.6 mg, 22% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 575.9 (M+H)+, HPLC tR 2.69분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.2, 5.1 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.12 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 4.45 (dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.39 (br. s., 1H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.23 (t, J=14.3 Hz, 1H), 1.23 (d, J=12.0 Hz, 1H).
실시예 773
4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)벤조산
Figure 112017120858512-pct00364
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 20 mg, 0.037 mmol) 및 tert-부틸 4-브로모벤조에이트 (19.19 mg, 0.075 mmol)의 용액을 질소로 2분 동안 버블링하였다. 아세트산팔라듐 (II) (1.676 mg, 7.46 μmol), BINAP (6.97 mg, 8.40 μmol) 및 Cs2CO3 (73.0 mg, 0.224 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간, 농축 동안 교반하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 19분)에 의해 정제하여 4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)벤조산 (17.4 mg, 70% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 618.0 (M-H)-, HPLC tR 2.14분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.13 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.55 (dd, J=11.7, 4.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.29 (d, J=11.8 Hz, 1H).
실시예 774
(3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3-(피리딘-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌
Figure 112017120858512-pct00365
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 15 mg, 0.028 mmol) 및 브로모피리딘 (13.27 mg, 0.084 mmol)의 용액을 질소로 2분 동안 버블링하였다. 아세트산팔라듐 (II) (1.26 mg, 5.60 μmol), Xantphos (4.05 mg, 7.00 μmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (16.14 mg, 0.168 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL)로 희석하고, 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 30-70% B, 20분)에 의해 정제하여 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3-(피리딘-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 (11.2 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 577.3 (M+H)+, HPLC tR 2.64분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.83 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.83 (dd, J=11.7, 4.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.19 (t, J=15.2 Hz, 1H), 1.34 (d, J=12.6 Hz, 1H).
표 14의 실시예를 실시예 772 내지 774를 제조하는데 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여, 적절한 아릴 브로마이드 또는 아이오다이드를 사용하고, 이어서 필요한 경우 에스테르 가수분해 또는 다른 보호기 제거를 사용함으로써 제조하였다.
표 14
Figure 112017120858512-pct00366
Figure 112017120858512-pct00367
Figure 112017120858512-pct00368
실시예 788
(3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르보니트릴
Figure 112017120858512-pct00369
DMF (1 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 15 mg, 0.028 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (48.9 mg, 0.150 mmol) 및 브로민화시아노겐 (9.54 mg, 0.09 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (0.1 mL, 5.55 mmol)로 처리하고, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-80% B, 20분)에 의해 정제하여 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-카르보니트릴 (10.6 mg, 67% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 525.3 (M+H)+, HPLC tR 2.35분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.55 (dd, J=10.8, 5.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.38 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.28 (dt, J=14.0, 5.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.89 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 1H).
실시예 789
(1r,4r)-4-(5-(tert-부톡시카르보닐)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00370
단계 A: tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-((1r,4r)-4-(2-메톡시-2-옥소아세틸)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,3a,4,9b-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-5-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00371
DCM (80 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-5(9bH)-카르복실레이트 (중간체 88 단계 C로부터의 생성물 4.09 g, 8 mmol)의 용액을 (1r,4r)-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산 (2.234 g, 12.00 mmol), DIPEA (4.19 ml, 24.00 mmol) 및 HATU (4.56 g, 12.00 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-((1r,4r)-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르보닐)-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-5(9bH)-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS m/z 623.4 (M+H-C4H8)+, HPLC tR 1.15분 (방법 B).
이 물질을 하기 조건을 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하였다: 칼럼: 룩스® 셀룰로스-4 50 x 250 mm, 5μm (페노메넥스 인크.); 칼럼 온도 35℃; 압력 100 bar; 이동상 CO2-MeOH (80:20); 유량 300 mL/분. 피크 1은 tR 6.6분으로 용리되었다. 피크 2는 tR 8.2분으로 용리되었다.
단계 B: tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-((1r,4r)-4-(2-메톡시-2-옥소아세틸)시클로헥산-1-카르보닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3,3a,4,9b-헥사히드로-5H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-5-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00372
중간체 2의 단계 A의 절차에 따라, tert-부틸 7-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-((1r,4r)-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르보닐)-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-5(9bH)-카르복실레이트 (1 g, 1.471 mmol)을 tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-((1r,4r)-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르보닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-5(9bH)-카르복실레이트 (0.35 g, 31% 수율)로 전환시켰다.
LCMS m/z 713.5 (M+H-C4H8)+, HPLC tR 1.18분 (방법 B).
단계 C: (1r,4r)-4-(5-(tert-부톡시카르보닐)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00373
1,4-디옥산 (325 μL) 중 tert-부틸 9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-3-((1r,4r)-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르보닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4-테트라히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-5(9bH)-카르복실레이트 (25 mg, 0.033 mmol)의 용액을 물 (58.6 μL, 3.25 mmol) 중에서 LiOH 수화물의 용액 (7.79 mg, 0.325 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 DMF로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-100% B, 20분)에 의해 정제하여 (1r,4r)-4-(5-(tert-부톡시카르보닐)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (7.6 mg, 31% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 755.3 (M+H)+, HPLC tR 1.15분 (방법 B).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.9 Hz, 4H), 4.66 (dd, J=12.3, 5.3 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.63 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.41 (br. s., 1H), 2.20 (br. s., 1H), 1.92 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 6H), 1.32 (s, 9H).
실시예 790
(1r,4r)-4-(9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로필)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00374
단계 A: 메틸 (1r,4r)-4-(9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-아이오도-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00375
THF (1 mL) 중 조 9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-아이오도-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (호모키랄 tert-부틸 9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-아이오도-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 0.25 g으로부터 제조된 중간체 63)의 용액을 (1r,4r)-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산 (0.097 g, 0.523 mmol), PyBOP (0.272 g, 0.523 mmol) 및 Et3N (0.304 mL, 2.178 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 1.5 M 수성 K2HPO4, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 농축시켜 조 메틸 (1r,4r)-4-(9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-아이오도-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (430 mg, >100% 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 642.0 (M+H)+, HPLC tR 1.14분 (방법 B).
단계 B: (1r,4r)-4-(9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로필)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00376
습윤 활성화된 구리의 샘플 (중간체 2의 단계 A의 절차에 따라 제조됨; 150 mg)을 MeOH로 2회 경사분리하고, 이어서 건조 DMF로 2회 세척하였다. 이를 (1r,4r)-메틸 4-(-9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-아이오도-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산카르복실레이트 (30 mg, 0.047 mmol) 및 DMF (1 mL)와 합하였다. 혼합물을 1분 동안 초음파처리하고, 1,1,1,2,2,3,3-헵타플루오로-3-아이오도프로판 (69.1 mg, 0.237 mmol)으로 처리하고, 120℃에서 가열하였다. 7 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 물 (0.2 mL) 중 LiOH 수화물 (22.38 mg, 0.935 mmol)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl으로 산성화하고, 농축시키고, DMF로 희석하고 정제용 HPLC (방법 E, 구배 30-80% B, 20분)로 정제하여 (1r,4r)-4-(9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로필)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (14.4 mg, 46% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 670.3 (M+H)+, HPLC tR 1.07분 (방법 B).
