CN107709295B - 作为RORγ调节剂的三环砜类 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了式(I)及式(II)的RORγ调节剂或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中所有取代基在本申请中定义。本申请还提供包含它们的药物组合物。所述化合物和组合物可用于调节细胞中的RORγ活性的方法和治疗受试者的方法，所述受试者罹患其中受试者可从RORγ活性的调节中治疗性获益的疾病或病症例如自身免疫性和/或炎性病症。

Description

作为RORγ调节剂的三环砜类
技术领域
本申请涉及视黄素相关孤儿受体(retinoid-related orphan receptor)RORγ的调节剂和使用所述调节剂的方法。本申请所述化合物可具体用于诊断、预防或治疗人类和动物的多种疾病和病症。示例性病症包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化。
背景技术
视黄素相关孤儿受体RORα、RORβ和RORγ在许多生物过程包括器官发育、免疫力、代谢和昼夜节律中发挥重要作用。参见例如Dussault等人的Mech.Dev.(1998)vol.70,147-153；Andre等人的EMBO J.(1998)vol.17,3867-3877；Sun等人的Science(2000)vol.288,2369-2373；及Jetten的Nucl.Recept.Signal.(2009)vol.7,1-32。
RORγ在若干组织包括胸腺、肾、肝和肌肉中表达。RORγ的两种同工型已被鉴定：RORγ1和RORγ2(也分别称为RORγ和RORγt)。参见例如Hirose等人的Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)vol.205,1976-1983；Oritz等人的Mol.Endocrinol.(1995)vol.9,1679-1691；及He等人的Immunity(1998)vol.9,797-806。RORγt的表达局限于淋巴细胞类型包括CD4+CD8+胸腺细胞、产生IL-17的T辅助(Th17)细胞、淋巴组织诱导物(LTi)细胞和γδ细胞。RORγt对于淋巴结和派伊尔淋巴集结的发育和对于Th17、γδ和LTi细胞的正常分化是必不可少的。参见例如Sun等人的Science(2000)vol.288,2369-2373；Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133；Eberl等人的Nat.Immunol.(2004)vol.5,64-73；Ivanov等人的Semin.Immunol.(2007)vol.19,409-417；及Cua和Tato的Nat.Rev.Immunol.(2010)vol.10,479-489。
由Th17细胞及其它RORγ+淋巴细胞产生的促炎细胞因子例如IL-17A(也称为IL-17)、IL-17F和IL-22激活并引导对细胞外病原体的免疫应答。参见例如Ivanov等人的Semin.Immunol.(2007)vol.19:409-417；及Marks和Craft的Semin.Immunol.(2009)vol.21,164-171。RORγ直接调节IL-17转录且在小鼠中对RORγ的破坏减弱IL-17产生。参见例如Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133。
IL-17的失调产生已牵涉几种人类自身免疫性和炎性疾病包括多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病(IBD)和哮喘。参见例如Lock等人的Nat.Med.(2002)vol.8,500-508；Tzartos等人的Am.J.Pathol.(2008)vol.172,146-155；Kotake等人的J.Clin.Invest.(1999)vol.103,1345-1352；Kirkham等人的Arthritis Rheum.(2006)vol.54,1122-1131；Lowes等人的J.Invest.Dermatol.(2008)vol.128,1207-1211；Leonardi等人的N.Engl.J.Med.(2012)vol.366,1190-1199；Fujino等人的Gut(2003)vol.52,65-70；Seiderer等人的Inflamm.Bowel Dis.(2008)vol.14,437-445；Wong等人的Clin.Exp.Immunol.(2001)vol.125,177-183；及Agache等人的Respir.Med.(2010)104:1131-1137。在这些疾病的鼠类模型中，通过中和抗体或对IL-17或IL-17受体进行遗传破坏来抑制IL-17功能改善疾病过程或临床症状。参见例如Hu等人的Ann.N.Y.Acad.Sci.(2011)vol.1217,60-76。
在小鼠中对RORγ的破坏也减弱自身免疫和炎症的动物模型中的疾病进展或严重度，包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、由咪喹莫特诱导的牛皮癣、结肠炎和变应性气道疾病。参见例如Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133；Yang等人的Immunity(2008)vol.28,29-39；Pantelyushin等人的J.Clin.Invest.(2012)vol.122,2252-2256；Leppkes等人的Gastroenterology(2009)vol.136,257-267；及Tilley等人的J.Immunol.(2007)vol.178,3208-3218。
出于所有目的将该背景部分中的每篇参考文献通过引用的方式整体并入本申请。
存在治疗各种炎性和自身免疫性疾病的治疗剂，但是这些治疗领域仍然存在明显未满足的医疗需要。鉴于IL-17在人类疾病中发挥作用及验证IL-17和RORγ作为鼠类疾病模型中的靶标，能够调节RORγt活性的化合物预期在多种免疫和炎性病症的治疗中提供治疗益处。
发明内容
在一个方面，本申请包括式(I)化合物或其药用盐：
Figure BDA0001503860080000031
其中所有取代基在本申请中定义。本申请包括其立体异构、互变异构体、溶剂化物或前药。
在另一个方面，本申请包括药物组合物，其包含本申请所述式(I)化合物、立体异构形式或药用盐及药用载体、赋形剂或稀释剂。
在另一个方面，本申请包括拮抗细胞中的RORγ的方法，其包括使所述细胞与有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式或药用盐接触。该方面可在体外或在体内进行。
在另一个方面，本申请包括治疗罹患由RORγ调节的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式、药用盐或药物组合物。
在另一个方面，本申请包括治疗受试者中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和/或癌症，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式、药用盐或药物组合物。
具体实施方式
在一个方面，本申请包括式(I)化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000032
其中
X为-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；其中在X为-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-时；例如在X为-OCR6R7-时，所涵盖的结构将为：
Figure BDA0001503860080000041
V及Y独立为5或6元芳族或杂芳族环；
R1在每次出现时独立选自氢、CD3、卤素、OCF3、CN、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-OH、-烷氧基烷氧基(例如-O-CH2CH2OCH3)、S(O)p(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、-硫代烷氧基烷氧基(例如-SCH2CH2OCH3)、NR11R11、经0至3个R1a取代的C1-6烷基、经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环及经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R2选自氢、CN、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、经0至3个R2a取代的C1-6烷基、经0至3个R2a取代的C2-6烯基、经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至10元碳环及经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C3-10环烷基、经0至3个Ra取代的C6-10芳基或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、经0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11；经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-C3-10环烷基，其中该环烷基环可为稠合、桥接或螺环；经0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中该杂环可为稠合、桥接或螺环；
R2e及R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、经0至3个R3a取代的C1-6烷基、经0至3个R3a取代的C3-10环烷基及经0至3个R3a取代的苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的经0至3个R3a取代的4至10元杂环，或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5至7元碳环或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环，此二者均任选经0至3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R4及R5独立为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或
R4及R5与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6及R7独立为氢、C(＝O)C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或
R6及R7一起为＝O；
R11在每次出现时独立为氢、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、经0至3个Rf取代的C3-10环烷基、经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rd取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
或连接至同一氮原子的一个R11及另一个R11组合形成包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Rd取代的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Re取代的C2-6烯基、经0至3个Re取代的C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、经0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Rd取代的C3-6环烷基、经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-6至10元碳环；
Rc在每次出现时独立为经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的C3-6环烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5至7元杂环或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选经取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选经卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1或2；
p及q在每次出现时独立为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；且
t为0或1。
在另一个方面，本申请包括式(II)化合物或其药用盐：
Figure BDA0001503860080000081
其中
R1在每次出现时独立选自卤素、OCF3、CN、-O(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基-OH、-烷氧基烷氧基、S(O)p(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基-OH、-硫代烷氧基烷氧基(例如-SCH2CH2OCH3)、NR11R11、经0至3个R1a取代的C1-6烷基、经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环及经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R2选自氢、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、经0至3个R2a取代的C1-6烷基、经0至3个R2a取代的C2-6烯基、经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至10元碳环及经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C3-10环烷基、经0至3个Ra取代的C6-10芳基或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、经0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11、经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-C3-10环烷基，其中该环烷基环可为稠合、桥接或螺环；经0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中该杂环可为稠合、桥接或螺环；
R2e及R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、经0至3个R3a取代的C1-6烷基、经0至3个R3a取代的C3-10环烷基及经0至3个R3a取代的苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的经0至3个R3a取代的4至10元杂环，或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5至7元碳环或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环，此二者均任选经0至3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R4及R5独立为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或
R4及R5与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6及R7独立为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立为氢、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、经0至3个Rf取代的C3-10环烷基、经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
或连接至同一氮原子的一个R11及另一个R11组合形成包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的经0至3个Rd取代的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、经0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Rd取代的C3-6环烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-6至10元碳环；
Rc在每次出现时独立为经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的C3-6环烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5至7元杂环或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；或
Rf在每次出现时独立为任选经取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选经卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1或2；
p及q在每次出现时独立为0、1或2；且
r为0、1、2、3或4。
在第二个方面，本申请包括式Ia化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000111
其中
X为-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；
Y为5或6元芳族或杂芳族环；
R1在每次出现时独立选自氢、CD3、卤素、经0至3个R1a取代的C1-6烷基、经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环及经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R2选自氢、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、经0至3个R2a取代的C1-6烷基、经0至3个R2a取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至10元碳环及经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C3-10环烷基、经0至3个Ra取代的C6-10芳基或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、经0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11；经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-C3-10环烷基，其中该环烷基环可为稠合、桥接或螺环；经0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中该杂环可为稠合、桥接或螺环；
R2e及R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、经0至3个R3a取代的C1-6烷基、经0至3个R3a取代的C3-10环烷基及经0至3个R3a取代的苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的经0至3个R3a取代的4至10元杂环，或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5至7元碳环或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环，此二者均任选经0至3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R4及R5独立为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或
R4及R5与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6及R7独立为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立为氢、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、经0至3个Rf取代的C3-10环烷基、经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rd取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
或连接至同一氮原子的一个R11及另一个R11组合形成包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Rd取代的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Re取代的C2-6烯基、经0至3个Re取代的C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、经0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Rd取代的C3-6环烷基、经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-6至10元碳环；
Rc在每次出现时独立为经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的C3-6环烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5至7元杂环或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选经取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选经卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1或2；
p及q在每次出现时独立为0、1或2；且
r为0、1、2、3或4。
在第三个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000151
其中
X为-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；
Y为5或6元芳族或杂芳族环；
R1选自卤素、经0至3个R1a取代的C1-6烷基、经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环及经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R1b在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3及C1-C4烷基；
R2选自氢、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、经0至3个R2a取代的C1-6烷基、经0至3个R2a取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至10元碳环及经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C3-10环烷基、经0至3个Ra取代的C6-10芳基或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、经0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11；经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-C3-10环烷基，其中该环烷基环可为稠合、桥接或螺环；经0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中该杂环可为稠合、桥接或螺环；
R2e及R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、经0至3个R3a取代的C1-6烷基、经0至3个R3a取代的C3-10环烷基及经0至3个R3a取代的苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的经0至3个R3a取代的4至10元杂环，或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5至7元碳环或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环，此二者均任选经0至3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R4及R5独立为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或
R4及R5与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6及R7独立为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立为氢、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、经0至3个Rf取代的C3-10环烷基、经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rd取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
或连接至同一氮原子的一个R11及另一个R11组合形成包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Rd取代的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Re取代的C2-6烯基、经0至3个Re取代的C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、经0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Rd取代的C3-6环烷基、经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-6至10元碳环；
Rc在每次出现时独立为经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的C3-6环烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5至7元杂环或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选经取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选经卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1或2；
p及q在每次出现时独立为0、1或2；且
r为0、1、2、3或4。
在第4个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000191
其中
X为-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；
Y为5或6元芳族或杂芳族环；
R1选自卤素、经0至3个R1a取代的C1-6烷基、经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环及经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R1b在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3及C1-C4烷基；
R2选自氢、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、经0至3个R2a取代的C1-6烷基、经0至3个R2a取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至10元碳环及经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C3-10环烷基、经0至3个Ra取代的C6-10芳基或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、经0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11；经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-C3-10环烷基，其中该环烷基环可为稠合、桥接或螺环；经0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中该杂环可为稠合、桥接或螺环；
R2e及R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、经0至3个R3a取代的C1-6烷基、经0至3个R3a取代的C3-10环烷基及经0至3个R3a取代的苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的经0至3个R3a取代的4至10元杂环，或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5至7元碳环或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环，此二者均任选经0至3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R4及R5独立为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或
R4及R5与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6及R7独立为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立为氢、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、经0至3个Rf取代的C3-10环烷基、经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rd取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
或连接至同一氮原子的一个R11及另一个R11组合形成包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Rd取代的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Re取代的C2-6烯基、经0至3个Re取代的C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、经0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Rd取代的C3-6环烷基、经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-6至10元碳环；
Rc在每次出现时独立为经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的C3-6环烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5至7元杂环或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选经取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选经卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1或2；
p及q在每次出现时独立为0、1或2；且
r为0、1、2、3或4。
在第5个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000221
其中
X为-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-或-NR6CR6R7-；
R1选自卤素、经0至3个R1a取代的C1-6烷基、经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环及经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R1b在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3及C1-C4烷基；
R2选自氢、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、经0至3个R2a取代的C1-6烷基、经0至3个R2a取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至10元碳环及经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C3-10环烷基、经0至3个Ra取代的C6-10芳基或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、经0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11；经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-C3-10环烷基，其中该环烷基环可为稠合、桥接或螺环；经0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中该杂环可为稠合、桥接或螺环；
R2e及R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、经0至3个R3a取代的C1-6烷基、经0至3个R3a取代的C3-10环烷基及经0至3个R3a取代的苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的经0至3个R3a取代的4至10元杂环，或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5至7元碳环或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环，此二者均任选经0至3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R4及R5独立为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或
R4及R5与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6及R7独立为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立为氢、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、经0至3个Rf取代的C3-10环烷基、经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rd取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
或连接至同一氮原子的一个R11及另一个R11组合形成包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Rd取代的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Re取代的C2-6烯基、经0至3个Re取代的C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、经0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Rd取代的C3-6环烷基、经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-6至10元碳环；
Rc在每次出现时独立为经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的C3-6环烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5至7元杂环或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选经取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选经卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1或2；
p及q在每次出现时独立为0、1或2；且
r为0、1、2、3或4。
在第6个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000261
在第7个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000262
在第8个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000263
在第9个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000271
在第10个方面，本申请包括第7个方面、第8个方面或第9个方面中任何一个方面的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为卤素、经0至3个R1a取代的苯基或经0至3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2为氢、SO2R2c、经0至3个R2a取代的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11或包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Ra取代的5至7元杂环；
R2a为氢或经0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b为氢、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C3-6环烷基、经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C3-10环烷基、经0至3个Ra取代的C6-10芳基或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、经0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11、经0至2个Rd取代的C3-10环烷基、经0至2个Ra取代的(CR2eR2f)r-苯基或含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Ra取代的4至10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、经0至3个R3a取代的C1-6烷基或经0至3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；且
R3b在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基或经0至3个Ra取代的苯基。
在第11个方面，本申请包括第10个方面的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为经0至3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素或经0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R2为经0至3个R2a取代的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d或-C(O)NR11R11；
R2a为氢或经0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b为氢、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C3-6环烷基、经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2d在每次出现时独立为经0至2个Rd取代的C3-10环烷基或含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)2的杂原子的经0至4个Ra取代的4至10元杂环；
R3为氢、卤素、环丙基或C1-6烷基。
在第12个方面，本申请包括第11个方面的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为经0至3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素或经0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R2为经0至3个R2a取代的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d或-C(O)NR11R11；
R2a为氢或经0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b为氢、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C3-6环烷基、经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2d在每次出现时独立为经0至2个Rd取代的C3-10环烷基或含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)2的杂原子的经0至4个Ra取代的4至10元杂环；
R3为氢、卤素、环丙基或C1-6烷基。
在另一个方面，本申请包括第11个方面的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为
Figure BDA0001503860080000291
R2为-C(O)R2d；
R2d在每次出现时独立为经0至2个Rd取代的C3-10环烷基或含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)2的杂原子的经0至4个Ra取代的4至10元杂环；
R3为F、Cl、环丙基或甲基。
在另一个方面，本申请提供式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0001503860080000292
其中
X为-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-或-CR6R7NR6-；
V及Y独立为5或6元芳族或杂芳族环；
R1在每次出现时独立选自卤素、经0至3个R1a取代的C1-6烷基、经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环及经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R2选自氢、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、经0至3个R2a取代的C1-6烷基、经0至3个R2a取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至10元碳环及经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C3-10环烷基、经0至3个Ra取代的C6-10芳基或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、经0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11、经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-C3-10环烷基，其中该环烷基环可为稠合、桥接或螺环；经0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中该杂环可为稠合、桥接或螺环；
R2e及R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、经0至3个R3a取代的C1-6烷基、经0至3个R3a取代的C3-10环烷基及经0至3个R3a取代的苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的经0至3个R3a取代的4至10元杂环，或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5至7元碳环或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环，此二者均任选经0至3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R4及R5独立为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或
R4及R5与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6及R7独立为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立为氢、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、经0至3个Rf取代的C3-10环烷基、经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rd取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
或连接至同一氮原子的一个R11及另一个R11组合形成包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Rd取代的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Re取代的C2-6烯基、经0至3个Re取代的C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、经0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Rd取代的C3-6环烷基、经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-6至10元碳环；
Rc在每次出现时独立为经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的C3-6环烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5至7元杂环或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选经取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选经卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m为0、1、2或3；
n为1或2；
p及q在每次出现时独立为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；且
t为0或1。
在另一个方面，本申请包括式IIa化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000331
其中
X为-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-或-CR6R7NR6-；
Y为5或6元芳族或杂芳族环；
R1在每次出现时独立选自卤素、经0至3个R1a取代的C1-6烷基、经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环及经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R2选自氢、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、经0至3个R2a取代的C1-6烷基、经0至3个R2a取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至10元碳环及经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C3-10环烷基、经0至3个Ra取代的C6-10芳基或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、经0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11；经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-C3-10环烷基，其中该环烷基环可为稠合、桥接或螺环；经0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中该杂环可为稠合、桥接或螺环；
R2e及R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、经0至3个R3a取代的C1-6烷基、经0至3个R3a取代的C3-10环烷基及经0至3个R3a取代的苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的经0至3个R3a取代的4至10元杂环，或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5至7元碳环或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环，此二者均任选经0至3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R4及R5独立为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或
R4及R5与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6及R7独立为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立为氢、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、经0至3个Rf取代的C3-10环烷基、经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rd取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
或连接至同一氮原子的一个R11及另一个R11组合形成包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Rd取代的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Re取代的C2-6烯基、经0至3个Re取代的C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、经0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Rd取代的C3-6环烷基、经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-6至10元碳环；
Rc在每次出现时独立为经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的C3-6环烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5至7元杂环或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选经取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选经卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m为0、1、2或3；
n为1或2；
p及q在每次出现时独立为0、1或2；且
r为0、1、2、3或4。
在另一个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000371
其中
X为-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-或-CR6R7NR6-；
Y为5或6元芳族或杂芳族环；
R1选自卤素、经0至3个R1a取代的C1-6烷基、经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环及经0至3个R1a取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R1b在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3及C1-C4烷基；
R2选自氢、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、经0至3个R2a取代的C1-6烷基、经0至3个R2a取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至10元碳环及经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C3-10环烷基、经0至3个Ra取代的C6-10芳基或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、经0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11；经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-C3-10环烷基，其中该环烷基环可为稠合、桥接或螺环；经0至2个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中该杂环可为稠合、桥接或螺环；
R2e及R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1-6烷基；
R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、经0至3个R3a取代的C1-6烷基、经0至3个R3a取代的C3-10环烷基及经0至3个R3a取代的苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的经0至3个R3a取代的4至10元杂环，或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5至7元碳环或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环，此二者均任选经0至3个R3a取代；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
R4及R5独立为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或
