TW201609634A - 吡咯啶基碸類視色素相關孤兒受體γ（ＲＯＲγ）調節劑 - Google Patents

吡咯啶基碸類視色素相關孤兒受體γ（ＲＯＲγ）調節劑 Download PDF

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Abstract

本發明描述式(I)之RORγ調節劑， □ 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中所有取代基如本文所定義。亦提供包含其之醫藥組合物。此類化合物及組合物適用於調節細胞中RORγ活性之方法、及治療罹患可因調節RORγ活性而受益之疾病或病症(例如：自體免疫及/或發炎性病症)之個體的方法。

Description

吡咯啶基碸類視色素相關孤兒受體γ(RORγ)調節劑 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2014年1月6日申請之美國臨時申請案第61/923,896號之權益，其揭示內容以以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於類視色素相關孤兒受體RORγ之調節劑及使用此類調節劑之方法。本文所述化合物尤其可適用於在人類及動物中診斷、預防或治療多種疾病及病症。例示性病症包括(但不限於)牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎及多發性硬化。
類視色素相關孤兒受體RORα、RORβ及RORγ在眾多生物過程中起重要作用，包括器官發育、抗擾性、代謝及晝夜節律。參見例如Dussault等人，Mech.Dev.(1998)第70卷，147-153；Andre等人，EMBO J.(1998)第17卷，3867-3877；Sun等人，Science(2000)第288卷，2369-2373；及Jetten,Nucl.Recept.Signal.(2009)第7卷，1-32。
RORγ表現於若干組織中，包括胸腺、腎臟、肝臟及肌肉。已鑑別出RORγ之兩種同功異型物：RORγ1及RORγ2(分別亦稱為RORγ及RORγt)。參見例如Hirose等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)第205卷，1976-1983；Oritz等人，Mol.Endocrinol.(1995)第9 卷，1679-1691；及He等人，Immunity(1998)第9卷，797-806。RORγt之表現限於淋巴細胞類型，包括CD4+CD8+胸腺細胞、IL-17產生T輔助(Th17)細胞、淋巴組織誘導(LTi)細胞及γδ細胞。RORγt為淋巴結及派亞氏淋巴叢(Peyer's patches)發育及Th17、γδ及LTi細胞之正常分化所必需。參見例如Sun等人，Science(2000)第288卷，2369-2373；Ivanov等人，Cell(2006)第126卷，1121-1133；Eberl等人，Nat.Immunol.(2004)第5卷，64-73；Ivanov等人，Semin.Immunol.(2007)第19卷，409-417；及Cua及Tato,Nat.Rev.Immunol.(2010)第10卷，479-489。
藉由Th17細胞及其他RORγ+淋巴細胞產生之促炎性細胞激素，諸如IL-17A(亦稱為IL-17)、IL-17F及IL-22會活化且引導細胞外病原體之免疫反應。參見例如Ivanov等人，Semin.Immunol.(2007)第19卷：409-417；及Marks及Craft,Semin.Immunol.(2009)第21卷，164-171。RORγ直接調節IL-17轉錄且小鼠中RORγ之破壞使IL-17產生衰減。參見例如Ivanov等人，Cell(2006)第126卷，1121-1133。
IL-17產生失調已涉及若干人類自體免疫及發炎性疾病，包括多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸病(IBD)及哮喘。參見例如Lock等人，Nat.Med.(2002)第8卷，500-508；Tzartos等人，Am.J.Pathol.(2008)第172卷，146-155；Kotake等人，J.Clin.Invest.(1999)第103卷，1345-1352；Kirkham等人，Arthritis Rheum.(2006)第54卷，1122-1131；Lowes等人，J.Invest.Dermatol.(2008)第128卷，1207-1211；Leonardi等人，N.Engl.J.Med.(2012)第366卷，1190-1199；Fujino等人，Gut(2003)第52卷，65-70；Seiderer等人，Inflamm.Bowel Dis.(2008)第14卷，437-445；Wong等人，Clin.Exp.Immunol.(2001)第125卷，177-183；及Agache等人，Respir.Med.(2010)104：1131-1137。在此等疾病之鼠類模型中，藉由中和抗體抑制IL-17功能 或IL-17或IL-17受體之基因破壞會改善疾病病程或臨床症狀。參見例如Hu等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.(2011)第1217卷，60-76。
小鼠中RORγ之破壞亦使包括實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)、咪喹莫特(imiquimod)誘發之牛皮癬、結腸炎及過敏性氣管病之自體免疫及發炎動物模型中疾病進展或嚴重程度衰減。參見例如Ivanov等人，Cell(2006)第126卷，1121-1133；Yang等人，Immunity(2008)第28卷，29-39；Pantelyushin等人，J.Clin.Invest.(2012)第122卷，2252-2256；Leppkes等人，Gastroenterology(2009)第136卷，257-267；及Tilley等人，J.Immunol.(2007)第178卷，3208-3218。
先前技術部分中之各參考文獻出於所有目的由此以全文引用的方式併入本文中。
存在治療劑以治療多種發炎性及自體免疫疾病，但仍明顯未滿足此等治療領域之醫學需要。倘若IL-17在人類疾病中起作用且證實IL-17及RORγ在鼠類疾病模型中用作標靶，則預期能夠調節RORγt活性之化合物會在治療多種免疫及發炎性病症中提供治療效益。
在一個態樣中，本發明包含式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中所有取代基如本文所定義。本發明包括其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本發明包含醫藥組合物，其包含如本文所述之式(I)之化合物、立體異構形式或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接 受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在另一態樣中，本發明包含在細胞中拮抗RORγ之方法，其包含使細胞與有效量之如本文所述之式(I)之化合物、立體異構形式或醫藥學上可接受之鹽接觸。此態樣可在活體外或活體內進行。
在另一態樣中，本發明包含治療罹患藉由RORγ調節之疾病或病症之個體的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之如本文所述之式(I)之化合物、立體異構形式、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明包含治療個體中選自發炎性疾病或病症、自體免疫疾病或病症、過敏性疾病或病症、代謝疾病或病症及/或癌症之疾病或病症之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之如本文所述之式(I)之化合物或立體異構形式、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。
在一個態樣中，本發明包含式(I)化合物， 其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係選自H、鹵基、經0-3個R1a取代之C1-6烷基及經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環；R1a在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、 NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2係選自氫、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0-3個R2a取代之C1-6烷基、經0-3個R2a取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2a在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地為氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、 -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至2個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或經0至3個Ra取代之含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地為氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C(O)NR11R11、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷基、經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基或經0至3個Ra取代之含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-4至10員雜環，其中該雜環可為稠合、橋連或螺環；R2e及R2f在每次出現時獨立地為氫、鹵素或C1-6烷基；R3係選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基；及經0至3個R3a取代之苯基或經0至3個R3a取代之含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的4至10員雜環，或兩個位於相鄰碳原子上之R3連接以形成皆視情況經0至3個R3a取代之5至7員碳環或包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的5至7員雜環；R3a在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個 Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地為氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R11在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或經0至3個Rd取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或連接至同一氮原子之一個R11與第二R11組合而形成經0至3個Rd取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的雜環；Ra在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Rf取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環； Rb在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地為經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或經0至3個Rf取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3或O(C1-6烷基)；或Rf在每次出現時獨立地為視情況經取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，各基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m及n獨立地選自0、1、2及3；p及q在每次出現時獨立地為0、1或2；及r為0、1、2、3或4。
在另一態樣中，提供一種式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1為鹵基、經0至3個R1a取代之苯基或經0至3個R1a取代之C1-6烷基；及R1a在每次出現時獨立地為氫、CF3、鹵基、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb及經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基。
在另一態樣中，提供一種式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R2為氫、SO2R2c、經0-3個R2a取代之C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11；或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的5至7員雜環，R2a為氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R2b為氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2c在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或經0至3個Ra取代之含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；及R2d在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C(O)NR11R11、經0至2個Rd取代之C3-6環烷基(環烷基較佳為經0至2個Rd取代之環丁基、環己基或環戊基)、經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基或經0至3個Ra取代之含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的4至10員雜環。雜環較佳為呋喃基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、氮丙啶基、吡咯啶基、吡咯基、吡啶基或苯并異噻唑基，各經0至3個Ra取代。
在另一態樣中，提供一種式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R3為氫、鹵基、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、經0至3個R3a取代之C1-6烷基或經0至3個R3a取代之C3-10環烷基；R3a在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；及R3b在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基或經0至3個Ra取代之苯基。