실시예 791
(1r,4r)-4-(9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00377
실시예 790을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 단계 B에서 1,1,2,2-테트라플루오로-1-아이오도에탄을 1,1,1,2,2,3,3-헵타플루오로-3-아이오도프로판으로 대체하여, (1r,4r)-메틸 4-(-9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-아이오도-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산카르복실레이트 (30 mg, 0.047 mmol)를 (1r,4r)-4-(9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (8.8 mg, 31% 수율)으로 전환시켰다.
LCMS m/z 602.1 (M+H)+, HPLC tR 0.99분 (방법 B).
실시예 792
4-(9b-((4-시아노페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00378
단계 A: 메틸 4-(9b-((4-브로모페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00379
THF (2 mL) 중 조 9b-((4-브로모페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (호모키랄, 중간체 67의 피크 2로부터임, tert-부틸 9b-((4-브로모페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트) 120 mg으로부터 제조됨)의 용액을 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (77 mg, 0.363 mmol), PyBOP (113 mg, 0.218 mmol) 및 DIPEA (0.063 mL, 0.363 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1.5 M 수성 K2HPO4, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-60%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 메틸 4-(9b-((4-브로모페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (120 mg, 88%)을 수득하였다.
LCMS m/z 754.5 (M+H)+, HPLC tR 1.18분 (방법 B).
단계 B: 메틸 4-(9b-((4-시아노페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00380
DMF (1 mL) 중 메틸 4-(9b-((4-브로모페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.027 mmol), 시안화아연 (3 mg, 0.027 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3 mg, 2.7 μmol)의 혼합물을 3회의 배기-충전 주기로 질소로 처리하였다. 혼합물을 120℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 메틸 4-(9b-((4-시아노페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 701.2 (M+H)+, HPLC tR 1.17분 (방법 B).
단계 C: 4-(9b-((4-시아노페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00381
THF (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 조 메틸 4-(9b-((4-시아노페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (단계 B로부터임)의 용액을 LiOH 수화물 (6.35 mg, 0.265 mmol)로 처리하고, 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 30-70% B, 20분)에 의해 정제하여 4-(9b-((4-시아노페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (3.1 mg, 17% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 687.2 (M+H)+, HPLC tR 1.98분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.85 (dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.95 (t, J=14.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.51 (m, 12H), 1.30 - 1.12 (m, 1H).
실시예 793
4-(9b-((4-(디메틸아미노)페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00382
톨루엔 (1 mL) 중 호모키랄 메틸 4-(9b-((4-브로모페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (실시예 792 단계 A; 20 mg, 0.027 mmol), BINAP (8 mg, 0.013 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (5 mg, 0.053 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (4.9 mg, 5.3 μmol)의 혼합물을 질소에 의한 3번의 배기-충전 주기에 적용하였다. 디메틸아민 (0.066 mL, 0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 용기에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 30-80% B, 20분)에 의해 정제하여 4-(9b-((4-(디메틸아미노)페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (1.9 mg, 10% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 705.2 (M+H)+, HPLC tR 2.31분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.78 (dd, J=11.1, 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.80 (m, 1H), 3.64 (br. s., 1H), 3.21 (br. s., 1H), 2.96 (s, 6H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.86 (t, J=13.7 Hz, 1H), 1.79 - 1.49 (m, 12H), 1.14 (m, 1H).
실시예 794
(1r,4r)-4-(9b-((4-(이속사졸-4-일)페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00383
단계 A: 메틸 (1r,4r)-4-(9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00384
실시예 790 단계 A의 절차에 따라서, 9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (호모키랄, 중간체 35의 피크 2로부터임)을 메틸 (1r,4r)-4-(9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산카르복실레이트로 전환시켰으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 684.3 (M+H)+, HPLC tR 1.13 (방법 B).
단계 B: 메틸 (1r,4r)-4-(9b-((4-(이속사졸-4-일)페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00385
DMF (1 mL) 중 (1r,4r)-메틸 4-(9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산카르복실레이트 (40 mg, 0.058 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (23 mg, 0.12 mmol) 및 K3PO4 (0.088 mL, 0.18 mmol)의 혼합물을 질소에 의한 3번의 배기-충전 주기에 적용하였다. 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (제2 세대 Xphos 전촉매; 2.3 mg, 2.9 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 질소에 의한 3번의 배기-충전 주기에 적용하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 용액을 10% 수성 LiCl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 조 메틸 (1r,4r)-4-(9b-((4-(이속사졸-4-일)페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 717.4 (M+H)+, HPLC tR 1.02분 (방법 B).
단계 C: (1r,4r)-4-(9b-((4-(이속사졸-4-일)페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00386
THF (1 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 조 메틸 (1r,4r)-4-(9b-((4-(이속사졸-4-일)페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실레이트 (단계 B로부터임)의 용액을 LiOH (14.0 mg, 0.585 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 M 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 15-55% B, 20분)에 의해 정제한 다음, 정제용 HPLC (방법 E, 구배 20-45% B, 25분)에 의해 다시 정제하여 (1r,4r)-4-(9b-((4-(이속사졸-4-일)페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (2 mg, 4.6% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 703.3 (M+H)+, HPLC tR 0.95분 (방법 B).
실시예 795
(1r,4r)-4-(9b-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00387
실시예 794를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 단계 B의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 대신에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트을 대체하여, 9b-((4-클로로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (호모키랄, 중간체 35의 피크 2로부터임)을 TFA에 의한 탈보호 후 (1r,4r)-4-(9b-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산으로 전환시켰다.
LCMS m/z 702.4 (M+H)+, HPLC tR 1.55분 (분석용 HPLC 조건 C).
실시예 796
(1r,4r)-4-(9b-((3-시클로프로필페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00388
단계 A: 메틸 (1r,4r)-4-(9b-((3-브로모페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00389
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 9b-((3-브로모페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-3a,4,5,9b-테트라히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르복실레이트 (호모키랄, 중간체 75의 피크 2로부터임; 0.35 g, 0.530 mmol)의 용액을 TFA (6 mL, 78 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 용액을 1.5 M 수성 K2HPO4 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, DIPEA (0.294 mL, 1.681 mmol) 및 DCM (2 mL) 중 트랜스-메틸 4-(클로로카르보닐)시클로헥산-1-카르복실레이트의 용액으로 처리하고, DCM 중 과량의 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF를 갖는 트랜스-1,4-시클로헥산디카르복실산 모노메틸 에스테르 (0.099 g, 0.530 mmol)의 처리로부터 제조하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, DCM (50 mL)으로 희석하고, 1 M 수성 HCl 및 1.5 M 수성 K2HPO4로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (1r,4r)-4-(9b-((3-브로모페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실레이트를 황색 고체 (365 mg, 95% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 728.1 (M+H)+, HPLC tR 1.18분 (방법 B).