R4及R5与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环；
R6及R7独立为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11在每次出现时独立为氢、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、经0至3个Rf取代的C3-10环烷基、经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rd取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
或连接至同一氮原子的一个R11及另一个R11组合形成包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Rd取代的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Re取代的C2-6烯基、经0至3个Re取代的C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、经0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、经0至3个Rd取代的C3-6环烷基、经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Rd取代的-(CR2eR2f)r-6至10元碳环；
Rc在每次出现时独立为经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、经0至3个Rf取代的C1-6烷基、经0至3个Rf取代的C3-6环烷基、经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基或经0至4个Rf取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、-5至7元杂环或经0至3个Rf取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)；或任选经取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选经卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
m为0、1、2或3；
n为1或2；
p及q在每次出现时独立为0、1或2；且
r为0、1、2、3或4。
在另一个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000401
在另一个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000411
在另一个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000412
在另一个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000413
在另一个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000414
在另一个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000415
其中
R1为卤素、经0至3个R1a取代的苯基或经0至3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R1b在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3及C1-C4烷基；
R2为氢、SO2R2c、经0至3个R2a取代的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11或包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Ra取代的5至7元杂环；
R2a为氢或经0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b为氢、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C3-6环烷基、经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C3-10环烷基、经0至3个Ra取代的C6-10芳基或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、经0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11、经0至2个Rd取代的C3-10环烷基、经0至2个Ra取代的(CR2eR2f)r-苯基或含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Ra取代的4至10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、经0至3个R3a取代的C1-6烷基或经0至3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；且
R3b在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基或经0至3个Ra取代的苯基。
在另一个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000431
其中
R1为卤素、经0至3个R1a取代的苯基或经0至3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R1b在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3及C1-C4烷基；
R2为氢、SO2R2c、经0至3个R2a取代的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11或包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Ra取代的5至7元杂环；
R2a为氢或经0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b为氢、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C3-6环烷基、经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C3-10环烷基、经0至3个Ra取代的C6-10芳基或经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、经0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11、经0至2个Rd取代的C3-10环烷基、经0至2个Ra取代的(CR2eR2f)r-苯基或含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Ra取代的4至10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、经0至3个R3a取代的C1-6烷基或经0至3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；且
R3b在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基或经0至3个Ra取代的苯基。
在另一个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000441
其中
R1为经0至3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素或经0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R1b在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3及C1-C4烷基；
R2为经0至3个R2a取代的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d或-C(O)NR11R11；
R2a为氢或经0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b为氢、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C3-6环烷基、经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2d在每次出现时独立为经0至2个Rd取代的C3-10环烷基或含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)2的杂原子的经0至4个Ra取代的4至10元杂环；
R3为氢、卤素或C1-6烷基。
在另一个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000451
其中
R1为经0至3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素或经0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R1b在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3及C1-C4烷基；
R2为经0至3个R2a取代的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d或-C(O)NR11R11；
R2a为氢或经0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b为氢、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C3-6环烷基、经0至4个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2d在每次出现时独立为经0至2个Rd取代的C3-10环烷基或含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)2的杂原子的经0至4个Ra取代的4至10元杂环；
R3为氢、卤素或C1-6烷基。
在另一个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000452
其中
R1为
Figure BDA0001503860080000453
R1b在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3及C1-C4烷基；
R2为-C(O)R2d；
R2d在每次出现时独立为经0至2个Rd取代的C3-10环烷基或含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)2的杂原子的经0至4个Ra取代的4至10元杂环；
R3为F、Cl或甲基。
在另一个方面，本申请包括下式化合物或其立体异构体或药用盐：
Figure BDA0001503860080000461
其中
R1为
Figure BDA0001503860080000462
R1b在每次出现时独立为氢、CD3、卤素、CF3及C1-C4烷基；
R2为-C(O)R2d；
R2d在每次出现时独立为经0至2个Rd取代的C3-10环烷基或含有1至4个选自N、O、P(＝O)及S(O)2的杂原子的经0至4个Ra取代的4至10元杂环；
R3为F、Cl或甲基。
在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中R2为：
Figure BDA0001503860080000463
根据不同独立方面，本申请包括式(I)或(II)化合物，其中
p＝2；
Y为6元芳族环且通常为苯基；
X＝-(CR4R5)2、-OCR6R7或NR6CR6R7-，其中R4、R5、R6、R7如上定义；
或R4、R5、R6、R7独立或一起表示氢。
在另一个方面，本申请包括式(I)或(II)化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为卤素、经0至3个R1a取代的苯基或经0至3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2为氢、SO2R2c、经0至3个R2a取代的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的经0至3个Ra取代的5至7元杂环；
R2a为氢或经0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C3-6环烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2c在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C3-10环烷基、经0至3个Ra取代的C6-10芳基或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、经0至3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11、经0至2个Rd取代的C3-10环烷基、经0至2个Ra取代的(CR2eR2f)r-苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的经0至3个Ra取代的4至10元杂环；
R3在每次出现时独立为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、经0至3个R3a取代的C1-6烷基或经0至3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C2-6烯基、经0至3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-3至14元碳环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环；且
R3b在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基或经0至3个Ra取代的苯基。
在另一个方面，本申请包括式(I)或(II)化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为经0至3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素或经0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R2为经0至3个R2a取代的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d或-C(O)NR11R11；
R2a为氢或经0至3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b为氢、经0至3个Ra取代的C1-6烷基、经0至3个Ra取代的C3-6环烷基、经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Ra取代的-(CR2eR2f)r-苯基；
R2d在每次出现时独立为经0至2个Rd取代的C3-10环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)2的杂原子的经0至3个Ra取代的4至10元杂环；
R3为氢、卤素或C1-6烷基。
在另一个方面，本申请包括式(I)或(II)化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为
Figure BDA0001503860080000481
R2为-C(O)R2d；
R2d在每次出现时独立为经0至2个Rd取代的C3-10环烷基或含有1至4个选自N、O及S(O)2的杂原子的经0至3个Ra取代的4至10元杂环；
R3为F、Cl或甲基。
在另一个方面，本申请提供选自在第一个方面的范围内的示例性实施方案的化合物或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在另一个方面，本申请提供选自在式II的范围内的示例性实施方案的化合物或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在另一个方面，本申请提供选自在上述任何一个方面的范围内的任何所列亚组化合物的化合物。
本申请另一个方面涉及本申请化合物、其药用盐、其互变异构体或立体异构体及组合物，其用作药物。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含药用载体及治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供制备本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本申请提供用于在疗法中使用的本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于在疗法中同时、分开或依序使用的本申请化合物与额外的一种或多种治疗剂的组合制剂。
在另一个实施方案中，本申请提供用于对具有炎症组成的疾病进行治疗的本申请化合物(或对具有炎症组成的疾病进行治疗的方法)，所述疾病包括但不限于例如牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化那样的疾病。
以下是在本说明书和所附权利要求书中使用的术语的定义。除非另有说明，否则为本申请基团或术语提供的初始定义适用于在说明书和权利要求书通篇中单独或作为另一个基团的一部分出现的该基团或术语。
本申请化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则本申请化合物的所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均包括在本申请中。在化合物中还可存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体且所有此类稳定的异构体均包括在本申请中。本申请描述了本申请化合物的顺式和反式几何异构体且其可被分离成异构体的混合物或分开的异构形式。本申请化合物可按光学活性或外消旋形式加以分离。本领域已知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或由光学活性原料合成。除非具体指明特定的立体化学或异构体形式，否则本申请意欲包括结构的所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式及所有几何异构形式。
当任何变量(例如R3)在化合物的任何组成部分或结构式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如若显示基团取代有0-2个R3，则所述基团可任选取代有至多两个R3基团且R3在每次出现时独立选自R3的定义。另外，若取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物，则此类组合是允许的。
当显示与取代基连接的键跨越连接环中两个原子的键时，则该取代基可键合至环上的任何原子。当列出取代基而没有指明该取代基经由哪个原子键合至具有给定式的化合物的其余部分时，则该取代基可经由该取代基中的任何原子键合。若取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物，则此类组合是允许的。
在本申请化合物具有氮原子(例如胺)的情况下，可通过用氧化剂(例如MCPBA和/或过氧化氢)处理将这些化合物转化成N-氧化物以得到本申请其它化合物。因此，所有示出和要求保护的氮原子被认为包括所示出的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
按照本领域所使用的惯例，在本申请结构式中使用
Figure BDA0001503860080000501
以描述以下键，其是所述部分或取代基与母核或骨架结构的连接点。
不在两个字母或符号之间的破折号“-”用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
就式I化合物的特定部分(例如任选取代的杂芳基)所提及的术语“任选取代”是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“经取代的烷基”。本领域技术人员应该理解的是，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不意欲引入空间上不实际的、合成上不可行的和/或本质上不稳定的任何取代或取代模式。
本申请使用的术语“至少一种化学实体”可与术语“化合物”互换。
本申请使用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可为未取代或取代的，由此其一个或多个氢被另一种化学基团(例如任选经例如烷基、卤素或卤代烷基取代的芳基或杂芳基)代替。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括呈直链或支链构型且具有一个或多个可存在于链的任何稳定点的碳-碳双键的烃链。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括呈直链或支链构型且具有一个或多个可存在于链的任何稳定点的碳-碳叁键的烃链。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本领域技术人员应该理解的是，当在本申请中使用标识“CO2”时，其意指基团
Figure BDA0001503860080000511
当术语“烷基”与另一个基团一起使用时，例如在“芳基烷基”中，该联合更具体地定义了经取代的烷基将含有的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指如上定义的经取代的烷基，其中至少一个取代基是芳基，例如苄基。因此，术语“芳基(C0-4)烷基”包括具有至少一个芳基取代基的经取代的低级烷基且还包括直接键合至另一个基团的芳基即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上定义的经取代的烷基，其中至少一个取代基为杂芳基。
当提及经取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团取代有1-3个以上就经取代的烷基所定义的取代基。
术语“烷氧基”是指经如本申请定义的烷基或经取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有1-4个碳的烷氧基。
应该理解的是，对所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)的选择将由本领域技术人员作出以得到稳定的化合物。
本申请使用的术语“取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被代替为从指定组中选择的基团，条件是不超过所述指定原子的正常化合价。当取代基为氧代或酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被代替。酮基取代基不存在于芳族部分上。除非另有说明，否则将取代基命名到母核结构中。例如，应该理解的是，当(环烷基)烷基作为可能的取代基被列出时，该取代基与母核结构的连接点位于烷基部分中。本申请使用的环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
若取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体，则此类组合是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意指以下化合物，其是足够稳固的，从而经受得住从反应混合物中分离至有用的纯度及随后配制成有效的治疗剂。优选的是，本申请化合物不含有N-卤代、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指环状烷基，包括单环、二环或多环环系。C3-7环烷基意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰烷基等。本申请使用的“碳环”或“碳环残基”意指任何稳定的3、4、5、6或7元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环，其中任何一个环可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上所述，桥接环也包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，产生桥接环。优选的桥为一个或两个碳原子。应该注意的是，桥总是将单环转化成二环。当环被桥接时，就环所描述的取代基还可存在于桥上。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳族烃基例如苯基和萘基，其各自可为经取代的。
因此，芳基的实例包括
Figure BDA0001503860080000521
Figure BDA0001503860080000522
Figure BDA0001503860080000523
(芴基)等，其任选可在任何可用的碳或氮原子处被取代。优选的芳基为任选取代的苯基。
因此，在式I化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环辛基等及以下环系：
Figure BDA0001503860080000531
Figure BDA0001503860080000532
Figure BDA0001503860080000533
等，其任选可在所述环的任何可用的原子处被取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和
Figure BDA0001503860080000534
术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的经取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
术语“杂环”、“杂环烷基”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用且是指经取代和未经取代的3元至7元单环基团、7元至11元二环基团和10元至15元三环基团，其中至少一个所述环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的此类基团的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子的总数为四个或更少且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。二环和三环基团所包含的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或完全不饱和的。杂环基可在任何可用的氮或碳原子处连接。本申请使用的术语“杂环”、“杂环烷基”、“杂环的”和“杂环基”包括如下定义的“杂芳基”。
除了下述杂芳基，示例性单环杂环基还包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure BDA0001503860080000535
基、氮杂
Figure BDA0001503860080000536
基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、1,3-二氧杂环戊烷基和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性二环杂环基包括奎宁环基。其它单环杂环基包括
Figure BDA0001503860080000541
术语“杂芳基”是指经取代和未经取代的芳族5元或6元单环基团、9元或10元二环基团和11元至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。杂芳基的含有杂原子的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子的总数为四个或更少且每个环具有至少一个碳原子。二环和三环基团所包含的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或不饱和的。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。二环或三环杂芳基必须包含至少一个完全芳族的环，但是其它一个或多个稠合环可为芳族或非芳族的。杂芳基可在任何环的任何可用的氮或碳原子处连接。当化合价允许时，若所述另一个环为环烷基或杂环基，则其另外任选取代有＝O(氧代)。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
除非另有说明，否则当提及具体命名的芳基(例如苯基)、环烷基(例如环己基)、杂环基(例如吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，其意欲包括具有0至3个且优选0至2个取代基的环，所述取代基在适当的情况下选自以上就芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基所述的那些取代基。
术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”是指其中所有环的所有原子都是碳的饱和或不饱和的单环或二环。因此，所述术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子且更通常为5或6个环原子。二环碳环具有例如排列为二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统的7至12个环原子或排列为二环[5,6]或[6,6]系统的9或10个环原子。单环和二环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环可为经取代的，在该情况下取代基选自以上就环烷基和芳基所述的那些取代基。
术语“杂原子”应该包括氧、硫和氮。
当本申请就环或基团而使用术语“不饱和”时，所述环或基团可为完全不饱和或部分不饱和的。
在说明书通篇中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择以得到稳定的部分和化合物及可用作药用化合物的化合物和/或可用于制备药用化合物的中间体化合物。
式I化合物可按游离形式(无电离)存在或可形成也在本申请范围内的盐。除非另有说明，否则对本申请化合物的提及被理解为包括对其游离形式和盐的提及。术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸和/或碱加成盐。另外，术语“盐”可包括两性离子(内盐)，例如当式I化合物含有碱性部分(例如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(例如羧酸)两者时。药用(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如可接受的金属和胺盐，其中阳离子不显著促成盐的毒性或生物活性。然而，其它盐可为有用的(例如在可在制备过程中采用的分离或纯化步骤中)且因此包括在本申请范围内。式I化合物的盐可例如如下形成：使式I化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中析出的介质)中或在水性介质中反应，然后进行冷冻干燥。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(例如与乙酸或三卤代乙酸例如三氟乙酸形成的那些盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐，苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与氢溴酸形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些盐)、磺酸盐(例如本申请提及的那些磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐例如对甲苯磺酸盐、十一酸盐等。
示例性碱加成盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；钡、锌和铝盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，所述有机碱为例如三烷基胺例如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N’-二苄基乙二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己基胺或类似的药用胺；及与氨基酸的盐，所述氨基酸为例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可用试剂季铵化，所述试剂为例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
短语“药用”在本申请中用于指以下那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比相称。
本申请使用的“药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱加成盐来修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；及酸性基团(例如羧酸)的碱或有机盐。药用盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括由无机酸衍生的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；及由有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本申请药用盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可如下制备：使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应；通常，非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，通过引用将其公开的内容并入本申请。
本申请包括本申请化合物的所有立体异构体，其呈混合物或纯或基本上纯的形式。立体异构体可包括由于具有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物及由于围绕一个或多个键的有限转动而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。本申请化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。其非常具体地包括外消旋形式和经分离的具有特定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法来拆分，例如分级结晶、对非对映异构体衍生物进行分离或结晶或通过手性柱色谱进行分离。单独的光学异构体可通过常规方法由外消旋体得到，例如与光学活性酸形成盐，然后进行结晶。式I及II化合物的一种对映异构体可显示出优于另一种对映异构体的活性。
本申请意欲包括在本申请化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本申请化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或与本申请所述那些方法类似的方法使用合适的经同位素标记的试剂代替在其它情况下使用的非标记试剂来制备。
本申请还包括本申请化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示以下化合物，其在给予受试者后通过代谢或化学过程而经历化学转化以得到式I化合物和/或其盐和/或溶剂化物。在体内将发生转化以得到生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物是在本申请范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，其作为前药通过在体内水解以得到式I化合物本身。此类前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要发生在消化酶的影响下。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用胃肠外给药。式I化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、特戊酰基氧基甲基酯或丙酰基氧基甲基酯)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基-氧基甲基酯或乙氧基羰基氧基甲基酯)、甘氨酸基氧基甲基酯、苯基甘氨酸基氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯及其它已知的生理学上可水解的酯(例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的)。此类酯可通过本领域已知的常规技术来制备。
前药的各种形式是本领域已知的。此类前药衍生物的实例可参见：
a)Bundgaard,H.编辑,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)和Widder,K.等人编辑,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,第5章,“Design and Application of Prodrugs”,Krosgaard-Larsen,P.等人编辑,ATextbook of Drug Design and Development,pp.113-191,HarwoodAcademic Publishers(1991)；和
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)，
通过引用将其各自并入本申请。
式I化合物及其盐可按其互变异构形式存在，其中氢原子转移至分子的其它部分且分子中原子之间的化学键因此重排。应该理解的是，所有互变异构形式只要其可能存在，就包括在本申请中。另外，本申请化合物可具有反式和顺式异构体。
还应该理解的是，式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本申请范围内。溶剂化的方法是本领域已知的。
本申请另一个方面为药物组合物，其包含本申请所述化合物、立体异构形式、药用盐、溶剂化物或水合物。本申请所述药物组合物通常包含本申请所述化合物与药用载体、稀释剂或赋形剂的组合。此类组合物基本上不含有非药用组分，即所含有的非药用组分的量低于在本申请提交时美国监管要求所允许的量。在该方面的一些实施方案中，若将化合物溶解或混悬在水中，则组合物还任选包含额外的药用载体、稀释剂或赋形剂。在其它实施方案中，本申请所述药物组合物为固体药物组合物(例如片剂、胶囊剂等)。
这些组合物可按药学领域已知的方式来制备且可通过各种途径来给药，这取决于所期望的是局部治疗还是全身治疗及待治疗的部位。给药可为局部(包括眼部和粘膜(包括鼻内、阴道内和直肠递送))、肺部(例如吸入或吹入粉末或气雾(包括通过喷雾器)、气管内、鼻内、表皮和经皮)、眼部、口服或胃肠外给药。眼部递送方法可包括局部给药(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射或通过以手术方式置于结膜囊中的气囊导管或眼科插入物来引入。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注或颅内例如鞘内或心室内给药。胃肠外给药可呈单一推注剂量形式或可例如通过连续灌注泵来进行。用于局部给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体制剂和粉末剂。常规药物载体、水性、粉末状或油性基质、增稠剂等可为必需或期望的。
药物组合物也可含有作为活性成分的一种或多种本申请上述化合物与一种或多种药用载体的组合。当制备本申请所述组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合、用赋形剂稀释或包封在此类载体中呈例如胶囊、小囊、纸状物或其它包含物形式。当赋形剂作为稀释剂时，其可为固体、半固体或液体物质，其作为活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、小囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、按重量计含有例如至多10％活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射用溶液剂和无菌包装粉末剂。
当制备制剂时，可对活性化合物进行研磨以提供合适的粒度，然后与其它成分混合。若活性化合物是基本上不溶的，则可将其研磨至粒度小于200目。若活性化合物是基本上水溶的，则可通过研磨来调整粒度以提供在制剂中基本上均匀的分布(例如约40目)。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可包含：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和矫味剂。可通过使用本领域已知的操作将本申请所述组合物配制成在给予受试者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
活性化合物可在宽的剂量范围内是有效的且通常以药物有效量给予。然而，应该理解的是，实际给予的化合物的量通常将由医生根据相关情况来确定，包括待治疗的病症、所选择的给药途径、实际给予的化合物、个体受试者的年龄、体重和响应、受试者症状的严重度等。
为了制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本申请所述化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当这些预制剂组合物被称为均匀时，活性成分通常均匀分散在整个组合物中，由此可容易地将组合物细分到等效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂中。然后将该固体预制剂细分到上述类型的单位剂型中，其含有例如0.1至约500mg活性成分即本申请所述化合物。
可对片剂或丸剂进行包衣或以其它方式复合以提供具有长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈包覆在前者上的形式。两种组分可通过肠溶层分开，所述肠溶层用于阻止在胃中崩解且允许内部组分以完整形式进到十二指肠中或延迟释放。此类肠溶层或包衣可使用各种材料，此类材料包括多种聚合酸及聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素那样的材料的混合物。
其中可引入有化合物和组合物的用于口服或注射给药的液体形式包括水性溶液剂、经适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和经矫味的含有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的乳剂及酏剂和类似的药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药用水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液及粉末。液体或固体组合物可含有合适的上述药用赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口或鼻呼吸途径来给予以实现局部或全身作用。组合物可通过使用惰性气体来喷雾。所喷雾的溶液可由喷雾装置直接吸入或可将喷雾装置连接至面罩或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可由以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻给予。
给予受试者的化合物或组合物的量将随所给予的物质、给药目的例如预防或治疗、受试者的状态、给药方式等而变化。在治疗应用中，可按足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症状的量将组合物给予已经患有所述疾病的受试者。有效剂量将取决于所治疗的病症及主治医生基于疾病的严重度、受试者的年龄、体重和一般状况等因素而作出的判断。
给予受试者的组合物可呈上述药物组合物形式。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌或可进行无菌过滤。水溶液可按原样包装或被冻干，所冻干的制剂在给药前与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常将为3至11，更优选为5至9且最优选为7至8。应该理解的是，某些上述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致药物盐的形成。
化合物的治疗剂量可随例如进行治疗所针对的具体用途、化合物的给药方式、受试者的健康和状况及处方医生的判断而变化。本申请所述化合物在药物组合物中的比例或浓度可随包括剂量、化学特征(例如疏水性)和给药途径在内的多种因素而变化。例如，可将本申请所述化合物提供在含有约0.1至约10％w/v所述化合物的水性生理学缓冲溶液中用于胃肠外给药。一些典型的剂量范围为约1μg/kg体重/天至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。剂量可取决于以下变量：例如疾病或病症的类型和进展程度、具体受试者的总体健康状态、所选化合物的相对生物学效力、赋形剂的配制及其给药途径。有效剂量可由得自体外或动物模型试验系统的剂量-响应曲线外推。
本申请化合物可用于预防、诊断和治疗人类或动物的各种医学病症。所述化合物用于与在不存在相同化合物的情况下的RORγ受体相比抑制或降低与RORγ受体相关的一种或多种活性。因此，本申请一个方面提供在受试者中治疗选自以下的疾病或病症的方法：自身免疫性疾病或病症、哮喘、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和癌症，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式、N-氧化物、药用盐、溶剂化物、水合物或药物组合物。参见例如L.A.Solt等人,“Action of RORs andtheir ligands in(patho)physiology”,Trends Endocrinol.Metab.2012,23(12):619-627；M.S.Maddur等人,“Th17cells:biology,pathogenesis of autoimmune andinflammatory diseases,and therapeutic strategies”,Am.J.Pathol.2012Jul；181(1):8-18；和A.M.Jetten,“Retinoid-related orphan receptors(RORs):critical roles indevelopment,immunity,circadian rhythm,and cellular metabolism”,Nucl.Recept.Signal.2009；7:e003，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。在某些实施方案中，自身免疫性疾病或病症选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣和牛皮癣性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮。在某些实施方案中，变应性疾病或病症选自变应性鼻炎和皮炎。在某些实施方案中，代谢性疾病或病症选自肥胖、由肥胖引起的胰岛素抵抗和II型糖尿病。
在某些实施方案中，所述疾病或病症为类风湿性关节炎。参见例如以上引用的L.A.Solt等人及背景部分所讨论的参考文献。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为多发性硬化。参见例如L.Codarri等人,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells,which isessential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation”,Nat.Immunol.,2011Jun；12(6):560-7，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为强直性脊柱炎。参见例如E.Toussirot,“The IL23/Th17pathway as a therapeutic target in chronic inflammatorydiseases”,Inflamm.Allergy Drug Targets,2012Apr；11(2):159-68，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为炎性肠病。参见例如M.Leppkes等人,“RORgamma-expressing Th17cells induce murine chronic intestinal inflammationvia redundant effects of IL-17Aand IL-17F”,Gastroenterology,2009Jan；136(1):257-67，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为狼疮。参见例如K.Yoh等人,“Overexpression of RORγt under control of the CD2promoter induces polyclonalplasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice”,Eur.J.Immunol.,2012Aug；42(8):1999-2009，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为牛皮癣。参见例如S.Pantelyushin等人,“RORγt+innate lymphocytes andγδT cells initiate psoriasiform plaqueformation in mice”,J.Clin.Invest.,2012Jun 1；122(6):2252-6；和S.P.Raychaudhuri,“Role of IL-17in Psoriasis and Psoriatic Arthritis”,Clin.Rev.AllergyImmunol.,2013；44(2):183-193，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为牛皮癣性关节炎。参见例如以上引用的S.P.Raychaudhuri及背景部分所讨论的参考文献。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为移植物抗宿主病(GVHD)。参见例如Y.Yu等人,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1andTh17transcription factor T-bet and RORγt in mice”,Blood,2011Nov 3；118(18):5011-20，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为自身免疫性葡萄膜炎。参见例如R.Horai等人,“Cytokines in autoimmune uveitis”,J.Interferon Cytokine Res.,2011Oct；31(10):733-44，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为肥胖和/或胰岛素抵抗。参见例如B.Meissburger等人,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity areregulated by retinoid-related orphan receptor gamma”,EMBO Mol.Med.,2011Nov；3(11):637-51，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为黑素瘤。参见例如Purwar R等人,“Robusttumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing Tcells”,Nat.Med.,2012Jul；18:1248-53，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在某些方面，通过使用本申请公开的化合物来诊断、治疗或预防的医学病症可为例如自身免疫性病症。在其它实施方案中，通过使用本申请公开的化合物来诊断、治疗或预防的病症可为炎性病症。例如，在某些实施方案中，所述病症选自关节炎、糖尿病、多发性硬化、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、支气管炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、幽门螺旋杆菌感染和炎性肠病。在其它实施方案中，所述病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、啖性腹泄和食物过敏。在其它实施方案中，所述病症为实验性自身免疫性脑脊髓炎、由咪喹莫特引起的牛皮癣、结肠炎或变应性气道疾病。
本申请使用的短语“治疗有效量”是指活性化合物或药物的以下量，其引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生在组织、系统、动物、个体或人类中所追寻的生物学或医学应答。
在某些实施方案中，治疗有效量可为适于以下的量：(1)预防疾病，例如在易患疾病、病症或障碍但尚未经历或展现出疾病的病理学或症状学的个体中预防疾病、病症或障碍；(2)抑制疾病，例如在正在经历或展现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制疾病、病症或障碍；或(3)改善疾病，例如在正在经历或展现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中改善疾病、病症或障碍(即逆转病理学和/或症状学)，例如降低疾病的严重度。
本申请使用的术语“治疗”是指(i)改善所描述的疾病状态，例如在正在经历或展现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中改善疾病、病症或障碍(即逆转病理学和/或症状学)，例如降低疾病的严重度；(ii)引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生在组织、系统、动物、个体或人类中所追寻的生物学或医学应答；或(iii)抑制所描述的疾病状态，例如在正在经历或展现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制疾病、病症或障碍。
制备方法
本申请化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法来合成。用于制备本申请化合物的一般合成方案如下所述。这些方案是说明性的且不意在限制本领域技术人员可用于制备本申请公开的化合物的可能技术。制备本申请化合物的不同方法对于本领域技术人员将是显而易见的。通过一般方案所描述的方法制备的本申请化合物的实例在下述实施例部分中给出。纯手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术来进行。例如，纯手性化合物可通过借助手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。可选择地，实施例化合物可通过已知方法来制备以得到对映异构体富集产物或非对映异构体富集产物。