在另一態樣中，提供一種下式化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1為鹵基、經0至3個R1a取代之苯基或經0至3個R1a取代之C1-6烷基；R1a在每次出現時獨立地為氫、CF3、鹵基、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb及經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2為氫、SO2R2c、經0-3個R2a取代之C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11；或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的5至7員雜環， R2a為氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基，R2b為氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基(Me、Et、tBu)、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2c在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或經0至3個Ra取代之含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基(Me)、C1-6鹵烷基、C(O)NR11R11、經0至2個Rd取代之C3-6環烷基、經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基或經0至3個Ra取代之含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的4至10員雜環；R3及R3'獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、經0至3個R3a取代之C1-6烷基及經0至3個R3a取代之C3-10環烷基；R3a在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；及R3b在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基或經0 至3個Ra取代之苯基；R11在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或經0至3個Rd取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或連接至同一氮原子之一個R11與第二R11組合而形成經0至3個Rd取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的雜環；Ra在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Rf取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地為經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基，Rd在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之- (CR2eR2f)r-苯基或經0至3個Rf取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基及經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3或O(C1-6烷基)；或Rf在每次出現時獨立地為視情況經取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S之雜原子的(CR2eR2f)r-5至10員雜芳基、苯基或C3-6環烷基，各基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；p及q在每次出現時獨立地為0、1或2；及r為0、1或2。
在另一態樣中，提供一種下式化合物或其互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有下式：
在另一態樣中，提供一種式(I)化合物或其立體異構體、互變異 構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R1為。
在另一態樣中，提供一種式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥， 其中R1為或。
在另一態樣中，提供一種式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R1為：
在另一態樣中，提供一種式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R2為CO2R2b、-C(O)R2d或C(O)NR11R11。
在另一態樣中，提供一種式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R2為：
在另一態樣中，提供一種具有以下結構之式(I)化合物：或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R3及R3'獨立地為氫、鹵基、N3、CN、-O(苯基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C3-6環烷基。R3較佳為F、H、OMe、NH2、N3、CN、OPh、環丙基或CH3，且R3'為氫或CH3。
在另一態樣中，提供一種選自第一態樣範疇內之例示實例的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，提供一種選自任何上述態樣之範疇內之化合物之任何子集清單的化合物。
在另一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供一種製備本發明化合物或其立體 異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法。
在另一個實施例中，本發明提供一種本發明化合物供治療之用。
在另一實施例中，本發明提供一種用於在治療中同時、單獨或相繼使用之本發明化合物與額外治療劑的組合製劑。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明化合物供治療疾病之用(或治療疾病之方法)，其中發炎為一組分，包括(但不限於)諸如牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎及多發性硬化症之疾病。
以下為本說明書及隨附申請專利範圍中使用之術語的定義。除非另外指示，否則本文中之基團或術語提供之初始定義適用於本說明書及申請專利範圍通篇中之個別或作為另一基團之一部分的彼基團或術語。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另外指示，否則本發明化合物之所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式均包括於本發明中。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於化合物中，且所有該等穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構體得以描述且可分離為異構體之混合物或個別異構形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由將外消旋形式解析或藉由自光學活性起始物質合成。除非特定地指示特定立體化學或異構體形式，否則意指某一結構的所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式及所有幾何異構體形式。
當任何變數(例如R3)在化合物之任何組分或式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義不依賴於其在所有其他出現時之定義。因 而，舉例而言，若顯示基團經0至2個R3取代，則該基團可視情況經多達兩個R3基團取代且R3在每次出現時獨立地選自R3之定義。此外，只有當該等組合導致穩定化合物時可允許取代基及/或變數之組合。
若顯示環中結合取代基之鍵橫跨連接兩個原子之鍵，則該取代基可鍵結至該環上之任何原子。若列出取代基而未指明該取代基鍵結至給定式之化合物之其餘部分所經由的原子，則該取代基可經由該取代基中之任何原子鍵結。只有當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，可允許該等組合。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情況下，此等化合物可藉由用氧化劑(例如MCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化為N-氧化物以得到本發明之其他化合物。因此，所有所示及所主張之氮原子均被視為涵蓋所示氮與其N-氧化物(N→O)衍生物。
根據此項技術中所用之慣例，在本文中之結構式中用以描述作為部分或取代基與核心或主鏈結構之連接點的鍵。
非兩文字或符號之間的短劃線「-」係用以表示取代基之連接點。舉例而言，-CONH2係經由碳原子連接。
關於式I化合物之特定部分之術語「視情況經取代之」(例如視情況經取代之雜芳基)係指具有0、1、2或2個以上取代基之部分。舉例而言，如下文所定義之「視情況經取代之烷基」涵蓋「烷基」與「經取代之烷基」。熟習此項技術者應瞭解，對於含有一或多個取代基之任何基團，此類基團不意欲引入空間上不切實際、合成上不可行及/或本身不穩定之任何取代或取代模式。
如本文所使用，術語「至少一種個化學個體」可與術語「化合物」互換。
如本文所用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數 量之碳原子的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1-10烷基」(或伸烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，舉例而言，「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代以使其氫中之一或多者經另一化學基團置換。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)及其類似基團。
「烯基」或「伸烯基」意欲包括呈直鏈或分支鏈組態且具有一或多個可沿鏈存在於任何穩定點之碳-碳雙鍵的烴鏈。舉例而言，「C2-6烯基」(或伸烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包括(但不限於)：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其類似基團。
「炔基」或「伸炔基」意欲包括呈直鏈或分支鏈組態且具有一或多個可沿鏈存在於任何穩定點之碳-碳三鍵的烴鏈。舉例而言，「C2-6炔基」(或伸炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。
熟習此項技術者應瞭解，當本文中使用命名「CO2」時，此意指 基團。
當術語「烷基」與另一基團一起使用，諸如用於「芳基烷基」中時，此結合更特定定義經取代之烷基將含有之取代基中之至少一者。舉例而言，「芳基烷基」係指如上所定義之經取代之烷基，其中取代基中之至少一者為芳基，諸如苯甲基。因此，術語芳基(C0-4)烷基包括具有至少一個芳基取代基之經取代之低碳烷基，且亦包括直接鍵結至另一基團之芳基，亦即芳基(C0)烷基。術語「雜芳基烷基」係 指如上所定義之經取代之烷基，其中取代基中之至少一者為雜芳基。
當提及經取代之烯基、炔基、伸烷基、伸烯基或伸炔基時，此等基團經1至3個如上針對經取代之烷基所定義之取代基取代。
術語「烷氧基」係指經如本文所定義之烷基或經取代之烷基取代之氧原子。舉例而言，術語「烷氧基」包括基團-O-C1-6烷基；諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基及其類似基團。「低碳烷氧基」係指具有1至4個碳之烷氧基。
應瞭解，藉由熟習此項技術者選擇所有基團，包括例如烷氧基、硫基烷基及胺基烷基以提供穩定化合物。
如本文所使用，術語「經取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫經所指示基團之選擇置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。若取代基為側氧基(oxo)或酮基(亦即=O)，則置換原子上之2個氫。酮基取代基不存在於芳族部分上。除非另外規定，否則取代基命名至核心結構中。舉例而言，應瞭解當列舉(環烷基)烷基作為可能取代基時，此取代基與核心結構之連接點在烷基部分中。如本文中所使用，環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間所形成之雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
只有當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物或適用之合成中間物時，可允許該等組合。穩定化合物或穩定結構意謂化合物足夠穩固以經受住自反應混合物分離得到適用純度且隨後調配為有效治療劑。較佳地，本發明所述化合物不含有N-鹵基、S(O)2H或S(O)H基團。
術語「環烷基」係指經環化之烷基，其包括單環、雙環或多環狀環系統。C3-7環烷基意欲包括C3、C4、C5、C6及C7環烷基。環烷基 之實例包括(但不限於)：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片基及其類似基團。如本文所使用，「碳環」或「碳環基團」欲意謂任何穩定3、4、5、6或7員單環或雙環、或7、8、9、10、11、12或13員雙環或三環，其中任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族的。此類碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上所示，橋聯環亦包括於碳環定義中(例如[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外規定，較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及苯基。當使用術語「碳環」時，意欲包括「芳基」。當一或多個碳原子連接兩個不相鄰碳原子時，出現橋聯環。較佳橋為一或兩個碳原子。應注意，一個橋總是將單環轉變成三環。當環經橋接時，對於該環所列舉之取代基亦可存在於橋上。
術語「芳基」係指環部分中具有6至12個碳原子之單環或雙環芳族烴基，諸如苯基及萘基，其各可經取代。
因此，在式I化合物中，術語「環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環辛基等，以及以下環系統：
及其類似基團，其視情況可在環之任何可用原子處經取代。較佳環烷基包括環丙基、環戊基、環己基及。
術語「鹵基」或「鹵素」係指氯、溴、氟及碘。
術語「鹵烷基」意謂具有一或多個鹵基取代基之經取代之烷基。舉例而言，「鹵烷基」包括單、二及三氟甲基。
術語「鹵烷氧基」意謂具有一或多個鹵基取代基之烷氧基。舉例而言，「鹵烷氧基」包括OCF3。
因此，芳基之實例包括： 、、(茀基)及其類似基團，其視情況可在任何可用碳或氮原子處經取代。較佳芳基為視情況經取代之苯基。
術語「雜環(heterocycle)」、「雜環烷基」、「雜環(heterocyclo)」、「雜環狀」或「雜環基(heterocyclyl)」可互換使用且係指經取代及未經取代之3至7員單環基團、7至11員雙環基團、10至15員三環基團，其中該等環中之至少一者具有至少一個雜原子(O、S或N)，該含有雜原子之環較佳具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子。各此類含有雜原子基團之環可含有一或兩個氧或硫原子及/或1至4個氮原子，其限制條件為各環中雜原子之總數為4或4以下，且另外其限制條件為環含有至少一個碳原子。氮及硫原子可視情況經氧化且氮原子可視情況經四級銨化。完成雙環或三環基團之稠合環可僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和或完全不飽和的。雜環基可在任何可用氮或碳原子處連接。如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環烷基」、「雜環 (heterocyclo)」、「雜環狀」及「雜環基(heterocyclyl)」包括如下所定義之「雜芳基」。
除下文所述雜芳基之外，例示性單環雜環基團包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、環氧丙烷基、咪唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮雜卓基、氮呯基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基及其類似基團。例示性雙環雜環基包括啶基。其他單環雜環基包括及。
術語「雜芳基」係指經取代及未經取代之芳族5或6員單環基團、9或10員雙環基團及11至14員三環基團，其在至少一個環中具有至少一個雜原子(O、S或N)，該含雜原子環較佳具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子。含雜原子雜芳基之各環可含有一或兩個氧或硫原子及/或1至4個氮原子，其限制條件為各環中雜原子之總數為4或4以下且各環具有至少一個碳原子。完成雙環或三環基團之稠合環可僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和或不飽和的。氮及硫原子可視情況經氧化且氮原子可視情況經四級銨化。雙環或三環雜芳基須包括至少一個全芳族環，但其他已稠合環可為芳族或非芳族的。雜芳基可在任何環之任何可用氮或碳原子處連接。價數允許時，若該其他環為環烷基或雜環，則其另外視情況經=O(側氧基)取代。