단계 B: (1r,4r)-4-(9b-((3-시클로프로필페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00390
밀봉가능한 바이알에 들은 THF (0.572 ml) 중 메틸 (1r,4r)-4-(9b-((3-브로모페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실레이트 (0.05 g, 0.069 mmol) 및 시클로프로필아연 브로마이드 (THF; 0.138 mL 중 0.5 M, 0.069 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.793 mg, 0.686 μmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사에 의해 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 1 M 수성 HCl 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 THF (3 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 LiOH 1수화물 (0.058 g, 1.373 mmol)의 용액으로 3시간 동안 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 1 M 수성 HCl (6 mL) 및 염수 (6 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 30-90% B, 20분에 이어서 방법 F, 구배 45-90% F, 20분)에 의해 정제하여 (1r,4r)-4-(9b-((3-시클로프로필페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (13 mg, 26% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 676.1 (M+H)+, HPLC tR 2.01분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 3H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.65 (dd, J=11.7, 4.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.08 (m, 2H), 2.63 (d, J=12.3 Hz, 3H), 2.40 - 1.09 (m, 14H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.67 - 0.38 (m, 2H).
표 15의 실시예를 실시예 796을 제조하는데 사용된 절차를 사용하여 시클로프로필아연 브로마이드 대신에 적절한 유기아연 시약을 사용함으로써 제조하였다.
표 15
Figure 112017120858512-pct00391
실시예 799
(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-4-메틸시클로헥산카르복스아미드
Figure 112017120858512-pct00392
DMF (1 mL) 중 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-4-메틸시클로헥산카르복실산 (실시예 66; 33 mg, 0.049 mmol)의 용액을 BOP (32.8 mg, 0.074 mmol)로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 NH4OH (0.5 mL, 12.84 mmol)로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl (2회) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 40-80% B, 19분)에 의해 정제하여 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-4-메틸시클로헥산카르복스아미드 (10.3 mg, 31% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 667.2 (M+H)+, tR 2.22분 (방법 D).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.67 (br. s., 1H), 4.88 (dd, J=11.6, 4.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.23 (dt, J=7.8, 3.7 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 9H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 1.13 (s, 3H).
표 16의 실시예를 실시예 799를 제조하는데 사용된 절차를 사용하여 출발 물질로서 적절한 산을 사용함으로써 제조하였다.
표 16
Figure 112017120858512-pct00393
실시예 802
(2-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)아세틸)글리신
Figure 112017120858512-pct00394
DMF (1 mL) 중 2-(3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-일)아세트산 (실시예 730, TFA 염으로서임; 75 mg, 0.112 mmol)의 용액을 1-히드록시벤조트리아졸 (25.7 mg, 0.168 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (32.1 mg, 0.168 mmol), 및 tert-부틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (28.1 mg, 0.168 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (3x) 및 포화 수성 NaHCO3으로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 (2-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)아세틸)글리시네이트 (110 mg, >100% 수율)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 671.3 (M+H)+, HPLC tR 0.98분 (방법 B). 이 물질의 일부 (40 mg)를 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (2 mL)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 17-57% B, 25분)에 의해 정제하여 (2-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)아세틸)글리신 (2.9 mg, 7% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z 615.1 (M+H)+, tR 1.72분 (방법 C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (br. s., 1H), 7.52 (s, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 3.83 - 3.62 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 3.03 (d, J=16.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.12 (br. s., 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.41 - 1.25 (m, 1H), 2개 양성자가 용매 피크에 의해 가려짐.
실시예 803
1-((1R,3s,5S)-3-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)에탄-1-온
Figure 112017120858512-pct00395
단계 A: ((1R,3s,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)메타논
Figure 112017120858512-pct00396
(3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 (중간체 32; 80 mg, 0.160 mmol), (1R,3s,5S)-8-(tert-부톡시카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 (40.9 mg, 0.160 mmol), DIPEA (0.084 mL, 0.481 mmol) 및 DMF의 혼합물 (2 mL)을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 (DMF; 0.150 mL 중 50%, 0.240 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 1 M 수성 HCl 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 1.5 M 수성 K2HPO4 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 ((1R,3s,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)메타논을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 637.2 (M+H)+, HPLC tR 0.96분 (방법 B).
단계 B: 1-((1R,3s,5S)-3-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)에탄-1-온
Figure 112017120858512-pct00397
DCM (1 mL) 및 피리딘 (0.5 mL) 중 조 ((1R,3s,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)메타논 (50 mg, 0.079 mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (DCM 중 1 M; 0.314 mL, 0.314 mmol)로 적가 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 1 M 수성 HCl (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-80% B, 25분에 이어서 방법 F, 구배 47-72% B, 25분)에 의해 정제하여 1-((1R,3s,5S)-3-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)에탄-1-온 (17 mg, 32% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 679.2 (M+H)+, HPLC tR 2.11 (방법 D).
실시예 804
((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(4-메틸-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메타논
Figure 112017120858512-pct00398
단계 A: ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(4-메틸피페리딘-4-일)메타논 히드로클로라이드
Figure 112017120858512-pct00399
DMF (1 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 25 mg, 0.047 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산 (13.62 mg, 0.056 mmol) 및 DIPEA (0.024 mL, 0.140 mmol)의 혼합물을 HATU (21.29 mg, 0.056 mmol)로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl (2회) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1 mL, 4.00 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시켜 조 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(4-메틸피페리딘-4-일)메타논 히드로클로라이드 (31.1 mg)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 625.1 (M+H)+, HPLC tR 0.91분 (방법 B).
단계 B: ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(4-메틸-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메타논
Figure 112017120858512-pct00400
DCM (1 mL) 중 조 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-일)(4-메틸피페리딘-4-일)메타논 히드로클로라이드 (31.1 mg, 0.047 mmol) 및 Et3N (0.033 mL, 0.235 mmol)의 용액을 실온에서 MsCl (7.33 μL, 0.094 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-100%, 19분)에 의해 정제하여 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-일)(4-메틸-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메타논 (10.1 mg, 31% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 703.0 (M+H)+, HPLC tR 2.33분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 4.90 (dd, J=11.5, 5.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.62 (br. s., 1H), 2.25 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.15 (s, 3H).
표 17의 실시예를 실시예 803 및 804를 제조하는데 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 적절한 아민 및 산 출발 물질 및 적절한 아실 클로라이드, 술포닐 클로라이드 또는 적절하다면 다른 시약을 사용하여 제조하였다.
표 17
Figure 112017120858512-pct00401
Figure 112017120858512-pct00402
실시예 813
4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)피페리딘-1-카르보니트릴
Figure 112017120858512-pct00403
단계 A: ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(피페리딘-4-일)메타논
Figure 112017120858512-pct00404
DCM (0.6 mL) 중 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 30 mg, 0.060 mmol)의 용액을 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (27.5 mg, 0.120 mmol), DIPEA (31.5 μL, 0.180 mmol) 및 HATU (34.3 mg, 0.090 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 TFA (1 mL)로 처리하고, 혼합물을 1시간 넘게 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 M 수성 NaOH로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(피페리딘-4-일)메타논 트리플루오로아세테이트를 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 611.1 (M+H)+, HPLC tR 0.91분 (방법 B).
단계 B: 4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)피페리딘-1-카르보니트릴
단계 A로부터의 조 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(피페리딘-4-일)메타논을 DCM (2 mL)에 용해시키고, Et3N (0.033 mL, 0.240 mmol) 및 브로민화시아노겐 (12.73 mg, 0.120 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-85% B, 25분)에 의해 정제하여 4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)피페리딘-1-카르보니트릴 (9.6 mg, 25% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 636.0 (M+H)+, HPLC tR 1.06분 (방법 B).