该章节所描述的反应和技术在适于所使用的试剂和原料且适于所进行的转化的溶剂中进行。当描述以下合成方法时，还应该理解的是，将所提出的所有反应条件(包含对溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理操作的选择)选择成就该反应而言的标准条件，这应该是本领域技术人员容易认识到的。有机合成领域技术人员应该理解的是，存在于分子的各个部分上的官能性必须与所提出的试剂和反应相容。此类对与反应条件相容的取代基的限制对于本领域技术人员将是显而易见的且当存在不相容的取代基时，需要替换措施。这有时将需要作出判断以改变合成步骤的顺序或选择一种优于另一种流程方案的特定流程方案，从而得到所期望的本申请化合物。还应该理解的是，在本领域中当筹划任何合成途径时另一项主要考虑是对用于保护存在于本申请所述化合物中的反应性官能团的保护基进行明智的选择。为本领域技术人员描述多种替换措施的权威说明为Wuts和Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley and Sons(2007)。
方案1说明了制备化合物7的方法。可使适当官能化的羰基化合物1(其可购买或使用典型条件合成；参见例如：Eur.J.Med.Chem.2015,90,834；Science of Synthesis 2077,31a,1097；PCT国际申请2014/138484；Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,240；Eur.J.Med.Chem.2013,69,490；或PCT国际申请2013/178322)与适当的硫醇在酸(例如HCl或TiCl4)存在下反应以得到乙烯基硫化物2a、硫缩酮2b或2a及2b的混合物。可使用例如间氯过氧苯甲酸那样的试剂对硫化物2a、硫缩酮2b或2a及2b的混合物进行氧化以得到砜3。然后可添加亲核剂(例如氨基醇4)以产生醇5。此化合物可使用甲磺酰氯及三乙胺而转化成相应的甲磺酸酯6，然后用碱(例如叔丁醇钾)处理以得到三环胺7。
方案1
Figure BDA0001503860080000651
制备化合物7的替代方法显示在方案2中。经适当取代的烯烃8(其可购买或使用典型方法制备；参见例如美国专利申请2007/0155738及美国专利申请2005/261310)可例如通过用例如间氯过氧苯甲酸那样的试剂进行处理而转化成环氧化物9。环氧化物可用亲核剂(例如经保护的氨基醇10(其中P为例如叔丁基二甲基硅烷基))处理以得到醇11。11用合适的试剂(例如三苯基膦及偶氮二羧酸二乙酯)处理可得到经取代的氮丙啶12。氮丙啶用适当的硫醇处理可得到13。氨基用合适的保护基P’(例如叔丁氧基羰基(Boc)或苄基氧基羰基(Cbz))保护，然后硫醇用例如间氯过氧苯甲酸那样的试剂氧化，这可得到砜14。选择性除去醇保护基，然后转化成相应的甲磺酸酯且用碱(例如叔丁醇钾)处理(参见方案1)，这可得到15，可对其进行脱保护以得到三环胺7。
方案2
Figure BDA0001503860080000661
方案3说明了合成化合物17的方式。可使适当官能化的乙烯基砜3与各种试剂进行环加成反应。例如，与N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅烷基)甲基)-甲胺在催化量三氟乙酸存在下反应可得到吡咯烷16。使用氢气及催化用碳载钯进行脱保护可得到吡咯烷17。
方案3
Figure BDA0001503860080000662
合成化合物27的方式显示在方案4中。可使适当氟取代的醛18与丙二酸二甲酯在酸及碱(例如苯甲酸及哌啶)存在下缩合以得到19。可使此化合物与适当的硫醇反应以得到20。20中的酯基团可例如用二异丁基氢化铝还原以得到二醇21，其可用碱(例如氢化钠)处理以得到22。硫化物可通过用例如间氯过氧苯甲酸那样的试剂进行处理而转化成相应的砜23。对23中的甲醇进行氧化(例如使用1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁高碘剂))可得到醛24。可使此物质与氨基醇4在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下反应以得到25。将氮保护为例如Boc或Cbz衍生物，然后转化成甲磺酸酯且用碱(例如叔丁醇钾)处理(参见方案1)，这可得到三环化合物26。然后对胺进行脱保护可得到27。
方案4
Figure BDA0001503860080000671
方案5说明了可经由改造化合物7获得胺中间体的方法(相同的方法可应用于其它中间体例如胺17或27)。其中R1为卤素例如Cl、Br或I的胺7可用一缩二碳酸二叔丁酯处理以得到经保护的胺28。然后可应用将芳族卤化物转化成不同基团的多种已知方法中的任何一种将28转化成29，其中R1’为不同取代基。一些实例(但不限于此)为：(1)在合适的钯催化剂存在下用芳基或烯基硼酸或硼酸酯处理(通常称为Suzuki偶联)(参见例如Chem.Rev.1979,95,2457；J.Organometallic Chem.1999,576,147)以得到29，其中R1’可为芳基、杂芳基或烯基(后者可进一步通过催化还原而转化成相应的烷基)；(2)在合适的钯催化剂存在下用锌试剂(例如氰化锌(II)或烷基或环烷基卤化锌)处理(通常称为Negishi偶联)(参见例如Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(第2版),2004,815)以得到29，其中R1’可为例如烷基、环烷基或氰基；(3)在合适的钯催化剂存在下用胺或酰胺处理(通常称为Buchwald-Hartwig偶联)(参见例如Chem.Sci.2011,2,27；Acc.Chem.Res.1998,31,805；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,6338)以得到29，其中R1’可为例如二烷基氨基；(4)在合适的铁催化剂存在下用有机镁卤化物处理(参见例如Org.React.2014,83,1；J.Am.Chem.Soc.,2002,13856)以得到29，其中R1’可为例如甲基或三氘代甲基；(5)在铜催化剂存在下用氟化烷基卤化物处理(参见例如Tetrahedron 1969,25,5921；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,3793)以得到29，其中R1’可为例如三氟甲基、七氟丙基、七氟异丙基等；或(6)用卤化亚铜(I)处理以得到29，其中R1’为与28中的R1不同的卤素。Boc保护基可通过用强酸(例如HCl或三氟乙酸)处理来除去。相同或类似的方法也可应用于经保护的其中R3为卤素例如Cl、Br或I的胺30(或衍生自胺17或27的经保护的胺)以如上所述得到相应的其中R3’为不同基团的31。
方案5
Figure BDA0001503860080000681
将其中R1为Br或I的化合物28转化成化合物32或33的替代方法显示在方案6中。化合物28可用有机金属试剂(例如正丁基锂)处理，然后与含有羰基的化合物RC(＝O)R’反应以得到醇32。任选地，醇32可用氟化剂(例如(二乙基氨基)三氟化硫)处理以得到氟化类似物(例如33)。然后32或33用强酸(例如HCl或三氟乙酸)处理以除去Boc保护基。
方案6
Figure BDA0001503860080000691
可使用在文献中已知的各种方法将胺7转化成本申请化合物(此类方法也可用于类似地将胺17及27转化成本申请化合物)。一些实例显示在方案7中。胺7可在碱(例如三乙胺或吡啶)存在下用酸酐(RC(＝O))2O或酰氯RC(＝O)Cl处理以得到酰胺34。可选择地，胺7可在合适的碱及偶联剂(例如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、O-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或1-羟基苯并三唑(HOBT)及N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)的组合)存在下用酸RC(＝O)OH处理以得到酰胺34。胺7也可在合适的碱存在下用磺酰氯RSO2Cl处理以得到磺酰胺35。胺7也可用异氰酸酯RN＝C＝O处理以得到脲36(其中R’为H)或用氨基羰基氯RN(R’)C(＝O)Cl处理以得到脲36。可选择地，胺7可用光气或三光气处理以得到中间体N-氯羰基衍生物，然后其可用胺RN(R’)H处理以得到脲36。胺7可用氨磺酰氯RN(R’)SO2Cl处理以得到硫酰胺37。胺7可在合适的碱存在下用适当经取代或未经取代的烷基卤化物、环烷基卤化物或芳基烷基卤化物RC(R’)(H)X’(其中X’为Br、I或Cl)或用含有另一种离去基X’(例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯基团)的相关烷基处理以得到烷基化胺38。可选择地，胺7可在还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)存在下用醛RCHO或酮RC(＝O)R’处理以得到烷基化胺38(其中若使用醛，则R’为H)。胺7可在合适的钯催化剂存在下用芳基或杂芳基碘ArI、芳基或杂芳基溴ArBr、芳基或杂芳基氯ArCl或三氟甲磺酸芳基或杂芳基酯ArOS(＝O)2CF3处理以得到芳基胺39(通常称为Buchwald-Hartwig偶联的反应)(参见例如Chem.Sci.2011,2,27；Acc.Chem.Res.1998,31,805；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,6338)。
方案7
Figure BDA0001503860080000701
制备某些化合物41的方法显示在方案8中。胺40可在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)存在下用醛RCHO或酮RC(＝O)R’处理以得到烷基化胺41。可选择地，胺40可在合适的碱存在下用烷基氯、烷基溴、烷基碘或其它活化烷基衍生物(例如甲磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯)处理以得到烷基化胺41。若41中的Ra为保护基(例如Boc)，则其可使用标准方法来除去且使所得胺按需进行反应，例如参见方案7。
方案8
Figure BDA0001503860080000711
可使用各种可用方法将本申请中间体或化合物转化成本申请其它中间体或化合物。有机化学领域技术人员已知的一些实例包括但不限于：将羧酸酯转化成羧酸；将羧酸转化成酰胺；将胺转化成酰胺、脲或磺酰胺；对胺进行烷基化或芳基化；通过烷基、芳基或氨基对芳基卤化物进行置换；及对芳族环进行亲电取代。
有机化学领域技术人员将认识到的是，合成中的各个步骤可按与所描述的顺序不同的顺序进行以得到所期望的一种或多种化合物。
实施例
以下实施例说明了本申请具体和优选的实施方案而不限制本申请范围。除非另有说明，否则化学缩写和符号及科学缩写和符号具有它们通常且惯用的含义。在本申请实施例及其它处使用的其它缩写如下定义。共用的中间体通常用于制备超过一个实施例且通过制备它们的中间体编号和步骤来依序标识(例如中间体1步骤A)或在化合物为标题化合物的情况下仅通过中间体编号来依序标识。实施例中的化合物在化合物为中间体的情况下通过制备它们的实施例编号和步骤来标识(例如实施例1步骤A)或在化合物为实施例的标题化合物的情况下仅通过实施例编号来标识。在一些情况下描述了中间体或实施例的替代制备方法。合成领域化学技术人员通常可基于一种或多种考虑例如反应时间较短、原料费用较低、操作或分离便利性、改善产率、催化顺应性、避免有毒试剂、特定仪器可得性、减少线性步骤数目等而设计出所需要的替代制备方法。描述替代制备方法的目的是进一步使本申请实施例的制备能够实现。在一些情况下，所概述的实施例和权利要求书中的一些官能团可通过本领域已知的生物电子等排体代替来进行代替，例如将羧酸基团用四唑或磷酸酯部分代替。其制备没有明确显示的原料及中间体是市售或在文献中已知的或可通过与在文献中已知的类似化合物相似的方式来制备。
在密封小瓶中使用
Figure BDA0001503860080000722
Initiator微波合成器经由微波辐射对反应混合物进行加热。溶剂通过减压浓缩来除去。柱色谱通常使用快速色谱技术(J.Org.Chem.1978,43,2923)或用预充填硅胶柱使用
Figure BDA0001503860080000723
自动化色谱装置(Teledyne Isco)用所示溶剂或溶剂混合物洗脱来进行。分析型及制备型高效液相色谱(HPLC)通常如下进行：使用大小适于所分离的物质的量的反相柱，通常用增加浓度的甲醇或乙腈/水(还含有0.05％或0.1％三氟乙酸或10mM乙酸铵)的梯度以适于柱大小及待实现的分离的洗脱速率进行洗脱。对映异构体或非对映异构体的手性超临界流体色谱(SFC)分离使用就各种情况所描述的条件来进行。质谱数据通过液相色谱质谱(LCMS)使用电喷雾离子化来获得。
许多中间体及实施例为纯手性的(完全或大部分为单一对映异构体)，但是在一些情况下绝对构型尚未证实。在这些情况下，结构左侧的文本符号指示化合物为纯手性的且指示化合物是否得自在手性SFC分离期间洗脱的指定峰(或衍生自由此得到的中间体)。然而，在所有情况下，三环环系中的立体化学都为顺式。因此，例如下文所示结构42指示尽管物质为纯手性的，但是衍生自SFC分离期间的第二洗脱峰的物质的绝对立体化学是未知的，但是为在42a或42b中所显示的绝对立体化学。
Figure BDA0001503860080000721
在一些情况下，中间体或实施例衍生自组合纯手性原料与非纯手性或外消旋原料以产生两种或更多种非对映异构体的混合物。在此类情况下，若纯手性原料的绝对立体化学是未知的，则结构左侧的文本符号指示三环部分的手性中心为衍生自在手性SFC分离期间洗脱的指定峰的纯手性三环中间体中的那些手性中心(如上)，而一个或多个非纯手性不对称中心由波浪线指示，例如如以下结构43所示。
Figure BDA0001503860080000731
在一些情况下，通过组合纯手性原料与非纯手性原料而产生的非对映异构体混合物(例如以上结构43)已经通过例如手性SFC等方法来分离以得到纯手性产物，其中任何不对称中心的绝对立体化学都是未知的。在此类情况下，结构左侧的文本符号(如上)指示三环部分的手性中心为衍生自在对中间体进行手性SFC分离期间洗脱的指定峰的三环中间体中的那些手性中心，而结构右侧括号中的文本符号指示分离到产物的峰(来自对非对映异构体混合物(例如以上结构43)进行的分离)。一个实例显示在以下结构44中，其指示三环部分衍生自在对用于制备43的三环中间体进行手性分离期间洗脱的峰2，而最终产物44衍生自在对非对映异构体混合物43进行手性分离期间洗脱的峰1。
Figure BDA0001503860080000732
若已知中间体或实施例中不对称中心的绝对构型或该不对称中心衍生自绝对构型已知的前体，则这明确显示在所述中间体或实施例的结构中。若没有明确显示结构中不对称中心的绝对构型且没有关于结构的文本符号(如上)，则该手性中心为外消旋的或具有未确定的立体化学。
化学名称使用ChemBioDraw Ultra,14.0.0.126版(PerkinElmer Inc.)来确定。使用以下缩写：
Figure BDA0001503860080000733
Figure BDA0001503860080000741
HPLC方法
方法A：(分析型)
柱：
Figure BDA0001503860080000742
XB-C18 3×75mm,2.6μm(Phenomenex Inc.)；流动相A：于水-MeCN(98:2)中的10mM乙酸铵；流动相B：于水-MeCN(2:98)中的10mM乙酸铵；流速：1mL/min；梯度：4.7min。
方法B：(分析型)
柱：Acquity
Figure BDA0001503860080000743
BEH C18 2.1×50mm,1.7μm(Waters Corp.)；流动相A：含有0.05％TFA的水；流动相B：含有0.05％TFA的MeCN；温度：50℃；流速：0.80mL/min；梯度：在1min内2-98％B，然后在0.5min内等梯度于98％B。
方法C：(分析型)
柱：Acquity
Figure BDA0001503860080000751
BEH C18 2.1×50mm,1.7μm(Waters Corp.)；流动相A：含有10mM乙酸铵的5:95MeCN-水；流动相B：含有10mM乙酸铵的95:5MeCN-水；温度：50℃；流速：1.0mL/min；梯度：在3min内0-100％B，然后在0.75min内等梯度于100％B。
方法D：(分析型)
柱：Acquity
Figure BDA0001503860080000752
BEH C18 2.1×50mm,1.7μm(Waters Corp.)；流动相A：含有0.1％TFA的5:95MeCN-水；流动相B：含有0.1％TFA的95:5MeCN-水；温度：50℃；流速：1.0mL/min；梯度：在3min内0-100％B，然后在0.75min内等梯度于100％B。
方法E：(制备型)
柱：XBridgeTM C18 19×200mm,5μm(Waters Corp.)；流动相A：含有10mM乙酸铵的5:95MeCN-水；流动相B：含有10mM乙酸铵的95:5MeCN-水；流速：20mL/min；梯度：增加B，然后等梯度。
方法F：(制备型)
柱：XBridgeTM C18 19×200mm,5μm(Waters Corp.)；流动相A：含有0.1％TFA的5:95MeCN-水；流动相B：含有0.1％TFA的95:5MeCN-水；流速：20mL/min；梯度：增加B，然后等梯度。
方法G：(制备型)
柱：
Figure BDA0001503860080000753
C18 30×100mm,5μm(Phenomenex Inc.)；流动相A：含有0.1％TFA的水；流动相B：含有0.1％TFA的MeCN；流速：30mL/min；梯度：增加B，然后等梯度。
中间体1
4-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-1,2-二氢萘
Figure BDA0001503860080000754
在冰-水浴中使用4-氟苯硫酚(6.3mL,58.7mmol)及Et3N(13.6mL,98mmol)于THF(25mL)中的溶液以使温度保持低于10℃的速率处理6-碘-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(13.3g,48.9mmol)及TiCl4(1M于DCM中,48.9mL,48.9mmol)于THF(326mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌60min，然后使用水(200mL)处理并浓缩以除去大部分有机溶剂。使用乙醚(2×250mL)萃取水性残余物。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到呈与相应硫缩酮的混合物形式的粗(4-氟苯基)(6-碘-3,4-二氢萘-1-基)硫烷(20g)，其直接使用。HPLCtR1.36min(方法B)。
在冰-水浴中使用mCPBA(21.92g,98mmol)逐份处理(4-氟苯基)(6-碘-3,4-二氢萘-1-基)硫烷及其硫缩酮(来自上述反应的混合物,18.69g)于DCM(978mL)中的溶液。使混合物达到室温且搅拌1h，此时LCMS显示原料耗尽且产生4-((4-氟苯基)亚磺酰基)-7-碘-1,2-二氢萘作为主产物。在室温添加额外的mCPBA(10.96g,48.9mmol)。将反应混合物搅拌30min，此时LCMS显示极少的亚砜(tR 1.00min,方法B)。使用NaHCO3饱和水溶液将混合物洗涤两次且通过Na2SO4干燥有机相并浓缩。通过柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-10％梯度)洗脱)纯化残余物。将所得物质溶于EtOAc中且使用NaHCO3饱和水溶液洗涤两次。通过Na2SO4干燥有机相并浓缩，得到呈白色泡沫状固体形式的4-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-1,2-二氢萘(12g,经两个步骤的产率为59％)。LCMS m/z 455.9(M+H+MeCN)+,HPLC tR 1.09min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.89(m,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.47(m,3H),7.22-7.13(m,2H),2.79-2.68(m,2H),2.61-2.50(m,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.7(s,1F)。
替代程序：
使用冰-水浴冷却6-碘-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(5.0g,18.38mmol)、4-氟苯硫酚(4.11mL,38.6mmol)及无水乙醇(20mL)的溶液且使用HCl气体鼓泡直至达到饱和(通过形成白色析出物而观察到)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物溶于乙醚(250mL)中并依序使用水(2×125mL)、0.5M Na2CO3水溶液(3×100mL)及盐水(100mL)洗涤。通过Na2SO4干燥有机层并浓缩，得到呈硫缩酮及乙烯基硫化物的混合物形式的固体(9.2g)。将固体溶于氯仿(150mL)中并在冰-水浴中冷却。使用盐水(50mL)洗涤mCPBA(35g,156mmol)于DCM(200mL)中的溶液，通过Na2SO4干燥，过滤且使用DCM(50mL)洗涤滤饼。将合并的滤液逐滴逐份添加至来自以上的产物的氯仿溶液中直至通过LCMS判断反应完成(需要175mL mCPBA溶液)。在冰浴中冷却混合物，过滤以除去不溶性物质且使用10％Na2S2O3水溶液(120mL)将滤液搅拌5min。分离有机相，依序使用10％Na2S2O3水溶液(2×120mL)、10％Na2CO3水溶液(3×200mL)及盐水(150mL)洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-20％梯度)洗脱)纯化残余物，得到呈白色泡沫状固体形式的4-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-1,2-二氢萘(5.3g,产率为70％)。
中间体2
4-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2-二氢萘
Figure BDA0001503860080000771
步骤A：6-(全氟丙-2-基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
Figure BDA0001503860080000772
通过经10min在搅拌下将锌粉(24.57g,376mmol)逐份添加至硫酸铜(II)(45.09g,283mmol)于水(250mL)中的溶液来制备活化铜。将混合物搅拌10min以上，然后自红色析出物倾析上清液。通过倾析使用水将此上清液洗涤两次，然后使用1M HCl水溶液(400mL)搅拌2.5h。倾析上清液且通过倾析使用水洗涤析出物直至上清液的pH为约7。将固体储存于水及惰性气氛(氮气或氩气)下。通过倾析使用MeOH将固体洗涤两次，然后使用乙醚洗涤两次并真空干燥以供使用。
将干燥的活化铜(10.13g,159mmol)与6-碘-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(4.20g,15.44mmol)及无水DMF(85mL)合并，使用氩气鼓泡且使用1,1,1,2,3,3,3-七氟-2-碘丙烷(8.78mL,61.7mmol)处理。在氩气下密封反应容器并在120℃加热3h。将混合物冷却至室温，使用EtOAc稀释并经由硅藻土过滤。使用额外的EtOAc洗涤固体且浓缩合并的滤液。将残余物溶于EtOAc中，使用水振荡且经由硅藻土过滤混合物。使用额外的EtOAc洗涤固体且分离合并的滤液的有机相，使用5％LiCl水溶液洗涤两次，然后使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶(330g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(5-30％梯度)洗脱)纯化残余物，得到呈橙色油状物形式的6-(全氟丙-2-基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(3.32g,产率为68％)。LCMS m/z356.0(M+H+MeCN)+,HPLC tR 1.13min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(s,1H),3.07(t,J＝6.1Hz,2H),2.77-2.71(t,J＝6.6Hz,2H),2.22(五重峰，6.4Hz,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-75.38(d,J＝7.2Hz,6F),-182.41(七重峰，J＝7.2Hz,1F)。
步骤B：4-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2-二氢萘
Figure BDA0001503860080000781
遵循用于制备中间体1的替代程序以定量产率将6-(全氟丙-2-基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮转化成4-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2-二氢萘(存在少量杂质)且未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 457.3(M+H)+,HPLC tR1.12min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(dt,J＝8.9,4.3Hz,3H),7.58(t,J＝4.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.22(t,J＝8.6Hz,2H),2.92-2.84(m,2H),2.65(td,J＝8.0,5.0Hz,2H)。
使用用于制备中间体1及2的相同方法或类似方法通过采用适当的酮及经取代的苯硫酚来制备表1中的中间体。
表1
Figure BDA0001503860080000782
Figure BDA0001503860080000791
Figure BDA0001503860080000801
Figure BDA0001503860080000811
Figure BDA0001503860080000821
中间体32
(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐
Figure BDA0001503860080000822
步骤A：2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)乙-1-醇
Figure BDA0001503860080000823
在冰-水浴中使用2-氨基乙醇(13.42mL,233mmol)处理7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2-二氢萘(中间体3；5.7g,15.52mmol)于THF(259mL)中的溶液。将混合物在约5℃搅拌30min，此时LCMS显示原料完全消耗。浓缩混合物且将所得油状物溶于EtOAc(250mL)中，使用NaHCO3饱和水溶液洗涤，然后使用盐水洗涤两次，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(使用EtOAc洗脱)纯化残余物，得到2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)乙醇(2.8g,产率为42％)。LCMS m/z 427.8(M+H)+,HPLC tR0.71min(方法B)。
步骤B：甲磺酸2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)乙基酯
Figure BDA0001503860080000831
在室温使用MsCl(0.611mL,7.84mmol)且然后使用Et3N(1.093mL,7.84mmol)处理2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)乙醇(2.8g,6.54mmol)于DCM(654mL)中的溶液。将混合物搅拌1h，此时LCMS显示原料完全消耗。使用盐水及水的1:1混合物洗涤混合物且通过Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到甲磺酸2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)乙基酯(2.9g,产率为88％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 505.9(M+H)+,HPLC tR 0.76min(方法B)。
步骤C：7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚
Figure BDA0001503860080000832
在室温使用叔丁醇钾(3.21g,28.6mmol)逐份处理甲磺酸2-((6-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)乙基酯(2.9g,5.73mmol)于THF(286mL)中的溶液，从而使反应混合物的温度不超过25.5℃。将混合物搅拌1h，此时LCMS显示原料完全消耗。使用水及盐水的1:1混合物(100mL)处理混合物并部分浓缩。使用EtOAc(2×125mL)萃取水性残余物且通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到粗7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚(2.1g)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z409.9(M+H)+,HPLC tR 0.76min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.43(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.32-7.27(m,2H),7.11(s,1H),7.02(t,J＝8.78Hz,2H),3.97(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.32(dd,J＝11.5,4.0Hz,1H),3.27-3.13(m,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.50-2.30(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.77-1.56(m,1H),1.34-1.20(m,1H)。
步骤D：7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080000841
使用一缩二碳酸二叔丁酯(1.426mL,6.14mmol)及Et3N(1.427mL,10.24mmol)处理7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚(2.1g,5.12mmol)于DCM(50mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，此时LCMS显示原料完全消耗。使用DCM(100mL)稀释混合物并依序使用1M HCl水溶液及1M NaOH水溶液洗涤。通过Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(使用EtOAc-己烷洗脱)纯化残余物，得到7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(1.6g,经3个步骤的产率为61％)。LCMS m/z 453.9(M+H-C4H8)+,HPLC tR 1.15min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.51(m,1H),7.46-7.32(m,3H),7.16-6.91(m,3H),4.49-4.45(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.59-3.38(m,2H),2.43-2.34(m,3H),1.73(t,J＝14.8Hz,1H),1.49(s,9H),1.34-1.12(m,1H)。
步骤E：(3aS,9bS)-7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯及(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-溴-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080000842
通过手性SFC使用以下条件分离9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-溴-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯的样品(1.6g,3.13mmol)：柱：
Figure BDA0001503860080000843
Cellulose-4(4.6×250)mm,5μm(Phenomenex Inc.)；柱温度：24.9℃；CO2流速：2.10mL/min；共溶剂：30％(于MeOH中的0.2％二乙胺)，流速：0.9mL/min；注射体积：10mL。以tR 2.79min洗脱出峰1((3aS,9bS)-7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯)。以tR 3.92min洗脱出峰2((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-溴-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯,0.7g)(100％)。基于单晶X射线分析自反常散射信号使用FLACK方法来确定峰1及2的绝对构型。峰2的分析数据：LCMS m/z 453.9(M+H-C4H8)+,HPLCtR 1.15min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.51(m,1H),7.46-7.32(m,3H),7.16-6.91(m,3H),4.49-4.45(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.59-3.38(m,2H),2.43-2.34(m,3H),1.73(t,J＝14.8Hz,1H),1.49(s,9H),1.34-1.12(m,1H)。19F NMR(376MHz)δ-102.6。
步骤F：(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080000851
在氮气下在干冰丙酮浴中将叔丁基锂(3M于庚烷中,376μL,0.940mmol)逐滴添加至(3aR,9bR)-7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(240mg,0.470mmol)(其已通过自甲苯浓缩三次来干燥)于乙醚(8.2mL)中的搅拌的溶液中。将所得微褐色溶液在-78℃搅拌15min。经由针头通过将针尖置于冷溶液正上方以使气体冷凝来缓慢添加气态CF3C(O)CF3(3.28g,19.73mmol)(约2min；通过在添加之前及之后称重气缸来估计所添加的试剂重量)。将所得混合物在氮气下在-78℃搅拌30min，然后在室温搅拌30min。使用NH4Cl饱和水溶液(15mL)处理混合物且使用EtOAc(100mL)稀释。分离各层且使用EtOAc(50mL)萃取水层。通过Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩且通过硅胶柱色谱(使用己烷且然后使用至30％EtOAc-己烷的梯度洗脱)纯化残余物，得到(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(200mg,产率为71％,纯度为约75％)。LCMS m/z 541.8(M+H-C4H8)+,HPLC tR 1.08min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,5.2Hz,2H),7.38-7.32(m,1H),7.04(t,J＝8.3Hz,2H),4.55-4.38(m,1H),3.81-3.66(m,1H),3.57-3.32(m,2H),2.52-2.29(m,3H),1.74(t,J＝13.2Hz,1H),1.52(br.s.,9H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.5(s,1F),-75.5(s,6F)。
(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯的替代制备
使用相同程序但自(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(通过遵循以上步骤A至E的程序但自中间体1而非中间体3开始制备；1.1g,1.973mmol)开始，得到(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(0.7g,产率为70％,纯度为约80％)。
步骤G：(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080000861
在N2下在室温将DAST(2.92mL,22.09mmol)添加至(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(1.1g,1.841mmol)于1,2-二氯乙烷(18.41mL)中的搅拌的溶液中。密封反应容器并在搅拌下在60℃加热。15h后，LCMS显示原料仅部分消耗。添加额外的DAST(2.92mL,22.09mmol)且将混合物在60℃再搅拌4h。将混合物冷却至室温，使用MeOH(1mL)小心淬灭，使用EtOAc(160mL)稀释且使用NaHCO3饱和水溶液洗涤。分离水相且使用EtOAc(100mL)萃取。使用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(使用EtOAc-己烷(5-40％梯度)洗脱)纯化残余物，得到(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(800mg,产率为72.5％)。LCMS m/z 544.0(M+H-C4H8)+,HPLC tR 1.21min(方法B)。
(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯的替代制备
使用氮气吹扫活化铜(如制备中间体2的步骤A所述那样制备；3.5g,55mmol)及(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(通过遵循以上步骤A至E的程序但自中间体1而非中间体3开始制备；4g,7.2mmol)于无水DMF(18mL)中的混合物，使用1,1,1,2,3,3,3-七氟-2-碘丙烷(4.6mL,32mmol)处理并在120℃在密封反应容器中加热。4h后，将混合物冷却至室温，使用EtOAc稀释并经由硅藻土过滤。使用盐水将滤液洗涤4次，使用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(使用EtOAc-己烷洗脱)纯化残余物，得到(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(3.6g,产率为84％)。
步骤H：(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐
Figure BDA0001503860080000871
使用HCl(4M于1,4-二噁烷中,4.2mL,16.68mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(250mg,0.417mmol)于DCM(4.2mL)中的溶液。在室温保持1h后，浓缩混合物，得到(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚HCl(225mg)。LCMS m/z 500.0(M+H)+,HPLC tR:0.88min(方法B)。
使用用于制备中间体32的程序(或类似程序)自适当的乙烯基砜、适当的氨基甲醇及其它适当的试剂来制备表2中的中间体。当制备表2中的一些中间体时，在适当的情况下省略用于制备中间体32的一个或多个步骤或以不同顺序应用。
表2
Figure BDA0001503860080000872
Figure BDA0001503860080000881
Figure BDA0001503860080000891
Figure BDA0001503860080000901
Figure BDA0001503860080000911
Figure BDA0001503860080000921
Figure BDA0001503860080000931
Figure BDA0001503860080000941
Figure BDA0001503860080000951
Figure BDA0001503860080000961
Figure BDA0001503860080000971
中间体88
9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉二盐酸盐
Figure BDA0001503860080000972
步骤A：7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080000973
使用冰-水浴冷却7-溴-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(8g,35mmol)、4-氟苯硫酚(7.9mL,74mmol)及无水乙醇(44mL)的溶液。使HCl气体鼓泡通过混合物直至达到饱和(通过形成白色析出物而指示)。将混合物在冰-水浴中搅拌1h并在室温再搅拌1h。浓缩混合物且将所得油状物溶于DCM(250mL)中且使用1M NaOH水溶液洗涤。通过Na2SO4干燥有机相并浓缩，得到呈固体形式的粗7-溴-4,4-二((4-氟苯基)硫基)-1,2,3,4-四氢喹啉(16.4g,产率为100％)。HPLC tR 1.27min(方法B)。
将此物质溶于1,4-二噁烷(180mL)中且使用4-二甲基氨基吡啶(13g,106mmol)及一缩二碳酸二叔丁酯(25mL,106mmol)处理。将混合物在室温搅拌16，然后使用EtOAc稀释且使用1M HCl水溶液洗涤两次。通过Na2SO4干燥有机相并浓缩，得到7-溴-4,4-二((4-氟苯基)硫基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(20g,产率为100％)。HPLC tR 1.37min(方法B)。
将此物质溶于DCM(350mL)中且使用冰-水浴冷却。添加mCPBA(22g,172mmol)且将混合物搅拌1h。添加额外的mCPBA(22g,172mmol)且继续再搅拌1h。过滤混合物以除去不溶性物质且使用10％Na2S2O3水溶液(120mL)处理滤液并搅拌5min。分离有机相，依序使用10％Na2S2O3水溶液(2×120mL)、10％Na2CO3水溶液(3×200mL)及盐水(150mL)洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到粗7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(17g)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 468.0(M+H+MeCN)+,HPLC tR 1.16min(方法B)。
步骤B：7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)-3-((2-羟基乙基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080000981
在冰-水浴中搅拌7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(16.6g,35mmol)于THF(700mL)中的溶液且使用2-氨基乙醇(11mL,177mmol)处理。将混合物在约5℃搅拌30min，然后浓缩。将所得油状物溶于EtOAc(750mL)中且使用盐水将溶液洗涤三次，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)-3-((2-羟基乙基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(19.5g)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 529.0(M+H)+,HPLCtR0.89min(方法B)。
步骤C：7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,2,3,3a,4,9b-六氢-5H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080000991
在室温使用MsCl(3.3mL,43mmol)处理7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)-3-((2-羟基乙基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(19g,35mmol)于DCM(650mL)中的溶液，然后使用Et3N(5.9mL,43mmol)处理。将混合物搅拌30min，此时LCMS显示完全转化成甲磺酸酯衍生物：LCMS m/z 607.0(M+1)+,HPLC tR 0.94min(方法B)。使用叔丁醇钾(20g,180mmol)于THF(150mL)中的溶液处理混合物并搅拌30min。然后使用水及饱和盐水的1:1混合物(100mL)处理混合物且使用EtOAc(1L)稀释。分离有机相且使用盐水洗涤3次，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到粗7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5-甲酸叔丁酯(19g)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z511.0(M+1)+,HPLC tR 0.85min(方法B)。
步骤D：7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,3a,4,9b-四氢-3H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸二叔丁酯的两种纯手性对映异构体
Figure BDA0001503860080000992
使用一缩二碳酸二叔丁酯(12mL,53mmol)及二异丙基乙基胺(18.5mL,106mmol)处理7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5-甲酸叔丁酯(18g,35mmol)于DCM(350mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后使用DCM(100mL)稀释并依序使用1M HCl水溶液及1M NaOH水溶液洗涤。通过Na2SO4干燥有机相并浓缩。通过硅胶柱色谱(使用EtOAc-己烷洗脱)纯化残余物，得到7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,3a,4,9b-四氢-3H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸二叔丁酯(7.6g,自7-溴-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮的总产率为35％)。
通过手性SFC使用以下条件分离此物质：柱：
Figure BDA0001503860080001002
OD-H 50×250mm,5μm(Chiral Technologies Inc.)；柱温度：35℃；压力：100巴；流动相：CO2-MeOH(90:10)；流速：300mL/min；注射体积：0.9mL。以tR 3.51min洗脱出峰1。以tR 4.01min洗脱出峰2(2.6g)。LCMS m/z 454.9(M+2H-CO2C4H9-C4H9)+,HPLC tR 1.22min(方法B)。
步骤E：9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,3a,4,9b-四氢-3H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸二叔丁酯(纯手性)
Figure BDA0001503860080001001
向密封反应容器中装填活化铜粉(如制备中间体2的步骤A所述那样制备；3.5g,55mmol)、纯手性7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3a,4-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸二叔丁酯(来自峰2；2.9g,4.7mmol)DMF(16mL)及1,1,1,2,3,3,3-七氟-2-碘丙烷(5.4mL,38mmol)。使用氮气吹扫密封小瓶并在120℃加热。4h后，将混合物冷却至室温，使用EtOAc稀释并经由硅藻土过滤。使用盐水将滤液洗涤4次，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(使用EtOAc-己烷洗脱)纯化残余物，得到纯手性9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,5(2H)-二甲酸二叔丁酯(712mg,产率为22％)及回收的原料(1.1g)。LCMS m/z 545.0(M+2H-CO2C4H9-C4H9)+,HPLC tR 1.27min(方法B)。
步骤F：9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉二盐酸盐
Figure BDA0001503860080001011
使用HCl(2.5mL,10mmol)处理9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3,54M于1,4-二噁烷中；(2H)-二甲酸二叔丁酯(来自峰2；358mg,0.511mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液。将混合物在室温静置1h，然后浓缩，得到9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉二盐酸盐(290mg,产率为99％)。LCMS m/z 501.1(M+1)+,HPLC tR 0.89min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(dd,J＝8.3,5.1Hz,2H),7.26(t,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(s,1H),6.27(br.s.,1H),3.77(t,J＝5.5Hz,1H),3.13-3.05(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.91-2.74(m,3H),2.55(s,1H),2.46-2.32(m,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-104.9(s,1F),-77.3(m,1F),-77.0(s,6F)。
使用用于制备中间体88的相同方法或类似方法通过采用适当经取代的苯硫酚来制备表3中的中间体。
表3
Figure BDA0001503860080001012
Figure BDA0001503860080001021
中间体94及95
3a-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-1,2,3,3a,8,8a-六氢茚并[2,1-b]吡咯盐酸盐(两种纯手性对映异构体)
Figure BDA0001503860080001022
步骤A：4-溴-1a,6a-二氢-6H-茚并[1,2-b]环氧乙烯
Figure BDA0001503860080001023
使用NaHCO3(6.85g,82mmol)处理6-溴-1H-茚(根据美国专利7,678,798中的程序制备；5.30g,27.2mmol)于DCM(125mL)中的溶液并在冰-水浴中剧烈搅拌。经20min使用mCPBA(9.38g,38.0mmol)逐份处理混合物。3.75h后，添加额外的mCPBA(1.675g,6.79mmol)且将反应烧瓶在冰-水浴中再搅拌19.75h。使用DCM(125mL)稀释混合物且使用10％Na2S2O3水溶液(100mL)振荡。添加额外的DCM(250mL)、1.5M K2HPO4水溶液(200mL)及水(100mL)且混合各层并分离。使用DCM将水相再萃取两次且依序使用1.5M K2HPO4水溶液、10％Na2S2O3水溶液、1.5M K2HPO4水溶液、水及盐水洗涤合并的有机相，然后通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶(330g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(5-40％梯度)洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体形式的4-溴-1a,6a-二氢-6H-茚并[1,2-b]环氧乙烯(4.324g,74％)，其混杂有约2重量％的5-溴-1H-茚-2(3H)-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.33(m,3H),4.29-4.23(m,1H),4.15(t,J＝2.9Hz,1H),3.23(d,J＝18.3Hz,1H),2.99(dd,J＝18.2,3.0Hz,1H)。
步骤B：(1RS,2RS)-5-溴-1-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(外消旋)
Figure BDA0001503860080001031
在室温使用LiClO4(2.77g,26.1mmol)及2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙胺(根据J.Org.Chem.2009,74(4),1791suppl.制备；4.57g,26.1mmol)处理4-溴-1a,6a-二氢-6H-茚并[1,2-b]环氧乙烯(4.32g,20.06mmol)于MeCN(90mL)中的溶液。将混合物加热至55℃并搅拌22.5h。将混合物冷却至室温并浓缩且将残余物分配于水与EtOAc之间。使用EtOAc将水相再萃取两次且使用饱和盐水洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到深褐色粘性糖浆状物。通过硅胶(330g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(30-100％梯度且然后等梯度)洗脱)纯化物质，得到呈浅棕色蜡状固体形式的(1RS,2RS)-5-溴-1-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(外消旋)(5.842g,产率为75％)。LCMS m/z 386.0(M+H)+,HPLC tR 0.85min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.31(m,2H),7.23-7.15(m,1H),4.34(q,J＝6.6Hz,1H),4.01(d,J＝5.7Hz,1H),3.78(t,J＝5.2Hz,2H),3.25(dd,J＝16.0,6.9Hz,1H),3.03-2.86(m,2H),2.80(dd,J＝15.8,6.6Hz,1H),0.92(s,9H),0.09(d,J＝1.1Hz,6H)。
步骤C：4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1,1a,6,6a-四氢茚并[1,2-b]氮杂环丙烯
Figure BDA0001503860080001032