例示性單環雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基及其類似 基團。
例示性雙環雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基及其類似基團。
例示性三環雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、吖啶基、啡啶基、基及其類似基團。
在式I化合物中，較佳雜芳基包括 、、及及其類似基團，其視情況可在任何可用碳或氮原子處經取代。
除非另外指明，否則當提及特定命名之芳基(例如苯基)、環烷基(例如環己基)、雜環基(例如吡咯啶基、哌啶基及嗎啉基)或雜芳基(例如四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基及呋喃基)時，該提及意欲包括具有0至3個、較佳0至2個選自以上適當時針對芳基、環烷基、雜環基及/或雜芳基所述取代基之取代基的環。
術語「碳環」、「碳環基」或「碳環狀」係指飽和或不飽和單環或雙環，其中所有環之所有原子均為碳。因此，該術語包括環烷基及芳基環。單環碳環具有3至6個環原子，更通常5或6個環原子。雙環碳環具有例如以雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統形式排列的7至12個環原子，或以雙環[5,6]或[6,6]系統形式排列的9或10個環原子。單及 雙環碳環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、苯基及萘基。碳環為經取代的，在此情況下取代基係選自彼等上文針對環烷基及芳基所述之取代基。
術語「雜原子」應包括氧、硫及氮。
當術語「不飽和」在本文中係指環或基團時，該環或基團可為完全不飽和或部分不飽和的。
在整個本說明書中，其基團及取代基可藉由熟習此項技術者選擇，以提供穩定部分及化合物及適用作醫藥學上可接受之化合物的化合物及/或適用於製造醫藥學上可接受之化合物的中間化合物。
式I化合物可以游離形式存在(在無電離之情況下)或可形成亦在本發明範疇內之鹽。除非另外指明，否則提及本發明化合物應理解為包括提及游離形成及其鹽。術語「鹽」表示與無機及/或有機酸及鹼形成之酸性及/或鹼性鹽。另外，例如當式I化合物含有鹼性部分(諸如胺或吡啶或咪唑環)與酸性部分(諸如甲酸)時，術語「鹽」可包括兩性離子(內鹽)。醫藥學上可接受之(亦即無毒生理學上可接受之)鹽為較佳，諸如可接受之金屬及胺鹽，其中陽離子並不會明顯促進鹽之毒性或生物活性。然而，其他鹽可適用於例如，分離或純化步驟中，其可在製備期間得以採用，且因此涵蓋在本發明之範疇內。舉例而言，可藉由在諸如鹽所沈澱之介質中或在水性介質中，使式I化合物與一定量(諸如一定當量)酸或鹼反應，之後凍乾來形成式I化合物之鹽。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽(諸如與乙酸或三鹵乙酸形成之鹽，例如三氟乙酸)、已二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸酯、半硫酸 鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽(與鹽酸形成)、氫溴酸鹽(與氫溴酸形成)、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽(與順丁烯二酸形成)、甲烷磺酸鹽(與甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽(諸如與硫酸形成之鹽)、磺酸鹽(諸如本文所提及之磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(諸如甲苯磺酸鹽)、十一烷酸鹽及類似鹽。
例示性鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽，諸如鈉、鋰及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣及鎂鹽；鋇、鋅及鋁鹽；與有機鹼(例如有機胺)形成之鹽，諸如三烷基胺(諸如三乙胺)、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N,N'-二苯甲基伸乙基-二胺、去氫松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、二環己胺或類似醫藥學上可接受之胺及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及類似物)形成之鹽。鹼性含氮基團可以以下試劑進行第四銨化，諸如烷基鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，苄基溴及苯乙基溴)及其他物質。較佳鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。
本文所用之短語「醫藥學上可接受之」係指彼等在合理醫學判斷之範疇內適用於接觸人類及動物組織而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比率相當之化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸性鹽或鹼性鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性基團(諸如胺)之無機或有機酸 鹽，及酸性基團(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒性無機或有機酸形成的母體化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括衍生自無機酸之彼等鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸所製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸(pamoic)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯基乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸，及其類似物。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使該等化合物之游離酸或游離鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸於水或有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備；一般而言，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為較佳的。適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，其揭示內容以引用的方式併入本文中。
涵蓋混合物或純的或實質上純的形式之本發明化合物之所有立體異構體。立體異構體可包括經由擁有一或多個對掌性原子而成為光學異構體的化合物，以及藉助於一或多個鍵周圍之受限旋光性而成光學異構體(滯轉異構體)的化合物。本發明化合物之定義包含所有可能之立體異構體及其混合物。其極尤其涵蓋外消旋形式及具有指定活性之經分離光學異構體。外消旋形式可藉由物理方法解析，諸如分步結晶法、非對映異構體衍生物之分離或結晶法或對掌性管柱層析分離法。個別光學異構體可由習知方法自外消旋體獲得，諸如與光學活性酸形成鹽且之後結晶而獲得。
本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子的所有同位素。 同位素包括具有相同原子數、但不同質量數之彼等原子。舉一般實例但不加以限制，氫同位素包括氘及氚。碳同位素包括13C及14C。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法使用適當經同位素標記之試劑替代原本使用之未經標記之試劑來製備。
亦涵蓋本發明化合物之前藥及溶劑合物。術語「前藥」表示向個體投與時藉由代謝或化學方法經歷化學轉化產生式I化合物及/或其鹽及/或溶劑合物的化合物。任何可在活體內進行轉化以提供生物活性劑(亦即式I化合物)之化合物為本發明之精神及範疇內之前藥。舉例而言，含有羧基之化合物可形成生理學上可水解之酯，其充當前藥藉由在體內水解本身產生式I化合物。由於水解在許多情況下主要在消化酶的影響下發生，因此此類前藥較佳經口投與。當酯本身有活性時，或在水解在血液中發生的彼等情況下，可使用非經腸投藥。式I化合物之生理學上可水解之酯實例包括C1-6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、二氫茚基、苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)，及用於例如青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知的生理學上可水解之酯。此類酯可由此項技術中已知之習知技術來製備。
各種形式之前藥在此項技術中為熟知的。關於此類前藥衍生物之實例，參見：a)Bundgaard,H.編，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，及Widder,K.等人編，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)； b)Bundgaard,H.,Chapter 5,「Design and Application of Prodrugs」,Krosgaard-Larsen,P.等人編，A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Harwood Academic Publishers(1991)；及c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)，各文獻以引用的方式併入本文中。
式I化合物及其鹽可以互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且分子之原子之間的化學鍵因此發生重排。應瞭解，所有互變異構形式只要其可存在即包括於本發明中。另外，本發明化合物可具有反式及順式異構體。
另外應瞭解，式I化合物之溶劑合物(例如水合物)亦在本發明範疇內。溶合方法在此項技術內通常已知。
本發明之另一態樣為包括如本文所述化合物、立體異構形式、醫藥鹽、溶劑合物或水合物之醫藥組合物。本文所述之醫藥組合物一般包含本文所述之化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。此類組合物實質上無非醫藥學上可接受之組分，亦即含有量低於申請本申請案時美國法規要求所允許之非醫藥學上可接受之組分。在此態樣之一些實施例中，若化合物溶解或懸浮於水中，則組合物另外視情況包含其他醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在其他實施例中，本文所述之醫藥組合物為固體醫藥組合物(例如錠劑、膠囊等)。
此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式來製備，且視是否需要局部或全身性治療及待治療之區域而定，可由多種途徑來投與。投藥可為表面投藥(包括眼用及至黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、肺部投藥(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內投藥、鼻內投藥、表皮投藥及經皮投藥)、經眼投藥、經口投藥或 非經腸投藥。用於經眼遞送之方法可包括局部投藥(滴眼劑)，結膜下、眼周或玻璃體內注射或由氣囊導管或經手術置於結膜囊中之眼用插入物引入。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸液；或顱內(例如鞘內腔或心室內)投藥。非經腸投藥可為單一單次劑量之形式，或可例如藉由連續灌注泵進行。用於表面投藥之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑，水性、粉末狀或油狀基質、增稠劑及其類似物可為必需的或所需的。
此外，醫藥組合物可含有作為活性成分之上文所述化合物中之一或多者，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。在製備本文所述組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，由賦形劑稀釋或密封於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之該載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含劑、藥囊、扁膠劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。
在製備調配物時，在與其他成分組合之前，可將活性化合物研磨以提供適當粒徑。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上為水溶性的，則可藉由研磨調節粒徑以提供在調配物中之實質上均一分佈，例如約40目。
適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙 酯；甜味劑；及調味劑。本文所述之組合物可經調配以便在藉由採用此項技術中已知的程序向個體投與之後，提供活性成分的快速、持續或延遲釋放。
活性化合物在寬劑量範圍內可為有效的且通常以醫藥學上有效之量投與。然而，應瞭解實際投與之化合物之量通常應由醫師根據相關情形確定，該等情形包括待治療之病狀、所選投藥途徑、所投與之實際化合物、個別個體之年齡、體重及反應、個體症狀之嚴重性及其類似情形。
為製備諸如錠劑之固體組合物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本文所述化合物之均勻混合物之固體預調配組合物。當提及該等預調配組合物為均質的時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中以使得該組合物可易於再分為諸如錠劑、丸劑及膠囊之同等有效的單位劑型。接著，此固體預調配再分為含有例如約0.1毫克至約500毫克本文所述之化合物之活性成分的上述類型的單位劑型。
錠劑或丸劑可包覆包衣或以其他方式複合，以提供獲得長效益處之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之包膜形式。兩種組分可由腸衣層隔開，該腸衣層用以阻止崩解於胃中且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。此類腸衣層或包衣可使用多種材料，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
用於經口或藉由注射投與的可以併入化合物及組合物的液體形式包括水溶液、適合的調味糖漿、水性或油性懸浮液及含有食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之調味乳劑，以及酏劑和類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性溶劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及散劑。液體或固體組合物可 含有前述適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以得到局部或全身性效應。組合物可使用惰性氣體來形成噴霧。噴霧狀溶液可直接自噴霧裝置吸取或該噴霧裝置可連接至面罩帳篷或間歇正壓力呼吸機上。溶液、懸浮液或粉末組合物可以適當方式自遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
向患者投與之化合物或組合物之量將視以下因素而改變：待投與之物、投藥目的(諸如預防或治療)、個體之狀態、投藥方式及其類似因素。在治療應用中，組合物可以足以治癒或至少部分抑制疾病及其併發症之症狀之量向已罹患該疾病之患者投與。有效劑量將視待治療之疾病病狀以及主治臨床醫師依據諸如疾病之嚴重性、個體之年齡、體重及一般狀況及其類似因素之因素而作出的判斷而定。
向個體投與之組合物可呈上述醫藥組合物之形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術來滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可經包裝以原樣使用或經凍乾，凍乾製劑係在投藥之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH通常在3與11之間，更佳為5至9，且最佳為7至8。應瞭解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將引起醫藥鹽形成。