실시예 814
((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메타논
Figure 112017120858512-pct00405
조 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(피페리딘-4-일)메타논 (실시예 813 단계 A; 중간체 32 40 mg으로부터 제조됨)을 무수 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 3-옥세타논 (28.9 mg, 0.400 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 소듐 시아노보로히드라이드 (20.13 mg, 0.320 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 수성 HCl (5 mL)로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)와 1.5 M 수성 K2HPO4 (15 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-80% B, 20분)에 의해 정제하여 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메타논 (7.5 mg, 13% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 666.9 (M+H)+, HPLC tR 1.82분 (방법 D).
표 18의 실시예를 실시예 814를 제조하는데 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
표 18
Figure 112017120858512-pct00406
실시예 818
2-((S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸피페라진-1-일)아세트산
Figure 112017120858512-pct00407
단계 A: ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)((S)-3-메틸피페라진-1-일)메타논
Figure 112017120858512-pct00408
DCM (1 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32; 0.05 g, 0.100 mmol) 및 트리포스겐 (0.012 g, 0.039 mmol)의 용액을 실온에서 DIPEA (0.087 mL, 0.501 mmol)로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 tert-부틸 (S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.020 g, 0.100 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1.5 M 수성 K2HPO4 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)((S)-3-메틸피페라진-1-일)메타논 (0.06 g)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 626.2 (M+H)+, tR 0.92분 (방법 B).
단계 B: 2-((S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸피페라진-1-일)아세트산
Figure 112017120858512-pct00409
DMF (0.75 mL) 중 조 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)((S)-3-메틸피페라진-1-일)메타논 (0.06 g, 0.096 mmol), Cs2CO3 (0.078 g, 0.240 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (0.022 mL, 0.144 mmol)의 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 6 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl (2x) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (1.5 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.75 mL, 9.73 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 30-70% B, 20분)에 의해 정제하여 2-((S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸피페라진-1-일)아세트산 (23.6 mg, 36% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 684.1 (M+H)+, tR 1.84분 (방법 C).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.34 (br. s., 1H), 7.30 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.58 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 4H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.14 (d, J=5.9 Hz, 3H).
실시예 819
1-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판-1-온
Figure 112017120858512-pct00410
MeOH (5 mL) 중 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-일)(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메타논 (실시예 305; 76 mg, 0.087 mmol)의 용액을 p-톨루엔술폰산 수화물 (1.654 mg, 8.69 μmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 60분 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황갈색 유리질 고체 (64 mg, >100% 수율, 약 80% 순도)를 수득하였다. 이 물질의 샘플 (12 mg)을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-80% B, 20분)에 의해 정제하여 1-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판-1-온 (6.2 mg, 11% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 616.1 (M+H)+, HPLC tR 2.00분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 4.82 (dd, J=11.1, 4.8 Hz, 1H), 4.65 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.58 - 3.23 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.51 (br. s., 4H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 1.88 (t, J=14.2 Hz, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 1H), 1.01 (s, 3H).
실시예 820
((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(2-히드록시-5-메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-5-일)메타논
Figure 112017120858512-pct00411
피리딘 (0.5 mL) 중 옥시염화인 (7.33 μL, 0.079 mmol)의 용액을 빙수조에서 교반하고, 피리딘 (0.5 mL) 중 조 1-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판-1-온 (실시예 819; 55 mg, 0.071 mmol)의 용액으로 50분에 걸쳐 여러 부분으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 35분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물 (1 mL) 중 NaHCO3 (26.4 mg, 0.315 mmol)의 교반 용액에 적가하여 기체 발생을 일으켰다. 60분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 20-60% B, 20분)에 의해 정제하여 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(2-히드록시-5-메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-5-일)메타논 (28.4 mg, 59% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 677.9 (M+H)+, 676.3 (M-H)-, HPLC tR 1.73분 (방법 C).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 4.83 (dd, J=11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.03 - 3.27 (m, 4H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.83 (t, J=13.9 Hz, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.21 (s, 3H); 1개의 양성자는 아마 용매 피크에 의해 숨겨짐.
실시예 821
(2-아미노-5-메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-5-일)((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)메타논
Figure 112017120858512-pct00412
실시예 820의 절차에 따르지만 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 대신에 수성 암모니아로 켄칭시켜, 1-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판-1-온 (실시예 819)을 (2-아미노-5-메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-5-일)((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)메타논으로 이성질체의 혼합물로서 13% 수율로 전환시켰다.
LCMS m/z 677.4 (M+H)+, HPLC tR 2.02분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.34 (br. s., 1H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 5.07 - 4.77 (m, 2H), 4.62 - 4.40 (m, 2H), 4.25 - 4.02 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 1H), 3.76 (br. s., 1H), 3.38 (br. s., 1H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.67 (m, 1H), 1.43 - 1.18 (m, 3H).
실시예 822 및 823
(2,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-5-일)((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)메타논 (2개의 호모키랄 이성질체)
Figure 112017120858512-pct00413
실시예 820의 절차에 따르지만 옥시염화인 대신에 메틸포스폰산 디클로라이드를 사용하여, 1-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-일)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로판-1-온 (실시예 819)를 (2,5-디메틸-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-5-일)((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)메타논의 2종의 이성질체로 전환시켰으며, 이를 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-80%, 19분)로 분리하였다.
피크 1 (11% 수율): LCMS m/z 676.0 (M+H)+, HPLC tR 2.12분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (br. s., 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 4.85 (dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.58 (t, J=10.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J=10.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.42 - 3.11 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.67 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.83 (t, J=13.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J=17.1 Hz, 3H), 1.32 (s+m, 4H).
피크 2 (18% 수율): LCMS m/z 676.1 (M+H)+, HPLC tR 2.23분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 5.00 - 4.77 (m, 1H), 4.73 - 4.51 (m, 2H), 4.24 (dd, J=12.2, 7.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=10.8, 6.4 Hz, 1H), 3.97 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.44 (m, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 1H), 1.60 (d, J=16.9 Hz, 3H), 1.45 - 1.20 (m, 1H), 1.13 (s, 3H).
실시예 824 및 825
2-플루오로-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)벤즈아미드 및 2-플루오로-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)벤조산
Figure 112017120858512-pct00414
아세트산 (3.2 mL, 55.9 mmol) 중 조 2-플루오로-4-(3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)벤조니트릴 (실시예 386, 중간체 32 70 mg으로부터 제조됨)의 용액을 진한 수성 HCl (0.8 mL, 26.3 mmol)로 처리하고, 70℃에서 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-플루오로-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)벤즈아미드 (실시예 824; 8 mg, 9% 수율)을 수득하였다. LCMS m/z 665.1 (M+H)+, tR 1.06분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=11.7, 5.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H). 또한 2-플루오로-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)벤조산 (실시예 825; 11.1 mg, 12% 수율)을 단리하였다. LCMS m/z 666.3 (M+H)+, tR 1.05분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.05 (dd, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 5.10 (dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H).