使用三苯基膦(5.94g,22.63mmol)处理外消旋(1RS,2RS)-5-溴-1-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(5.83g,15.09mmol)于THF(100mL)中的溶液。在冰-水浴中冷却所得溶液并经约20min使用偶氮二羧酸二乙酯(3.58mL,22.63mmol)逐滴处理。搅拌所得稀褐色混悬液同时将冷却浴升温至室温。16h后，浓缩混合物且通过硅胶(330g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-25％梯度)洗脱)纯化残余物，得到呈浅褐黄色糖浆形式的4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1,1a,6,6a-四氢茚并[1,2-b]氮杂环丙烯(4.693g,产率为83％)。LCMS m/z 368.0(M+H)+,HPLC tR 0.91min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(s,1H),7.27(d,J＝1.1Hz,2H),3.84(t,J＝5.8Hz,2H),3.16-3.06(m,1H),3.04-2.93(m,2H),2.69(t,J＝4.5Hz,1H),2.63(dt,J＝11.8,5.8Hz,1H),2.47(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),0.95(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤D：(1RS,2RS)-5-溴-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1-((4-氟苯基)硫基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(外消旋)
Figure BDA0001503860080001041
使用4-氟苯硫酚(1.789mL,16.79mmol)快速逐滴处理4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1,1a,6,6a-四氢茚并[1,2-b]氮杂环丙烯(4.650g,12.62mmol)于MeCN(60mL)中的溶液且在室温搅拌溶液。2h后，浓缩混合物，得到浅微绿褐色油状物。通过硅胶(330g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-25％梯度)洗脱)纯化此油状物，得到呈黄棕色粘性油状物形式的外消旋(1RS,2RS)-5-溴-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1-((4-氟苯基)硫基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(5.957g,产率为95％)。LCMS m/z 496.5(M+H)+,HPLC tR1.04min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.37(m,1H),7.36-7.31(m,2H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.04-6.94(m,2H),4.31(d,J＝4.4Hz,1H),3.74-3.63(m,2H),3.46(dt,J＝6.7,4.6Hz,1H),3.18(dd,J＝16.1,6.8Hz,1H),2.75-2.63(m,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-113.38(tt,J＝8.3,5.4Hz,1F)。
步骤E：(5-溴-1-((4-氟苯基)硫基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080001051
使用4-二甲基氨基吡啶(0.073g,0.598mmol)处理外消旋(1RS,2RS)-5-溴-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1-((4-氟苯基)硫基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(5.94g,11.96mmol)、Et3N(2.168mL,15.55mmol)及一缩二碳酸二叔丁酯(3.61mL,15.55mmol)于DCM(70mL)中的溶液并在室温搅拌。17h后，使用DCM稀释溶液，使用水洗涤两次，然后使用饱和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶(330g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-10％梯度)洗脱)纯化残余物。产物洗脱于两个峰中。峰1得到(5-溴-1-((4-氟苯基)硫基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的一种异构体，其呈无色糖浆形式(1.545g,产率为22％)。LCMS m/z 496.2(M+H-COOC4H9)+,HPLC tR 1.09min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.25(m,5H),6.97(t,J＝8.6Hz,2H),5.01-4.68(br.m,1H),4.43(q,J＝7.9Hz,1H),3.78-2.91(br.m,6H),1.48-1.25(br.m,9H),0.89(s,9H),0.06(s,3H),0.05(s,3H)。峰2得到(5-溴-1-((4-氟苯基)硫基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的另一种异构体，其呈浅微黄色胶状物形式(4.814g,产率为67％)。LCMS m/z 496.2(M+H-COOC4H9)+,HPLC tR 1.09min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.35(m,3H),7.32-7.28(m,2H),7.02-6.93(m,2H),4.99及4.69(2d,1H),4.61-4.34(2q,1H),3.80-3.65(2t,2H),3.49-3.01(m,4H),1.60-1.48(2s,9H),0.89(s,9H),0.08-0.04(2s,6H)。合并两种物质并用于后续反应。
步骤F：(5-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080001052
在冰浴中搅拌(5-溴-1-((4-氟苯基)硫基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.34g,10.63mmol)于DCM(85mL)中的溶液且使用mCPBA(6.11g,26.6mmol)处理。约1min后，移开冷却浴且在室温搅拌混合物。4h后，使用DCM稀释混合物，依序使用10％Na2S2O3水溶液、1.5M K2HPO4水溶液及盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶(330g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-20％梯度)洗脱)纯化残余物，得到呈白色玻璃状固体形式的(5-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.794g,产率为87％)。LCMS m/z528.2(M+H-COOC4H9)+,HPLC tR 1.35min(方法B)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.72(br.m.,2H),7.51(br.s,1H),7.41(d,J＝6.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),5.34-4.89(2br.s.,1H),4.75(br.d.,1H),3.86-3.62(br.m.,2H),3.62-3.26(2br.s.,1H),3.16-3.04(2d,1H),3.04-2.70(br.m.,2H),1.50-1.13(2br.s.,9H),0.92(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤G：(5-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080001061
在冰-水浴中搅拌(5-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.78g,9.19mmol)于THF(100mL)中的溶液且使用四正丁基氟化铵(1.0M于THF中,12mL,12.00mmol)经约7min逐滴处理，形成黄褐色溶液。80min后，使用NH4Cl饱和水溶液(100mL)处理冷混合物且使用EtOAc萃取。使用EtOAc再次萃取水相且使用盐水洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶(330g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-60％梯度)洗脱)纯化残余物，得到呈白色玻璃状固体形式的(5-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.796g,产率为80％)。LCMS m/z 458.1(M+H-C4H8)+,HPLC tR1.04min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(br.s.,2H),7.43-7.38(m,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.19(t,J＝8.6Hz,2H),5.10(br.s.,1H),4.78(br.s.,1H),3.80(d,J＝6.2Hz,1H),3.74(br.s.,1H),3.43(br.s.,1H),3.25-3.17(m,1H),3.17-3.07(m,1H),3.02-2.88(m,1H),2.70-2.32(m,1H),1.32(br.s.,9H)。
步骤H：6-溴-3a-((4-氟苯基)磺酰基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080001071
在室温在水浴中搅拌(5-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.18g,6.18mmol)于DCM(160mL)中的溶液且使用MsCl(0.626mL,8.04mmol)一次性处理。然后经约30秒使用Et3N(1.12mL,8.04mmol)逐滴处理溶液且在室温搅拌所得溶液。60min后，使用叔丁醇钾(1.0M于四氢呋喃中,24.73mL,24.73mmol)经约3min处理混合物，逐渐形成略微浑浊的浅褐色溶液且继续搅拌。35min后，使用NH4Cl饱和水溶液处理混合物且使用DCM稀释。混合各层并分离且使用DCM再次萃取水相。通过Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩。通过硅胶(330g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-30％梯度)洗脱)纯化残余物，得到呈白色玻璃状固体形式的6-溴-3a-((4-氟苯基)磺酰基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.812g,产率为92％)。LCMS m/z481.1(M+H+MeCN-C4H8)+,HPLC tR1.18min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.02(br.m.,7H),4.79(d,J＝5.9Hz,1H),3.98-3.77(2br.s.,1H),3.15-2.85(br.m.,3H),2.73-2.27(2br.m.,2H),1.47(2br.s.,9H)。
步骤I：3a-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080001072
向密封反应容器中装填活化铜粉(如制备中间体2的步骤A所述那样制备；3.32g,52.2mmol)、6-溴-3a-((4-氟苯基)磺酰基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.727g,3.48mmol)及DMF(20mL)。使用氩气鼓泡砖红色混悬液，然后使用1,1,1,2,3,3,3-七氟-2-碘丙烷(3.46mL,24.35mmol)处理，在氩气下密封并在搅拌下在油浴中在120℃加热。4.5h后，将混合物冷却至室温，使用EtOAc稀释并经由硅藻土过滤。使用EtOAc洗涤固体且使用水洗涤合并的滤液。使用15％LiCl水溶液将有机相洗涤两次，然后使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶(220g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-25％梯度)洗脱)纯化残余物，得到呈浅棕色玻璃状固体形式的3a-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.566g,产率为74％)。LCMS m/z571.3(M+H+MeCN-C4H8)+,HPLC tR 1.18min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(br.s.,1H),7.66-7.35(br.m,4H),7.00(br.s,2H),4.83(d,J＝6.2Hz,1H),3.91(br.s.,1H),3.22-2.90(br.m,3H),2.72-2.27(br.m,2H),1.49(br.s.,9H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-75.40--75.76(m,6F),-101.67(br.s.,1F),-181.88(m,1F)。
步骤J：3a-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯(两种纯手性对映异构体)
Figure BDA0001503860080001081
通过手性SFC使用以下条件分离3a-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯的样品(2.95g,5.04mmol)：柱：
Figure BDA0001503860080001082
IC(30×250)mm,5μm(Chiral Technologies Inc.)；柱温度：35℃；压力：100巴；流动相：CO2-MeOH(90:10)；流速：180mL/min；注射体积：0.75mL。以tR 1.15min洗脱出峰1(白色玻璃状固体,1.246g,80％)。以tR 1.6min洗脱出峰2(白色玻璃状固体,1.273g,92％)。两种产物的LCMS及NMR都与步骤I所得外消旋物质相同。
步骤K：3a-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-1,2,3,3a,8,8a-六氢茚并[2,1-b]吡咯盐酸盐(两种纯手性对映异构体)
Figure BDA0001503860080001091
使用HCl(4M于1,4-二噁烷中,16mL,64.0mmol)处理3a-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯(单一对映异构体,来自步骤J的峰1；1.225g,2.092mmol)于DCM(20mL)中的溶液并在室温静置。80min后，浓缩溶液，得到3a-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-1,2,3,3a,8,8a-六氢茚并[2,1-b]吡咯盐酸盐的一种对映异构体，其呈灰白色玻璃状固体形式(1.12g,产率为97％)。LCMS m/z 486.2(M+H)+,HPLC tR0.85min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84-10.28(br.m,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.5,4.7Hz,2H),7.33(s,1H),7.00(t,J＝8.3Hz,1H),5.49(d,J＝7.0Hz,1H),3.97(d,J＝7.5Hz,1H),3.85-3.75(m,1H),3.35(td,J＝12.3,6.8Hz,1H),3.08(d,J＝4.4Hz,1H),2.92(dd,J＝19.0,8.0Hz,1H),2.70(dd,J＝13.1,4.1Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-75.53(m,6F),-100.46(m,1F),-181.90(m,1F)。
类似地，将3a-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯(单一对映异构体,来自步骤J的峰2；1.256g,2.145mmol)转化成3a-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-1,2,3,3a,8,8a-六氢茚并[2,1-b]吡咯盐酸盐的另一种对映异构体，其呈灰白色玻璃状固体形式(1.15g,产率为98％)。LCMS及NMR与峰1所得物质相同。
使用用于制备中间体94及95的相同或类似方法通过在步骤D中采用适当的硫醇来制备表4中的中间体。
表4
Figure BDA0001503860080001092
Figure BDA0001503860080001101
中间体98及99
8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯盐酸盐(两种纯手性对映异构体)
Figure BDA0001503860080001102
步骤A：2-苄基-6-溴-8b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯
Figure BDA0001503860080001103
使用N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺(1.80mL,7.04mmol)处理6-溴-3-((4-氟苯基)磺酰基)苯并呋喃(中间体9；1.00g,2.82mmol)于无水DCM(15mL)中的溶液并在冰-水浴中搅拌。使用TFA(0.5M于DCM中,2.82mL,1.408mmol)经约6min逐滴处理此溶液。在冰中搅拌所得溶液。5min后，将混合物升温至室温。2h后，使用DCM稀释溶液，使用1.5MK2HPO4水溶液洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶(120g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-30％梯度)洗脱)纯化残余物，得到呈白色玻璃状固体形式的2-苄基-6-溴-8b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯(1.27g,产率为92％)。LCMS m/z488.1(M+H)+,HPLC tR 1.04min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(dd,J＝9.0,5.1Hz,2H),7.34-7.25(m,4H),7.21-7.15(m,2H),7.14-7.07(m,3H),6.82(d,J＝1.5Hz,1H),5.37(dd,J＝5.6,1.9Hz,1H),3.73-3.60(m,2H),3.45(d,J＝9.7Hz,1H),3.27(d,J＝9.7Hz,1H),3.14-3.08(m,1H),2.84(dd,J＝10.9,5.6Hz,1H)。
步骤B：2-苄基-8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯
Figure BDA0001503860080001111
遵循制备中间体2的步骤A所使用的程序将2-苄基-6-溴-8b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯(800mg,1.638mmol)转化成2-苄基-8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯，其呈白色玻璃状固体形式(646mg,产率为68％)。LCMS m/z578.2(M+H)+,HPLC tR 1.16min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.55(m,3H),7.35-7.26(m,3H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),7.03(t,J＝8.5Hz,2H),6.86(s,1H),5.42(dd,J＝5.8,2.1Hz,1H),3.76-3.63(m,2H),3.50(d,J＝9.7Hz,1H),3.35(d,J＝9.7Hz,1H),3.13(d,J＝9.5Hz,1H),2.90(dd,J＝10.8,5.7Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-75.63(d,J＝7.2Hz,6F),-101.83(m,1F),-181.37(m,1F)。
步骤C：2-苄基-8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯(两种单一对映异构体)
Figure BDA0001503860080001112
通过手性SFC使用以下条件分离2-苄基-8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯的样品(640mg,1.109mmol)：柱：
Figure BDA0001503860080001121
OD-H 50×250mm,5μm(Chiral Technologies Inc.)；柱温度：35℃；压力：100巴；流动相：CO2-MeOH(90:10)；流速：250mL/min；注射体积：0.5mL。以tR 5.7min洗脱出峰1(浅黄色玻璃状固体,280mg,88％)。以tR 6.2min洗脱出峰2(浅黄色玻璃状固体,291mg,91％)(100％)。两种产物的LCMS及NMR都与步骤B所得外消旋物质相同。
步骤D：8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯盐酸盐(两种单一对映异构体)
Figure BDA0001503860080001122
使用1.0M HCl水溶液(0.574mL,0.574mmol)及Pearlman’s催化剂(276mg,0.393mmol)处理2-苄基-8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯(单一对映异构体,来自步骤C的峰1；276mg,0.478mmol)于MeOH(10mL)中的溶液。使用氢气对烧瓶实施5次抽真空-填充循环，然后在氢气气囊下在室温搅拌。16.5h后，经由硅藻土过滤混合物，使用MeOH洗涤固体且浓缩合并的滤液，得到8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯盐酸盐的一种对映异构体，其呈灰白色固体形式(250mg,定量产率)。LCMS m/z 488.1(M+H)+,HPLCtR 0.87min(方法B)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(br.s.,2H),7.83-7.75(m,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.03(s,1H),6.01(d,J＝4.8Hz,1H),4.26(d,J＝12.3Hz,1H),4.00(d,J＝12.5Hz,1H),3.69(d,J＝13.4Hz,1H),3.65-3.55(dd,J＝13.6,6.5Hz,1H)。
类似地，将2-苄基-8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯(单一对映异构体,来自步骤C的峰2；298mg,0.516mmol)转化成8b-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯盐酸盐的另一种对映异构体，其呈浅黄色固体形式(246mg,产率为91％)。LCMS及NMR与峰1所得物质相同。
使用用于制备中间体98及99的相同或类似方法通过采用适当的乙烯基砜作为原料来制备表5中的中间体。
表5
Figure BDA0001503860080001131
中间体104及105
10b-((4-氟苯基)磺酰基)-8-(全氟丙-2-基)-1,3,4,4a,5,10b-六氢-2H-色烯并[3,4-c]吡啶盐酸盐(两种纯手性对映异构体)
Figure BDA0001503860080001132
步骤A：2-(4-溴-2-氟亚苄基)丙二酸二甲酯
Figure BDA0001503860080001141
将4-溴-2-氟苯甲醛(20.07g,99mmol)、丙二酸二甲酯(14.73mL,129mmol)、苯甲酸(1.207g,9.89mmol)及哌啶(1.953mL,19.77mmol)于甲苯(198mL)中的溶液在迪安-斯托克分水器下加热至回流。4h后，将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶于EtOAc中，依序使用NH4Cl饱和水溶液、1.5M K2HPO4水溶液及盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅褐色油状物形式的2-(4-溴-2-氟亚苄基)丙二酸二甲酯(定量产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.35-7.28(m,3H),3.87(s,3H),3.83(s,3H)。
步骤B：2-((4-溴-2-氟苯基)((4-氟苯基)硫基)甲基)丙二酸二甲酯
Figure BDA0001503860080001142
将2-(4-溴-2-氟亚苄基)丙二酸二甲酯(19.29g,54.7mmol)、4-氟苯硫酚(8.19mL,77mmol)及K2CO3(12.11g,88mmol)于THF(238mL)中的混合物在60℃加热4h。将混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤且使用EtOAc洗涤固体。浓缩合并的滤液并通过硅胶(220g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(5:95)洗脱)纯化。通过过滤除去形成于洗脱液部分中的固体且浓缩合并的滤液并通过硅胶柱色谱再纯化，得到呈黄色糖浆形式的2-((4-溴-2-氟苯基)((4-氟苯基)硫基)甲基)丙二酸二甲酯(16.14g,产率为66％)。LCMS m/z 467.1(M+Na)+,HPLCtR1.10min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.16(m,3H),7.12(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),6.95(t,J＝8.7Hz,2H),6.78(t,J＝8.0Hz,1H),4.90(d,J＝11.7Hz,1H),4.08(dd,J＝11.6,0.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.55(s,3H)。
步骤C：2-((4-溴-2-氟苯基)((4-氟苯基)硫基)甲基)丙-1,3-二醇
Figure BDA0001503860080001151
在冰-水浴中冷却2-((4-溴-2-氟苯基)((4-氟苯基)硫基)甲基)丙二酸二甲酯(16.14g,36.2mmol)于THF(300mL)中的溶液且使用DIBAL-H(1M于甲苯中；149mL,149mmol)缓慢处理。将所得混合物在室温搅拌过夜。17h后，使用冰及水处理混合物，然后使用1M HCl水溶液(210mL)处理且使用EtOAc稀释。分离有机相，依序使用1.5M K2HPO4水溶液及盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色糖浆形式的2-((4-溴-2-氟苯基)((4-氟苯基)硫基)甲基)丙-1,3-二醇(13.65g,产率为97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.18(m,3H),7.17-7.10(m,2H),6.91(t,J＝8.7Hz,2H),4.60(d,J＝10.3Hz,1H),4.28-4.14(m,2H),3.79(dd,J＝10.9,3.2Hz,1H),3.53(dd,J＝11.0,5.7Hz,1H),2.46-1.89(m,3H)。
步骤D：(7-溴-4-((4-氟苯基)硫基)色满-3-基)甲醇
Figure BDA0001503860080001152
在室温使用NaH(60％于矿物油中；5.51g,138mmol)逐份处理2-((4-溴-2-氟苯基)((4-氟苯基)硫基)甲基)丙-1,3-二醇(13.65g,35.1mmol)于THF(501mL)中的溶液。然后在60℃加热所得混合物。4.5h后，将混合物冷却至室温且使用冰-水及1M HCl水溶液(100mL)处理。分离各层且使用EtOAc将水相萃取两次。使用盐水洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶(220g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(10-20％)洗脱)纯化残余物，得到呈深黄色糖浆形式的(7-溴-4-((4-氟苯基)硫基)色满-3-基)甲醇(5.14g,产率为40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.07-6.98(m,4H),4.51(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.30-4.20(m,2H),3.70(dd,J＝10.8,7.3Hz,1H),3.54(dd,J＝10.8,7.5Hz,1H),2.19(tq,J＝7.3,2.6Hz,1H)。
步骤E：(7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)色满-3-基)甲醇
Figure BDA0001503860080001161
使用mCPBA(6.77g,30.2mmol)处理(7-溴-4-((4-氟苯基)硫基)色满-3-基)甲醇(4.65g,12.59mmol)于DCM(252mL)中的溶液并在室温搅拌。18h后，使用DCM稀释混合物，依序使用10％Na2S2O3水溶液、NaHCO3饱和水溶液及1.5M K2HPO4水溶液洗涤。通过Na2SO4干燥有机相并浓缩，得到呈黄色玻璃状固体形式的(7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)色满-3-基)甲醇(3.94g,产率为78％)。LCMS m/z 422.9(M+Na)+,HPLC tR 0.91min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.74(m,2H),7.24(t,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.43(dd,J＝11.7,3.3Hz,1H),4.31(s,1H),4.19-4.11(m,1H),3.70(dd,J＝10.7,6.7Hz,1H),3.50(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),2.80-2.69(m,1H)。
步骤F：7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)色满-3-甲醛
Figure BDA0001503860080001162
使用1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁高碘剂；4.15g,9.79mmol)处理(7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)色满-3-基)甲醇(3.93g,9.79mmol)于DCM(122mL)中的溶液并在室温搅拌。2h后，浓缩混合且将残余物溶于EtOAc中，依序使用5％Na2S2O3水溶液、NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到呈浅黄色玻璃状固体形式的7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)色满-3-甲醛(3.97g,定量产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),7.79(dd,J＝8.8,5.1Hz,2H),7.34-7.21(m,2H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),4.82-4.58(m,3H),3.52(dt,J＝3.3,1.9Hz,1H)。
步骤G：2-(((7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)色满-3-基)甲基)氨基)乙醇
Figure BDA0001503860080001171
使用2-氨基乙醇(1.020mL,16.90mmol)处理7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)色满-3-甲醛(3.97g,9.94mmol)于1,2-二氯乙烷(301mL)中的溶液，然后使用三乙酰氧基硼氢化钠(5.56g,26.3mmol)处理。将所得混悬液在室温搅拌4.5h，然后使用DCM、水及NaHCO3饱和水溶液稀释。分离有机相且使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色玻璃状固体形式的2-(((7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)色满-3-基)甲基)氨基)乙醇(3.61g,产率为82％)。LCMS m/z444.0(M+H)+,HPLC tR 0.71min(方法B)。
步骤H：((7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)色满-3-基)甲基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080001172
使用一缩二碳酸二叔丁酯(2.264mL,9.75mmol)处理2-(((7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)色满-3-基)甲基)氨基)乙醇(3.61g,8.12mmol)于DCM(135mL)中的溶液，然后使用Et3N(2.038mL,14.62mmol)处理。将混合物在室温搅拌5h，然后使用DCM稀释且使用水洗涤。分离有机相，使用盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色粘性固体形式的((7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)色满-3-基)甲基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(定量产率)。LCMS m/z566.3(M+Na)+,HPLC tR 1.01min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(dd,J＝8.8,5.1Hz,2H),7.26-7.22(m,2H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),4.42(d,J＝11.7Hz,1H),4.08-4.00(m,1H),3.79-3.57(m,3H),3.41-3.14(m,5H),3.05-2.94(m,1H),1.56(s,9H)。
步骤I：8-溴-10b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,4a,5,10b-四氢-2H-色烯并[3,4-c]吡啶-3(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080001181
在室温使用MsCl(0.630mL,8.08mmol)处理((7-溴-4-((4-氟苯基)磺酰基)色满-3-基)甲基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.73g,8.08mmol)于DCM(269mL)中的溶液，然后使用Et3N(1.464mL,10.50mmol)处理。将混合物在室温搅拌1h，然后添加叔丁醇钾(4.08g,36.4mmol)且继续再搅拌2h。使用半饱和盐水处理混合物且使用额外的DCM稀释。分离有机相，使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶(80g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(10-20％)洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体形式的8-溴-10b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,4a,5,10b-四氢-2H-色烯并[3,4-c]吡啶-3(4H)-甲酸叔丁酯(1.78g,产率为42％)。LCMS m/z 548.2(M+Na)+,HPLC tR 1.12(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.60(m,2H),7.21(t,J＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.72(br.s.,1H),4.95(br.s.,1H),4.21-3.85(m,3H),2.83-2.10(m,5H),1.44(s,9H)。
步骤J：8-溴-10b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,4a,5,10b-四氢-2H-色烯并[3,4-c]吡啶-3(4H)-甲酸叔丁酯(两种纯手性对映异构体)
Figure BDA0001503860080001182
通过手性SFC使用以下条件分离外消旋8-溴-10b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,4a,5,10b-四氢-2H-色烯并[3,4-c]吡啶-3(4H)-甲酸叔丁酯的样品(1.96g)：柱：
Figure BDA0001503860080001183
Cellulose-4 46×250mm,5μm(Phenomenex Inc.)；柱温度：30℃；压力：100巴；流动相：CO2-MeOH(84:16)；流速：160mL/min；注射体积：0.5mL。以tR 5.2min洗脱出峰1(灰白色固体,0.81g,83％)。以tR 5.9min洗脱出峰2(灰白色固体,0.867g,88％)。两种产物的LCMS及NMR都与步骤I所得外消旋物质相同。
步骤K：10b-((4-氟苯基)磺酰基)-8-(全氟丙-2-基)-1,3,4,4a,5,10b-六氢-2H-色烯并[3,4-c]吡啶盐酸盐(两种纯手性对映异构体)
Figure BDA0001503860080001191
遵循制备中间体94及95的步骤I及K所使用的程序将8-溴-10b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,4a,5,10b-四氢-2H-色烯并[3,4-c]吡啶-3(4H)-甲酸叔丁酯(纯手性,来自峰1)转化成10b-((4-氟苯基)磺酰基)-8-(全氟丙-2-基)-1,3,4,4a,5,10b-六氢-2H-色烯并[3,4-c]吡啶盐酸盐的一种对映异构体。LCMS m/z 516.1(M+H)+,HPLC tR 0.83min(方法B)。
类似地，将8-溴-10b-((4-氟苯基)磺酰基)-1,4a,5,10b-四氢-2H-色烯并[3,4-c]吡啶-3(4H)-甲酸叔丁酯(纯手性,来自峰2)转化成10b-((4-氟苯基)磺酰基)-8-(全氟丙-2-基)-1,3,4,4a,5,10b-六氢-2H-色烯并[3,4-c]吡啶盐酸盐的另一种对映异构体。LCMSm/z 516.3(M+H)+,HPLC tR 0.83min(方法B)。
中间体106
9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐
Figure BDA0001503860080001192
将9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-碘-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(纯手性,来自峰2,中间体69；100mg,0.17mmol)、CuI(33mg,0.17mmol)及KF(30mg,0.52mmol)的混合物置于密封小瓶中，将其抽真空且使用氮气填充3次。添加DMF(2mL)且将容器再次抽真空且使用氮气填充3次。添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(167mg,0.87mmol)且将混合物加热至80℃。2天后，LCMS显示原料转化70％。将混合物冷却至室温，使用EtOAc稀释，依序使用1.5M K2HPO4水溶液、10％LiCl水溶液及盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。将所得油状物溶于DCM(2mL)中且使用4N HCl的1,4-二噁烷溶液(2mL)处理。1h后，浓缩混合物，得到9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(单一对映异构体,83mg,产率>100％)。此物质未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 416.0(M+H)+,HPLC tR0.83min(方法B)。
中间体107
7-(吡啶-3-基)-9b-甲苯磺酰基-2，3，3a4，5，9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐
Figure BDA0001503860080001201
将7-碘-9b-甲苯磺酰基-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(纯手性,来自峰2,中间体70；50mg,0.090mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(第二代Xphos前催化剂；1.4mg,1.8μmol)、2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(1.7mg,3.6μmol)、四羟基二硼(12mg,0.14mmol)及乙酸钾(26.6mg,0.27mmol)的混合物置于压力小瓶中，使用氮气将其吹扫4次。添加乙醇(使用氮气鼓泡以除去溶解的氧气；903μL)及乙二醇(15μL,0.27mmol)且将混合物在80℃加热1.5h。将混合物冷却至室温且使用1M K3PO4水溶液(271μL,0.271mmol)及3-溴吡啶(13.4mg,0.085mmol)处理。将所得混合物升温至80℃并搅拌1h。将混合物冷却至室温并分配于EtOAc与盐水之间。通过Na2SO4干燥有机层并浓缩。使用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)处理残余物并在室温静置1h。浓缩混合物，得到粗7-(吡啶-3-基)-9b-甲苯磺酰基-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(单一对映异构体)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z405.2(M+H)+,HPLC tR 0.53min(方法B)。
中间体108
7-苯基-9b-甲苯磺酰基-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐
Figure BDA0001503860080001211
使用4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(15mg,0.072mmol)、[1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.6mg,3.6μmol)及2M K3PO4水溶液(0.036mL,0.072mmol)处理7-碘-9b-甲苯磺酰基-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(纯手性,来自峰2,中间体70；20mg,0.036mmol)于DMF(1mL)中的溶液且将混合物在80℃加热16h。将混合物冷却至室温并分配于EtOAc与盐水之间。通过Na2SO4干燥有机相并浓缩。使用4N HCl的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)处理残余物并在室温静置1h。浓缩混合物，得到粗7-苯基-9b-甲苯磺酰基-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 404.2(M+H)+,HPLC tR 0.82min(方法B)。
中间体109
7-(叔丁基)-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚三氟乙酸盐
Figure BDA0001503860080001212
在反应小瓶中使用氮气冲洗7-溴-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(纯手性,来自峰2,中间体73；0.15g,0.294mmol)、THF(2.45mL)及叔丁基溴化锌(0.5M于THF中；2.94mL,1.469mmol)的混合物。添加四(三苯基膦)钯(3.04mg,2.94μmol)且密封小瓶并通过微波辐射在130℃加热10min。使用EtOAc(30mL)稀释冷却的混合物并过滤。依序使用水、NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤滤液，通过Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于DCM-TFA(2:1,5mL)中并在室温搅拌15min。浓缩混合物，得到呈单一对映异构体形式的粗7-(叔丁基)-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚三氟乙酸盐(120mg,纯度为约75％,产率为79％)，其未经进一步纯化即使用。LCMSm/z 388.0(M+H)+,HPLC tR0.88min(方法B)。
中间体110
7-(叔丁基)-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚三氟乙酸盐
Figure BDA0001503860080001221
遵循用于制备中间体109的程序将7-溴-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(纯手性,来自峰1,中间体72)转化成呈单一对映异构体形式的粗7-(叔丁基)-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚三氟乙酸盐，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 388.0(M+H)+,HPLC tR 0.87min(方法B)。
中间体111
7-氯-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐
Figure BDA0001503860080001222
步骤A：7-氯-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080001223
将氯化亚铜(I)(0.159g,1.607mmol)及活化铜粉(如制备中间体2的步骤A所述那样制备；0.102g,1.607mmol)的混合物置于密封小瓶中，使用氮气对其进行冲洗。使用7-溴-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(纯手性,来自峰2,中间体73；0.082g,0.161mmol)于无水吡啶(1.5mL)中的溶液处理混合物且密封小瓶并在120℃加热5.5天。将混合物冷却至室温并吸收于EtOAc(75mL)中。依序使用1M HCl水溶液(2×50mL)及盐水(50mL)洗涤混合物，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到呈灰白色泡沫形式的7-氯-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(65mg,产率为87％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 451.0(M+H+MeCN-C4H8)+,HPLC tR1.17min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.36(m,2H),7.35-7.17(m,2H),7.12-6.94(m,2H),4.65-4.33(m,1H),3.71-3.57(m,1H),3.57-3.34(m,2H),2.59-2.43(m,2H),2.41-2.15(m,1H),1.86(t,J＝13.6Hz,1H),1.60-1.43(m,9H),1.40-1.26(m,1H)。
步骤B：7-氯-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐
Figure BDA0001503860080001231
将7-氯-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(65mg,0.139mmol)及HCl(4M于1,4-二噁烷中；2.0mL,8.00mmol)的混合物在室温搅拌1.5h。浓缩混合物，得到呈白色固体形式的7-氯-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 366.0(M+H)+,HPLC tR0.74min(方法B)。
中间体112
9b-((4-环丙基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐
Figure BDA0001503860080001232
将9b-((4-溴苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚(纯手性,来自峰2,中间体67；100mg,0.15mmol)及四(三苯基膦)钯(8.8mg,7.6μmol)于THF(1mL)中的溶液置于密封管中，将其抽真空且使用氮气填充三次。添加环丙基溴化锌(II)(0.6mL,0.3mmol)且将混合物在70℃加热2.5h。将混合物冷却至室温并分配于EtOAc与盐水之间。通过Na2SO4干燥有机相并浓缩。使用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)处理残余物并在室温静置1h。浓缩混合物，得到粗9b-((4-环丙基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(纯手性)，其未经进一步纯化即使用。LCMSm/z 522.1(M+H)+,HPLC tR 0.96min(方法B)。
中间体113
9b-((4-(甲基-d3)苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐
Figure BDA0001503860080001241
将9b-((4-溴苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(纯手性,来自峰2,中间体67；200mg,0.3mmol)及乙酰基丙酮酸铁(III)(5.4mg,0.015mmol)于THF(2mL)中的溶液置于密封管中，将其抽真空且使用氮气填充三次。使用甲基-d3-碘化镁(1.0M于乙醚中；0.3mL,0.3mmol)逐滴处理所得深红色溶液且将混合物在室温搅拌30min。将混合物分配于EtOAc与盐水之间且通过Na2SO4干燥有机相并浓缩。使用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)将残余物处理1h。浓缩混合物，得到粗9b-((4-(甲基-d3)苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(210mg,>100％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 499.1(M+H)+,HPLC tR 0.92min(方法B)。
使用用于制备中间体113的相同方法或类似方法通过采用适当的经溴取代的原料来制备表6中的中间体。
表6
Figure BDA0001503860080001242
Figure BDA0001503860080001251
中间体116
9b-((4-氟-3-异丙基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐
Figure BDA0001503860080001252
使用氮气对9b-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(纯手性,来自峰2,中间体84；113mg,0.167mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(28.0mg,0.167mmol)及2M K3PO4水溶液(0.167mL,0.333mmol)于THF(2mL)中的混合物实施3次抽真空-填充循环。添加1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5.43mg,8.33μmol)且使用氮气对混合物再次实施3次抽真空-填充循环。将混合物搅拌过夜，然后使用EtOAc稀释，依序使用1.5M K2HPO4水溶液及水洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶于MeOH(5mL)中，使用炭载Pd(53.2mg)处理并在室温在氢气气氛(气囊压力)下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩且使用HCl(4M于1,4-二噁烷中)处理残余物，然后浓缩，得到9b-((4-氟-3-异丙基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐。LCMS m/z 542.4(M+H)+,HPLC tR 1.30min(方法B)。
中间体117
2-(4-((7-(全氟丙-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-9bH-苯并[e]吲哚-9b-基)磺酰基)苯基)丙-2-醇盐酸盐
Figure BDA0001503860080001261
在干冰-丙酮浴中冷却9b-((4-(甲氧基羰基)苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(纯手性,来自峰2,中间体68；150mg,0.24mmol)于THF(5mL)中的溶液且使用甲基锂(3.1M于1,2-二乙氧基乙烷中；0.23mL,0.7mmol)逐滴处理。将混合物在-78℃搅拌30min，然后使用NH4Cl饱和水溶液处理。分离各相且使用DCM将水相萃取两次。使用盐水洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。使用4MHCl的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)处理残余物并在室温静置1h。浓缩混合物，得到粗2-(4-((7-(全氟丙-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-9bH-苯并[e]吲哚-9b-基)磺酰基)苯基)丙-2-醇，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 540.3(M+H)+,HPLC tR 0.80min(方法B)。
中间体118