化合物之治療劑量可根據例如治療之特定用途、化合物之投與方式、個體之健康狀況及狀況及處方醫師之判斷改變。醫藥組合物中本文所提供之化合物的比例或濃度可視多種因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本文所述化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物的水性生理緩衝溶液提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1μg至約1g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01mg至約100mg。劑量可視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定個體之整體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配及其投藥途徑之變數而定。可利用來源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外 推有效劑量。
本發明化合物適用於預防、診斷及治療人類或動物之多種醫學病症。化合物用以相對於在不存在相同化合物之情況下之RORγ受體抑制或降低一或多種與RORγ受體有關之活性。因此，在本發明之一個態樣中，治療個體之選自自體免疫疾病或病症、哮喘、過敏性疾病或病症、代謝疾病或病症及癌症之疾病或病症的方法包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之式(I)化合物、立體異構形式、N-氧化物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或醫藥組合物。參見例如L.A.Solt等人，「Action of RORs and their ligands in(patho)physiology」,Trends Endocrinol Metab.，線上可獲得之預印本，2012年7月11日，http：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276012000926；M.S.Maddur等人，「Th17 cells：biology,pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases,and therapeutic strategies」,Am.J.Pathol.2012年7月；181(1)：8-18；及A.M.Jetten,「Retinoid-related orphan receptors(RORs)：critical roles in development,immunity,circadian rhythm,and cellular metabolism」,Nucl.Recept.Signal.2009；7：e003，各文獻以全文引用的方式併入本文中，以及先前技術部分所論述之參考文獻。在某些實施例中，自體免疫疾病或病症係選自類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬及牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸疾及狼瘡。在某些實施例中，過敏性疾病或病症係選自過敏性鼻炎及皮膚炎。在某些實施例中，代謝疾病或病症係選自肥胖、肥胖誘發之胰島素抗性及II型糖尿病。
在某些實施例中，疾病或病症為類風濕性關節炎。參見例如L.A.Solt等人，上文所參考，以及先前技術部分所論述之參考文獻。
在其他實施例中，疾病或病症為多發性硬化症。參見例如L.Codarri等人，「RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells,which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation」,Nat.Immunol.,2011年6月；12(6)：560-7，該文獻以全文引用的方式併入本文中，以及先前技術部分所論述之參考文獻。
在其他實施例中，疾病或病症為僵直性脊椎炎。參見例如E.Toussirot,「The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases」,Inflamm.Allergy Drug Targets,2012年4月；11(2)：159-68，該文獻以全文引用的方式併入本文中，以及先前技術部分所論述之參考文獻。
在一些實施例中，疾病或病症為發炎性腸病。參見例如M.Leppkes等人，「RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F」,Gastroenterology,2009年1月；136(1)：257-67，該文獻以全文引用的方式併入本文中，以及先前技術部分所論述之參考文獻。
在一些實施例中，疾病或病症為狼瘡。參見例如K.Yoh等人，「Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice」,Eur.J.Immunol.,2012年8月；42(8)：1999-2009，該文獻以全文引用的方式併入本文中，以及先前技術部分所論述之參考文獻。
在其他實施例中，疾病或病症為牛皮癬。參見例如S.Pantelyushin等人，「RORγt+innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice」,J.Clin.Invest.,2012年6月1日；122(6)：2252-6；及S.P.Raychaudhuri,「Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis」,Clin.Rev.Allergy Immunol.，線上預印本，2012年2月24日，http：//rd.springer.com/article/10.1007/s12016-012-8307-1(PubMed PMID：22362575)，各文獻以全文引用的方式併入本 文中，以及先前技術部分所論述之參考文獻。
在其他實施例中，疾病或病症為牛皮癬性關節炎。參見例如S.P.Raychaudhuri，上文所提及，以及先前技術部分所論述之參考文獻。
在其他實施例中，疾病或病症為移植物抗宿主疾病(GVHD)。Y.Yu等人，「Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factorT-bet and RORγt in mice」,Blood,2011年11月3日；118(18)：5011-20，該文獻以全文引用的方式併入本文中，以及先前技術部分所論述之參考文獻。
在一些實施例中，疾病或病症為自體免疫性葡萄膜炎。參見例如R.Horai等人，「Cytokines in autoimmune uveitis」,J.Interferon Cytokine Res.,2011年10月；31(10)：733-44，該文獻以全文引用的方式併入本文中，以及先前技術部分所論述之參考文獻。
在其他實施例中，疾病或病症為肥胖及/或胰島素抗性。參見例如B.Meissburger等人，「Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma」,EMBO Mol.Med.,2011年11月；3(11)：637-51，該文獻以全文引用的方式併入本文中，以及先前技術部分所論述之參考文獻。
在其他實施例中，疾病或病症為黑素瘤。參見例如Purwar R等人，Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells.Nat.Med.,2012年7月：18：1248-53，該文獻以全文引用的方式併入本文中，以及先前技術部分所論述之參考文獻。
在某些態樣中，診斷、藉由使用本發明所揭示之化合物治療或預防之醫學病症可為例如自體免疫病症。在其他實施例中，診斷、藉由使用本發明所揭示之化合物治療或預防之病症可為發炎性病症。舉例而言，在某些實施例中，病症係選自關節炎、糖尿病、多發性硬化症、葡萄膜炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、哮喘、支氣管炎、過敏性 鼻炎、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、幽門螺旋桿菌感染及發炎性腸病。在其他實施例中，病症係選自克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、口炎性腹瀉及食物過敏。在其他實施例中，病症為實驗性自體免疫性腦脊髓炎、咪喹莫特誘發之牛皮癬、結腸炎或過敏性氣管疾病。
如本文所用，短語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應之活性化合物或醫藥劑的量。
在某些實施例中，治療有效量可為適用於以下情況之量：(1)預防疾病；例如預防易患疾病、病狀或病症但又不經歷或顯示疾病之病變或症狀之個體之疾病、病狀或病症；(2)抑制疾病；例如抑制經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體之疾病、病狀或病症；或(3)改善疾病；例如改善經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體之疾病、病狀或病症(亦即逆轉病變及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重性。
如此處所使用，術語「治療(treatment/treating)」意謂(i)改善提及之疾病病況，例如改善經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個人之疾病、病狀或病症(亦即逆轉或改良病變及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重性；(ii)在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應；或(iii)抑制提及之疾病病況；例如抑制經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體之疾病、病狀或病症。
製備方法
本發明化合物可藉由熟習有機化學技術者可利用之許多方法來合成。下文描述用於製備本發明化合物之通用合成流程。此等流程為說明性的且不欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示之化合物的可能技術。製備本發明化合物之不同方法對於熟習此項技術者將為 顯而易見的。另外，合成中之多個步驟可以替代次序進行以得到一或多種所需化合物。下文所述之準備及實例部分中給出藉由一般流程中所述之方法製備之本發明化合物之實例。均勻對掌性實例之製備可藉由熟習此項技術者已知之技術來實施。舉例而言，均勻對掌性化合物可藉由對掌性相製備型HPLC分離外消旋產物來製備。或者，實例化合物可藉由已知產生對映異構增濃產物之方法來製備。
流程1說明化合物10之通用合成。可在諸如四氫呋喃、乙醇或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中使用諸如碳酸鉀或氫氧化鈉之鹼使適當官能化之苯甲基鹵化物1與官能化之硫酚2反應以提供硫化物中間物3。3氧化成碸4可由mCPBA或諸如過硫酸氫鉀及鎢酸鈉之其他氧化劑實現。或者，碸4可藉由在諸如N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中用苯亞亞磺酸鈉5處理1而一步合成。在用正丁基鋰處理時，所得4之陰離子衍生物可與埃申莫瑟氏鹽(Eschenmoser's salt)(碘化二甲基亞甲基銨)反應以產生胺衍生物6，在乙酸酐及甲苯中加熱之後其可轉化成乙烯基碸7。乙烯基碸7亦可由4藉由在N,N-二甲基甲醯胺中與N,N,N',N'-四甲基亞甲基二胺一起加熱來直接合成。吡咯啶8可由乙烯基碸7使用三氟乙酸作為催化劑藉由與N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基矽烷基甲基)苯甲胺反應來合成。
移除8中之苯甲基可在諸如甲醇或乙醇之溶劑中由氫氧化鈀(II)催化之氫解來實現。或者，可使用氯甲酸苯甲酯將苯甲胺8轉化成經Cbz保護之中間物。隨後，氫氧化鈀(II)催化之氫解將提供相同胺中間物9。在甲醇處理以使胺基甲酸1-氯乙基酯中間物分解之後，苯甲胺8亦可與氯甲酸1-氯乙酯反應，直接得到所需中間物9。最終，可使用多種熟知轉化實現倒數第二種中間物9之官能化，該等轉化為諸如與烷基鹵及諸如許尼希氏鹼(Hunig's base)之鹼的烷基化反應、與醛/酮及諸如三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑的還原烷基化、使用諸如BOP或 HOBt/EDC之活化劑進行與甲酸之偶合反應及使用酸氯化物、酸酐、氯甲酸酯、異氰酸酯及磺醯氯進行之其他醯化反應。視情況，8、9及10之對映異構體可使用對掌性HPLC分離，且若需要，使各對映異構體個別繼續處理，以提供呈均勻對掌性形式之產物10。
流程2說明一系列化合物18之合成，其中R1為1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基。市售1,1,1,3,3,3-六氟-2-(對甲苯基丙-2-醇(11)可在回流四氯化碳中使用AIBN作為自由基引發劑用N-溴代丁二醯亞胺選擇性溴化，產生溴化物12。在諸如N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中12與苯亞磺酸鈉5反應可產生碸產物13。13中之羥基可在N,N-二甲基甲醯胺中使用諸如苯甲基溴及碳酸鉀之條件經保護成為苯甲基醚。乙烯基碸15可由14藉由在N,N-二甲基甲醯胺中與N,N,N',N'-四甲基亞甲基二胺一起 加熱來合成。吡咯啶16可由乙烯基碸15使用三氟乙酸作為催化劑藉由與N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基矽烷基甲基)苯甲胺反應來合成。在此階段，外消旋物16可繼續處理成最終產物，或使用對掌性HPLC解析，且將各對映異構體分別繼續處理。16之氫氧化鈀(II)催化之氫解可分解苯甲基醚與苯甲胺，以提供胺基醇17，其可在上述條件之後轉化成最終化合物18。
化合物18亦可為適用於進一步衍生(流程3)之中間物。舉例而言，其可在諸如碳酸鉀或氫化鈉之鹼性條件下用R1a-鹵化物(氯化物、溴化物或碘化物)烷基化，得到19。或者，化合物19可使用與諸如DEAD之偶氮二羧酸酯及諸如三苯基膦或三丁基膦之膦配位體有關之光延條件(Mitsunobu condition)由18及醇R1a-OH合成。18中之羥基亦可使用三氟化(二乙胺基)硫(DAST)經氟基置換，得到全氟異丙基類似物20。另外，18中之OH基團可由碘化二苯基錪21使用諸如甲醇鉀或氫化鈉之鹼芳基化，得到苯基醚22。流程3中之所有變換亦可在經適當保護之吡咯啶18(R2=保護基，諸如Bn、Boc或Cbz)上實施。隨後進 行脫除保護基及安置R2基團之化學操作將完成合成。
由流程1中概述之次序製備之碘化物23可為適用於進一步多樣化以製備25、27及28(流程4)之中間物。其可在熟知鈴木偶合(Suzuki coupling)條件下使用諸如四(三苯基膦)鈀或Pd(dppf)Cl2之催化劑與芳基/雜芳基硼酸(或酯)24反應，得到化合物25。化合物25亦可使用施蒂勒偶合(Stille coupling)條件使用芳基/雜芳基錫替代酉朋酸24而獲得。碘化物23亦可用第三丁基鋰或溴化乙基鎂處理，產生對應芳基鋰或芳基鎂物質，其可與酮26反應產生醇27。化合物27又可使用上述條件轉化成醚28。流程4中之所有變換亦可在經適當保護之吡咯啶23(R2=保護基，諸如Bn、Boc或Cbz)上實施。隨後進行脫除保護基及安置R2基團之化學操作將完成合成。
實例
以下實例說明本發明之特定及較佳實施例但並不限制本發明之範疇。除非另外規定，否則化學縮寫及符號以及科學縮寫及符號具有其常見及習用含義。實例及本申請案中之其他地方所用之其他縮寫如上文所定義。常見中間物一般適用於製備一種以上實例且進行依序標識(例如中間物1、中間物2等)且縮寫為Int.1、Int.2等。實例之化合物藉由製備其之實例及步驟標識(例如「1-A」表示實例1步驟A)，或僅藉由化合物為實例之標題化合物的實例標識(例如「1」表示實例1之標題化合物)。在一些情況下，描述中間物或實例之替代製備。熟習合成技術之化學家常可設計替代製備，基於一或多種考量其可為合乎需要的，該等考量為諸如較短反應時間、較少昂貴起始物質、易於操作、能夠催化、避免有毒試劑、專業測試設備之可行性及降低量之線性步驟等。描述替代製備之目的為進一步製備本發明之實例。在一些情況下，所述實例及申請專利範圍中之一些官能基可經此項技術中已知之熟知生物電子等排替代置換，例如用四唑或磷酸酯基部分置換甲酸基團。
HPLC條件
條件A：