또한 회수된 출발 물질 (실시예 386; 9.5 mg, 11% 수율)을 단리하였다.
실시예 826
(RS)-2-(2-클로로-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)페닐)-2-히드록시아세트산
Figure 112017120858512-pct00415
DCM (1.5 mL) 중 2-클로로-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)벤즈알데히드 (중간체 32 및 3-클로로-4-포르밀벤조산으로부터 실시예 1 단계 A의 절차에 의해 제조됨; 53.3 mg, 0.08 mmol) 및 시아노트리메틸실란 (0.054 mL, 0.400 mmol)의 용액을 빙수조에서 교반하고 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.234 mL, 0.800 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음, 시아노트리메틸실란 (0.054 mL, 0.400 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.234 mL, 0.800 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 1 N 수성 HCl로 처리하고 DCM으로 희석하고, 여과하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 아세트산 (1.6 mL, 27.9 mmol) 및 진한 수성 HCl (0.4 mL, 13.16 mmol)로 처리하고, 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 합한 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 45-90% B, 20분)에 의해 정제하여 (RS)-2-(2-클로로-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)페닐)-2-히드록시아세트산 (15.4 mg, 25% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 712.1 (M+H)+, tR 1.80분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 2H), 7.40 - 7.37 (m, 3H), 7.30 (t, J=8.2 Hz, 2H), 5.22 (br. s., 1H), 4.95 (dd, J=11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H).
실시예 827
(RS)-2-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)페닐)-2-히드록시아세트산
Figure 112017120858512-pct00416
(RS)-2-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)페닐)-2-히드록시아세트산을 출발 물질의 제조에 있어서 3-클로로-4-포르밀벤조산 대신에 4-포르밀벤조산을 대체한 것을 제외하고는 실시예 826의 절차에 의해 제조하였다
LCMS m/z 678.1 (M+H)+, tR 1.74분 (방법 C).
실시예 828
(4-플루오로-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)메타논
Figure 112017120858512-pct00417
DCM (1 mL) 중 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[e]인돌-3-일)(4-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메타논 (실시예 69; 20 mg, 0.030 mmol)의 용액을 DAST (0.020 mL, 0.148 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 75분 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (1.5 mL)으로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-90% B, 20분)에 의해 정제하여 (4-플루오로-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)메타논 (8.8 mg, 44% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 678.1 (M+H)+, HPLC tR 2.31 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.27 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.81 (dd, J=11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.61 - 3.11 (m, 4H), 2.87 - 2.31 (m, 7H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 1.92 (t, J=13.9 Hz, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 1H).
실시예 829
((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논
Figure 112017120858512-pct00418
실시예 828의 절차에 따라, ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논 (실시예 471; 12.5 mg, 0.020 mmol)을 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논 (6.9 mg, 55% 수율)로 전환시켰다.
LCMS m/z 630.2 (M+H)+, HPLC tR 2.43분 (방법 C).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 5H), 5.53 - 4.51 (m, 2H), 4.09 - 3.06 (m, 5H), 2.86 - 2.57 (m, 4H), 2.35 - 1.20 (m, 6H).
실시예 830
(3S,4R)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00419
단계 A: (3S,4R)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-온
Figure 112017120858512-pct00420
DMF (1.5 mL) 중 9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (호모키랄, 중간체 43의 피크 2로부터임; 100 mg, 0.2 mmol)의 용액을 (1R,2S)-2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실산 (문헌 [Tetrahedron 1994, 50, 11743]; 40.7 mg, 0.26 mmol), HATU (99 mg, 0.26 mmol), 및 4-메틸모르폴린 (0.066 mL, 0.601 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc 및 포화 염수로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (3x), 1 M 수성 HCl 및 포화 수성 NaHCO3으로 순차적으로 세척하고, MgSO4, 여과된 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 (3S,4R)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-온 (105 mg, 82% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 638.3 (M+H)+, HPLC tR 1.08분 (방법 B).
단계 B: (4R,5S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112017120858512-pct00421
-78℃에서 THF (2 mL) 중 (3S,4R)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥사논 (100 mg, 0.157 mmol)의 용액을 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (61.6 mg, 0.173 mmol)로 처리하였다. 이어서, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M; 0.2 mL, 0.2 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반한 다음, 물로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 (4R,5S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (82 mg, 68% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 770.4 (M+H)+, HPLC tR 1.21분 (방법 B).
단계 C: 메틸 (4R,5S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00422
DMF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 (4R,5S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (80 mg, 0.104 mmol)의 용액을 아세트산팔라듐 (II) (2.3 mg, 10.39 μmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (5.76 mg, 10.39 μmol), 및 트리-n-부틸아민 (0.075 mL, 0.312 mmol)으로 처리하였다. 일산화탄소를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 일산화탄소 분위기 (풍선 압력) 하에 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 G, 구배 20-100% B, 10분)에 의해 정제하여 메틸 (4R,5S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1-카르복실레이트 (70.2 mg, 99% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 680.2 (M+H)+, HPLC tR 1.14분 (방법 B).
단계 D: 메틸 (3S,4R)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00423
DCM (1.5 mL) 중 (4R,5S)-메틸 4-((3aR,9bR)-9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-5-메틸시클로헥스-1-엔카르복실레이트 (35 mg, 0.051 mmol)의 용액을 이리듐(I) 헥사플루오로포스페이트 (1,5-시클로옥타디엔)-(피리딘)-(트리시클로헥실포스핀) (크랩트리 촉매; 12.4 mg, 0.015 mmol)로 처리하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다 (풍선 압력). 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 메틸 (3S,4R)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 (36.9 mg, 정량적 수율)의 단일 부분입체이성질체를 수득하였다.
LCMS m/z 682.5 (M+H)+, HPLC tR 1.14분 (방법 B).
단계 E: (3S,4R)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00424
THF (1.5 mL) 및 MeOH (0.2 mL) 중 메틸 (3S,4R)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 (36 mg, 0.053 mmol)의 용액을 1 M 수성 LiOH (0.211 mL, 0.211 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 정제용 HPLC (방법 G, 구배 20-100% B, 10분)에 의해 정제하여 (3S,4R)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (9 mg, 26% 수율)의 단일 부분입체이성질체를 수득하였다.
LCMS m/z 668.4 (M+H)+, HPLC tR 1.06분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.81 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.89 (td, J=9.9, 3.1 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J=14.7, 8.1, 2.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.65 - 1.43 (m, 2H), 1.39 - 1.22 (m, 1H), 1.10 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 831
(3S,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00425
실시예 830의 절차에 따라, (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (중간체 32)를 (3S,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산의 단일 부분입체이성질체로 전환시켰다.
LCMS m/z 668.2 (M+H)+, HPLC tR 2.01분 (방법 C).