(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,3,3a,4,5,9b-六氢-2H-苯并[e]吲哚-2-酮
Figure BDA0001503860080001262
步骤A：(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2-氧代-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080001271
将(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(中间体32步骤G；0.70g,1.168mmol)于EtOAc(6mL)中的溶液经3min逐滴添加至氯化钌(III)(0.242g,1.168mmol)及过碘酸钠(1.498g,7.01mmol)于水(18.00mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌1h，使用额外的氯化钌(III)(24.2mg,0.117mmol)处理且在室温继续搅拌1h。使用2-丙醇(25mL)逐滴处理混合物。经由硅藻土过滤所得混合物且使用EtOAc洗涤。浓缩合并的滤液且将残余物分配于EtOAc(100mL)与盐水(100mL)之间。使用盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶(40g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-30％梯度)洗脱)纯化残余物，得到呈白色玻璃状固体形式的(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2-氧代-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(0.50g,产率为70％)。LCMS m/z 599.0(M+H+MeCN-C4H9)+,HPLC tR 1.16min(方法B)。
步骤B：(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,3,3a,4,5,9b-六氢-2H-苯并[e]吲哚-2-酮
Figure BDA0001503860080001272
使用HCl(2M于乙醚中；1.915mL,3.83mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2-氧代-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(0.47g,0.766mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液且将混合物在室温搅拌15h。脱保护不完全，因此浓缩混合物，将残余物溶于DCM(5mL)中，使用TFA(1mL)处理并在室温搅拌10min。使用1.5M K2HPO4水溶液(20mL)稀释混合物且使用DCM(2×20mL)萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩，得到呈浅黄色固体形式的(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,3,3a,4,5,9b-六氢-2H-苯并[e]吲哚-2-酮(0.40g,产率为92％)。LCMS m/z555.0(M+H+MeCN)+,HPLC tR 1.01min(方法B)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,5.0Hz,2H),7.25(s,1H),7.06-6.98(m,2H),4.42(ddd,J＝11.4,5.3,0.8Hz,1H),3.78(d,J＝18.3Hz,1H),2.98(d,J＝18.3Hz,1H),2.61(dt,J＝16.3,3.7Hz,1H),2.29-2.10(m,1H),1.98-1.79(m,1H),1.54-1.43(m,1H)。
中间体119
(1s,4s)-4-(叔丁氧基羰基)-1-氟环己烷-1-甲酸及(1s,4s)-4-(叔丁氧基羰基)-4-氟环己烷-1-甲酸的混合物
Figure BDA0001503860080001281
步骤A：(1s,4s)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸二甲酯
Figure BDA0001503860080001282
在-78℃使用正丁基锂(2.5M于己烷中,4.1mL,10.2mmol)处理二异丙基胺(1.4mL,10.2mmol)于THF(30mL)中的溶液并在0℃搅拌30min。将混合物冷却至-78℃且使用(1r,4r)-环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.85g,9.24mmol)于THF(15mL)中的溶液逐滴处理10min。将所得混合物在-78℃搅拌30min，然后使用N-氟苯磺酰亚胺(3.06g,9.70mmol)于THF(15mL)中的溶液处理。将混合物升温至室温并搅拌2h。使用NH4Cl饱和水溶液(20mL)淬灭后，使用EtOAc(300mL)稀释混合物，依序使用水(30mL)及盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过使用EtOAc-己烷(0-10％梯度)洗脱的柱色谱纯化残余物，得到(1s,4s)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(330mg,产率为16％,次要异构体)，其为来自柱的第二个峰。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76(s,3H),3.66(s,3H),2.44-2.29(m,1H),2.26-1.73(m,8H)。
步骤B：(1s,4s)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸
Figure BDA0001503860080001283
使用1M LiOH水溶液(4.95mL,4.95mmol)处理(1s,4s)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(180mg,0.83mmol)于THF(6mL)中的混合物。在室温搅拌15h后，使用1M HCl水溶液将混合物酸化至pH 2-3。蒸发有机溶剂后，使用EtOAc(100mL)处理残余物，依序使用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到(1s,4s)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸(142mg)，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ2.55-2.33(m,1H),2.33-2.11(m,1H),2.10-1.80(m,5H),1.72(qd,J＝12.6,3.6Hz,2H)。
步骤C：(1s,4s)-4-(叔丁氧基羰基)-1-氟环己烷-1-甲酸及(1s,4s)-4-(叔丁氧基羰基)-4-氟环己烷-1-甲酸的混合物
Figure BDA0001503860080001291
将4-二甲基氨基吡啶(9.6mg,0.079mmol)添加至(1s,4s)-1-氟环己烷-1,4-二甲酸(50mg,0.263mmol)及一缩二碳酸二叔丁酯(73μL,0.316mmol)于叔丁醇(2mL)中的溶液中。在室温搅拌15h后，使用EtOAc(60mL)处理混合物，依序使用0.2M HCl水溶液(5mL)、水(5mL)及盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到混杂有(1s,4s)-4-(叔丁氧基羰基)-4-氟环己烷-1-甲酸的粗(1s,4s)-4-(叔丁氧基羰基)-1-氟环己烷-1-甲酸(55mg)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 244.9(M-H)-,HPLC tR 0.94min(方法B)。
中间体120
(1s,4s)-4-(乙氧基羰基)-1-氟环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080001292
步骤A：(3r,6r)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯及(3s,6s)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯的混合物
Figure BDA0001503860080001293
使用三甲基碘化亚砜(10.21g,46.4mmol)处理叔丁醇钾(5.03g,44.8mmol)于无水THF(100mL)中的混悬液且将混合物在氮气下回流搅拌2h。将混合物冷却至室温，使用4-氧代环己烷甲酸乙酯(5.3g,31.1mmol)于THF(30mL)中的溶液逐滴处理2min，然后加热回流2.5h。将混合物冷却至室温，分配于EtOAc(250mL)及水(150mL)之间且使用EtOAc(2×50mL)萃取水相。通过Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩。通过硅胶(80g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-15％梯度)洗脱)纯化残余物，得到(3r,6r)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯及(3s,6s)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯的混合物(3.8g,产率为66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(q,J＝7.2Hz,2.2H),2.63(s,2H),2.60(s,0.2H),2.47-2.29(m,1.2H),2.13-2.04(m,0.2H),2.02-1.94(m,1.2H),1.93-1.89(m,0.2H),1.89-1.81(m,9.6H),1.81-1.78(m,1.6H),1.77-1.70(m,0.4H),1.56-1.45(m,0.2H),1.42-1.33(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3.2H)。
步骤B：(1s,4s)-4-氟-4-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸乙酯
Figure BDA0001503860080001301
将氟化氢(70％于吡啶中；5mL,5.43mmol)在聚丙烯小瓶中冷却至-78℃且使用来自步骤A的(3r,6r)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯及(3s,6s)-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯的混合物(1.0g,5.43mmol)于DCM(5mL)中的溶液处理。将混合物在-78℃搅拌4.5h，然后倒入冰冷的2M NH4OH水溶液(25mL)及DCM(25mL)中。使用浓NH4OH水溶液将混合物调节至pH 8且使用DCM(2×50mL)萃取。依序使用1M HCl水溶液(50mL)及盐水(50mL)洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶(24g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-30％梯度)洗脱)纯化残余物，得到呈固体形式的(1s,4s)-4-氟-4-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯(390mg,产率为35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.21-4.07(m,2H),3.57(dd,J＝19.6,5.7Hz,2H),2.36-2.20(m,1H),2.05(dd,J＝12.4,9.4Hz,2H),1.96-1.86(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.47-1.28(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。亦分离到(1r,4r)-4-氟-4-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.72-3.55(m,2H),2.62-2.46(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.85-1.72(m,6H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤C：(1s,4s)-4-(乙氧基羰基)-1-氟环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080001302
使用过碘酸(3.48g,15.26mmol)于水(12.00mL)中的溶液处理(1s,4s)-4-氟-4-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯(0.76g,3.72mmol)于MeCN(8mL)及四氯甲烷(8.00mL)中的溶液，然后使用氯化钌(III)水合物(0.034g,0.149mmol)处理。将混合物在室温搅拌1.5h，然后使用乙醚(60mL)稀释并在室温搅拌10min。过滤混合物且分离各相且使用乙醚(2×20mL)萃取水相。使用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到呈固体形式的粗(1s,4s)-4-(乙氧基羰基)-1-氟环己烷甲酸(0.74g,产率为91％)，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16(q,J＝7.3Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.23-2.11(m,2H),2.04-1.94(m,3H),1.94-1.72(m,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体121
(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸
Figure BDA0001503860080001311
步骤A：4-乙烯基环己-1-烯-1,4-二甲酸二甲酯
Figure BDA0001503860080001312
在0℃在氮气气氛下使用Et3N(11.8mL,85mmol)处理3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯(2.56g,21.13mmol)于DCM(150mL)中的搅拌的溶液，然后使用MsCl(2.1mL,27.5mmol)处理。使反应混合物达到室温且继续搅拌12h。使用水(50mL)处理混合物且使用DCM(3×50mL)萃取。使用1.5M HCl水溶液(2×50mL)洗涤合并的有机层，然后使用50mL饱和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色液体(3.7g)。通过柱色谱(24g硅胶)(使用EtOAc-石油醚(5-7％梯度)洗脱)纯化物质，得到呈无色液体形式的4-乙烯基环己-1-烯-1,4-二甲酸二甲酯(1.9g,产率为40％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.97(m,1H),5.89(dd,J＝18,9Hz,1H),5.02-5.20(m,2H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),2.92-2.72(m,1H),2.45-2.25(m,3H),2.20-2.02(m,1H),1.92-1.72(m,1H)。
步骤B：(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸二甲酯
Figure BDA0001503860080001313
使用六氟磷酸铱(I)(1,5-环辛二烯)-(吡啶)-(三环己基膦)(Crabtree’s催化剂；72mg,0.089mmol)处理4-乙烯基环己-1-烯-1,4-二甲酸二甲酯(1g,4.46mmol)于DCM(100mL)中的溶液。在氢气气氛(气囊压力)下搅拌溶液。通过1H NMR监测反应进展。24h后，添加另一份Crabtree’s催化剂(72mg,0.089mmol)且继续再搅拌24小时。浓缩混合物，得到微褐色胶状固体，使用乙醚(30mL)对其进行研磨，得到固体。过滤混合物且使用乙醚(2×15mL)洗涤固体。减压浓缩滤液并通过柱色谱(12g硅胶)(使用5％EtOAc/石油醚洗脱)纯化，得到呈无色液体形式的(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1g,产率为98％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.69(s,6H),2.52-2.28(m,1H),1.90-1.50(m,10H),0.82(t,J＝3.9Hz,3H)。
步骤C：((1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二基)二甲醇
Figure BDA0001503860080001321
在氩气气氛下将(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸二甲酯(200mg,0.876mmol)于甲苯(25mL)中的溶液冷却至-78℃。使用DIBAL-H(1.0M于甲苯中,4.4mL,4.38mmol)经10min逐滴处理混合物。使混合物达到室温并搅拌1h，通过TLC(硅胶,10％EtOAc/己烷)监测反应。完全转化后，将混合物冷却至0℃且使用NH4Cl饱和水溶液(约5mL)缓慢处理。使用额外的NH4Cl饱和水溶液(30mL)进一步稀释混合物且使用EtOAc(3×30mL)萃取。使用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到呈无色液体形式的((1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二基)二甲醇(150mg,产率为99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.52-3.45(m,2H),3.35-3.29(m,2H),1.67-1.50(m,3H),1.43(q,J＝7.6Hz,2H),1.28-1.05(m,6H),0.79(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤D：(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸
Figure BDA0001503860080001322
在0℃使用新制备的铬酸水溶液[如下制备：在0℃在搅拌下经10min将H2SO4(0.278mL,5.22mmol)添加至二水合重铬酸钠(1.04g,3.48mmol)于水(5mL)中的冷溶液中]缓慢处理((1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二基)二甲醇(150mg,0.871mmol)于丙酮(15mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌3h。反应完成(通过TLC监测)后，部分浓缩混合物且使用EtOAc(3×10mL)萃取水性残余物。使用盐水(每次15mL)反复洗涤合并的有机层(浅红色)直至无色，然后通过Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色固体形式的(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸(117mg,产率为67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(br.s,2H),2.35-2.24(m,1H),1.73-1.57(m,6H),1.55-1.40(m,4H),0.75(t,J＝8.0Hz,3H)。
中间体122
(2RS,4RS)-2-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物
Figure BDA0001503860080001331
步骤A：4-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-噻喃
Figure BDA0001503860080001332
在0℃使用(四氢-2H-噻喃-4-基)甲醇(3.4g,25.7mmol)于DMF(2mL)中的溶液逐份处理NaH(60％于矿物油中；1.234g,30.9mmol)于DMF(50mL)中的混悬液且将混合物搅拌15min。经2min逐滴添加苄基溴(3.36mL,28.3mmol)且将混合物升温至室温。1.5h后，使用NH4Cl饱和水溶液(20mL)处理混合物，使用水(50mL)稀释且使用EtOAc(75mL)萃取。依序使用10％LiCl水溶液(3×30mL)及盐水(30mL)洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶(120g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-10％梯度)洗脱)纯化残余物，得到呈无色油状物形式的4-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-噻喃(3.4g,产率为60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.27(m,5H),4.50(s,2H),3.31(d,J＝6.4Hz,2H),2.75-2.66(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.16-2.07(m,2H),1.79-1.62(m,1H),1.51-1.34(m,2H)。
步骤B：4-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
Figure BDA0001503860080001333
在0℃使用mCPBA(77％；9.95g,44.4mmol)逐份处理4-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-噻喃(4.7g,21.14mmol)于DCM(125mL)中的溶液且移开冰浴以使混合物升温至室温。2h后，将混合物冷却至0℃，过滤且使用10％Na2S2O3水溶液(120mL)将滤液在室温搅拌10min。分离有机相且使用10％K2CO3水溶液(2×150mL)洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶(120g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-60％梯度)洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体形式的4-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(4.9g,产率为91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.28(m,5H),4.51(s,2H),3.43-3.30(m,2H),3.14-2.87(m,4H),2.20(d,J＝11.9Hz,2H),2.00-1.76(m,3H)。
步骤C：(2RS,4RS)-4-((苄基氧基)甲基)-2-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
Figure BDA0001503860080001341
将二异丙基胺(0.579mL,4.13mmol)于THF(12mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃且使用正丁基锂(2.4M于己烷中；1.556mL,3.74mmol)逐滴处理且将混合物搅拌30min，然后在室温搅拌15min。将混合物冷却至-78℃，经3min使用4-((苄基氧基)甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(1.0g,3.93mmol)于THF(5mL)中的溶液处理并搅拌1h。然后使用碘甲烷(0.257mL,4.13mmol)于THF(0.5mL)中的溶液处理混合物。45min后，移开冷却浴且将混合物升温至室温，然后搅拌1h。使用NH4Cl饱和水溶液(50mL)处理混合物且使用EtOAc(2×50mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶(80g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-35％梯度)洗脱)纯化残余物，得到呈白色固体形式的外消旋顺式-4-((苄基氧基)甲基)-2-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(450mg,产率为43％)。LCMS m/z 290.8(M+Na)+,HPLC tR0.81min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.28(m,5H),4.51(s,2H),3.33(d,J＝6.2Hz,2H),3.12(dt,J＝14.3,3.4Hz,1H),3.04-2.87(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.11-2.03(m,1H),2.00-1.76(m,2H),1.69-1.59(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。亦分离到二甲基化副产物(2R,4r,6S)-4-((苄基氧基)甲基)-2,6-二甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(纯度为75％,250mg,产率为23％)。LCMS m/z 283.1(M+H)+,HPLC tR 0.88min(方法B)。
步骤D：(2RS,4RS)-4-(羟基甲基)-2-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
Figure BDA0001503860080001342
使用碳载钯(160mg,0.075mmol)处理(2RS,4RS)-4-((苄基氧基)甲基)-2-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(0.45g,1.677mmol)于MeOH(2mL)及乙醇(10mL)中的溶液并在氢气气氛(气囊压力)下搅拌1.5h。过滤混合物以除去催化剂且浓缩滤液，得到呈白色固体形式的(2RS,4RS)-4-(羟基甲基)-2-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(280mg,产率为94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.53(d,J＝5.7Hz,1H),3.20-3.09(m,1H),3.06-2.85(m,2H),2.24-2.12(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.92-1.73(m,2H),1.67-1.52(m,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤E：(2RS,4RS)-2-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物
Figure BDA0001503860080001351
使用过碘酸钠(1.353g,6.33mmol)于水(1.3mL)中的溶液处理(2RS,4RS)-4-(羟基甲基)-2-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(0.275g,1.543mmol)于MeCN(0.9mL)及CCl4(0.9mL)中的溶液，然后使用水合氯化钌(III)(0.014g,0.062mmol)处理且在室温搅拌混合物。30min后，混合物为黄色乳液且在室温使用周期性超声波处理继续再搅拌30min。添加另一份水合氯化钌(III)(0.014g,0.062mmol)且使用临时超声波处理继续搅拌1h。使用EtOAc(125mL)稀释混合物，分离有机相且使用水(25mL)洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。使用EtOAc(125mL)及MeOH(10mL)处理残余物，过滤(Acrodisk注射器式过滤器,25mm,0.45μm)并浓缩，得到呈灰色固体形式的(2RS,4RS)-2-甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(165mg,产率为56％)，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ3.28-3.04(m,3H),2.69(tt,J＝12.4,3.3Hz,1H),2.37(d quin,J＝14.1,3.5Hz,1H),2.28(dq,J＝14.2,3.2Hz,1H),2.18-2.03(m,1H),1.86(dt,J＝14.3,12.5Hz,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。
中间体123
(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物
Figure BDA0001503860080001352
遵循中间体122步骤D及E的程序将(2R,4r,6S)-4-((苄基氧基)甲基)-2,6-二甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(以制备中间体122的步骤C中的副产物形式分离)转化成(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.12-2.97(m,2H),2.70(tt,J＝12.5,3.1Hz,1H),2.32(d,J＝11.9Hz,2H),2.17-2.04(m,2H),1.43(d,J＝6.6Hz,6H)。
中间体124
(S)-1-(4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001361
使用(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯(0.88g,5.60mmol)处理NaH(60％于矿物油中；0.336g,8.40mmol)于THF(11mL)中的混悬液。将混合物在室温搅拌15min，然后添加1-(溴甲基)-4-氟苯(0.837mL,6.72mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物，得到粗(S)-1-(4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯，其未经纯化即使用。将其溶于THF-MeOH-水(3:1:1,112mL)中且使用一水合LiOH(0.267g,11.16mmol)处理。将混合物在室温搅拌20h，然后部分浓缩。使用水稀释水性残余物且使用EtOAc洗涤两次。使用1M HCl水溶液将水相酸化至约pH 2，然后使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到呈黄色糖浆形式的(S)-1-(4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(0.54g,产率为41％)。LCMS m/z238.3(M+H)+,HPLC tR 0.92min(方法B)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(br.s.,1H),7.28-7.21(m,2H),7.19-7.11(m,2H),4.79(d,J＝15.0Hz,1H),3.97-3.89(m,2H),2.41-2.20(m,3H),1.98-1.91(m,1H)。
中间体125
(S)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001362
步骤A：(S)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080001363
在氮气下在冰-水浴中搅拌(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.50g,17.47mmol)于无水MeCN(45mL)中的溶液并经30min使用NaH(60％于矿物油中；0.768g,19.21mmol)逐份处理。将所得混悬液在冰中搅拌90min，然后经15min使用2-溴乙酸叔丁酯(2.84mL,19.21mmol)于MeCN(4mL)中的溶液逐滴处理。将所得混悬液升温至室温并搅拌3h，然后真空浓缩。将残余物分配于EtOAc与水之间且使用EtOAc再次萃取水相。使用饱和盐水洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。使用己烷将残余物剧烈搅拌两次，然后倾析己烷层。真空浓缩残余物，得到浅棕色粘性油状物。合并的己烷洗涤液在接近完全浓缩时形成两个相。倾析上部相且使用少量己烷通过倾析冲洗下部相并真空干燥，得到无色油状物。合并两批油状物并进一步真空浓缩，得到(S)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(3.63g,产率为78％)。LCMS m/z 202(M+H-C4H8)+,515(2M+H)+,HPLC tR 0.73min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.55(d,J＝17.8Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),3.79(s,3H),3.60(d,J＝18.0Hz,1H),2.61-2.33(m,3H),2.25-2.07(m,1H),1.47(s,9H)。
步骤B：(S)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001371
在冰-水浴中搅拌(S)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.25g,0.972mmol)于THF(3mL)中的溶液且使用水合LiOH(0.043g,1.020mmol)于水(3mL)中的溶液处理。将溶液搅拌60min，然后使用1M HCl水溶液(1.03mL)处理并浓缩。将残余物分配于EtOAc与少量水之间且再次使用EtOAc萃取水相。通过Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩，得到呈浅黄棕色胶状物形式的(S)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(220mg,产率为89％)。LCMS m/z 188(M+H-C4H8)+及509(2M+Na)+,HPLC tR0.65min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.53(d,J＝18.1Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),3.70(d,J＝17.8Hz,1H),2.67-2.41(m,3H),2.33-2.17(m,1H),1.48(s,9H)。
使用用于制备中间体124及125的相同方法或类似方法通过采用适当的原料来制备表7中的中间体。
表7
Figure BDA0001503860080001372
Figure BDA0001503860080001381
中间体133
(S)-1-(4-氨甲酰基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001382
在60℃加热(S)-1-(4-氰基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(中间体126,0.120g,0.491mmol)于85％H2SO4水溶液(1.637mL,24.57mmol)中的混悬液。100min后，将混合物冷却至室温并倒入冰及水中。使用EtOAc萃取所得混合物且使用盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体形式的(S)-1-(4-氨甲酰基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(46mg,产率为46％)。LCMS m/z 263.0(M+H)+,HPLC tR 0.43min(方法B)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.01(br.s.,1H),7.93(br.s.,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(br.s.,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),4.87(d,J＝15.6Hz,1H),4.01-3.92(m,2H),2.33(d,J＝2.9Hz,3H),1.98-1.93(m,1H)。
中间体134
(R)-1-(4-氨甲酰基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001383
遵循用于制备中间体133的程序将(R)-1-(4-氰基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(中间体131)转化成(R)-1-(4-氨甲酰基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(产率为68％)。LCMSm/z 262.9(M+H)+,HPLC tR 0.44min(方法B)。
中间体135
(S)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001391
步骤A：乙基-L-谷氨酸二乙酯
Figure BDA0001503860080001392
使用碎KOH(0.410g,6.57mmol)处理(S)-2-氨基戊二酸二乙酯盐酸盐(1.5g,6.26mmol)于THF(19mL)及MeOH(10mL)中的混合物并在室温搅拌10min。使用乙醛(5M于THF中；3.75mL,18.77mmol)及乙酸(0.394mL,6.88mmol)于THF(2.4mL)中的混合物处理混合物。10min后，使用硼氢化钠(0.474g,12.52mmol)逐份处理反应混合物。将混合物在室温搅拌18h，然后浓缩。将残余物分配于EtOAc与1.5M K2HPO4水溶液之间。使用盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物形式的粗乙基-L-谷氨酸二乙酯(1.39g,产率为96％)。LCMS m/z 232.2(M+H)+,HPLC tR 0.53min(方法B)。
步骤B：(S)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯
Figure BDA0001503860080001393
在密封容器中将乙基-L-谷氨酸二乙酯(1.39g,6.01mmol)于MeOH(12mL)中的溶液在140℃加热15min，然后经由微波辐射在150℃加热15min。将混合物冷却至室温，浓缩且将残余物分配于EtOAc与0.3M HCl水溶液之间。依序使用水及NaHCO3饱和水溶液洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色油状物形式的粗(S)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯(0.39g,产率为35％)。LCMS m/z 186.1(M+H)+,HPLC tR 0.61min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.28-4.18(m,3H),3.76-3.64(m,1H),3.11-2.99(m,1H),2.58-2.46(m,1H),2.42-2.26(m,2H),2.14-2.03(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.14-1.10(m,3H)。
步骤C：(S)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001401
在室温搅拌(S)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯(0.39g,2.106mmol)及一水合LiOH(0.166g,6.95mmol)于THF(6mL)、MeOH(2mL)及水(2mL)中的混合物。16h后，浓缩混合物且将残余物分配于1M HCl水溶液与氯仿-异丙醇(93:7)之间。使用盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色糖浆形式的(S)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(0.357g,定量产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 158.1(M+H)+,HPLC tR 0.19min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.93(br.s,1H),4.27(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),3.85-3.65(m,1H),3.09(dq,J＝14.1,7.1Hz,1H),2.67-2.50(m,1H),2.49-2.29(m,2H),2.25-2.12(m,1H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H)。
中间体136
(S)-1-异丙基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001402
通过遵循用于制备中间体135的程序在步骤A中使用丙酮代替乙醛来制备(S)-1-异丙基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸。LCMS m/z 172.1(M+H)+,HPLC tR0.19min(方法B)。
中间体137
(2S,4S)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001403
步骤A：(2S,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯
Figure BDA0001503860080001404
在冰-水浴中冷却(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(10g,40.8mmol)于DCM(204mL)中的溶液且使用DAST(6.46mL,48.9mmol)缓慢处理。将混合物在室温搅拌5.5h，然后分配于水与额外的DCM之间。使用盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色糖浆形式的(2S,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(10.58g,产率为94％,估计纯度为90％)。LCMS m/z 270.2(M+Na)+,HPLC tR0.80min(方法B)。
步骤B：(2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯
Figure BDA0001503860080001411
使用水合氯化钌(III)(7.84g,34.8mmol)处理过碘酸钠(44.6g,209mmol)于水(435ml)中的溶液，形成深红色溶液。其使用粗(2S,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(9.55g,34.8mmol)于EtOAc(145mL)中的溶液缓慢处理。将混合物在室温搅拌17h，然后使用异丙醇(80mL)处理并在室温搅拌3h。经由硅藻土过滤混合物且使用水及EtOAc洗涤固体。使用额外的EtOAc及水稀释合并的滤液。分离有机相，使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶(120g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(10-50％)洗脱)纯化残余物，得到呈浅黄色油状物形式的(2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(产率为67％)。LCMS m/z 284.0(M+Na)+,HPLC tR0.76min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3):d 5.30-5.11(m,1H),4.68(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.61-2.40(m,2H),1.53(s,9H)。
步骤C：(2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080001412
在冰-水浴中冷却(2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(7.75g,25.8mmol)于DCM(32mL)中的溶液且使用TFA(12mL)处理。将混合物在室温搅拌2h，然后浓缩并将残余物分配于水与EtOAc之间。依序使用1.5M K2HPO3水溶液及盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用氯仿-异丙醇(3:1)萃取水相，得到额外的产物。将两份合并，得到呈深黄色糖浆形式的(2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(3.38g,产率为81％)。LCMS m/z 162.0(M+H)+,HPLC tR 0.41min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(br.s.,1H),5.23-5.03(m,1H),4.47-4.34(m,1H),3.82-3.78(m,3H),2.69-2.58(m,2H)。
步骤D：(2S,4S)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080001421
使用碘甲烷-d3(0.927mL,14.89mmol)处理(2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.48g,2.98mmol)及Cs2CO3(2.426g,7.45mmol)于MeCN(16.55mL)中的混合物并在45℃在密封小瓶中加热过夜。18h后，将混合物冷却至室温，过滤并浓缩，得到呈浅黄色固体形式的(2S,4S)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.53g,定量产率)。LCMS m/z179.1(M+H)+,HPLC tR0.46min(方法B)。
步骤E：(2S,4S)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001422
将(2S,4S)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.53g,2.97mmol)及一水合LiOH(0.221g,9.22mmol)于THF-MeOH-水(3:1:1)(29.7mL)中的混合物在室温搅拌18h。浓缩混合物，使用HCl(4M于1,4-二噁烷中,2.380mL,9.52mmol)处理残余物且再次将混合物浓缩至干。含有(2S,4S)-4-氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的粗混合物未经进一步纯化即使用。LCMS m/z165.0(M+H)+,HPLC tR 0.35min(方法B)。
中间体138
(S)-4,4-二氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001423
步骤A：(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯
Figure BDA0001503860080001424
在-78℃使用DAST(9.82mL,74.3mmol)逐滴处理(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(5.02g,20.64mmol)于DCM(83mL)中的溶液。将混合物在此温度搅拌15min，然后升温至室温并搅拌18h。将混合物冷却至0℃，使用额外的DCM稀释且使用冰及NaHCO3饱和水溶液处理。分离有机相，使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶(80g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(10-20％)洗脱)纯化残余物，得到呈浅黄色油状物形式的(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(4.48g,产率为82％)。LCMS m/z288.1(M+Na)+,HPLC tR 0.88min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.64-4.40(m,1H),3.93-3.73(m,5H),2.83-2.60(m,1H),2.47(qd,J＝13.6,5.3Hz,1H),1.46(d,J＝18.5Hz,9H)。
步骤B：(S)-4,4-二氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001431
遵循制备中间体137的步骤B、C、D及E所使用的程序将(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯转化成(S)-4,4-二氟-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸。LCMS m/z 182.9(M+H)+,HPLC tR 0.41min(方法B)。
中间体139
(2S,4S)-4-羟基-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001432
步骤A：(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯
Figure BDA0001503860080001433
在冰-水浴中冷却的(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(3.1g,12.64mmol)于THF(56mL)中的溶液使用叔丁基氯二甲基硅烷(2.286g,15.17mmol)于THF(7.02mL)中的溶液缓慢处理，然后使用Et3N(2.82mL,20.22mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜。18h后，添加咪唑(1.721g,25.3mmol)且将所得稠混悬液在室温搅拌过夜。添加额外的的咪唑(0.42g)、叔丁基氯二甲基硅烷(1.1g)及DMF(6mL)且将混合物在45℃加热6h，然后在室温搅拌过夜。浓缩混合物且将残留物分配于EtOAc与水之间。使用盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶(80g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-10％)洗脱)纯化残余物，得到呈无色油状物形式的(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(4.76g,定量产率)。LCMS m/z 382.2(M+Na)+,HPLC tR1.16min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.47-4.27(m,2H),3.71(s,3H),3.68-3.54(m,1H),3.39-3.24(m,1H),2.38-2.22(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.48(s,3H),1.43(s,6H),0.89-0.83(m,9H),0.08-0.03(m,6H)。
步骤B：(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯
Figure BDA0001503860080001441
使用水合氧化钌(IV)(0.400g,2.65mmol)处理过碘酸钠(7.08g,33.1mmol)于水(126mL)中的溶液并在室温搅拌5min。然后此混合物使用(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(4.76g,13.24mmol)于EtOAc(63mL)中的溶液处理并在室温搅拌。6h后，使用EtOAc稀释混合物，经由硅藻土过滤且使用水及EtOAc洗涤固体。将合并的滤液分配于水与EtOAc之间。依序使用NaHCO3饱和水溶液、10％Na2S2O3水溶液及盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色糖浆形式的(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(4.85g,产率为98％)。LCMS m/z 396.2(M+Na)+,HPLC tR1.08min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.47(dd,J＝7.8,6.9Hz,1H),4.29(t,J＝7.3Hz,1H),3.77(s,3H),2.57(dt,J＝13.0,7.7Hz,1H),2.00(dt,J＝13.0,7.0Hz,1H),1.51(s,9H),0.89(s,9H),0.17(s,3H),0.13(s,3H)。
步骤C：(2S,4S)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080001451
在冰-水浴中冷却(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯·2-甲基酯(4.85g,12.98mmol)于DCM(16mL)中的溶液且使用TFA(3mL)处理。将混合物升温至室温，搅拌2h并浓缩，得到呈黄色糖浆形式的(2S,4S)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(定量产率)。LCMS m/z159.9(M+H)+,HPLC tR 0.38min(方法B)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-6.70(m,1H),4.47-4.36(m,2H),4.26-4.16(m,1H),3.81(d,J＝10.1Hz,3H),2.96-2.70(m,1H),2.21-2.08(m,1H)。
步骤D：(2S,4S)-4-羟基-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001452
遵循制备中间体137的步骤D及E所使用的程序将(2S,4S)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯转化成(2S,4S)-4-羟基-1-(甲基-d3)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸。LCMS m/z 163.0(M+H)+,HPLC tR 0.31min(方法B)。
中间体140