管柱：YMC Combiscreen ODS-A 4.6×50mm(4分鐘)；線性梯度：經4分鐘0至100%溶劑B，保持在100% B下1分鐘；在220nm下UV觀測；溶劑A=10% MeOH、90% H2O、0.2% H3PO4；溶劑B=90% MeOH、10% H2O、0.2% H3PO4；流速：4ml/min。
條件B：
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0至100% B， 接著保持在100% B下0.75分鐘；流速：1.11mL/min。
條件C：
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：含有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0至100% B，接著保持在100% B下0.75分鐘；流速：1.11mL/min。
條件D：
管柱：XBridge Phenyl，4.6×150mm，3.5微米；移動相A：含有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘10至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：1mL/min。
條件E：
管柱：ZORBAX CN，4.6×150mm，5微米；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘10至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：1mL/min。
條件F：
管柱：SUNFIRE C18，4.6×150mm，3.5微米；移動相A：含有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘10至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：1mL/min。
條件G：
管柱：Ascentis Express C18(4.6×50)mm，2.7μm；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：45℃；梯度：經4分鐘0至100% B；流速：4.00mL/min。
條件H：
管柱：Ascentis表現C18(2.1×50)毫米，2.7μm；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經3.4分鐘0至100% B；流速：1.11mL/min。
條件I：
Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50)mm，1.7μm粒子；移動相A：含有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：經1分鐘2至98% B，接著保持在98% B下0.5分鐘；流速：0.80mL/min。
條件J：
管柱：XBridge Phenyl，3.0×150mm，3.5微米；移動相A：含有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：經12分鐘10至100% B，接著保持在100% B下3分鐘；流速：1mL/min。
條件K：
管柱：Phenomenex Kinetex，C18(2.1×50)mm，2.6微米；移動相A：含有0.1% TFA之10：90乙腈：水；移動相B：含有0.1% TFA之90：10乙腈：水；梯度：經1.5分鐘0至100% B，接著保持在100% B下0.5分鐘；流速：1mL/min。
條件L：
管柱：SUNFIRE C18，3.0×150mm，3.5微米；移動相A：含有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：經12分鐘10至100% B，接著保持在100% B下3分鐘；流速：1mL/min。
中間物1及2
4-(乙氧羰基)-1-羥基環己烷甲酸
步驟A：4-羥基-4-乙烯基環己烷甲酸乙酯
將氯化鈰(III)(3.04g，12.34mmol)添加至4-側氧基環己烷甲酸乙酯(2.10g，12.34mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中。在環境溫度下30min之後，使混合物冷卻至-78℃且經10min逐滴添加1.0M溴化乙烯基鎂之四氫呋喃溶液(12.34mL，12.34mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物30min且升溫至0℃維持1h。用飽和氯化銨(10mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至15%乙酸乙酯之己烷溶離，得到以第一溶離劑離開管柱之所需4-羥基-4-乙烯基環己烷甲酸乙酯異構體-1(530mg，產率22%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.94(dd,J=17.4,10.8Hz,1H),5.26(dd,J=17.3,1.2Hz,1H),5.04(dd,J=10.8,1.1Hz,1H),4.16(dq,J=18.3,7.1Hz,2H),2.94-2.64(m,1H),2.55-2.41(m,2H),2.41-2.15(m,2H),2.04(ddd,J=14.6,9.8,4.8Hz,1H),1.93-1.77(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.40-1.06(m,3H)。亦得到以第二溶離劑離開管柱之所需4-羥基-4-乙烯基環己烷甲酸乙酯異構體-2(790mg，產率32%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.03(dd,J=17.4,10.8Hz,1H),5.60-5.22(m,1H),5.14(dd,J=10.8,1.1Hz,1H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),2.44(tt,J=8.4,4.2Hz,1H),2.08-1.88(m,2H),1.89-1.66(m,4H),1.61-1.52(m,2H),1.34-1.08(m,3H)。
步驟B：4-甲醯基-4-羥基環己烷甲酸乙酯
在-78℃下將臭氧鼓泡至4-羥基-4-乙烯基環己烷甲酸乙酯異構體-1(310mg，1.564mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中，直至混合物變為藍色。移除臭氧且用氮氣鼓泡直至藍色消失。向混合物中添加二甲基硫醚(0.231mL，3.13mmol)且在室溫下攪拌15h。在蒸發有機溶劑之後，藉由矽膠層析純化殘餘物，用含0至50%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需4-甲醯基-4-羥基環己烷甲酸乙酯異構體-1(126mg，產率40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.51(s,1H),4.24-4.06(m,2H),2.97(s,1H),2.43-2.12(m,1H),2.09-1.78(m,4H),1.78-1.50(m,4H),1.32-1.18(m,3H)。
步驟C：4-(乙氧羰基)-1-羥基環己烷甲酸
將磷酸二氫鈉(162mg，1.348mmol)及亞氯酸鈉(244mg，2.70mmol)添加至4-甲醯基-4-羥基環己烷甲酸乙酯異構體-1(180mg，0.899mmol)及2.0M 2-甲基丁-2-烯之四氫呋喃溶液(4.49mL，8.99mmol)於第三丁醇(6mL)及水(1.2mL)中之混合物中。在室溫下攪拌所得混合物15h。在蒸發有機溶劑之後，用二氯甲烷(10mL)稀釋殘餘物且用0.5N氫氧化鈉水溶液(2×10mL)萃取。用1N鹽酸水溶液將合併之水層酸化至pH 2-3，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到呈粗物質狀之所需4-(乙氧羰基)-1-羥基環己烷甲酸異構體-1(120mg)。其未經進一步純化即可使用。LC/MS(M-1)：215.3；LC滯留時間：1.07min(分析型HPLC方法I)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.14(五重峰，J=7.0Hz,2H),2.42 -2.22(m,1H),1.99-1.67(m,8H),1.31-1.18(m,3H)。
步驟D：4-(乙氧羰基)-1-羥基環己烷甲酸
遵循與步驟B及C類似之程序，使4-羥基-4-乙烯基環己烷甲酸乙酯異構體-2(320mg，1.614mmol，來自步驟A)轉化成呈粗物質狀之所需4-(乙氧羰基)-1-羥基環己烷甲酸異構體-2(230mg)。其未經進一步純化即可使用。LC/MS(M-1)：215.4；LC滯留時間：1.04min(分析型HPLC方法I)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.24-4.09(m,2H),2.64-2.54(m,1H),2.00-1.83(m,6H),1.67-1.57(m,2H),1.31-1.11(m,3H)。
中間物3及4
(1s,4s)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲基環己烷甲酸及(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲基環己烷甲酸
步驟A：(1s,4s)-1-甲基環己烷-1,4-二甲酸甲酯
在-78℃下將2.5M丁基鋰之己烷溶液(3.78mL，9.44mmol)添加至二異丙胺(1.345mL，9.44mmol)於四氫呋喃(30mL)中之另一溶液中且在0℃下攪拌30min。使混合物冷卻至-78℃且經10min逐滴添加(1r,4r)-環己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.80g，8.99mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得混合物30min且添加碘甲烷(0.562mL，8.99mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌2h。在用飽和氯化銨(5ml)淬滅之後，用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，用水(30mL)、鹽 水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。矽膠層析，用含0至20%乙酸乙酯之己烷溶離得到所需(1s,4s)-1-甲基環己烷-1,4-二甲酸甲酯(1.51g，產率78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.74-3.57(m,6H),2.35-2.16(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.67-1.59(m,1H),1.55-1.38(m,2H),1.23-1.18(m,1H),1.16(s,3H)。
步驟B：1-甲基環己烷-1,4-二甲酸二甲酯
在-78℃下將2.5M丁基鋰之己烷溶液(2.96mL，7.40mmol)添加至二異丙胺(1.055mL，7.40mmol)於四氫呋喃(20mL)中之另一溶液中且在0℃下攪拌30min。使混合物冷卻至-78℃且添加(1s,4s)-1-甲基環己烷-1,4-二甲酸甲酯(1.51g，7.05mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液。在-78℃下攪拌1h之後，用甲醇(2mL)淬滅混合物且升溫至室溫。用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至20%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈兩種異構體之2：3混合物形式之所需1-甲基環己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.25g，產率83%)。1H NMR顯示順式及反式異構體之兩組信號。
步驟C：1-甲基環己烷-1,4-二甲酸
將1N氫氧化鋰水溶液(13.72mL，13.72mmol)添加至1-甲基環己烷-1,4-二甲酸二甲酯(490mg,2.287mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌48h之後，用1N鹽酸水溶液將混合物酸化至pH 2-3。在蒸發有機溶劑之後，用乙酸乙酯(100mL)處理殘餘物，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃 縮，得到呈粗物質狀之所需1-甲基環己烷-1,4-二甲酸(400mg，產率94%)。其未經進一步純化即可使用。LC/MS(M-1)：185.3；LC滯留時間：0.17min(分析型HPLC方法I)；1H NMR顯示順式及反式異構體之兩組信號。
步驟D：(1s,4s)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲基環己烷甲酸及(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲基環己烷甲酸
將N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)添加至1-甲基環己烷-1,4-二甲酸(400mg，2.148mmol)及乙二醯氯(1.128mL，12.89mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌2h之後，減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)中，添加吡啶(1.390mL，17.19mmol)且冷卻至0℃。向混合物中添加苯甲醇(0.223mL，2.148mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌1h之後，用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物，用1N氯化氫水溶液(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至5%甲醇之二氯甲烷溶離，得到呈兩種異構體之混合物形式之所需4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲基環己烷甲酸(410mg，產率69%)。藉由對掌性OJ-H管柱(0.46×25cm，5μm)、CO2/甲醇(90/10)、40℃、100巴進一步分離，得到以第一溶離劑離開管柱之所需(1s,4s)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲基環己烷甲酸(160mg)。LC/MS(M-1)：275.3；LC滯留時間：1.27min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.65-6.95(m,5H),5.10(s,2H),2.51-2.21(m,3H),1.93(dd,J=14.0,3.0Hz,2H),1.77-1.47(m,2H),1.23(s,3H),1.19-0.80(m,2H)。亦得到以第二溶離劑離開管柱之所需(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲基環己烷甲酸(130mg)。LC/MS(M-1)：275.3；LC滯留時間：1.15min(分析型HPLC 方法I)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.63-7.24(m,5H),5.11(s,2H),2.41(dd,J=8.1,4.2Hz,1H),2.02-1.74(m,6H),1.74-1.43(m,2H),1.23(s,3H)。
中間物5
(1s,4s)-4-(第三丁氧羰基)-1-氟環己烷甲酸
步驟A：(1s,4s)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸甲酯