실시예 832
(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00426
단계 A. (R)-4-벤질-3-((1R,2R)-2-메틸-4-옥소시클로헥산-1-카르보닐)옥사졸리딘-2-온
Figure 112017120858512-pct00427
-78℃에서 DCM (40 mL) 중 (R,E)-4-벤질-3-(부트-2-에노일)옥사졸리딘-2-온 (8.0 g, 32.6 mmol)의 용액을 디에틸알루미늄 클로라이드 (헥산 중 1 M, 48.9 mL, 48.9 mmol)로 처리하였다. 10분 후, DCM (5 mL) 중 (부타-1,3-디엔-2-일옥시)트리메틸실란 (20.1 mL, 114 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. THF (4 mL) 및 6 M 수성 HCl의 혼합물 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 셀라이트 및 EtOAc을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하여 (R)-4-벤질-3-((1R,2R)-2-메틸-4-옥소시클로헥산-1-카르보닐)옥사졸리딘-2-온 (1.2 g, 12% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 316.2 (M+H)+, HPLC tR 0.87분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.74 (ddt, J=9.3, 7.4, 3.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.79 (td, J=10.7, 3.4 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.4, 9.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.16 (dd, J=14.0, 12.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계 B. (R)-4-벤질-3-((7R,8R)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)옥사졸리딘-2-온
Figure 112017120858512-pct00428
(R)-4-벤질-3-((1R,2R)-2-메틸-4-옥소시클로헥산카르보닐)옥사졸리딘-2-온의 용액 (1.0 g, 3.17 mmol)을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 2,2,7,7-테트라메틸-3,6-디옥사-2,7-디실라옥탄 (0.974 mL, 3.96 mmol)로 처리하고, 5분 동안 교반한 다음, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.059 mL, 0.317 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. Et3N (0.075 mL, 0.539 mmol)을 첨가한 다음, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하여 (R)-4-벤질-3-((7R,8R)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)옥사졸리딘-2-온 (750 mg, 66% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 360.3 (M+H)+, HPLC tR 0.94분 (방법 B).
단계 C. (7R,8R)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00429
THF (15 mL) 중 (R)-4-벤질-3-((7R,8R)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)옥사졸리딘-2-온 (750 mg, 2.087 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 33% 수성 과산화수소 (0.853 mL, 8.35 mmol)로 처리하였다. 5분 후, 1 M 수성 LiOH (4.17 mL, 4.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2SO3 및 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 이어서 물을 첨가하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 수성 잔류물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 수성 상을 6 M 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 이 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 (7R,8R)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 (290 mg, 69% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 201.1 (M+H)+, HPLC tR 0.60분 (방법 B).
단계 D. (3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-온
Figure 112017120858512-pct00430
DMF (1.5 mL) 중 (3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 (중간체 32; 100 mg, 0.200 mmol)의 용액을 (7R,8R)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 (40 mg, 0.200 mmol), HATU (76 mg, 0.200 mmol), 및 4-메틸모르폴린 (0.066 mL, 0.599 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, EtOAc 및 포화 염수로 희석하였다. 유기 상을 제거하고, 염수 (3x), 1 M 수성 HCl 및 포화 수성 NaHCO3으로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 ((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)((7R,8R)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메타논 (LCMS m/z 682.3 (M+H)+, HPLC tR 1.11분) 및 (3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-온 (LCMS m/z 638.3 (M+H)+, HPLC tR 1.07분, 방법 B)의 혼합물을 수득하였다. 물질을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 6 M 수성 HCl (1 mL)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수 (3x), 1 M 수성 HCl 및 포화 수성 NaHCO3으로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하여 (3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥사논 (48 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 638.3 (M+H)+, tR 1.06분 (방법 B).
단계 E: (3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00431
실시예 830 단계 B-E의 절차에 따라서, (3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥사논을 (3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-카르복실산의 단일 부분입체이성질체로 전환시켰다.
LCMS m/z 668.3 (M+H)+, HPLC tR 1.05분 (방법 B).
실시예 833
(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)((1R,2S)-4-히드록시-2-메틸시클로헥실)메타논
Figure 112017120858512-pct00432
MeOH (1.5 mL) 중 호모키랄 (3S,4R)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-온 (실시예 830 단계 A; 30 mg, 0.047 mmol)의 용액을 NaBH4 (1.78 mg, 0.047 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하고, 정제용 HPLC (방법 G, 구배 20-100% B, 10분)에 의해 정제하여 (9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)((1R,2S)-4-히드록시-2-메틸시클로헥실)메타논을 부분입체이성질체의 혼합물 (9.1 mg, 29% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 640.4 (M+H)+, HPLC tR 1.07분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.80 (td, J=9.7, 2.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.69 (dt, J=14.7, 9.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 4H), 1.26 (dd, J=13.1, 2.8 Hz, 1H), 1.13 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (dd, J=10.6, 6.8 Hz, 1H).
실시예 834 및 835
(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)((1R,2S)-4-히드록시-2,4-디메틸시클로헥실)메타논 (2개의 단일 부분입체이성질체)
Figure 112017120858512-pct00433
THF (1mL) 중 호모키랄 (3S,4R)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-3-메틸시클로헥산-1-온 (실시예 830 단계 A; 30 mg, 0.047 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M; 0.024 mL, 0.071 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온한 다음, 포화 수성 NaHCO3로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수 (3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 E, 구배 40-100% B, 20분에 이어서, 방법 E, 구배 55-80% B, 25분)에 의해 정제하여 (9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3a,4,5,9b-헥사히드로-3H-벤조[e]인돌-3-일)((1R,2S)-4-히드록시-2,4-디메틸시클로헥실)메타논의 2개의 분리된 부분입체이성질체를 수득하였다. 피크 1 (실시예 834, 3.3 mg, 11% 수율) LCMS m/z 654.5 (M+H)+, HPLC tR 2.36분 (방법 D). 피크 2 (실시예 835, 2.0 mg, 6% 수율) LCMS m/z 654.4 (M+H)+, HPLC tR 2.37분 (방법 D).
실시예 836 및 837
(1R,2S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (2개의 단일 부분입체이성질체)
Figure 112017120858512-pct00434
단계 A: tert-부틸 (1R,2S)-2-메틸-4-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00435
tert-부탄올 (2.5 mL) 및 THF (2.5 mL) 중 (1R,2S)-2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실산 (문헌 [Tetrahedron 1994, 50, 11743]; 150 mg, 0.96 mmol)의 용액을 (E)-tert-부틸 N,N'-디이소프로필카르밤이미데이트 (385 mg, 1.921 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-10%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (1R,2S)-2-메틸-4-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트 (62 mg, 30% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 157.1 (M+H-C4H8)+, HPLC tR 0.9분 (방법 B).
단계 B: tert-부틸 (1R,6S)-6-메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00436
실시예 830 단계 B의 절차에 따라서, tert-부틸 (1R,2S)-2-메틸-4-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (1R,6S)-6-메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트로 99% 수율로 전환시켰다.
LCMS m/z 367.1 (M+Na)+, HPLC tR 1.15분 (방법 B).
단계 C: tert-부틸 (1R,6S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-6-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
Figure 112017120858512-pct00437
DMF (1.5 mL) 중 (1R,6S)-tert-부틸 6-메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (80 mg, 0.232 mmol)의 용액을 9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌 히드로클로라이드 (호모키랄, 중간체 43의 피크 2로부터임; 116 mg, 0.232 mmol) 및 트리-n-부틸아민 (0.17 mL, 0.697 mmol)으로 처리하였다. 일산화탄소를 이 용액을 통해 5분 동안 버블링하였다. 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (8.15 mg, 0.012 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소로 5분 동안 다시 버블링하였다. 혼합물을 일산화탄소 (풍선 압력)의 분위기 하에 98℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수 (3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하여 호모키랄 tert-부틸 (1R,6S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-6-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (63 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 722.5 (M+H)+, HPLC tR 1.21분 (방법 B).