(2S,4S)-4-羟基-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0001503860080001453
使用中间体139的程序使用碘甲烷代替碘甲烷-d3来制备(2S,4S)-4-羟基-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸。LCMS m/z 160.0(M+H)+,HPLC tR 0.26min(方法B)。
使用用于制备中间体137至140的相同方法或类似方法来制备表8中的中间体。
表8
Figure BDA0001503860080001454
Figure BDA0001503860080001461
中间体147及148
顺式3-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080001462
使用氧化铂(IV)(0.20g,0.881mmol)处理3-甲基吡啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(2.63g,14mmol)于乙酸(25mL)中的溶液并在氢气气氛(50psi)下搅拌15h。通过过滤除去催化剂且浓缩滤液。使用5％K2CO3水溶液处理残余物且使用DCM萃取。干燥有机相并浓缩，得到呈琥珀色油状物形式的顺式3-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(1.4g)，其含有约15％的反式异构体。通过手性SFC使用以下条件分离物质：柱：
Figure BDA0001503860080001463
AD-H 50×250mm,5μm(ChiralTechnologies Inc.)；柱温度：35℃；压力：100巴；流动相：含有0.1％NH4OH的CO2-MeOH(85:15)；流速：250mL/min；注射体积：1.5mL。以tR 5.5min洗脱出峰1。以tR 7.5min洗脱出峰2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),3.07(dt,J＝12.5,4.3Hz,1H),2.91-2.72(m,2H),2.67-2.51(m,2H),2.10(ddd,J＝10.9,7.3,3.7Hz,1H),1.79(dtd,J＝13.9,10.3,4.1Hz,1H),1.68-1.54(m,1H),1.43(br.s.,1H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H)。
中间体149及150
反式3-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080001471
使用钠(2.047g,89mmol)逐份处理无水MeOH(25mL)并搅拌混合物直至金属完全溶解。此溶液使用粗3-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(顺式-反式混合物,约85:15,根据中间体147及148的程序制备；1.4g,8.91mmol)处理且将溶液加热回流60h。将溶液冷却至室温，使用乙酸中和并浓缩。使用2M K2CO3水溶液(100mL)处理残余物且使用DCM(3×75mL)萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩，得到呈浅琥珀色油状物形式的3-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(顺式-反式混合物,约10:90)。LCMS m/z 157.9(M+H)+,HPLC tR 0.44min(方法B)。通过手性SFC使用以下条件分离此物质：柱：
Figure BDA0001503860080001472
Cellulose-4 30×250mm,5μm(Phenomenex Inc.)；柱温度：35℃；压力：100巴；流动相：CO2-MeOH(80:20)；流速：180mL/min；注射：85mg/1mL。获得反式3-甲基哌啶-4-甲酸甲酯的两种对映异构体，其都混杂有顺式3-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(约9％)。峰1(无色油状物,250mg)：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ3.69(s,3H),3.05(dt,J＝12.7,2.8Hz,1H),2.98(dd,J＝12.8,4.0Hz,1H),2.56(td,J＝12.7,2.9Hz,1H),2.23(dd,J＝12.3,11.4Hz,1H),2.13(ddd,J＝12.1,11.0,3.7Hz,1H),1.88-1.72(m,2H),1.70-1.53(m,1H),0.86(d,J＝6.6Hz,3H)。峰2(无色油状物,350mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),3.07(dt,J＝12.5,2.9Hz,1H),3.00(dd,J＝12.5,4.0Hz,1H),2.55(td,J＝12.4,2.9Hz,1H),2.22(dd,J＝12.4,11.1Hz,1H),2.06(ddd,J＝11.9,10.9,3.7Hz,1H),1.85-1.67(m,2H),1.66-1.48(m,2H),0.81(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例1
(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080001481
步骤A：(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080001482
使用HATU(174mg,0.459mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；223mg,0.417mmol)、反式-4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(0.140g,0.752mmol)及DIPEA(0.358mL,2.052mmol)于THF(4.2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2h。添加硅藻土及EtOAc且将混合物浓缩成干燥粉末，其用于通过硅胶柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-50％梯度)洗脱)纯化物质，得到(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯(246mg,产率为88％)。LCMS m/z 668.1(M+H)+,HPLCtR 1.13min(方法B)。
步骤B：(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080001483
使用水合LiOH(35mg,1.474mmol)于水(1.3mL)中的溶液处理(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯(246mg,0.368mmol)于THF(2.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌3h，此时LCMS显示原料部分转化。再添加水合LiOH(13mg,0.553mmol)且将混合物再搅拌2h。使用1M HCl水溶液处理混合物且使用EtOAc(3×20mL)洗涤。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到粗产物(250mg)。物质通过手性SFC(柱：
Figure BDA0001503860080001491
Cellulose-4 4.6×250mm 5μm(Phenomenex Inc.)；流动相：CO2/MeOH(75:25)；35℃；100巴)进一步纯化，得到(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(140mg,产率为58％)。LCMS m/z654.2(M+H)+,HPLC tR 1.06min(方法B)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(br.s.,1H),7.95-7.78(m,1H),7.69-7.57(m,1H),7.42-7.32(m,2H),7.32-7.22(m,2H),7.22-7.03(m,1H),4.66(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),3.79-3.64(m,2H),3.38(ddd,J＝14.4,7.4,3.7Hz,1H),2.77-2.59(m,2H),2.37-2.24(m,3H),2.14(d,J＝13.0Hz,1H),2.02-1.81(m,3H),1.69(d,J＝3.7Hz,2H),1.46-1.24(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-104.9(s,1F),-77.3(m,1F),-77.0(s,6F)。
实施例2
(1r,4r)-4-(10b-((4-氟苯基)磺酰基)-8-(全氟丙-2-基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-4-羰基)环己烷-1-甲酸(纯手性)
Figure BDA0001503860080001492
使用过量草酰氯及催化量DMF处理反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯于DCM中的溶液且将混合物在室温搅拌1h。浓缩混合物，得到(1r,4r)-4-(氯羰基)环己烷甲酸甲酯，其未经进一步纯化即使用。
在冰-水浴中冷却10b-((4-氟苯基)磺酰基)-8-(全氟丙-2-基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉(纯手性,来自峰2,中间体61；40mg,0.078mmol)、吡啶(0.5mL)及DCM(1.5mL)的溶液且使用4-二甲基氨基吡啶(9.52mg,0.078mmol)处理，然后使用粗(1r,4r)-4-(氯羰基)环己烷甲酸甲酯(47.8mg,0.234mmol)于DCM(1mL)中的溶液逐滴处理。移开冰浴且将混合物在室温搅拌过夜。使用DCM(20mL)稀释混合物，依序使用1M HCl水溶液、1.5MK2HPO4水溶液及盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于THF(2mL)及MeOH(1mL)中且使用一水合氢氧化锂(65.4mg,1.558mmol)于水(1mL)中的溶液处理。将混合物在室温搅拌2.5h，然后使用EtOAc(25mL)及1M HCl水溶液(10mL)稀释。分离有机相，使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,30-80％B梯度,25min)纯化残余物，得到纯手性(1r,4r)-4-(10b-((4-氟苯基)磺酰基)-8-(全氟丙-2-基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氢苯并[f]喹啉-4-羰基)环己烷-1-甲酸(14mg,产率为26％)。LCMS m/z668.1(M+H)+,HPLC tR2.29min(方法C)。
实施例3及4
(1S,4s)-4-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸及(1S,4s)-1-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080001501
使用(1s,4s)-4-(叔丁氧基羰基)-1-氟环己烷-1-甲酸及(1s,4s)-4-(叔丁氧基羰基)-4-氟环己烷-1-甲酸的混合物(中间体119；92mg,0.373mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；100mg,0.187mmol)于DMF(2mL)中的溶液。添加PyBOP(146mg,0.280mmol)及Et3N(0.156mL,1.120mmol)且在室温搅拌混合物。在LCMS指示反应完成时，浓缩混合物且将残余物溶于DCM(1mL)中且使用TFA(1mL)处理。在室温静置1h后，浓缩混合物且通过制备型HPLC(方法E,20-75％B梯度,25min)纯化残余物。所分离的主要产物为(1S,4s)-4-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(32.7mg,产率为26％)。LCMS m/z672.2(M+H)+,HPLC tR 1.93min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.42-7.18(m,5H),4.98-4.85(m,0.25H),4.78(dd,J＝11.9,4.8Hz,0.75H),4.03-2.59(m,5H),2.44-1.16(m,13H)(指示酰胺键旋转异构体的3:1混合物)。
所分离的第二产物为(1S,4s)-1-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(6mg,产率为5％)。LCMS m/z 671.9(M+H)+,HPLC tR 1.73min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.33(s,1H),7.25(t,J＝8.4Hz,2H),4.65(dd,J＝11.6,4.7Hz,1H),3.82-2.59(m,7H),2.41-1.13(m,11H)。
实施例5
(1R,4r)-1-乙基-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080001511
使用(1r,4r)-1-乙基环己烷-1,4-二甲酸(中间体121；24.06mg,0.120mmol)、DIPEA(31.5μL,0.180mmol)及HATU(34.3mg,0.090mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚(中间体32；30mg,0.060mmol)于DMF(0.8mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后通过制备型HPLC(方法E,40-80％B梯度)纯化，得到(1R,4r)-1-乙基-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(10mg,产率为24％)。LCMS m/z 682.4(M+H)+,HPLC tR 2.28min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.44-7.34(m,3H),7.33-7.18(m,2H),4.66(dd,J＝11.7,4.7Hz,1H),3.82-3.18(m,3H),2.84-2.59(m,2H),2.31(br.s.,2H),2.20-1.34(m,10H),1.32-1.10(m,2H),0.87-0.59(m,3H)。
实施例6
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(哌啶-4-基)甲酮
Figure BDA0001503860080001521
使用HATU(110mg,0.288mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚(中间体32；120mg,0.240mmol)、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(66.1mg,0.288mmol)及N-甲基吗啉(0.079mL,0.721mmol)于DMF(2mL)中的混合物。将混合物在室温搅拌过夜，然后使用EtOAc稀释并依序使用10％LiCl水溶液(两次)及盐水洗涤。使用EtOAc萃取合并的水相且通过MgSO4干燥合并的有机相并浓缩。通过硅胶(12g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-80％梯度)洗脱)纯化残余物，得到粗4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将此物质溶于TFA(1mL)中。1h后，浓缩混合物且将残余物溶于EtOAc中并依序使用1.5M K2HPO4水溶液及盐水洗涤。使用EtOAc萃取合并的水相且通过Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩，得到棕色固体(138mg,产率为94％)。此物质的一部分(16mg)通过制备型HPLC(方法E,30-70％B梯度,20min)进一步纯化，得到((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(哌啶-4-基)甲酮(14.8mg,产率为92％)。LCMS m/z 611.1(M+H)+,HPLC tR1.82min(方法C)。
实施例7
4-((3a-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-基)磺酰基)苯甲酸
Figure BDA0001503860080001522
使用Et3N(0.024mL,0.172mmol)处理3a-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-1,2,3,3a,8,8a-六氢茚并[2,1-b]吡咯盐酸盐(纯手性,来自峰1,中间体94；30mg,0.057mmol)及4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(20.23mg,0.086mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液并在室温搅拌。18h后，使用EtOAc稀释混合物，依序使用水、5％LiCl水溶液及盐水洗涤并浓缩。将残余物溶于THF(2.5mL)及乙醇(1.25mL)中，使用一水合LiOH(72.4mg,1.725mmol)于水(1.25mL)中的溶液处理并在室温剧烈搅拌。16.25h后，使用HCl(4M于1,4-二噁烷中,0.75mL)缓慢处理混合物并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,30-70％B梯度,23min)纯化残余物，然后通过HPLC(方法F,45-90％B梯度,20min)再纯化，得到纯手性4-((3a-((4-氟苯基)磺酰基)-6-(全氟丙-2-基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[2,1-b]吡咯-1(2H)-基)磺酰基)苯甲酸(16.6mg,产率为45％)。LCMS m/z 670.2(M+H)+,HPLC tR 1.85min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.1Hz,2H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(q,J＝8.2Hz,2H),7.60(s,1H),7.57(dd,J＝8.3,5.0Hz,2H),7.26(t,J＝8.5Hz,2H),4.51(d,J＝6.1Hz,1H),3.27(d,J＝18.2Hz,1H),3.09-2.87(m,2H),2.44(d,J＝12.8Hz,1H),2.24-2.13(m,1H)(一个质子被溶剂峰遮蔽)。
使用用于制备实施例1至7的程序或类似程序通过使适当的胺中间体与适当的酸、酰氯、酸酐、磺酰氯或氨磺酰氯反应且然后按需实施酯水解或其它官能团脱保护来制备表9中的实施例。
表9
Figure BDA0001503860080001531
Figure BDA0001503860080001541
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Figure BDA0001503860080002731
Figure BDA0001503860080002741
Figure BDA0001503860080002751
Figure BDA0001503860080002761
Figure BDA0001503860080002771
实施例636
(3aR,9bR)-N-乙基-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酰胺
Figure BDA0001503860080002772
使用DIPEA(0.020mL,0.112mmol)及异氰酸乙酯(4.43μL,0.056mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；15mg,0.028mmol)于DMF(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2h，然后使用水(0.1mL,5.55mmol)处理并通过制备型HPLC(方法E,40-80％B梯度,20min)纯化，得到(3aR,9bR)-N-乙基-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酰胺(11.2mg,产率为67％)。LCMS m/z 571.3(M+H)+,HPLC tR 2.26min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.32(br.s.,1H),7.23(t,J＝8.5Hz,2H),6.28(br.s.,1H),4.55(dd,J＝11.7,4.7Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),3.33-3.27(m,1H),3.27-3.20(m,1H),3.09-2.98(m,2H),2.67-2.56(m,1H),2.29(d,J＝9.0Hz,1H),1.96(t,J＝14.5Hz,1H),1.26-1.14(m,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例637
1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001503860080002781
步骤A：(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-羰基氯
Figure BDA0001503860080002782
将三光气(143mg,0.481mmol)于DCM(5mL)中的溶液置于氮气下并冷却至-78℃。使用吡啶(0.162mL,2.002mmol)处理混合物，搅拌5min，然后升温至室温。10min后，将(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；200mg,0.400mmol)及吡啶(0.081mL,1.001mmol)于DCM(2mL)中的溶液逐滴添加至混合物中，然后在室温搅拌过夜。将混合物分配于DCM(25mL)与1M HCl水溶液(15mL)之间。使用盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到呈橙色固体形式的(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-羰基氯(180mg,产率为80％)，其未经进一步纯化即使用。
步骤B：1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸
Figure BDA0001503860080002791
使用反式3-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(纯手性,来自峰2,中间体150；22.38mg,0.142mmol)处理粗(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-羰基氯(40mg,0.071mmol)及DIPEA(0.037mL,0.214mmol)于DMF(1.2mL)中的溶液且在室温搅拌混合物。2h后，使用EtOAc(10mL)稀释混合物，依序使用1M HCl水溶液、10％LiCl水溶液及盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到粗1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸甲酯。LCMS m/z 683.2(M+H)+,HPLC tR 1.16min(方法B)。将此物质溶于THF(2mL)中且使用一水合LiOH(59.7mg,1.424mmol)于水(1mL)中的溶液处理。将混合物在55℃加热5h，冷却至室温并分配于EtOAc(10mL)与1M HCl水溶液(5mL)之间。使用盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。通过HPLC(方法E,35-65％梯度)纯化残余物，得到1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(10mg,产率为21％)。LCMS m/z 669.2(M+H)+,HPLC tR 2.23min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.46-7.36(m,3H),7.35-7.26(m,2H),4.76(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),3.72-3.28(m,2H),3.13-3.00(m,1H),2.70-2.47(m,5H),2.40(t,J＝12.3Hz,1H),2.16-1.95(m,2H),1.93-1.70(m,2H),1.64-1.37(m,3H),0.83(d,J＝6.3Hz,3H)。
使用用于制备实施例637的程序或类似程序通过使用适当的胺原料且然后按需实施酯水解或其它保护基除去来制备表10中的实施例。
表10
Figure BDA0001503860080002792
Figure BDA0001503860080002801
Figure BDA0001503860080002811
Figure BDA0001503860080002821
Figure BDA0001503860080002831
Figure BDA0001503860080002841
Figure BDA0001503860080002851
Figure BDA0001503860080002861
Figure BDA0001503860080002871
Figure BDA0001503860080002881
Figure BDA0001503860080002891
实施例685
(1r,4r)-4-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-甲基-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080002892
使用37％甲醛水溶液(62mg,0.76mmol)、乙酸(87μL,1.5mmol)及氰基硼氢化钠(48mg,0.76mmol)处理纯手性(1r,4r)-4-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)环己烷甲酸(实施例509；50mg,0.076mmol)于MeOH(764μL)中的溶液并在室温搅拌1h。使用EtOAc稀释混合物且使用1M HCl水溶液洗涤。通过Na2SO4干燥有机相并浓缩。通过手性SFC使用以下条件纯化残余物：柱：
Figure BDA0001503860080002893
Cellulose-4 46×250mm,5μm(Phenomenex Inc.)；柱温度：35℃；压力：100巴；流动相：CO2-MeOH(75:25)。由此得到(1r,4r)-4-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-5-甲基-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)环己烷甲酸(32mg,产率为62％)。LCMS m/z 669.2(M+H)+,HPLC tR 1.09min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.13-6.96(m,3H),6.77(s,1H),4.76(dd,J＝10.3,5.5Hz,1H),4.01-3.88(m,1H),3.86-3.75(m,1H),3.68-3.48(m,2H),3.15(s,3H),2.83-2.70(m,1H),2.66-2.50(m,2H),2.42-2.26(m,1H),2.18-1.94(m,3H),1.94-1.83(m,1H),1.64-1.44(m,4H)。19F NMR(376MHz,MeOH-d4)δ-104.9(s,1F),-77.3(m,1F),-77.0(s,6F)。
使用用于制备实施例685的程序或类似程序通过使用适当的胺原料及适当的羰基化合物来制备表11中的实施例。
表11
Figure BDA0001503860080002901
Figure BDA0001503860080002911
Figure BDA0001503860080002921
Figure BDA0001503860080002931
Figure BDA0001503860080002941
Figure BDA0001503860080002951
Figure BDA0001503860080002961
实施例721
2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酰胺
Figure BDA0001503860080002971
使用2-溴乙酰胺(15.5mg,0.112mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；15mg,0.028mmol)于DCM(2mL)中的溶液。添加DIPEA(0.049mL,0.28mmol)且将混合物在室温搅拌24h。浓缩混合物且通过制备型HPLC(方法E,35-100％B梯度,15min)纯化残余物，得到2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酰胺(10.8mg,产率为69％)。LCMS m/z 557.0(M+H)+,HPLC tR 2.06min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.51(s,2H),7.37-7.27(m,4H),7.26-7.19(m,2H),7.11(br.s.,1H),3.70-3.62(m,0.5H),3.60-3.50(m,1H),3.41(d,J＝16.1Hz,0.5H),3.13-3.02(m,2H),2.96(d,J＝16.2Hz,1H),2.71-2.64(m,1H),2.60(d,J＝16.2Hz,1H),2.42-2.32(m,1H),2.10(d,J＝7.3Hz,1H),1.90(t,J＝13.2Hz,1H),1.34-1.23(m,1H)。
实施例722
(RS)-2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)丙酰胺
Figure BDA0001503860080002972
使用外消旋2-溴丙酰胺(17mg,0.112mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；15mg,0.028mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。添加DIPEA(0.049mL,0.28mmol)且将混合物在60℃加热16h。将混合物冷却至室温并通过制备型HPLC(方法E,45-90％B梯度,22min)纯化，得到(RS)-2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)丙酰胺(9.5mg,产率为58％)。LCMS m/z 570.8(M+H)+,HPLC tR 2.13及2.15min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.37(m,3H),7.37-7.13(m,4H),7.06(br.s.,1H),6.95(br.s.,1H),3.51-3.42(m,0.5H),3.38-3.29(m,0.5H),3.18-3.00(m,1.5H),2.99-2.86(m,2.5H),2.76(s,0.5H),2.58(br.s.,0.5H),2.41-2.33(m,0.5H),2.31-2.23(m,0.5H),2.22-2.15(m,0.5H),2.12-2.03(m,0.5H),1.92-1.73(m,1.5H),1.30-1.22(m,0.5H),1.20(d,J＝6.9Hz,1.5H),1.14(d,J＝6.8Hz,1.5H)。
实施例723
2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)-N-(甲基-d3)乙酰胺
Figure BDA0001503860080002981
使用2-溴乙酸甲酯(0.012mL,0.123mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；21.1mg,0.037mmol)于DMF(1mL)中的溶液。添加DIPEA(0.049mL,0.28mmol)且将混合物在室温搅拌2h。使用盐水(1mL)处理混合物且使用EtOAc(10mL)萃取。使用盐水洗涤有机萃取物，通过Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于THF(2mL)中且使用一水合LiOH(13.29mg,0.555mmol)于水(0.5mL)中的溶液处理。添加MeOH(0.3mL)，得到澄清溶液且将混合物在室温搅拌2h。浓缩混合物且使用EtOAc(5mL)及1M HCl水溶液(5mL)稀释。分离有机层，使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于DMF(2mL)中且使用HATU(56.3mg,0.148mmol)、DIPEA及甲烷-d3-胺盐酸盐(10.44mg,0.148mmol)处理。将混合物在室温搅拌16h。通过制备型HPLC(方法F,45-90％B梯度,20min)纯化混合物，得到2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)-N-(甲基-d3)乙酰胺(8.1mg,产率为37％)。LCMS m/z 574.3(M+H)+,HPLC tR 2.19min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.72(s,1H),7.56-7.44(m,2H),7.39-7.29(m,3H),7.28-7.16(m,2H),3.68(dd,J＝9.4,6.1Hz,1H),3.41(br.s.,1H),3.10(dd,J＝13.5,5.3Hz,1H),3.06-2.99(m,1H),2.97(s,1H),2.71-2.57(m,2H),2.44-2.32(m,1H),2.08(dd,J＝12.5,5.2Hz,1H),1.91(t,J＝13.5Hz,1H),1.38-1.24(m,1H)。
使用用于制备实施例721至723的程序或类似程序通过使用适当的烷基溴或烷基氯且然后按需实施酯水解或其它保护基除去来制备表12中的实施例。
表12
Figure BDA0001503860080002991
Figure BDA0001503860080003001
Figure BDA0001503860080003011
Figure BDA0001503860080003021
Figure BDA0001503860080003031
Figure BDA0001503860080003041
Figure BDA0001503860080003051
Figure BDA0001503860080003061
实施例760
1-(4-(((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0001503860080003062
使用4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.9mg,0.093mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；20mg,0.037mmol)于1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液。添加DIPEA(0.02mL,0.112mmol)且将混合物在室温搅拌30min。然后使用三乙酰氧基硼氢化钠(27.7mg,0.131mmol)处理混合物。16h后，浓缩混合物。将残余物吸收于EtOAc(10mL)中且使用1M NaOH水溶液(5mL)洗涤。通过Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。将残余物溶于DCM(3mL)及TFA(0.5mL)中且将混合物在室温搅拌20min。浓缩混合物且将残余物溶于DCM(2mL)中且使用Et3N(0.049mL,0.35mmol)处理，然后使用乙酰氯(7.11μL,0.100mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液处理。将混合物在室温搅拌1.5h，然后使用MeOH(0.5mL)处理。将混合物在室温搅拌5min并浓缩。通过制备型HPLC(方法F,30-70％B梯度,20min)纯化残余物，得到1-(4-(((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(13.8mg,产率为86％)。LCMS m/z 639.1(M+H)+,HPLC tR2.37min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.46-7.31(m,4H),7.31-7.21(m,3H),7.16(s,1H),7.06(s,1H),4.35(t,J＝12.6Hz,1H),3.81(br.s.,1H),3.54-3.36(m,1H),3.33-3.21(m,1H),3.13-2.95(m,2H),2.77(d,J＝15.7Hz,1H),2.60-2.53(m,3H),2.06(br.s.,1H),1.98(d,J＝2.2Hz,3H),1.95-1.67(m,3H),1.56(d,J＝11.5Hz,1H),1.25-0.92(m,2H)。
实施例761
(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚
Figure BDA0001503860080003071
使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(16.68mg,0.150mmol)及Et3N(6.1μL,0.044mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；15mg,0.030mmol)于DMF(1mL)中的溶液。添加三乙酰氧基硼氢化钠(63.7mg,0.300mmol)且将混合物在室温搅拌3h。使用水(0.1mL,5.55mmol)处理混合物并通过制备型HPLC(方法E,45-90％B梯度,22min)纯化，得到(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚(12.0mg,产率为67％)。LCMS m/z 594.9(M+H)+,HPLCtR2.17min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.35-7.27(m,3H),7.27-7.18(m,2H),4.15(d,J＝14.1Hz,1H),3.85(d,J＝14.1Hz,1H),3.79(s,2H),3.10(dd,J＝14.0,5.3Hz,1H),2.88(t,J＝7.7Hz,1H),2.77-2.69(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.36-2.23(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.87(t,J＝13.2Hz,1H),1.28-1.13(m,3H)。
使用用于制备实施例760及761的程序使用适当的羰基化合物且然后按需实施酯水解或其它保护基除去来制备表13中的实施例。
表13
Figure BDA0001503860080003081
Figure BDA0001503860080003091
实施例770
2-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2-氧代-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酸
Figure BDA0001503860080003092
步骤A：9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-1,3,3a,4,5,9b-六氢-2H-苯并[e]吲哚-2-酮
Figure BDA0001503860080003101
遵循用于制备中间体118的程序将纯手性9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(中间体71)转化成纯手性9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-1,3,3a,4,5,9b-六氢-2H-苯并[e]吲哚-2-酮(产率为59％)。LCMS m/z 513.0(M+H+MeCN)+,HPLC tR 0.91min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.62(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.41(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,8.3Hz,2H),4.44-4.32(m,1H),3.69(d,J＝18.5Hz,1H),2.89(d,J＝18.3Hz,1H),2.49(dt,J＝16.2,3.8Hz,1H),2.21-2.07(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.50-1.33(m,1H)。
步骤B：2-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2-氧代-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080003102
将纯手性9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[e]吲哚-2-酮(0.07g,0.149mmol)于THF(1mL)中的溶液冷却至-78℃且使用二(三甲基硅烷基)氨基钾(1M；0.149mL,0.149mmol)处理，搅拌20min，然后使用溴乙酸叔丁酯(0.066mL,0.446mmol)处理。30min后，经1h将混合物升温至室温且使用NH4Cl饱和水溶液处理。使用EtOAc萃取混合物且干燥有机相并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到粗纯手性2-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2-氧代-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酸叔丁酯(0.11g)，其未经进一步纯化即用于下一步。LCMS m/z 530.0(M+H-C4H8)+,HPLC tR 1.09min(方法B)。
步骤C：2-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2-氧代-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酸
Figure BDA0001503860080003111
使用85％磷酸(0.103mL,1.503mmol)处理粗纯手性2-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2-氧代-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酸叔丁酯(0.11g,0.188mmol)于DCM(0.1mL)中的溶液并在室温搅拌48h。使用水(10mL)稀释混合物且使用EtOAc(20mL)萃取。依序使用水(3×15mL)及盐水(15mL)洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,10-50％B梯度)纯化残余物，得到纯手性2-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-碘-2-氧代-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酸(51mg,产率为51％)。LCMS m/z 528.1(M-H)-,HPLC tR 1.34min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,5.0Hz,2H),7.52(s,1H),7.41(t,J＝8.5Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),4.39(dd,J＝11.3,5.2Hz,1H),3.98-3.68(m,2H),3.05(d,J＝18.6Hz,1H),2.50(br.s.,2H),2.17(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H),1.87(t,J＝13.7Hz,1H),1.43-1.15(m,1H)。
实施例771
9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉
Figure BDA0001503860080003112
使用乙酸(114μL,1.998mmol)、37％甲醛水溶液(29.8μL,0.400mmol)及氰基硼氢化钠(25.1mg,0.400mmol)处理9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉二盐酸盐(纯手性,来自峰2,中间体88；20mg,0.040mmol)于MeOH(200μL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后使用EtOAc稀释，使用1M NaOH水溶液洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,50-100％B梯度,25min)纯化残余物，得到9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3,5-二甲基-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉(5.6mg,产率为27％)。LCMS m/z 528.8(M+H)+,HPLC tR2.3min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.20(t,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(s,1H),3.52(br.s.,1H),3.28(dd,J＝12.2,5.4Hz,1H),3.07(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),3.00(t,J＝7.8Hz,1H),2.76(dd,J＝12.1,7.0Hz,1H),2.60-2.52(s+m,4H),2.43-2.19(s+m,4H)。
实施例772
(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3-苯基-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚
Figure BDA0001503860080003121
使用氮气将(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；15mg,0.028mmol)及溴苯(8.79mg,0.056mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液鼓泡2min。添加乙酸钯(II)(1.26mg,5.60(mol)、BINAP(5.23mg,8.40μmol)及Cs2CO3(54.7mg,0.168mmol)且将混合物在90℃在氮气气氛下加热16h。将混合物冷却至室温，使用EtOAc(5mL)稀释且使用盐水(5mL)洗涤。通过Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(方法F,45-100％B梯度,25min)纯化残余物，得到(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3-苯基-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚(3.6mg,产率为22％)。LCMS m/z 575.9(M+H)+,HPLC tR2.69min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,5.1Hz,2H),7.36(s,1H),7.19(t,J＝7.7Hz,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),6.75-6.61(m,2H),4.45(dd,J＝11.7,4.7Hz,1H),3.52(s,1H),3.39(br.s.,1H),3.27-3.13(m,1H),2.76-2.65(m,3H),2.40(d,J＝8.8Hz,1H),2.23(t,J＝14.3Hz,1H),1.23(d,J＝12.0Hz,1H)。
实施例773
4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)苯甲酸
Figure BDA0001503860080003131
使用氮气将(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；20mg,0.037mmol)及4-溴苯甲酸叔丁酯(19.19mg,0.075mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液鼓泡2min。添加乙酸钯(II)(1.676mg,7.46μmol)、BINAP(6.97mg,8.40μmol)及Cs2CO3(73.0mg,0.224mmol)且将混合物在90℃在氮气气氛下加热16h。将混合物冷却至室温，使用EtOAc(10mL)稀释且使用盐水(10mL)洗涤。通过Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。将残余物溶于DCM(2mL)中且使用TFA(1mL)处理。将混合物在室温搅拌4h，浓缩且通过制备型HPLC(方法E,45-90％B梯度,19min)纯化残余物，得到4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)苯甲酸(17.4mg,产率为70％)。LCMS m/z 618.0(M-H)-,HPLC tR 2.14min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.39(s,1H),7.13(t,J＝8.5Hz,2H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),4.55(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H),3.16(s,3H),2.81-2.67(m,3H),2.43-2.26(m,2H),1.29(d,J＝11.8Hz,1H)。
实施例774
(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3-(吡啶-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚
Figure BDA0001503860080003132
使用氮气将(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；15mg,0.028mmol)及2-溴吡啶(13.27mg,0.084mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液鼓泡2min。添加乙酸钯(II)(1.26mg,5.60μmol)、Xantphos(4.05mg,7.00μmol)及叔丁醇钠(16.14mg,0.168mmol)且将混合物在90℃在氮气下加热16h。将混合物冷却至室温，使用EtOAc(5mL)稀释且使用盐水(5mL)洗涤。通过Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,30-70％B梯度,20min)纯化残余物，得到(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3-(吡啶-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚(11.2mg,产率为65％)。LCMS m/z 577.3(M+H)+,HPLC tR 2.64min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝4.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(br.s.,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.38(s,1H),7.21-7.11(m,2H),6.83(d,J＝5.9Hz,2H),4.83(dd,J＝11.7,4.6Hz,1H),3.74-3.64(m,1H),2.86-2.70(m,3H),2.54(s,2H),2.19(t,J＝15.2Hz,1H),1.34(d,J＝12.6Hz,1H)。
使用用于制备实施例772至774的程序或类似程序使用适当的芳基溴或芳基碘且然后按需实施酯水解或其它保护基除去来制备表14中的实施例。
表14
Figure BDA0001503860080003141
Figure BDA0001503860080003151
Figure BDA0001503860080003161
实施例788
(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲腈
Figure BDA0001503860080003171
使用Cs2CO3(48.9mg,0.150mmol)及溴化氰(9.54mg,0.09mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；15mg,0.028mmol)于DMF(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2h，使用水(0.1mL,5.55mmol)处理并通过制备型HPLC(方法E,40-80％B梯度,20min)纯化，得到(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲腈(10.6mg,产率为67％)。
LCMS m/z 525.3(M+H)+,HPLC tR 2.35min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.32(s,1H),7.22(t,J＝8.7Hz,2H),4.55(dd,J＝10.8,5.3Hz,1H),3.65-3.55(m,2H),3.38(d,J＝9.2Hz,1H),3.28(dt,J＝14.0,5.0Hz,1H),2.71-2.56(m,1H),2.24-2.15(m,1H),1.89(t,J＝13.1Hz,1H),1.54-1.38(m,1H)。
实施例789
(1r,4r)-4-(5-(叔丁氧基羰基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003172
步骤A：7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,3a,4,9b-六氢-5H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080003181