在-78℃下將2.5M丁基鋰之己烷溶液(4.07mL，10.16mmol)添加至二異丙胺(1.448mL，10.16mmol)於四氫呋喃(30mL)中之另一溶液中且在0℃下攪拌30min。使混合物冷卻至-78℃且經10min逐滴添加(1r,4r)-環己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.85g，9.24mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得混合物30min且添加N-氟苯磺醯亞胺(3.06g，9.70mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌2h。在用飽和氯化銨(20mL)淬滅之後，用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至10%乙酸乙酯之己烷溶離，得到以第二溶離劑離開管柱之所需(1s,4s)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸甲酯(330mg，產率16%，較少異構體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.76(s,3H),3.66(s,3H),2.44-2.29(m,1H),2.26-1.73(m,8H)。
步驟B：(1s,4s)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸
將1N氫氧化鋰水溶液(4.95mL，4.95mmol)添加至(1s,4s)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸甲酯(180mg,0.825mmol)於四氫呋喃(6mL)中之混合 物中。在環境溫度下攪拌15h之後，用1N鹽酸水溶液將混合物酸化至pH 2-3。在蒸發有機溶劑之後，用乙酸乙酯(100mL)處理殘餘物，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到呈粗物質狀之所需(1s,4s)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸(142mg，產率91%)。其未經進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz,CDC3OD)δ ppm 2.55-2.33(m,1H),2.33-2.11(m,1H),2.10-1.80(m,5H),1.72(qd,J=12.6,3.6Hz,2H)。
步驟C：(1s,4s)-4-(第三丁氧羰基)-1-氟環己烷甲酸
將N,N-二甲基吡啶-4-胺(9.64mg，0.079mmol)添加至(1s,4s)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸(50mg，0.263mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.073mL，0.316mmol)於第三丁醇(2mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌15h之後，用乙酸乙酯(60mL)處理混合物，用0.2N氯化氫水溶液(5ml)、水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到呈粗物質狀之所需(1s,4s)-4-(第三丁氧羰基)-1-氟環己烷甲酸(55mg)。其未經進一步純化即可使用。LC/MS(M-1)：244.9；LC滯留時間：0.94min(分析型HPLC方法I)。
中間物6
(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-甲基環己烷甲酸
步驟A：4-(第三丁氧羰基)-1-甲基環己烷甲酸
將N,N-二甲基吡啶-4-胺(49.2mg，0.403mmol)添加至1-甲基環己烷-1,4-二甲酸(250mg，1.343mmol，來自中間物3步驟C)及二碳酸二 第三丁酯(0.468mL，2.104mmol)於第三丁醇(8mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌15h之後，用乙酸乙酯(100mL)處理混合物，用0.2N氯化氫水溶液(10mL)、水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到呈粗物質狀之所需4-(第三丁氧羰基)-1-甲基環己烷甲酸(310mg)。其未經進一步純化即可使用。1H NMR顯示順式及反式異構體之兩組信號。
步驟B：(1r,4r)-1-甲基環己烷-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-第三丁酯
將碳酸鉀(214mg，1.548mmol)添加至4-(第三丁氧羰基)-1-甲基環己烷甲酸(250mg，1.032mmol)及苯甲基溴(0.184mL，1.548mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌15h之後，用乙酸乙酯(100mL)處理混合物，用飽和氯化銨(10mL)、水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至5%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈兩種異構體之混合物形式之所需1-甲基環己烷-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-第三丁酯(300mg)。藉由對掌性AD管柱(0.46×25cm，5μm)、CO2/甲醇(90/10)、40℃、100巴進一步分離，得到二溶離劑離開管柱之所需(1r,4r)-1-甲基環己烷-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-第三丁酯(130mg，產率38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.43-7.27(m,5H),5.12(s,2H),2.30-2.12(m,1H),1.91-1.76(m,2H),1.76-1.53(m,6H),1.44(s,9H),1.22(s,3H)。
步驟C：(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-甲基環己烷甲酸
將三氟乙酸(0.33mL，4.28mmol)添加至(1r,4r)-1-甲基環己烷-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-第三丁酯(20mg,0.060mmol)於二氯甲烷(2mL) 中之溶液中。在環境溫度下攪拌1h之後，減壓濃縮混合物，得到所需(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-甲基環己烷甲酸(16mg，產率96%)。LC/MS(M+23)：299.2；LC滯留時間：0.89min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.74-7.06(m,5H),5.14(s,2H),2.45-2.31(m,1H),1.93-1.68(m,7H),1.68-1.60(m,1H),1.22(s,3H)。
中間物7
(1r,4r)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸
步驟A：(1r,4r)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸甲酯
在-78℃下將2.5M丁基鋰之己烷溶液(4.07mL，10.16mmol)添加至二異丙胺(1.448mL，10.16mmol)於四氫呋喃(30mL)中之另一溶液中且在0℃下攪拌30min。使混合物冷卻至-78℃且經10min逐滴添加(1r,4r)-環己烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.85g，9.24mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得混合物30min且添加N-氟苯磺醯亞胺(3.06g，9.70mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌2h。在用飽和氯化銨(20mL)淬滅之後，用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至10%乙酸乙酯之己烷溶離，得到以第一溶離劑離開管柱之所需(1r,4r)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸甲酯(940mg，產率47%，主要異構體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.74(s,3H),3.67(s,3H),2.60(t,J=4.7Hz,1H),2.15-1.72(m,8H)。
步驟B：(1r,4r)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸
將1N氫氧化鋰之水溶液(7.52mL，7.52mmol)添加至(1r,4r)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸甲酯(205mg，0.939mmol)於THF(8mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌15h之後，用1N鹽酸水溶液將混合物酸化至pH 2-3。在蒸發有機溶劑之後，用乙酸乙酯(100mL)處理殘餘物，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到呈粗物質狀之所需(1r,4r)-1-氟環己烷-1,4-二甲酸(170mg，產率95%)。其未經進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz,CDC3OD)δ ppm 2.61(t,J=4.6Hz,1H),2.24-1.94(m,5H),1.93-1.74(m,4H)。
中間物8
(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-乙基環己烷甲酸
步驟A：4-乙烯基環己-1-烯-1,4-二甲酸二甲酯
在0℃下在惰性氛圍下向3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯(2.56g，21.13mmol)於DCM(150mL)中之攪拌溶液中依序添加TEA(11.78mL，85mmol)、甲烷磺醯氯(2.14mL，27.5mmol)。使反應混合物達到室溫且持續攪拌。12h之後，用水(50mL)淬滅反應混合物且用DCM(3×50mL)萃取。依序用1.5N HCl(2×50mL)、50mL飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淺黃色液體狀之粗物質(3.7gm)。藉由ISCO Combi-急驟層析(使用24g Red-Sep二氧化矽管柱；用含5至7% EtOAc之石油醚溶離)純化粗物質，得到呈無色液體狀之4-乙烯基環己-1-烯-1,4-二甲酸二甲酯(1.9g，8.47mmol，產率40.1%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ ppm 6.97(m,1H), 5.89(dd,J=18,9Hz,1H),5.02-5.20(m,2H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),2.92-2.72(m,1H),2.45-2.25(m,3H),2.20-2.02(m,1H),1.92-1.72(m,1H)。
步驟B：(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸甲酯
向4-乙烯基環己-1-烯-1,4-二甲酸二甲酯(1g，4.46mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加克拉布特里催化劑(CRABTREE'S CATALYST)(0.072g，0.089mmol)。在氫氣氛圍(囊式壓力)下攪拌溶液。藉由1H-NMR監測反應進展。24h之後，其顯示δ6.9ppm處質子信號，指示反應未完成。再添加一部分克拉布特里催化劑(0.072g，0.089mmol)至反應混合物中且再持續攪拌24小時。完成之後，DCM自反應混合物完全減壓蒸發，得到棕色膠狀固體粗物質(1.2g)。向粗物質中添加30mL二乙基醚且攪拌5min，自溶液沈澱出淡黃色固體。過濾溶液且用15mL二乙基醚洗滌固體兩次。蒸發合併之醚溶液，得到粗黃色液體(1.1gm)。由此獲得之物質藉由ISCO Combi-急驟層析(使用12g Red-Sep二氧化矽管柱；用含5% EtOAc之石油醚溶離)純化，得到呈無色液體狀之(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸甲酯(1g，4.38mmol，產率98%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ ppm 3.69(s,6H),2.52-2.28(m,1H),1.90-1.50(m,10H),0.82(t,J=3.9Hz,3H)。
步驟C：((1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二基)二甲醇
在氬氣氛圍下使(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸甲酯(200mg，0.876mmol)之甲苯(25mL)溶液冷卻至-78℃。向以上溶液中緩慢(經10min逐滴)添加DIBAL-H(4.38mL，4.38mmol)。添加完成之後，使其達到室溫且攪拌1h。藉由TLC(使用含10% EtOAc之己烷)監測反應進 程。轉化完成之後，使反應混合物冷卻至0℃且用飽和氯化銨溶液(約5mL)緩慢淬滅。進一步用30mL氯化銨溶液稀釋混合物且用3×30mL EtOAc萃取。分離出合併之有機層，用鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到無色液體((1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二基)二甲醇(150mg，0.871mmol，產率99%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ ppm 3.52-3.45(m,2H),3.35-3.29(m,2H),1.67-1.50(m,3H),1.43(q,J=7.6Hz,2H),1.28-1.05(m,6H),0.79(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟D：(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸
在0℃下向((1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二基)二甲醇(150mg，0.871mmol)於丙酮(15mL)中之溶液中緩慢添加新鮮製備之鉻酸溶液[藉由在0℃下將H 2 SO 4 (0.278mL，5.22mmol)添加至二鉻酸鈉.2H 2 O(1038mg，3.48mmol)於5mL水中之冷溶液中同時攪拌10min來製備]。在室溫下攪拌所得反應混合物3h。藉由TLC監測反應。反應完成之後，減壓蒸發丙酮且用3×10mL EtOAc萃取剩餘水溶液部分。反覆用鹽水(各次洗滌均為15mL)洗滌合併之有機層(顏色為微紅色)，直至有機層變為無色。接著無色有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到白色固體(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸(117mg，0.584mmol，產率67.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 12.08(br-s,2H),2.35-2.24(m,1H),1.73-1.57(m,6H),1.55-1.40(m,4H),0.75(t,J=8.0Hz,3H)。
步驟E：(1r,4r)-4-(第三丁氧羰基)-1-乙基環己烷甲酸
將Boc2O(0.139mL，0.599mmol)及DMAP(7.32mg，0.060mmol)添加至(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸(120mg，0.599mmol)於t- BuOH(0.23mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物3h。自混合物蒸發t-BuOH且用15mL水稀釋剩餘膠狀物質。用3×10mL EtOAc萃取水性混合物。分離出合併之有機層，用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗產物之淺黃色膠狀固體(115mg)，其藉由製備型HPLC純化，得到白色固體純(1r,4r)-4-(第三丁氧羰基)-1-乙基環己烷甲酸(59.33mg，0.231mmol，產率38.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 12.10(s,1H),2.25-2.30(m,1H),1.45-1.80(m,10H),1.39(s,9H),0.74(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS(ELSD)；方法資訊：含有NH4COOH之ACN/H2O，Ascentis Express C18(50×2.1mm-2.7μm)，梯度=4min；98.73%產物，在RT=2.04min下[ADC1 A,ADC1 CHANNEL A]；MS(ES)：m/z=255.2[M-1；-Ve模式]。HPLC純度(ELSD)：方法資訊：95/05至05/95 H2O/CH3CN；0.05% TFA，流速=1mL/min，梯度=30min，Xbridge-Phenyl 3.5μm 150×4.6mm：RT=14.00min；純度99.81%。