단계 D: tert-부틸 (1R,2S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112017120858512-pct00438
DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 (1R,6S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-6-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.042 mmol)의 용액을 이리듐(I) 헥사플루오로포스페이트 (1,5-시클로옥타디엔)-(피리딘)-(트리시클로헥실포스핀) (크랩트리 촉매; 8 mg, 9.94 μmol)로 처리하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (1R,2S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트를 부분입체이성질체의 혼합물 (25 mg, 83% 수율)로서 수득하였다.
LCMS m/z 724.6 (M+H)+, HPLC tR 1.23분 (방법 B).
단계 E: (1R,2S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (2개의 단일 부분입체이성질체)
Figure 112017120858512-pct00439
DCM (1mL) 중 tert-부틸 (1R,2S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 (25 mg, 0.035 mmol)의 용액을 TFA (3 mL)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 G, 구배 20-100% B, 10분)에 의해 정제하여 (1R,2S)-4-(9b-((3-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실산의 2개의 호모키랄 부분입체이성질체를 수득하였다. 피크 1 (실시예 836; tR 9.3분, 9.5 mg, 39% 수율). LCMS m/z 668.4 (M+H)+, HPLC tR 1.06분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 6.89 (dt, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 3.90 (dd, J=10.2, 5.4 Hz, 2H), 3.58 (dt, J=14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.49 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 5H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.31 (qd, J=12.7, 3.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H). 피크 2 (실시예 837; tR 9.9분, 6 mg, 25% 수율). LCMS m/z 668.3 (M+H)+, HPLC tR 1.08분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.87 (dt, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.57 (ddd, J=14.9, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 2.72 (dt, J=14.8, 9.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 4H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.64 (m, 5H), 1.52 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 838 및 839
(1R,2S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (2개의 단일 부분입체이성질체)
Figure 112017120858512-pct00440
(1R,2S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실산의 2개의 호모키랄 부분입체이성질체를 실시예 836 및 837의 절차를 사용하여 단계 C의 중간체 43 대신에 중간체 32를 사용하여 제조하였다. 피크 1 (실시예 838) LCMS m/z 668.1 (M+H)+, HPLC tR 1.99분 (방법 D). 피크 2 (실시예 839) LCMS m/z 668.2 (M+H)+, HPLC tR 2.27분 (방법 D).
실시예 840 및 841
(1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (2개의 단일 부분입체이성질체)
Figure 112017120858512-pct00441
단계 A. (4R,5R)-4-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112017120858512-pct00442
실시예 830 단계 B의 절차를 사용하여, (R)-4-벤질-3-((1R,2R)-2-메틸-4-옥소시클로헥산-1-카르보닐)옥사졸리딘-2-온 (실시예 832 단계 A)을 조 (4R,5R)-4-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트로 75% 수율로 전환시켰다. 이 물질을 정제 없이 사용하였다.
단계 B: (4R)-4-벤질-3-((1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르보닐)옥사졸리딘-2-온
Figure 112017120858512-pct00443
실시예 836 및 837, 단계 C 및 D의 절차를 사용하여, (4R,5R)-4-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 중간체 32를 (4R)-4-벤질-3-((1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르보닐)옥사졸리딘-2-온으로 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 27% 수율로 전환시켰다.
LCMS m/z 827.7 (M+H)+, HPLC tR 1.17분 (방법 B).
단계 C: (1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (2개의 단일 부분입체이성질체)
Figure 112017120858512-pct00444
실시예 832 단계 C의 절차를 사용한 다음, 정제용 HPLC 분리를 사용하여, (4R)-4-벤질-3-((1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르보닐)옥사졸리딘-2-온의 부분입체이성질체의 혼합물을 (1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실산의 2개의 호모키랄 부분입체이성질체로 전환시켰다. 피크 1 (실시예 840; 28% 수율) LCMS m/z 668.5 (M+H)+, HPLC tR 1.05분 (방법 B). 피크 2 (실시예 841; 8% 수율) LCMS m/z 668.5 (M+H)+, HPLC tR 1.08분 (방법 B).
실시예 842 및 843
(1R,2R)-4-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3,3a,4,9b-헥사히드로크로메노[3,4-b]피롤-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (2개의 단일 부분입체이성질체)
Figure 112017120858512-pct00445
(1R,2R)-4-(9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-1,2,3,3a,4,9b-헥사히드로크로메노[3,4-b]피롤-3-카르보닐)-2-메틸시클로헥산-1-카르복실산의 2종의 호모키랄 부분입체이성질체를 실시예 840 및 841의 절차를 사용하지만 단계 B의 중간체 32 대신에 중간체 38을 사용하여 제조하였다. 피크 1 (실시예 842) LCMS m/z 670.0 (M+H)+, HPLC tR 2.01분 (방법 C). 피크 2 (실시예 843) LCMS m/z 670.1 (M+H)+, HPLC tR 2.14분 (방법 C).
실시예 844
(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-클로로-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00446
진한 황산 (1 mL) 중 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (실시예 1; 124 mg, 0.190 mmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드 (50.7 mg, 0.379 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 50℃에서 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 물로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 45-90% B, 27분)에 의해 정제하여 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-클로로-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (6.5 mg, 5% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 688.0 (M+H)+, HPLC tR 2.04분 (방법 C).
실시예 845
(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-8-메틸-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00447
단계 A: (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00448
진한 황산 (1 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (40.8 mg, 0.230 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (실시예 1; 100 mg, 0.153 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고, 물로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH-DCM (0-10%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 출발 물질로 오염된 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (22 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 732.0 (M+H)+, HPLC tR 1.07분 (방법 B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.10 (br. s., 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 4.77 (dd, J=12.1, 4.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 2.65 - 2.39 (m, 6H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.45 (m, 6H), 1.26 - 1.11 (m, 1H).
단계 B: (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-8-메틸-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00449
THF (1 mL) 중 단계 A로부터의 불순한 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (22 mg, 0.030 mmol) 및 철(III) 아세틸아세토네이트 (2.121 mg, 6.01 μmol)의 용액을 질소에 의한 3번의 배기-충전 주기에 적용하였다. 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M; 0.015 mL, 0.045 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 0.5 M 수성 HCl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-8-메틸-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (3.6 mg, 18% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 668.0 (M+H)+, HPLC tR 1.96분 (방법 C).
실시예 846
(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,8-디메틸(d6)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00450
단계 A: (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-6,8-디브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00451
(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (실시예 1; 120 mg, 0.184 mmol) 및 N-브로모숙신이미드의 혼합물 (98 mg, 0.551 mmol)을 진한 황산 (1 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고, 물로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 (2회) 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-100%의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-6,8-디브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (64 mg, 43% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 809.9 (M+H)+, HPLC tR 1.11분 (방법 B).