使用(1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(2.234g,12.00mmol)、DIPEA(4.19ml,24.00mmol)及HATU(4.56g,12.00mmol)处理7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3,3a,4-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5(9bH)-甲酸叔丁酯(来自中间体88步骤C的产物；4.09g,8mmol)于DCM(80mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱(使用EtOAc-己烷洗脱)纯化，得到7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己烷羰基)-2,3,3a,4-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5(9bH)-甲酸叔丁酯。LCMS m/z623.4(M+H-C4H8)+,HPLC tR 1.15min(方法B)。
通过手性SFC使用以下条件分离此物质：柱：
Figure BDA0001503860080003183
Cellulose-4 50×250mm,5μm(Phenomenex Inc.)；柱温度：35℃；压力：100巴；流动相：
CO2-MeOH(80:20)；流速：300mL/min。以tR 6.6min洗脱出峰1。以tR 8.2min洗脱出峰2。
步骤B：9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)环己烷-1-羰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3,3a,4,9b-六氢-5H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080003182
遵循中间体2步骤A的程序将7-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己烷羰基)-2,3,3a,4-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5(9bH)-甲酸叔丁酯(1g,1.471mmol)转化成9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己烷羰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5(9bH)-甲酸叔丁酯(0.35g,产率为31％)。LCMS m/z713.5(M+H-C4H8)+,HPLC tR 1.18min(方法B)。
步骤C：(1r,4r)-4-(5-(叔丁氧基羰基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003191
使用水合LiOH(7.79mg,0.325mmol)于水(58.6μL,3.25mmol)中的溶液处理9b-((4-氟苯基)磺酰基)-3-((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己烷羰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-5(9bH)-甲酸叔丁酯(25mg,0.033mmol)于1,4-二噁烷(325μL)中的溶液。在室温保持2h后，使用DMF稀释混合物并通过制备型HPLC(方法E,40-100％B梯度,20min)纯化，得到(1r,4r)-4-(5-(叔丁氧基羰基)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-3-羰基)环己烷-1-甲酸(7.6mg,产率为31％)。LCMS m/z 755.3(M+H)+,HPLC tR 1.15min(方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.9Hz,4H),4.66(dd,J＝12.3,5.3Hz,1H),4.55(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),3.81-3.67(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.63(t,J＝11.8Hz,1H),2.41(br.s.,1H),2.20(br.s.,1H),1.92(d,J＝14.0Hz,2H),1.83-1.64(m,2H),1.51-1.35(m,6H),1.32(s,9H)。
实施例790
(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-(全氟丙基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003192
步骤A：(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080003201
使用(1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(0.097g,0.523mmol)、PyBOP(0.272g,0.523mmol)及Et3N(0.304mL,2.178mmol)处理粗9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体63,自0.25g纯手性9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-碘-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯制备)于THF(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后使用EtOAc稀释，依序使用1.5M K2HPO4水溶液、水及盐水洗涤并浓缩，得到呈浅黄色固体形式的粗(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯(430mg,产率>100％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 642.0(M+H)+,HPLC tR 1.14min(方法B)。
步骤B：(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-(全氟丙基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003202
通过使用MeOH倾析两次来洗涤湿活化铜的样品(根据中间体2的步骤A中的程序制备；150mg)，然后使用无水DMF洗涤两次。将其与(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷甲酸甲酯(30mg,0.047mmol)及DMF(1mL)合并。将混合物超声波处理1min，使用1,1,1,2,2,3,3-七氟-3-碘丙烷(69.1mg,0.237mmol)处理并在120℃加热。7h后，将混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将残余物溶于THF(1mL)中且使用水合LiOH(22.38mg,0.935mmol)于水(0.2mL)中的溶液处理且在60℃加热混合物。1h后，将混合物冷却至室温，使用1M HCl水溶液酸化，浓缩，使用DMF稀释并通过制备型HPLC(方法E,30-80％B梯度,20min)纯化，得到(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-(全氟丙基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(14.4mg,产率为46％)。LCMS m/z670.3(M+H)+,HPLC tR 1.07min(方法B)。
实施例791
(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-(1,1,2,2-四氟乙基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003211
遵循用于制备实施例790的程序但在步骤B中使用1,1,2,2-四氟-1-碘乙烷代替1,1,1,2,2,3,3-七氟-3-碘丙烷将(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-碘-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷甲酸甲酯(30mg,0.047mmol)转化成(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-(1,1,2,2-四氟乙基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(8.8mg,产率为31％)。LCMS m/z 602.1(M+H)+,HPLC tR 0.99min(方法B)。
实施例792
4-(9b-((4-氰基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003212
步骤A：4-(9b-((4-溴苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080003221
使用4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(77mg,0.363mmol)、PyBOP(113mg,0.218mmol)及DIPEA(0.063mL,0.363mmol)处理粗9b-((4-溴苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(纯手性,来自峰2,中间体67,自120mg9b-((4-溴苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯制备)于THF(2mL)中的溶液。将混合物在80℃加热3h，然后冷却至室温，使用EtOAc稀释，依序使用1.5M K2HPO4水溶液、水及盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-60％梯度)洗脱)纯化残余物，得到4-(9b-((4-溴苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(120mg,88％)。LCMS m/z 754.5(M+H)+,HPLC tR 1.18min(方法B)。
步骤B：4-(9b-((4-氰基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080003222
使用氮气对4-(9b-((4-溴苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(20mg,0.027mmol)、氰化锌(3mg,0.027mmol)及四(三苯基膦)钯(3mg,2.7μmol)于DMF(1mL)中的混合物实施三次抽真空-填充循环。将混合物在120℃加热30min，然后冷却至室温。将混合物分配于EtOAc与盐水之间且通过Na2SO4干燥有机相并浓缩，得到粗4-(9b-((4-氰基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯，其未经进一步纯化即使用。
LCMS m/z 701.2(M+H)+,HPLC tR 1.17min(方法B)。
步骤C：4-(9b-((4-氰基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003231
使用水合LiOH(6.35mg,0.265mmol)处理粗4-(9b-((4-氰基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(来自步骤B)于THF(1mL)及水(0.1mL)中的溶液并在50℃加热过夜。将混合物冷却至室温，使用1M HCl水溶液酸化且使用EtOAc萃取。使用水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,30-70％B梯度,20min)纯化残余物，得到4-(9b-((4-氰基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(3.1mg,产率为17％)。LCMS m/z 687.2(M+H)+,HPLC tR 1.98min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(s,1H),4.85(dd,J＝11.5,4.8Hz,1H),4.00-3.86(m,1H),3.71(br.s.,1H),3.35(br.s.,1H),2.76-2.59(m,2H),2.21(d,J＝8.8Hz,1H),1.95(t,J＝14.6Hz,1H),1.79-1.51(m,12H),1.30-1.12(m,1H)。
实施例793
4-(9b-((4-(二甲基氨基)苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003232
使用氮气对纯手性4-(9b-((4-溴苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(实施例792步骤A；20mg,0.027mmol)、BINAP(8mg,0.013mmol)、叔丁醇钠(5mg,0.053mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(4.9mg,5.3μmol)于甲苯(1mL)中的混合物实施三次抽真空-填充循环。添加二甲胺(0.066mL,0.13mmol)且将混合物在密封容器中在100℃加热2h。将混合物冷却至室温并分配于EtOAc与盐水之间。通过Na2SO4干燥有机相并浓缩且通过制备型HPLC(方法E,30-80％B梯度,20min)纯化残余物，得到4-(9b-((4-(二甲基氨基)苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1.9mg,产率为10％)。LCMS m/z 705.2(M+H)+,HPLC tR 2.31min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(br.s.,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.52(d,J＝8.7Hz,2H),4.78(dd,J＝11.1,4.8Hz,1H),3.98-3.80(m,1H),3.64(br.s.,1H),3.21(br.s.,1H),2.96(s,6H),2.66-2.56(m,2H),2.22(m,1H),1.86(t,J＝13.7Hz,1H),1.79-1.49(m,12H),1.14(m,1H)。
实施例794
(1r,4r)-4-(9b-((4-(异噁唑-4-基)苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003241
步骤A：(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080003242
遵循实施例790步骤A的程序将9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(纯手性,来自峰2,中间体35)转化成(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷甲酸甲酯，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 684.3(M+H)+,HPLC tR 1.13(方法B)。
步骤B：(1r,4r)-4-(9b-((4-(异噁唑-4-基)苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080003251
使用氮气对(1r,4r)-4-(9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷甲酸甲酯(40mg,0.058mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(23mg,0.12mmol)及K3PO4(0.088mL,0.18mmol)于DMF(1mL)中的混合物实施三次抽真空-填充循环。添加氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(第二代Xphos前催化剂；2.3mg,2.9μmol)且使用氮气对混合物再次实施三次抽真空-填充循环。将混合物在110℃加热3h，然后冷却至室温且使用EtOAc稀释。依序使用10％LiCl水溶液、水及盐水洗涤溶液，通过Na2SO4干燥且浓缩，得到粗(1r,4r)-4-(9b-((4-(异噁唑-4-基)苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 717.4(M+H)+,HPLC tR 1.02min(方法B)。
步骤C：(1r,4r)-4-(9b-((4-(异噁唑-4-基)苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003261
使用LiOH(14.0mg,0.585mmol)处理粗(1r,4r)-4-(9b-((4-(异噁唑-4-基)苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯(来自步骤B)于THF(1mL)及水(0.2mL)中的溶液并在室温搅拌过夜。使用1M HCl水溶液酸化混合物且使用EtOAc萃取两次。通过Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,15-55％B梯度,20min)纯化残余物，然后再次通过制备型HPLC(方法E,20-45％B梯度,25min)纯化，得到(1r,4r)-4-(9b-((4-(异噁唑-4-基)苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(2mg,产率为4.6％)。LCMS m/z 703.3(M+H)+,HPLC tR 0.95min(方法B)。
实施例795
(1r,4r)-4-(9b-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003262
遵循用于制备实施例794的程序但在步骤B中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑在使用TFA脱保护后将9b-((4-氯苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(纯手性,来自峰2,中间体35)转化成(1r,4r)-4-(9b-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸。LCMS m/z 702.4(M+H)+,HPLC tR 1.55min(分析型HPLC条件C)。
实施例796
(1r,4r)-4-(9b-((3-环丙基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003271
步骤A：(1r,4r)-4-(9b-((3-溴苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080003272
使用TFA(6mL,78mmol)处理9b-((3-溴苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-3a,4,5,9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-3-甲酸叔丁酯(纯手性,来自峰2,中间体75；0.35g,0.530mmol)于DCM(10mL)中的溶液且将混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将残余物溶于DCM(50mL)中且使用1.5M K2HPO4水溶液(50mL)洗涤溶液，通过Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于DCM(10mL)中且使用DIPEA(0.294mL,1.681mmol)及反式-4-(氯羰基)环己烷-1-甲酸甲酯于DCM(2mL)中的溶液(通过使用过量草酰氯及催化量DMF在DCM中处理反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯(0.099g,0.530mmol)来制备)处理。将混合物在室温搅拌1.5h，使用DCM(50mL)稀释，使用1MHCl水溶液及1.5M K2HPO4水溶液洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体形式的(1r,4r)-4-(9b-((3-溴苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯(365mg,产率为95％)。LCMSm/z 728.1(M+H)+,HPLC tR 1.18min(方法B)。
步骤B：(1r,4r)-4-(9b-((3-环丙基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003281
在密封小瓶中使用氮气冲洗(1r,4r)-4-(9b-((3-溴苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.05g,0.069mmol)及环丙基溴化锌(0.5M于THF中；0.138mL,0.069mmol)于THF(0.572ml)中的混合物且使用四(三苯基膦)钯(0.793mg,0.686μmol)处理。将小瓶密封并通过微波辐射在130℃加热15min。使用EtOAc(15mL)稀释冷却的混合物并依序使用1M HCl水溶液及盐水洗涤。干燥有机相并浓缩且使用THF(3mL)、MeOH(1mL)及一水合LiOH(0.058g,1.373mmol)于水(1mL)中的溶液将残余物处理3h。使用EtOAc(8mL)稀释混合物，依序使用1M HCl水溶液(6mL)及盐水(6mL)洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,30-90％B梯度,20min且然后方法F,45-90％F梯度,20min)纯化残余物，得到(1r,4r)-4-(9b-((3-环丙基苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(13mg,产率为26％)。LCMS m/z 676.1(M+H)+,HPLC tR 2.01min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.81(m,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.25(m,3H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),6.83(s,1H),4.65(dd,J＝11.7,4.8Hz,1H),3.80-3.08(m,2H),2.63(d,J＝12.3Hz,3H),2.40-1.09(m,14H),0.93(d,J＝6.6Hz,2H),0.67-0.38(m,2H)。
使用用于制备实施例796的程序使用适当的有机锌试剂代替环丙基溴化锌来制备表15中的实施例。
表15
Figure BDA0001503860080003282
Figure BDA0001503860080003291
实施例799
(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-4-甲基环己烷甲酰胺
Figure BDA0001503860080003292
使用BOP(32.8mg,0.074mmol)处理(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-4-甲基环己烷甲酸(实施例66；33mg,0.049mmol)于DMF(1mL)中的溶液并在室温搅拌10min。然后使用NH4OH水溶液(0.5mL,12.84mmol)处理混合物。30min后，使用EtOAc稀释混合物并依序使用10％LiCl水溶液(两次)及盐水洗涤。使用EtOAc萃取合并的水层且通过Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩。通过制备型HPLC(方法F,40-80％B梯度,19min)纯化残余物，得到(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-4-甲基环己烷甲酰胺(10.3mg,产率为31％)。LCMS m/z 667.2(M+H)+,tR2.22min(方法D)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.35-7.30(m,3H),7.28-7.23(m,2H),7.19(d,J＝11.3Hz,1H),6.67(br.s.,1H),4.88(dd,J＝11.6,4.9Hz,1H),4.00-3.92(m,1H),3.74-3.67(m,1H),2.72-2.62(m,2H),2.23(dt,J＝7.8,3.7Hz,1H),2.08-2.00(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.71-1.51(m,9H),1.28-1.19(m,1H),1.13(s,3H)。
使用用于制备实施例799的程序使用适当的酸作为原料来制备表16中的实施例。
表16
Figure BDA0001503860080003301
实施例802
(2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酰基)甘氨酸
Figure BDA0001503860080003302
使用1-羟基苯并三唑(25.7mg,0.168mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(32.1mg,0.168mmol)及2-氨基乙酸叔丁酯盐酸盐(28.1mg,0.168mmol)处理2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-4,5-二氢-1H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酸(实施例730,呈TFA盐形式；75mg,0.112mmol)于DMF(1mL)中的溶液。将混合物搅拌过夜，然后使用EtOAc及盐水稀释。分离有机层并依序使用盐水(3×)及NaHCO3饱和水溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗(2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酰基)甘氨酸叔丁酯(110mg,产率>100％)，其未经纯化即使用。LCMS m/z 671.3(M+H)+,HPLC tR0.98min(方法B)。将此物质的一部分(40mg)溶于DCM(1mL)中，使用TFA(2mL)处理并在室温搅拌。4h后，浓缩溶液且通过制备型HPLC(方法E,17-57％B梯度,25min)纯化残余物，得到(2-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)乙酰基)甘氨酸(2.9mg,产率为7％)。LCMS m/z 615.1(M+H)+,tR 1.72min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.06(br.s.,1H),7.52(s,2H),7.40-7.30(m,3H),7.30-7.20(m,2H),3.83-3.62(m,2H),3.23-3.09(m,2H),3.03(d,J＝16.2Hz,1H),2.75-2.58(m,2H),2.45-2.30(m,1H),2.12(br.s.,1H),2.00-1.85(m,1H),1.41-1.25(m,1H)(2个质子被溶剂峰遮蔽)。
实施例803
1-((1R,3s,5S)-3-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙-1-酮
Figure BDA0001503860080003311
步骤A：((1R,3s,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮
Figure BDA0001503860080003312
使用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(50％于DMF中；0.150mL,0.240mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚(中间体32；80mg,0.160mmol)、(1R,3s,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(40.9mg,0.160mmol)、DIPEA(0.084mL,0.481mmol)及DMF(2mL)的混合物并在室温搅拌30min。使用EtOAc(20mL)稀释混合物，依序使用1M HCl水溶液及盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于DCM(2mL)中，使用TFA(1mL)处理且将混合物在室温搅拌1h。浓缩混合物且将残余物溶于DCM(20mL)中，使用1.5MK2HPO4水溶液(2×10mL)洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到粗((1R,3s,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 637.2(M+H)+,HPLC tR 0.96min(方法B)。
步骤B：1-((1R,3s,5S)-3-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙-1-酮
Figure BDA0001503860080003321
使用乙酰氯(1M于DCM中；0.314mL,0.314mmol)逐滴处理粗((1R,3s,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮(50mg,0.079mmol)于DCM(1mL)及吡啶(0.5mL)中的溶液且将混合物在室温搅拌30min。使用DCM(15mL)稀释混合物，依序使用1M HCl水溶液(2×10mL)及盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,40-80％B梯度,25min且然后方法F,47-72％B梯度,25min)纯化残余物，得到1-((1R,3s,5S)-3-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙-1-酮(17mg,产率为32％)。LCMS m/z 679.2(M+H)+,HPLCtR 2.11(方法D)。
实施例804
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲酮
Figure BDA0001503860080003331
步骤A：((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-甲基哌啶-4-基)甲酮盐酸盐
Figure BDA0001503860080003332
使用HATU(21.29mg,0.056mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；25mg,0.047mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(13.62mg,0.056mmol)及DIPEA(0.024mL,0.140mmol)于DMF(1mL)中的混合物并在室温搅拌5h。使用EtOAc稀释混合物并依序使用10％LiCl水溶液(两次)及盐水洗涤。使用EtOAc萃取合并的水相且通过MgSO4干燥合并的有机相并浓缩。将残余物溶于HCl(4M于1,4-二噁烷中；1mL,4.00mmol)中并在室温搅拌过夜。浓缩溶液，得到粗((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-甲基哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(31.1mg)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 625.1(M+H)+,HPLC tR0.91min(方法B)。
步骤B：((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲酮
Figure BDA0001503860080003333
在室温使用MsCl(7.33μL,0.094mmol)处理粗((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-4,5-二氢-1H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-甲基哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(31.1mg,0.047mmol)及Et3N(0.033mL,0.235mmol)于DCM(1mL)中的溶液并在室温搅拌过夜。浓缩混合物且通过制备型HPLC(方法E,45-100％梯度,19min)纯化残余物，得到((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-4,5-二氢-1H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-甲基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲酮(10.1mg,产率为31％)。LCMS m/z 703.0(M+H)+,HPLCtR 2.33min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),7.26-7.21(m,2H),4.90(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),3.98-3.90(m,1H),3.38-3.31(m,1H),3.30-3.24(m,2H),3.02-2.93(m,1H),2.88-2.81(m,1H),2.80(s,3H),2.73-2.64(m,2H),2.62(br.s.,1H),2.25(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),2.18-2.11(m,2H),1.87-1.78(m,1H),1.55-1.44(m,2H),1.30-1.20(m,1H),1.15(s,3H)。
使用用于制备实施例803及804的程序或类似程序按需使用适当的胺及酸原料及适当的酰氯、磺酰氯或其它试剂来制备表17中的实施例。
表17
Figure BDA0001503860080003341
Figure BDA0001503860080003351
Figure BDA0001503860080003361
实施例813
4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)哌啶-1-甲腈
Figure BDA0001503860080003362
步骤A：((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(哌啶-4-基)甲酮
Figure BDA0001503860080003363
使用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(27.5mg,0.120mmol)、DIPEA(31.5μL,0.180mmol)及HATU(34.3mg,0.090mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；30mg,0.060mmol)于DCM(0.6mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h。然后使用TFA(1mL)处理混合物且将混合物再搅拌1h，然后浓缩。将残余物溶于EtOAc中，使用1M NaOH水溶液洗涤两次，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到粗((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(哌啶-4-基)甲酮三氟乙酸盐，其未经纯化即使用。LCMS m/z611.1(M+H)+,HPLC tR 0.91min(方法B)。
步骤B：4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)哌啶-1-甲腈
将来自步骤A的粗((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(哌啶-4-基)甲酮溶于DCM(2mL)中且使用Et3N(0.033mL,0.240mmol)及溴化氰(12.73mg,0.120mmol)处理。在室温保持1h后，浓缩混合物且通过制备型HPLC(方法E,40-85％B梯度,25min)纯化残余物，得到4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)哌啶-1-甲腈(9.6mg,产率为25％)。LCMS m/z 636.0(M+H)+,HPLC tR 1.06min(方法B)。
实施例814
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲酮
Figure BDA0001503860080003371
将粗((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(哌啶-4-基)甲酮(实施例813步骤A；自40mg中间体32制备)溶于无水MeOH(2mL)中，使用氧杂环丁烷-3-酮(28.9mg,0.400mmol)处理并在室温搅拌1h。然后使用氰基硼氢化钠(20.13mg,0.320mmol)处理混合物并在室温搅拌1h。使用1M HCl水溶液(5mL)处理混合物并浓缩。将残余物分配于EtOAc(20mL)与1.5M K2HPO4水溶液(15mL)之间且使用盐水洗涤有机相并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,40-80％B梯度,20min)纯化残余物，得到((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲酮(7.5mg,产率为13％)。LCMS m/z666.9(M+H)+,HPLC tR 1.82min(方法D)。
使用用于制备实施例814的程序或类似程序来制备表18中的实施例。
表18
Figure BDA0001503860080003381
实施例818
2-((S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸
Figure BDA0001503860080003382
步骤A：((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((S)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0001503860080003391
在室温使用DIPEA(0.087mL,0.501mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32；0.05g,0.100mmol)及三光气(0.012g,0.039mmol)于DCM(1mL)中的溶液。搅拌30min后，使用(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.020g,0.100mmol)处理混合物并在室温搅拌过夜。使用DCM稀释混合物并依序使用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤。使用DCM萃取合并的水性层且通过MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。将残余物溶于DCM(1mL)中且使用TFA(0.5mL,6.49mmol)处理。搅拌2h后，浓缩混合物。将残余物溶于EtOAc中并依序使用1.5M K2HPO4水溶液及盐水洗涤，通过MgSO4干燥并浓缩，得到粗((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((S)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(0.06g)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 626.2(M+H)+,tR 0.92min(方法B)。
步骤B：2-((S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸
Figure BDA0001503860080003392
在60℃加热粗((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((S)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(0.06g,0.096mmol)、Cs2CO3(0.078g,0.240mmol)及溴乙酸叔丁酯(0.022mL,0.144mmol)于DMF(0.75mL)中的混合物。6h后，将混合物冷却至室温，使用EtOAc稀释并依序使用10％LiCl水溶液(2×)及盐水洗涤。使用EtOAc萃取合并的水层且通过Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩。将残余物溶于DCM(1.5mL)中，使用TFA(0.75mL,9.73mmol)处理并在室温搅拌。4h后，浓缩混合物且通过制备型HPLC(方法E,30-70％B梯度,20min)纯化残余物，得到2-((S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸(23.6mg,产率为36％)。LCMS m/z 684.1(M+H)+,tR 1.84min(方法C)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.53(m,3H),7.34(br.s.,1H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),6.72(d,J＝7.3Hz,1H),4.80(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),4.08-3.99(m,1H),3.87-3.79(m,1H),3.58(d,J＝14.7Hz,1H),3.14-3.06(m,2H),3.03-2.93(m,2H),2.66-2.53(m,4H),1.96-1.86(m,2H),1.76-1.68(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.14(d,J＝5.9Hz,3H)。
实施例819
1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)-3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙-1-酮
Figure BDA0001503860080003401
使用水合对甲苯磺酸(1.654mg,8.69μmol)处理((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-4,5-二氢-1H-苯并[e]吲哚-3-基)(2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酮(实施例305；76mg,0.087mmol)于MeOH(5mL)中的溶液并在室温搅拌。60min后，浓缩混合物且将残余物溶于EtOAc中，使用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到浅棕色玻璃状固体(64mg,产率>100％,纯度为约80％)。此物质的样品(12mg)通过制备型HPLC(方法E,40-80％B梯度,20min)纯化，得到1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)-3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙-1-酮(6.2mg,产率为11％)。LCMS m/z 616.1(M+H)+,HPLC tR 2.00min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.30(m,3H),7.29-7.19(m,2H),4.82(dd,J＝11.1,4.8Hz,1H),4.65(t,J＝5.3Hz,1H),4.55(br.s.,1H),4.10-3.95(m,1H),3.58-3.23(m,2H),2.76-2.59(m,2H),2.51(br.s.,4H),2.30-2.15(m,1H),1.88(t,J＝14.2Hz,1H),1.34-1.17(m,1H),1.01(s,3H)。
实施例820
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(2-羟基-5-甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-5-基)甲酮
Figure BDA0001503860080003411
在冰-水浴中搅拌磷酰氯(7.33μL,0.079mmol)于吡啶(0.5mL)中的溶液并经50min使用粗1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-4,5-二氢-1H-苯并[e]吲哚-3-基)-3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙-1-酮(实施例819；55mg,0.071mmol)于吡啶(0.5mL)中的溶液逐份处理。将混合物升温至室温并搅拌35min。然后将溶液逐滴添加至NaHCO3(26.4mg,0.315mmol)于水(1mL)中的搅拌的溶液中，引起气体逸出。搅拌60min后，浓缩混合物且通过制备型HPLC(方法E,20-60％B梯度,20min)纯化残余物，得到((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(2-羟基-5-甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-5-基)甲酮(28.4mg,产率为59％)。LCMS m/z 677.9(M+H)+,676.3(M-H)-,HPLC tR 1.73min(方法C)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.34-7.27(m,3H),7.27-7.19(m,2H),4.83(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),4.38-4.24(m,2H),4.03-3.27(m,4H),2.77-2.59(m,2H),2.26-2.15(m,1H),1.83(t,J＝13.9Hz,1H),1.33-1.23(m,1H),1.21(s,3H)(一个质子推定被溶剂峰遮蔽)。
实施例821
(2-氨基-5-甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-5-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮
Figure BDA0001503860080003421
遵循实施例820的程序但将反应混合物淬灭在氨水溶液而非NaHCO3水溶液中将1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-4,5-二氢-1H-苯并[e]吲哚-3-基)-3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙-1-酮(实施例819)转化成呈异构体的混合物形式的(2-氨基-5-甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-5-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮(产率为13％)。LCMS m/z 677.4(M+H)+,HPLC tR2.02min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(br.s.,1H),7.32-7.18(m,4H),5.07-4.77(m,2H),4.62-4.40(m,2H),4.25-4.02(m,2H),4.03-3.86(m,1H),3.76(br.s.,1H),3.38(br.s.,1H),2.82-2.60(m,2H),2.22(m,1H),1.92-1.67(m,1H),1.43-1.18(m,3H)。
实施例822及823
(2,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-5-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮(两种纯手性异构体)
Figure BDA0001503860080003422
遵循实施例820的程序但使用甲基膦酰二氯代替磷酰氯将1-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-4,5-二氢-1H-苯并[e]吲哚-3-基)-3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙-1-酮(实施例819)转化成(2,5-二甲基-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-5-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮的两种异构体，其通过制备型HPLC(方法E,40-80％梯度,19min)分离。
峰1(产率为11％)：LCMS m/z 676.0(M+H)+,HPLC tR 2.12min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(br.s.,1H),7.31-7.21(m,4H),4.85(dd,J＝11.5,4.8Hz,1H),4.58(t,J＝10.1Hz,1H),4.51(t,J＝10.0Hz,1H),4.36-4.18(m,2H),4.04-3.93(m,1H),3.77(br.s.,1H),3.42-3.11(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.67(d,J＝16.6Hz,1H),2.21(d,J＝8.1Hz,1H),1.83(t,J＝13.7Hz,1H),1.54(d,J＝17.1Hz,3H),1.32(s+m,4H)。
峰2(产率为18％)：LCMS m/z 676.1(M+H)+,HPLC tR 2.23min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.85(m,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.21(m,5H),5.00-4.77(m,1H),4.73-4.51(m,2H),4.24(dd,J＝12.2,7.3Hz,1H),4.10(dd,J＝10.8,6.4Hz,1H),3.97(q,J＝8.2Hz,1H),3.85-3.44(m,2H),2.86-2.72(m,1H),2.72-2.61(m,2H),2.18(d,J＝8.1Hz,1H),1.97-1.76(m,1H),1.60(d,J＝16.9Hz,3H),1.45-1.20(m,1H),1.13(s,3H)。
实施例824及825
2-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯甲酰胺及2-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯甲酸
Figure BDA0001503860080003431
使用浓HCl水溶液(0.8mL,26.3mmol)处理粗2-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯甲腈(实施例386,自70mg中间体32制备)于乙酸(3.2mL,55.9mmol)中的溶液并在70℃加热7h。将混合物冷却至室温并浓缩且通过制备型HPLC纯化残余物，得到2-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯甲酰胺(实施例824；8mg,产率为9％)。LCMS m/z 665.1(M+H)+,tR 1.06min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.38(s,1H),7.33(s,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),5.10(dd,J＝11.7,5.1Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.53-3.44(m,1H),2.75-2.66(m,2H),2.52-2.45(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.63-1.50(m,1H)。
亦分离到2-氟-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯甲酸(实施例825；11.1mg,产率为12％)。LCMSm/z 666.3(M+H)+,tR 1.05min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.05(dd,J＝7.9,3.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.47-7.32(m,5H),7.16-7.11(m,2H),5.10(dd,J＝11.9,5.3Hz,1H),3.82-3.75(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.52-3.44(m,1H),2.75-2.66(m,2H),2.52-2.45(m,1H),2.10-2.04(m,1H),1.62-1.53(m,1H)。
亦分离到回收的原料(实施例386；9.5mg,产率为11％)。
实施例826
(RS)-2-(2-氯-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯基)-2-羟基乙酸
Figure BDA0001503860080003441
在冰-水浴中搅拌2-氯-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯甲醛(通过实施例1步骤A的程序自中间体32及3-氯-4-甲酰基苯甲酸制备；53.3mg,0.08mmol)及氰基三甲基硅烷(0.054mL,0.400mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液且使用异丙醇钛(IV)(0.234mL,0.800mmol)处理。将混合物搅拌5h，然后使用氰基三甲基硅烷(0.054mL,0.400mmol)及异丙醇钛(IV)(0.234mL,0.800mmol)处理。在室温搅拌过夜后，使用1N HCl水溶液处理混合物且使用DCM稀释并过滤，通过MgSO4干燥并浓缩。使用乙酸(1.6mL,27.9mmol)及浓HCl水溶液(0.4mL,13.16mmol)处理残余物并在70℃搅拌2.5h。将混合物冷却至室温，使用EtOAc稀释并依序使用水及盐水洗涤。使用额外的EtOAc萃取合并的水层且通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,45-90％B梯度,20min)纯化残余物，得到(RS)-2-(2-氯-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯基)-2-羟基乙酸(15.4mg,产率为25％)。LCMS m/z 712.1(M+H)+,tR 1.80min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(br.s.,2H),7.40-7.37(m,3H),7.30(t,J＝8.2Hz,2H),5.22(br.s.,1H),4.95(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),3.63-3.57(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.33-3.26(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.31-2.25(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.55-1.45(m,1H)。