步驟F：(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-第三丁酯
將碳酸鉀(20.2mg，0.146mmol)添加至(1r,4r)-4-(第三丁氧羰基)-1-乙基環己烷甲酸(25mg，0.098mmol)及苯甲基溴(0.017mL，0.146mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌15h之後，用乙酸乙酯(60mL)處理混合物，用飽和氯化銨(5ml)、水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至5%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-第三丁酯(29mg，產率86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.56-7.23(m,5H),5.12(s,2H),2.43-2.13(m,1H),1.89-1.53(m,10H),1.44(s,9H),0.76(t,J=7.5Hz,3H)。
步驟G：(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-乙基環己烷甲酸
將三氟乙酸(0.30mL，3.89mmol)添加至(1r,4r)-1-乙基環己烷-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-第三丁酯(29mg,0.084mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌1h之後，減壓濃縮混合物，得到所需(1r,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-乙基環己烷甲酸(24mg，產率99%)。LC/MS(M+23)：313.2；LC滯留時間：0.94min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.81-7.14(m,5H),5.13(s,2H),2.63-2.23(m,1H),1.98-1.58(m,10H),0.75(t,J=7.6Hz,3H)。
中間物9
(1r,4r)-4-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
步驟A：(1r,4r)-雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯
在-78℃下將2.5M丁基鋰之己烷溶液(2.74mL，6.85mmol)添加至二異丙胺(0.976mL，6.85mmol)於四氫呋喃(15mL)中之另一溶液中且在0℃下攪拌30min。使混合物冷卻至-78℃且經5min逐滴添加(1R,3S)-環戊烷-1,3-二甲酸二甲酯(510mg，2.74mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得混合物30min且添加1-溴-2-氯乙烷(589mg，4.11mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌2h。在用飽和氯化銨(5ml)淬滅之後，用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至10%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需(1r,4r)-雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯(425mg，產率73%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.69-3.56(m,6H),2.00(m,4H),1.88(s,2H),1.69-1.60(m,4H)。
步驟B：(1r,4r)-4-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
將氫氧化鈉(80mg，2.002mmol)於甲醇(1mL)中之溶液添加至(1r,4r)-雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯(425mg，2.002mmol)於四氫呋喃(15mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌15h之後，減壓移除有機溶劑。將殘餘物溶解於水(10mL)中，用1N鹽酸水性酸化至pH 2-3且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到呈粗物質狀之所需(1r,4r)-4-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸(310mg，產率78%)。其未經進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.70(s,3H),2.13-2.00(m,4H),1.95(s,2H),1.77-1.60(m,4H)。
中間物10
(1r,4r)-4-(1H-四唑-5-基)環己烷甲酸
步驟A：(1r,4r)-4-胺甲醯基環己烷甲酸甲酯
在室溫下攪拌(1r,4r)-4-(甲氧羰基)環己烷甲酸(560mg，3.01mmol)、BOP(1397mg，3.16mmol)及30%氨水(0.868mL，12.03mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物2h。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到呈粗物質狀之所需(1r,4r)-4-胺甲醯基環己烷甲酸甲酯(530mg，產率95%)。其未經進一步純化即可使用。LC/MS(M+1)：186.2；LC滯留時間：0.84min(分析型HPLC方法C)；1H NMR (400MHz,CDCl3)δ ppm 3.67(s,3H),2.40-2.22(m,1H),2.21-1.96(m,5H),1.88-1.84(m,2H),1.57-1.42(m,4H)。
步驟B：(1r,4r)-4-氰基環己烷甲酸甲酯
在0℃下將三氟乙酸酐(2.379mL，16.84mmol)添加至(1r,4r)-4-胺甲醯基環己烷甲酸甲酯(520mg，2.81mmol)於吡啶(1.817mL，22.46mmol)中之溶液中。在環境溫度下攪拌2h，用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物，用1N氯化氫水溶液(10mL)、水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含含0至20%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需(1r,4r)-4-氰基環己烷甲酸甲酯(320mg，產率68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.70(br.s,3H),2.64-2.32(m,2H),2.26-1.97(m,4H),1.72-1.39(m,4H)。
步驟C：(1r,4r)-4-(1H-四唑-5-基)環己烷甲酸甲酯
在微波下將(1r,4r)-4-氰基環己烷甲酸甲酯(150mg，0.897mmol)及疊氮基三丁基錫(0.737mL，2.69mmol)於1,4-二噁烷(0.8mL)及N-甲基吡咯啶酮(0.2ml)中之混合物加熱至200℃維持1h。用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至10%甲醇之二氯甲烷溶離，得到所需(1r,4r)-4-(1H-四唑-5-基)環己烷甲酸甲酯(95mg，產率50%)。LC/MS(M+1)：211,1；LC滯留時間：0.56min(分析型HPLC方法C)。
步驟D：(1r,4r)-4-(1H-四唑-5-基)環己烷甲酸
將1N氫氧化鋰水溶液(1.808mL，1.808mmol)添加至(1r,4r)-4- (1H-四唑-5-基)環己烷甲酸甲酯(95mg，0.452mmol)於四氫呋喃(4mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌15h之後，減壓移除四氫呋喃。用水(5ml)稀釋殘餘物，用1N鹽酸水溶液酸化至pH 2-3且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到呈粗物質狀之所需(1r,4r)-4-(1H-四唑-5-基)環己烷甲酸(85mg，產率96%)。其未經進一步純化即可使用。LC/MS(M+1)：197.2；LC滯留時間：0.46min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.13-2.98(m,1H),2.40(t,J=3.4Hz,1H),2.23-2.14(m,4H),1.70-1.59(m,4H)。
中間物11
4-((苯甲氧基)羰基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
步驟A：1-乙烯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸苯甲酯
將碳酸鉀(1.775g，12.84mmol)添加至1-乙烯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸苯甲酯(780mg，4.28mmol，遵循文獻程序製備，WO2013003383)及苯甲基溴(0.764mL，6.42mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌15h之後，用乙酸乙酯(200mL)處理混合物，用飽和氯化銨(20mL)、水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至10%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需1-乙烯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸苯甲酯(990mg，產率85%)。LC/MS(M+1)：273.1；LC滯留時間：1.03min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.48-7.28(m,5H),5.81(dd,J=17.5,10.9Hz,1H),5.16(dd,J=17.5,1.3Hz,1H),5.11(s,2H),5.03(dd,J=11.0,1.3Hz,1H),4.06(t,J=1.3Hz,2H), 2.09-1.85(m,6H),1.81-1.67(m,2H)。
步驟B：1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸苯甲酯
在-78℃下將臭氧鼓泡至1-乙烯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸苯甲酯(505mg，1.854mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中，直至混合物變為藍色。移除臭氧且用氮氣鼓泡直至藍色消失。向混合物中添加二甲基硫醚(0.274mL，3.71mmol)且在室溫下攪拌15h。用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到呈粗物質狀之所需1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸苯甲酯(530mg)。其未經進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.56(s,1H),7.60-7.25(m,5H),5.10(s,2H),4.09(s,2H),2.13-1.69(m,8H)。
步驟C：4-((苯甲氧基)羰基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
將磷酸二氫鈉(334mg，2.78mmol)及亞氯酸鈉(503mg，5.57mmol)添加至1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸苯甲酯(509mg，1.856mmol)及2.0M 2-甲基丁-2-烯之四氫呋喃溶液(9.28mL，18.56mmol)於第三丁醇(30mL)及水(10mL)中之混合物中。在室溫下攪拌所得混合物15h。蒸發有機溶劑之後，用水(30mL)處理殘餘物且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到呈粗物質狀之所需4-((苯甲氧基)羰基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(460mg，產率85%)。其未經進一步純化即可使用。LC/MS(M+1)：291.1；LC滯留時間：0.81min(分析型HPLC方法C)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.54-7.18(m,5H),5.13(s,2H),4.04(s,2H),2.22-1.86(m,8H),1.54-1.17(m,1H),0.98 -0.80(m,1H)。
中間物12
1-(甲氧羰基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸
步驟A：2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-甲酯
將0.6M三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷溶液(1.722mL，1.033mmol)添加至4-((苯甲氧基)羰基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(150mg，0.517mmol，中間物11)於甲苯(8mL)及甲醇(2mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌1h之後，減壓濃縮混合物。經矽膠層析，用含0至40%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-甲酯(130mg，產率83%)。LC/MS(M+1)：305.1；LC滯留時間：0.92min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.46-7.17(m,5H),5.09(s,2H),4.08(s,2H),3.73(s,3H),2.19-1.86(m,8H)。
步驟B：1-(甲氧羰基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸
在40psi氫氣下使用帕爾震盪器(Parr Shaker)使2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-甲酯(130mg，0.427mmol)及10%鈀/碳(45.5mg，0.043mmol)於甲醇(10mL)中之混合物氫化2h。過濾混合物以移除催化劑。濃縮濾液得到所需1-(甲氧羰基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸(90mg，產率98%)。LC/MS(M+1)：215.1；LC滯留時間：0.55min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 4.04(s,2H),3.73(s,3H),2.19-1.91(m,8H)。
中間物13
4-(第三丁氧羰基)-1-(甲氧基甲基)環己烷甲酸
步驟A：(1s,4s)-1-(甲氧基甲基)環己烷-1,4-二甲酸甲酯