단계 B: (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,8-디메틸(d6)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017120858512-pct00452
THF (1 mL) 중 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-브로모-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (32 mg, 0.039 mmol) 및 철(III) 아세틸아세토네이트 (2.79 mg, 7.89 μmol)의 용액을 질소에 의한 3번의 배기-충전 주기에 적용하였다. 메틸(d3)마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 1 M; 0.118 mL, 0.118 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 순차적으로 0.5 M 수성 HCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 F, 구배 45-90% B, 27분)에 의해 정제하여 (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-플루오로페닐)술포닐)-6,8-디메틸(d6)-7-(퍼플루오로프로판-2-일)-2,3,3a,4,5,9b-헥사히드로-1H-벤조[e]인돌-3-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (9 mg, 17% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 688.0 (M+H)+, HPLC tR 2.04분 (방법 C).
실시예 1-846를 제조하는데 사용된 절차 또는 유사한 절차에 따라 제조된 추가적인 실시예는 표 19에 나타낸다.
표 19
Figure 112017120858512-pct00453
Figure 112017120858512-pct00454
Figure 112017120858512-pct00455
Figure 112017120858512-pct00456
Figure 112017120858512-pct00457
Figure 112017120858512-pct00458
Figure 112017120858512-pct00459
Figure 112017120858512-pct00460
Figure 112017120858512-pct00461
일반적 RORγSPA 결합 검정
RORγ에 대한 잠재적 리간드의 결합을 섬광 근접 검정 (SPA)를 사용하여 [3H] 25-히드록시콜레스테롤 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer) NET674250UC)과의 경쟁에 의해 측정하였다. N-말단 His 태그를 갖는 인간 RORγ (A262-S507)의 리간드 결합 도메인을 이. 콜라이 (E. coli)에서 발현시키고 니켈 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 15μg/웰 RORγ (A262-S507)를, 3-배 연속 희석물에서의 다양한 농도로, 0.5% 지방산 무함유 BSA (제미니 바이오-프로덕츠(Gemini Bio-Products), Cat. #700-107P) 및 0.1% 글리세롤 (시그마(Sigma) Cat# G5516)을 함유하는 PBS 완충제 (인비트로젠(Invitrogen) #14190-144) 중 16.6 μM 내지 0.28 nM 범위의 최종 농도로, 실온에서 10 분 동안 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 10nM의 [3H] 25-히드록시콜레스테롤을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 인큐베이션하였다. 구리-His 태그-PVT 비드 (퍼킨 엘머 cat # RPNQ0095) 10mg/ml를 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 탑카운트 마이크로플레이트 섬광 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머)에서 판독하였다. 소정 범위의 농도에 대한 시험 화합물의 경쟁 데이터를, 시험 화합물의 부재시에 특이적으로 결합된 방사성리간드의 백분율 억제 (전체 신호의 백분율)로서 플로팅하였다. 비-특이적 결합에 대해 보정한 후에, IC50 값을 결정하였다. IC50 값은 [3H] 25-히드록시콜레스테롤 특이적 결합을 50％ 감소시키기 위해 필요한 시험 화합물의 농도로서 정의되고, 정규화된 데이터에 피팅시키기 위해 4 파라미터 로지스틱 식을 사용하여 계산한다.
RORγ 결합 검정에서의 본 발명의 화합물에 대한 IC50 값은 하기 제공한다.
Figure 112017120858512-pct00462
Figure 112017120858512-pct00463
Figure 112017120858512-pct00464
Figure 112017120858512-pct00465
Figure 112017120858512-pct00466
Figure 112017120858512-pct00467
Figure 112017120858512-pct00468
Figure 112017120858512-pct00469
Figure 112017120858512-pct00470
Figure 112017120858512-pct00471
Figure 112017120858512-pct00472
Figure 112017120858512-pct00473
Figure 112017120858512-pct00474
Figure 112017120858512-pct00475
Figure 112017120858512-pct00476
Figure 112017120858512-pct00477
Figure 112017120858512-pct00478
Figure 112017120858512-pct00479
Figure 112017120858512-pct00480
Figure 112017120858512-pct00481
Figure 112017120858512-pct00482
Figure 112017120858512-pct00483
Figure 112017120858512-pct00484
Figure 112017120858512-pct00485

Claims (17)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020040281821-pct00498

    여기서
    X는 -CH2-, -(CH2)2-, -OCH2- 또는 -NR6CH2-이고;
    R1은 할로 또는 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R1a는, 각 경우에 독립적으로, 할로, OH 또는 CF3이고;
    R1b는 수소이고;
    R2는 -C(O)R2d, -(CH2)r-C(O)NR11R11, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-10원 카르보사이클, 또는 탄소 원자, 및 N 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-4-7원 헤테로사이클이고;
    R2d는, 각 경우에 독립적으로, 0-2개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬 (여기서 시클로알킬 고리는 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음), 0-2개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-페닐, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O 및 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)r-4-10원 헤테로사이클 (여기서 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있음)이고;
    R3은, 각 경우에 독립적으로, 할로, CN, C1-6 알콕시, 0-3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬, 또는 시클로프로필이고;
    R6은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R11은, 각 경우에 독립적으로, 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 또는 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자, 및 N 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
    또는 둘 다가 동일한 질소 원자에 부착된 1개의 R11 및 또 다른 R11은 결합하여 0-4개의 Rd로 치환된, 탄소 원자, 및 N 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
    Ra는, 각 경우에 독립적으로, 할로 또는 -CO2H이고;
    Rd는, 각 경우에 독립적으로, 할로, -OH, -CO2H, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rf는, 각 경우에 독립적으로, 할로 또는 OH이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    r은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019117482513-pct00499
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019117482513-pct00500
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019117482513-pct00501
  5. 제2항에 있어서,
    R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R2는 -C(O)R2d 또는 -C(O)NR11R11이고;
    R2d는, 각 경우에 독립적으로, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O 및 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
    R3은 할로, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬인
    화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서,
    R1은 0-3개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R2는 -C(O)R2d 또는 -C(O)NR11R11이고;
    R2d는, 각 경우에 독립적으로, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O 및 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
    R3은 할로, 시클로프로필 또는 C1-6 알킬인
    화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제5항에 있어서,
    R1은
    Figure 112020040281821-pct00495
    이고;
    R2는 -C(O)R2d이고;
    R2d는, 각 경우에 독립적으로, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O 및 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
    R3은 F, Cl, 시클로프로필 또는 메틸인
    화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제6항에 있어서,
    R1은
    Figure 112020040281821-pct00502
    이고;
    R2는 -C(O)R2d이고;
    R2d는, 각 경우에 독립적으로, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-10 시클로알킬, 또는 0-4개의 Ra로 치환된, N, O 및 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로사이클이고;
    R3은 F, Cl, 시클로프로필 또는 메틸인
    화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서,
    R2가
    Figure 112020040281821-pct00506

    인 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    R2가
    Figure 112020040281821-pct00507

    인 화합물.
  11. 제1항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 건선 또는 건선성 관절염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  12. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    Figure 112020040281821-pct00504
  13. 제12항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 건선 또는 건선성 관절염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  14. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    Figure 112020040281821-pct00505
  15. 제14항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 건선 또는 건선성 관절염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
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