实施例827
(RS)-2-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯基)-2-羟基乙酸
Figure BDA0001503860080003451
通过实施例826的程序但在制备原料时使用4-甲酰基苯甲酸代替3-氯-4-甲酰基苯甲酸来制备(RS)-2-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)苯基)-2-羟基乙酸。LCMS m/z 678.1(M+H)+,tR1.74min(方法C)。
实施例828
(4-氟-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮
Figure BDA0001503860080003452
使用DAST(0.020mL,0.148mmol)处理((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-4,5-二氢-1H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-羟基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮(实施例69；20mg,0.030mmol)于DCM(1mL)中的溶液并在室温搅拌。75min后，使用NaHCO3饱和水溶液(1.5mL)处理混合物且分离各层。使用EtOAc将水相萃取两次且通过Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,40-90％B梯度,20min)纯化残余物，得到(4-氟-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)甲酮(8.8mg,产率为44％)。
LCMS m/z 678.1(M+H)+,HPLC tR 2.31(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.85(m,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.40-7.30(m,3H),7.27(t,J＝8.5Hz,2H),4.81(dd,J＝11.7,4.7Hz,1H),3.96(d,J＝4.6Hz,1H),3.92-3.77(m,1H),3.61-3.11(m,4H),2.87-2.31(m,7H),2.29-2.13(m,1H),1.92(t,J＝13.9Hz,1H),1.47-1.30(m,1H)。
实施例829
((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
Figure BDA0001503860080003461
遵循实施例828的程序将((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(实施例471；12.5mg,0.020mmol)转化成((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(6.9mg,产率为55％)。LCMS m/z 630.2(M+H)+,HPLC tR2.43min(方法C)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.82(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.17(m,5H),5.53-4.51(m,2H),4.09-3.06(m,5H),2.86-2.57(m,4H),2.35-1.20(m,6H)。
实施例830
(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003462
步骤A：(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-酮
Figure BDA0001503860080003471
使用(1R,2S)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸(Tetrahedron 1994,50,11743；40.7mg,0.26mmol)、HATU(99mg,0.26mmol)及4-甲基吗啉(0.066mL,0.601mmol)处理9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(纯手性,来自峰2,中间体43；100mg,0.2mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后使用EtOAc及饱和盐水稀释。分离有机相并依序使用盐水(3×)、1M HCl水溶液及NaHCO3饱和水溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-酮(105mg,产率为82％)。LCMS m/z 638.3(M+H)+,HPLC tR1.08min(方法B)。
步骤B：三氟甲磺酸(4R,5S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-5-甲基环己-1-烯-1-基酯
Figure BDA0001503860080003472
在-78℃使用1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(61.6mg,0.173mmol)处理(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己酮(100mg,0.157mmol)于THF(2mL)中的溶液。然后在-78℃逐滴添加二(三甲基硅烷基)氨基钾(1M于THF中；0.2mL,0.2mmol)。搅拌30min后，将混合物升温至室温，搅拌1.5h，然后使用水处理。使用EtOAc萃取混合物且使用盐水洗涤有机相，通过MgSO4干燥并浓缩，得到粗三氟甲磺酸(4R,5S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-5-甲基环己-1-烯-1-基酯(82mg,产率为68％)。LCMS m/z 770.4(M+H)+,HPLC tR1.21min(方法B)。
步骤C：(4R,5S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-5-甲基环己-1-烯-1-甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080003481
使用乙酸钯(II)(2.3mg,10.39μmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁(5.76mg,10.39μmol)及三正丁基胺(0.075mL,0.312mmol)处理三氟甲磺酸(4R,5S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-5-甲基环己-1-烯-1-基酯(80mg,0.104mmol)于DMF(1mL)及MeOH(1mL)中的溶液。使一氧化碳鼓泡通过混合物10min。然后将混合物在80℃在一氧化碳气氛(气囊压力)下加热2h。冷却至室温后，使用EtOAc及水稀释混合物。分离有机相，使用盐水(3×)洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(方法G,20-100％B梯度,10min)纯化残余物，得到(4R,5S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-5-甲基环己-1-烯-1-甲酸甲酯(70.2mg,产率为99％)。LCMS m/z 680.2(M+H)+,HPLC tR1.14min(方法B)。
步骤D：(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0001503860080003482
使用六氟磷酸(1,5-环辛二烯)-(吡啶)-(三环己基膦)合铱(I)(Crabtree’s催化剂；12.4mg,0.015mmol)处理(4R,5S)-4-((3aR,9bR)-9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-5-甲基环己-1-烯甲酸甲酯(35mg,0.051mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液且将混合物在室温在氢气气氛(气囊压力)下搅拌过夜。过滤混合物且浓缩滤液，得到粗(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸甲酯的单一非对映异构体(36.9mg,定量产率)。LCMS m/z 682.5(M+H)+,HPLC tR 1.14min(方法B)。
步骤E：(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003491
使用1M LiOH水溶液(0.211mL,0.211mmol)处理(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸甲酯(36mg,0.053mmol)于THF(1.5mL)及MeOH(0.2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后通过制备型HPLC(方法G,20-100％B梯度,10min)纯化，得到(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸的单一非对映异构体(9mg,产率为26％)。LCMS m/z 668.4(M+H)+,HPLCtR1.06min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.34(m,2H),7.30-7.18(m,2H),6.81(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.87(s,1H),4.12-3.98(m,1H),3.89(td,J＝9.9,3.1Hz,1H),3.56(ddd,J＝14.7,8.1,2.5Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),2.79-2.65(m,2H),2.63-2.52(m,2H),2.50-2.42(m,2H),2.03(d,J＝9.0Hz,1H),1.99-1.85(m,3H),1.84-1.72(m,1H),1.65-1.43(m,2H),1.39-1.22(m,1H),1.10(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例831
(3S,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003501
遵循实施例830的程序将(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(中间体32)转化成(3S,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸的单一非对映异构体。LCMS m/z 668.2(M+H)+,HPLC tR 2.01min(方法C)。
实施例832
(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003502
步骤A：(R)-4-苄基-3-((1R,2R)-2-甲基-4-氧代环己烷-1-羰基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA0001503860080003503
在-78℃使用二乙基氯化铝(1M于己烷中,48.9mL,48.9mmol)处理(R,E)-4-苄基-3-(丁-2-烯酰基)噁唑烷-2-酮(8.0g,32.6mmol)于DCM(40mL)中的溶液。10min后，在-78℃逐滴添加于DCM(5mL)中的(丁-1,3-二烯-2-基氧基)三甲基硅烷(20.1mL,114mmol)。将溶液升温至室温并搅拌过夜。添加THF(4mL)及6M HCl水溶液(4mL)的混合物且将混合物搅拌30min。添加硅藻土及EtOAc且过滤混合物。使用盐水洗涤滤液，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(使用EtOAc-己烷洗脱)纯化残余物，得到(R)-4-苄基-3-((1R,2R)-2-甲基-4-氧代环己烷-1-羰基)噁唑烷-2-酮(1.2g,产率为12％)。LCMS m/z 316.2(M+H)+,HPLC tR 0.87min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,3H),7.24-7.19(m,2H),4.74(ddt,J＝9.3,7.4,3.2Hz,1H),4.32-4.20(m,2H),3.79(td,J＝10.7,3.4Hz,1H),3.26(dd,J＝13.4,3.3Hz,1H),2.82(dd,J＝13.4,9.5Hz,1H),2.54-2.44(m,3H),2.42-2.27(m,2H),2.16(dd,J＝14.0,12.7Hz,1H),1.90-1.76(m,1H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤B：(R)-4-苄基-3-((7R,8R)-7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA0001503860080003511
将(R)-4-苄基-3-((1R,2R)-2-甲基-4-氧代环己烷羰基)噁唑烷-2-酮(1.0g,3.17mmol)溶于DCM(10mL)中并冷却至0℃。使用2,2,7,7-四甲基-3,6-二氧杂-2,7-二硅杂辛烷(0.974mL,3.96mmol)处理混合物，搅拌5min，然后使用三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(0.059mL,0.317mmol)处理。将混合物升温至室温并搅拌过夜。添加Et3N(0.075mL,0.539mmol)，然后添加NaHCO3饱和水溶液。使用DCM萃取混合物且通过MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(使用EtOAc-己烷洗脱)纯化残余物，得到(R)-4-苄基-3-((7R,8R)-7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)噁唑烷-2-酮(750mg,产率为66％)。LCMS m/z360.3(M+H)+,HPLC tR 0.94min(方法B)。
步骤C：(7R,8R)-7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸
Figure BDA0001503860080003512
将(R)-4-苄基-3-((7R,8R)-7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)噁唑烷-2-酮(750mg,2.087mmol)于THF(15mL)中的溶液冷却至0℃且使用33％过氧化氢水溶液(0.853mL,8.35mmol)处理。5min后，添加1M LiOH水溶液(4.17mL,4.17mmol)且将混合物搅拌2h。添加Na2SO3饱和水溶液及NaHCO3饱和水溶液，然后添加水。部分浓缩混合物且使用DCM(3×)萃取水性残余物。使用6M HCl水溶液酸化水相且使用EtOAc萃取。通过MgSO4干燥此有机相，过滤并浓缩，得到粗(7R,8R)-7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(290mg,产率为69％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z 201.1(M+H)+,HPLC tR0.60min(方法B)。
步骤D：(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-酮
Figure BDA0001503860080003521
使用(7R,8R)-7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(40mg,0.200mmol)、HATU(76mg,0.200mmol)及4-甲基吗啉(0.066mL,0.599mmol)处理(3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚(中间体32；100mg,0.200mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。将混合物搅拌过夜，然后使用EtOAc及饱和盐水稀释。取出有机相并依序使用盐水(3×)、1M HCl水溶液及NaHCO3饱和水溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((7R,8R)-7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲酮(LCMS m/z 682.3(M+H)+,HPLC tR 1.11min)及(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-酮(LCMS m/z 638.3(M+H)+,HPLC tR 1.07min,方法B)的混合物。将物质溶于THF(2mL)中，使用6M HCl水溶液(1mL)处理并在室温搅拌过夜。使用EtOAc萃取混合物且依序使用盐水(3×)、1M HCl水溶液及NaHCO3饱和水溶液洗涤有机相，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(使用EtOAc-己烷洗脱)纯化残余物，得到(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己酮(48mg,产率为38％)。LCMS m/z 638.3(M+H)+,tR1.06min(方法B)。
步骤E：(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003531
遵循实施例830步骤B-E的程序将(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己酮转化成(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-甲酸的单一非对映异构体。LCMS m/z668.3(M+H)+,HPLC tR 1.05min(方法B)。
实施例833
(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((1R,2S)-4-羟基-2-甲基环己基)甲酮
Figure BDA0001503860080003532
使用NaBH4(1.78mg,0.047mmol)处理纯手性(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-酮(实施例830步骤A；30mg,0.047mmol)于MeOH(1.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后过滤并通过制备型HPLC(方法G,20-100％B梯度,10min)纯化，得到呈非对映异构体的混合物形式的(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((1R,2S)-4-羟基-2-甲基环己基)甲酮(9.1mg,产率为29％)。LCMS m/z640.4(M+H)+,HPLC tR1.07min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.25(s,1H),7.07(t,J＝8.7Hz,2H),4.04-3.95(m,1H),3.80(td,J＝9.7,2.5Hz,1H),3.65-3.50(m,2H),2.82-2.76(m,1H),2.69(dt,J＝14.7,9.6Hz,1H),2.61-2.54(m,1H),2.51-2.44(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.92-1.79(m,3H),1.73-1.64(m,4H),1.26(dd,J＝13.1,2.8Hz,1H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(dd,J＝10.6,6.8Hz,1H)。
实施例834及835
(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((1R,2S)-4-羟基-2,4-二甲基环己基)甲酮(2种单一非对映异构体)
Figure BDA0001503860080003541
将纯手性(3S,4R)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-3-甲基环己烷-1-酮(实施例830步骤A；30mg,0.047mmol)于THF(1mL)中的溶液冷却至0℃且使用甲基溴化镁(3M于乙醚中；0.024mL,0.071mmol)处理。经1h将混合物升温至室温，然后使用NaHCO3饱和水溶液处理且使用EtOAc萃取。使用盐水(3×)洗涤有机相，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(方法E,40-100％B梯度,20min且然后方法E,55-80％B梯度,25min)纯化残余物，得到(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3a,4,5,9b-六氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)((1R,2S)-4-羟基-2,4-二甲基环己基)甲酮的两种经分离的非对映异构体。峰1(实施例834,3.3mg,产率为11％)LCMS m/z 654.5(M+H)+,HPLC tR2.36min(方法D)。峰2(实施例835,2.0mg,产率为6％)LCMS m/z 654.4(M+H)+,HPLC tR 2.37min(方法D)。
实施例836及837
(1R,2S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸(2种单一非对映异构体)
Figure BDA0001503860080003542
步骤A：(1R,2S)-2-甲基-4-氧代环己烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080003551
使用(E)-N,N’-二异丙基亚氨代氨基甲酸叔丁酯(385mg,1.921mmol)处理(1R,2S)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸(Tetrahedron 1994,50,11743；150mg,0.96mmol)于叔丁醇(2.5mL)及THF(2.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，过滤并浓缩。将残余物吸收于乙醚中，过滤且浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-10％梯度)洗脱)纯化残余物，得到(1R,2S)-2-甲基-4-氧代环己烷-1-甲酸叔丁酯(62mg,产率为30％)。LCMS m/z157.1(M+H-C4H8)+,HPLC tR 0.9min(方法B)。
步骤B：(1R,6S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080003552
遵循实施例830步骤B的程序将(1R,2S)-2-甲基-4-氧代环己烷-1-甲酸叔丁酯转化成(1R,6S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-甲酸叔丁酯(产率为99％)。LCMS m/z 367.1(M+Na)+,HPLC tR 1.15min(方法B)。
步骤C：(1R,6S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-6-甲基环己-3-烯-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001503860080003553
使用9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐(纯手性,来自峰2,中间体43；116mg,0.232mmol)及三正丁基胺(0.17mL,0.697mmol)处理(1R,6S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸叔丁酯(80mg,0.232mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。使一氧化碳鼓泡通过此溶液5min。添加二(三苯基膦)氯化钯(II)(8.15mg,0.012mmol)且使用一氧化碳再次将混合物鼓泡5min。将混合物在98℃在一氧化碳气氛(气囊压力)下加热2h。冷却至室温后，使用水稀释混合物且使用EtOAc萃取。使用盐水(3×)洗涤有机相，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(使用EtOAc-己烷洗脱)纯化残余物，得到纯手性(1R,6S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-6-甲基环己-3-烯-1-甲酸叔丁酯(63mg,产率为38％)。LCMS m/z 722.5(M+H)+,HPLC tR1.21min(方法B)。
步骤D：(1R,2S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯(非对映异构体的混合物)
Figure BDA0001503860080003561
使用六氟磷酸(1,5-环辛二烯)-(吡啶)-(三环己基膦)合铱(I)(Crabtree’s催化剂；8mg,9.94μmol)处理(1R,6S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-6-甲基环己-3-烯-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.042mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液并在室温在氢气气氛(气囊压力)下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩，得到呈非对映异构体的混合物形式的(1R,2S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯(25mg,产率为83％)。LCMS m/z 724.6(M+H)+,HPLC tR 1.23min(方法B)。
步骤E：(1R,2S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸(2种单一非对映异构体)
Figure BDA0001503860080003562
使用TFA(3mL)处理(1R,2S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸叔丁酯(25mg,0.035mmol)于DCM(1mL)中的溶液并在室温搅拌30min。浓缩混合物且通过制备型HPLC(方法G,20-100％B梯度,10min)纯化残余物，得到(1R,2S)-4-(9b-((3-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸的两种纯手性非对映异构体。峰1(实施例836；tR 9.3min,9.5mg,产率为39％)。LCMS m/z 668.4(M+H)+,HPLC tR1.06min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.49-7.37(m,2H),7.30-7.25(m,2H),6.89(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),4.81-4.77(m,1H),3.90(dd,J＝10.2,5.4Hz,2H),3.58(dt,J＝14.9,5.2Hz,1H),2.79-2.67(m,2H),2.64-2.49(m,3H),2.48-2.40(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.86-1.66(m,5H),1.59-1.47(m,1H),1.31(qd,J＝12.7,3.2Hz,1H),1.02(d,J＝7.0Hz,3H)。峰2(实施例837；tR 9.9min,6mg,产率为25％)。LCMS m/z668.3(M+H)+,HPLC tR 1.08min(方法B)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.48-7.36(m,2H),7.31-7.25(m,2H),6.87(dt,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.80-4.78(m,1H),4.01-3.82(m,2H),3.57(ddd,J＝14.9,8.0,3.1Hz,1H),2.72(dt,J＝14.8,9.5Hz,1H),2.65-2.51(m,4H),2.49-2.39(m,1H),2.17-2.08(m,1H),2.02-1.64(m,5H),1.52(d,J＝13.0Hz,1H),1.37-1.23(m,1H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例838及839
(1R,2S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸(2种单一非对映异构体)
Figure BDA0001503860080003571
使用实施例836及837的程序在步骤C中使用中间体32代替中间体43来制备(1R,2S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸的两种纯手性非对映异构体。峰1(实施例838)LCMS m/z 668.1(M+H)+,HPLC tR1.99min(方法D)。峰2(实施例839)LCMS m/z 668.2(M+H)+,HPLC tR2.27min(方法D)。
实施例840及841
(1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸(2种单一非对映异构体)
Figure BDA0001503860080003581
步骤A：三氟甲磺酸(4R,5R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-5-甲基环己-1-烯-1-基酯
Figure BDA0001503860080003582
使用实施例830步骤B的程序将(R)-4-苄基-3-((1R,2R)-2-甲基-4-氧代环己烷-1-羰基)噁唑烷-2-酮(实施例832步骤A)转化成粗三氟甲磺酸(4R,5R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-5-甲基环己-1-烯-1-基酯(产率为75％)。此物质未经进一步纯化即使用。
步骤B：(4R)-4-苄基-3-((1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-羰基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA0001503860080003583
使用实施例836及837步骤C及D的程序将三氟甲磺酸(4R,5R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-5-甲基环己-1-烯-1-基酯及中间体32转化成(4R)-4-苄基-3-((1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-羰基)噁唑烷-2-酮(产率为27％)，其为两种非对映异构体的混合物。LCMS m/z827.7(M+H)+,HPLC tR 1.17min(方法B)。
步骤C：(1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸(2种单一非对映异构体)
Figure BDA0001503860080003591
使用实施例832步骤C的程序且然后实施制备型HPLC分离将(4R)-4-苄基-3-((1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-羰基)噁唑烷-2-酮的非对映异构体的混合物转化成(1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸的两种纯手性非对映异构体。峰1(实施例840；产率为28％)LCMS m/z 668.5(M+H)+,HPLC tR 1.05min(方法B)。峰2(实施例841；产率为8％)LCMS m/z 668.5(M+H)+,HPLC tR 1.08min(方法B)。
实施例842及843
(1R,2R)-4-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3,3a,4,9b-六氢色烯并[3,4-b]吡咯-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸(2种单一非对映异构体)
Figure BDA0001503860080003592
使用实施例840及841的程序但在步骤B中使用中间体38代替中间体32来制备(1R,2R)-4-(9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-1,2,3,3a,4,9b-六氢色烯并[3,4-b]吡咯-3-羰基)-2-甲基环己烷-1-甲酸的两种纯手性非对映异构体。峰1(实施例842)LCMSm/z 670.0(M+H)+,HPLC tR 2.01min(方法C)。峰2(实施例843)LCMS m/z 670.1(M+H)+,HPLCtR 2.14min(方法C)。
实施例844
(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-氯-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003601
使用N-氯琥珀酰亚胺(50.7mg,0.379mmol)处理(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(实施例1；124mg,0.190mmol)于浓硫酸(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后在50℃加热7h。将混合物冷却至-78℃且使用水逐滴处理。将混合物升温至室温且使用EtOAc萃取。依序使用水及盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法F,45-90％B梯度,27min)纯化残余物，得到(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-氯-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(6.5mg,产率为5％)。LCMS m/z 688.0(M+H)+,HPLC tR2.04min(方法C)。
实施例845
(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-8-甲基-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003602
步骤A：(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003611
将N-溴琥珀酰亚胺(40.8mg,0.230mmol)于浓硫酸(1mL)中的溶液在室温搅拌10min，然后使用(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(实施例1；100mg,0.153mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至-78℃且使用水逐滴处理。将混合物升温至室温且使用EtOAc萃取三次。依序使用水及盐水洗涤合并的有机相，干燥并浓缩。通过硅胶(12g)柱色谱(使用MeOH-DCM(0-10％梯度)洗脱)纯化残余物，得到经原料污染的(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(22mg,产率为20％)。LCMS m/z 732.0(M+H)+,HPLC tR1.07min(方法B)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.40-7.31(m,2H),7.10(br.s.,1H),7.04-6.96(m,2H),4.77(dd,J＝12.1,4.8Hz,1H),4.10-4.01(m,1H),3.93-3.80(m,1H),3.66-3.56(m,1H),2.65-2.39(m,6H),2.28-2.06(m,2H),1.98-1.45(m,6H),1.26-1.11(m,1H)。
步骤B：(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-8-甲基-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003612
使用氮气对来自步骤A的不纯的(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(22mg,0.030mmol)及乙酰基丙酮酸铁(III)(2.121mg,6.01μmol)于THF(1mL)中的溶液实施3次抽真空-填充循环。逐滴添加甲基溴化镁(3M于乙醚中；0.015mL,0.045mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后使用EtOAc稀释，依序使用0.5M HCl水溶液、水及盐水洗涤且干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-8-甲基-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(3.6mg,产率为18％)。LCMS m/z 668.0(M+H)+,HPLC tR 1.96min(方法C)。
实施例846
(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-6,8-二甲基(d6)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003621
步骤A：(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-6,8-二溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003622
将(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(实施例1；120mg,0.184mmol)及N-溴琥珀酰亚胺(98mg,0.551mmol)的混合物溶于浓硫酸(1mL)中。将混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至-78℃且使用水逐滴处理。将混合物升温至室温且使用EtOAc萃取。依序使用水(两次)及盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。通过硅胶(12g)柱色谱(使用EtOAc-己烷(0-100％梯度)洗脱)纯化残余物，得到(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-6,8-二溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(64mg,产率为43％)。LCMS m/z 809.9(M+H)+,HPLC tR 1.11min(方法B)。
步骤B：(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-6,8-二甲基(d6)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸
Figure BDA0001503860080003631
使用氮气对(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-6,8-二溴-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(32mg,0.039mmol)及乙酰基丙酮酸铁(III)(2.79mg,7.89μmol)于THF(1mL)中的溶液实施3次抽真空-填充循环。逐滴添加甲基(d3)溴化镁(1M于乙醚中；0.118mL,0.118mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后使用EtOAc稀释，依序使用0.5M HCl水溶液、水及盐水洗涤且干燥并浓缩。通过制备型HPLC(方法F,45-90％B梯度,27min)纯化残余物，得到(1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-氟苯基)磺酰基)-6,8-二甲基(d6)-7-(全氟丙-2-基)-2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)环己烷-1-甲酸(9mg,产率为17％)。LCMS m/z 688.0(M+H)+,HPLCtR2.04min(方法C)。
根据用于制备实施例1-846的程序或类似程序制备的其它实施例显示在表19中。
表19
Figure BDA0001503860080003632
Figure BDA0001503860080003641
Figure BDA0001503860080003651
Figure BDA0001503860080003661
Figure BDA0001503860080003671
Figure BDA0001503860080003681
Figure BDA0001503860080003691
Figure BDA0001503860080003701
Figure BDA0001503860080003711
Figure BDA0001503860080003721
一般RORγSPA结合测定
通过与[3H]25-羟基胆固醇(Perkin Elmer NET674250UC)竞争使用闪烁迫近测定(SPA)测量潜在配体与RORγ的结合。将具有N-末端His标签的人RORγ的配体结合域(A262-S507)在大肠杆菌(E.coli)中表达并使用镍亲和色谱纯化。将15μg/孔RORγ(A262-S507)与3倍连续稀释的不同浓度的测试化合物(最终浓度范围为16.6μM至0.28nM)一起在室温在含有0.5％无脂肪酸BSA(Gemini Bio-Products,目录号700-107P)和0.1％甘油(Sigma目录号G5516)的PBS缓冲液(Invitrogen编号14190-144)中温育10min。然后加入10nM[3H]25-羟基胆固醇并将反应混合物温育10min。加入10mg/mL铜-His Tag-PVT珠子(Perkin Elmer目录号RPNQ0095)并将混合物温育60min。在TopCount Microplate闪烁读板器(Perkin Elmer)上读取反应混合物。将测试化合物的竞争数据相对于一系列浓度绘图作为在不存在测试化合物的情况下特异性结合的放射性配体的抑制百分数(总信号的百分数)。针对非特异性结合进行校正后，确定IC50值。IC50值被定义为使[3H]25-羟基胆固醇特异性结合降低50％所需要的测试化合物的浓度且使用四参数逻辑方程进行计算以拟合经归一化的数据。
以下提供了本申请化合物在RORγ结合测定中的IC50值。
Figure BDA0001503860080003722
Figure BDA0001503860080003731
Figure BDA0001503860080003741
Figure BDA0001503860080003751
Figure BDA0001503860080003761
Figure BDA0001503860080003771
Figure BDA0001503860080003781
Figure BDA0001503860080003791
Figure BDA0001503860080003801
Figure BDA0001503860080003811
Figure BDA0001503860080003821
Figure BDA0001503860080003831

Claims (7)

1.化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有下式
Figure FDA0002905479060000011
其中
R1为经0至3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3或卤素；
R1b在每次出现时独立为氢、CD3、卤素及C1-C4烷基；
R2为-C(O)R2d；
R2d为经0至2个Rd取代的C3-10环烷基；
R3为氢、卤素、环丙基或C1-6烷基；
Rd在每次出现时独立为氢、卤素、-OH、CO2H或C1-6烷基；
m为0、1或2。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为
Figure FDA0002905479060000012
R1b在每次出现时独立为氢、CD3、卤素及C1-C4烷基；
R2为-C(O)R2d；
R2d为经0至2个Rd取代的C3-10环烷基；
R3为F、Cl、环丙基或甲基；
Rd在每次出现时独立为氢、卤素、-OH、CO2H或C1-6烷基；
m为0、1或2。
3.权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R2为：
Figure FDA0002905479060000013
Figure FDA0002905479060000021
4.权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有选自以下的式：
Figure FDA0002905479060000022
Figure FDA0002905479060000031
Figure FDA0002905479060000041
Figure FDA0002905479060000051
Figure FDA0002905479060000061
Figure FDA0002905479060000071
Figure FDA0002905479060000081
Figure FDA0002905479060000091
Figure FDA0002905479060000101
Figure FDA0002905479060000111
Figure FDA0002905479060000121
Figure FDA0002905479060000131
Figure FDA0002905479060000141
Figure FDA0002905479060000151
Figure FDA0002905479060000161
Figure FDA0002905479060000171
Figure FDA0002905479060000181
Figure FDA0002905479060000191
Figure FDA0002905479060000201
Figure FDA0002905479060000211
Figure FDA0002905479060000221
Figure FDA0002905479060000231
Figure FDA0002905479060000241
Figure FDA0002905479060000251
5.一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1至4中任一项的化合物或其立体异构体或药用盐及药用载体或稀释剂。
6.权利要求1至4中任一项的化合物或其立体异构体或药用盐作为RORγ调节剂在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自自身免疫性疾病、哮喘、变应性疾病、代谢性疾病和癌症。
7.权利要求6的用途，其中所述自身免疫性疾病选自牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102114536B1 (ko) * 2015-05-07 2020-05-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 RORγ 조정제로서의 트리시클릭 술폰
SG10201609616TA (en) * 2016-09-06 2018-04-27 Apple Inc Electronic device with cooling fan
JP2019529522A (ja) * 2016-10-10 2019-10-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＲＯＲγ調節因子としての三環式スルホン類
EP3526218B1 (en) 2016-10-13 2021-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sulfones as ror gamma modulators
DE102017010487A1 (de) * 2016-12-02 2018-06-07 Merck Patent Gmbh Monofluorierte cyclohexane
WO2019222438A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic sulfone compound as a ror gamma modulator
CN112654610A (zh) 2018-06-15 2021-04-13 里亚塔医药公司 用于抑制IL-17和RORγ的吡唑和咪唑化合物
JP7337174B2 (ja) 2018-09-18 2023-09-01 ニカング セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｒｃホモロジー－２ホスファターゼ阻害剤としての三置換ヘテロアリール誘導体
WO2020231766A1 (en) * 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
CN114981245A (zh) * 2020-01-24 2022-08-30 百时美施贵宝公司 作为RORγ调节剂的三环砜
US11332442B2 (en) 2020-08-12 2022-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Synthetic process
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007084595A2 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Schering Corporation Carbocyclic and heterocyclic arylsulfones as gamma secretase inhibitors
WO2015042212A1 (en) * 2013-09-20 2015-03-26 Bristol-Myers Squibb Company RORγ MODULATORS

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7678798B2 (en) 2004-04-13 2010-03-16 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
PE20090447A1 (es) 2007-07-17 2009-04-18 Schering Corp Bencensulfonil-cromano, tiocromano, tetrahidronaftaleno e inhibidores relacionados de la gamma secretasa
US9266827B2 (en) * 2012-05-08 2016-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic sulfone compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
EP2669286A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Ares Trading S.A. Spiro tetrahydro-benzothiophen derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases
US10035790B2 (en) 2012-10-19 2018-07-31 Exelixis, Inc. RORγ modulators
CA2903215C (en) 2013-03-08 2021-07-20 Amgen Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
JP6407285B2 (ja) 2013-09-09 2018-10-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＲＯＲγ調節因子
US9708253B2 (en) 2014-01-06 2017-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl sulfone RORγ modulators
WO2015103510A1 (en) 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sulfone as ror-gamma modulators
EP3092229B1 (en) 2014-01-06 2018-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl sulfone derivatives and their use as ror gamma modulators
WO2015103508A1 (en) 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company CARBOCYCLIC SULFONE RORγ MODULATORS
KR102114536B1 (ko) * 2015-05-07 2020-05-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 RORγ 조정제로서의 트리시클릭 술폰

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007084595A2 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Schering Corporation Carbocyclic and heterocyclic arylsulfones as gamma secretase inhibitors
WO2015042212A1 (en) * 2013-09-20 2015-03-26 Bristol-Myers Squibb Company RORγ MODULATORS

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