在-78℃下將2.5M丁基鋰之己烷溶液(2.088mL，5.22mmol)添加至二異丙胺(0.744mL，5.22mmol)於四氫呋喃(20mL)中之另一溶液中且在0℃下攪拌30min。使混合物冷卻至-78℃且經10min逐滴添加環己烷-1,4-二甲酸二甲酯(950mg，4.74mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得混合物30min且添加溴(甲氧基)甲烷(652mg，5.22mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌2h。在用飽和氯化銨(10ml)淬滅之後，用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至10%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需(1s,4s)-1-(甲氧基甲基)環己烷-1,4-二甲酸甲酯(310mg，產率27%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.69(s,3H),3.63(s,3H),3.30(s,2H),3.28(s,3H),2.34-2.22(m,2H),1.98-1.84(m,2H),1.76(m,1H),1.59-1.38(m,3H),1.22(m,2H)。
步驟B：1-(甲氧基甲基)環己烷-1,4-二甲酸二甲酯
在-78℃下將2.5M丁基鋰之己烷溶液(0.486mL，1.216mmol)添加至二異丙胺(0.173mL，1.216mmol)於四氫呋喃(10mL)中之另一溶液中且在0℃下攪拌30min。使混合物冷卻至-78℃且添加(1s,4s)-1-(甲 氧基甲基)環己烷-1,4-二甲酸甲酯(270mg，1.105mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液。在-78℃下攪拌1h之後，用甲醇(2mL)淬滅混合物且升溫至室溫。用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至10%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈兩種異構體之1：1混合物形式之所需1-(甲氧基甲基)環己烷-1,4-二甲酸二甲酯(203mg，產率75%)。1H NMR顯示順式及反式異構體之兩組信號。
步驟C：1-(甲氧基甲基)環己烷-1,4-二甲酸
將1N氫氧化鋰水溶液(6.58mL，6.58mmol)添加至1-(甲氧基甲基)環己烷-1,4-二甲酸二甲酯(201mg，0.823mmol)於THF(10mL)中之混合物中且加熱至50℃維持15h。冷卻至室溫後，用1N鹽酸水溶液將混合物酸化至pH 2-3。在蒸發有機溶劑之後，用乙酸乙酯(100mL)處理殘餘物，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到呈粗物質形式之所需1-(甲氧基甲基)環己烷-1,4-二甲酸(170mg，產率96%)。其未經進一步純化即可使用。1H NMR顯示順式及反式異構體之兩組信號。
步驟D：4-(第三丁氧羰基)-1-(甲氧基甲基)環己烷甲酸
將N,N-二甲基吡啶-4-胺(28.8mg，0.236mmol)添加至1-(甲氧基甲基)環己烷-1,4-二甲酸(170mg，0.786mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.201mL，0.865mmol)於第三丁醇(3mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌15h之後，用乙酸乙酯(60mL)處理混合物，用0.2N氯化氫水溶液(5ml)、水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓 濃縮，得到呈粗物質狀之所需4-(第三丁氧羰基)-1-(甲氧基甲基)環己烷甲酸(130mg)。其未經進一步純化即可使用。1H NMR指示其不乾淨。
中間物14
1-(氟甲基)-4-(甲氧羰基)環己烷甲酸
步驟A：1-(氟甲基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸苯甲酯
在-78℃下經10min將0.5M雙(三甲基矽烷基)胺基鉀之甲苯溶液(7.74mL，3.87mmol)逐滴添加至1-(氟甲基)-4-側氧基環己烷甲酸苯甲酯(930mg，3.52mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(1.38g，3.87mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物中。使所得混合物升溫至0℃且攪拌30min。冷卻至-78℃且用飽和氯化銨(10mL)淬滅。使混合物升溫至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至10%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需1-(氟甲基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸苯甲酯(910mg，產率65%)。LC/MS(M+18)：414.3；LC滯留時間：1.08min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.50-7.30(m,5H),5.76(t,J=4.0Hz,1H),5.45-4.94(m,2H),4.66-4.34(m,2H),2.92-2.68(m,1H),2.50-2.14(m,4H),1.97-1.85(m,1H)。
步驟B：4-(氟甲基)環己-1-烯-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-甲酯
在密封小瓶中用一氧化碳使1-(氟甲基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸苯甲酯(380mg，0.959mmol)、許尼希氏鹼(0.502mL，2.88mmol)及四(三苯基膦)鈀(55.4mg,0.048mmol)於甲醇(2mL)及N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物脫氣並交換。在50℃下在1大氣壓一氧化碳下攪拌混合物20h。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至15%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需4-(氟甲基)環己-1-烯-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-甲酯(120mg，產率41%)。LC/MS(M+1)：307.2；LC滯留時間：0.98min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.49-7.27(m,5H),7.06-6.84(m,1H),5.16(d,J=1.1Hz,2H),4.70-4.28(m,2H),3.73(s,3H),2.80(dt,J=18.5,2.0Hz,1H),2.42-2.17(m,3H),2.10-1.93(m,1H),1.78(dd,J=13.6,7.8Hz,1H)。
步驟C：1-(氟甲基)-4-(甲氧羰基)環己烷甲酸
在40psi氫氣下使用帕爾震盪器使4-(氟甲基)環己-1-烯-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-甲酯(80mg，0.261mmol)及10%鈀/碳(27.8mg，0.026mmol)於乙醇(10mL)中之混合物氫化15h。過濾混合物以移除催化劑。濃縮濾液得到所需1-(氟甲基)-4-(甲氧羰基)環己烷甲酸(56mg，產率98%)。LC/MS(M+18)：236.1；LC滯留時間：0.92min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.81-4.15(m,2H),3.84-3.55(m,3H),2.52-2.15(m,2H),2.12-1.50(m,5H),1.49-1.05(m,2H)。
實例1
1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯 基)磺醯基)吡咯啶
步驟A：2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
將N-溴代丁二醯亞胺(13.79g，77mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.025g，0.155mmol)添加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(p-tolyl)丙-2-醇(20.00g，77mmol)於四氯化碳(80mL)中之溶液中。在氮氣下將所得懸浮液加熱至回流維持4h，冷卻至室溫且經由矽藻土襯墊過濾。用醚沖洗濾餅且減壓濃縮濾液。用醚(100mL)及己烷(50mL)處理殘餘物，攪拌15min且過濾。減壓濃縮濾液且真空乾燥，得到呈褐色液體狀之粗產物(27.07g)。1H NMR分析顯示莫耳比為69：15：16之所需2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇、未反應1,1,1,3,3,3-六氟-2-(對甲苯基)丙-2-醇及2-(4-(二溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇。混合物未經進一步純化即可使用，推算為所需2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇之純度為約70%。
步驟B：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((苯磺醯基)甲基)苯基)丙-2-醇
將4-氟苯亞磺酸鈉(12.62g，69.3mmol)以小份添加至2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(20.00g，來自步驟A之純度約70%)於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中之攪拌溶液中。在添加期間混合物略有升溫。在環境溫度下6h之後，用乙酸乙酯(1L)稀釋混合物，用水(3×200mL)、鹽水(100mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(40mL)中，用己烷(400mL)濕磨，攪拌30min且過濾。用己烷(100mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈白色固體狀之1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((苯磺醯基)甲基)苯基)丙-2-醇(14.84g，產率82%)。LC/MS(M+23)：439.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.64(d,J=8.1Hz,2H),7.62-7.54(m,2H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),7.15-7.06(m,2H),4.34(s,2H),3.59(s,1H)。
步驟C：1-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(((4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯
在室溫下在氮氣下攪拌1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯基)丙-2-醇(14.84g，35.6mmol)、苯甲基溴(6.71g，39.2mmol)及碳酸鉀(14.78g，107mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中之混合物16h。用飽和氯化銨(100mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(800mL)稀釋，用水(2×200mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(40mL)中，用己烷(500mL)濕磨，攪拌30min且過濾。用己烷(100mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到第一批呈黃色固體狀之1-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(((4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯(14.239g)。濃縮濾液。經矽膠層析，用含5至30%乙酸乙酯之己烷溶離，得到第二批呈白色固體狀之所需產物(1.480g)。產物之組合產率為87%。LC/MS(M+18)：524.3；LC滯留時間：4.486min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.67-7.60(m,2H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.45-7.31(m,5H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.11(t,J=8.6Hz,2H),4.62(s,2H),4.34(s,2H)。
步驟D：1-[2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基]-4-[1-(4-氟苯磺醯基)乙烯基]苯
在室溫下將N,N,N',N'-四甲基甲二胺(15.34mL，112mmol)及乙 酸酐(10.61mL，112mmol)添加至1-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(((4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯(14.239g，28.1mmol)及N,N,N',N'-四甲基甲二胺(15.34mL，112mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(140mL)中之溶液中。反應燒瓶裝備有冷凝器，置於60℃油浴中且在氮氣下攪拌15h。再添加N,N,N',N'-四甲基甲二胺(15.34mL，112mmol)及乙酸酐(10.61mL，112mmol)。再在60℃下8h之後，再添加乙酸酐(10.61mL，112mmol)。在60℃下4h之後，用乙酸乙酯(1.2L)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉(3×200mL)、水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含2至25%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈無色黏稠油狀之所需1-[2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基]-4-[1-(4-氟苯磺醯基)乙烯基]苯(8.062g，產率55%)。LC/MS(M+23)：541.2；LC滯留時間：4.606min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.74-7.66(m,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.47-7.32(m,7H),7.14-7.03(m,2H),6.66(s,1H),6.03(s,1H),4.61(s,2H)。
步驟E：1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶
在0℃下將0.2M三氟乙酸(3.11mL，0.622mmol)之二氯甲烷溶液逐滴添加至1-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-(1-((4-氟苯基)磺醯基)乙烯基)苯(8.062g，15.55mmol)及N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(7.38g，31.1mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中。在氮氣下在0℃下攪拌10min且在室溫下攪拌1h之後，用乙酸乙酯(400mL)稀釋所得混合物，用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)及鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含5至40%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈灰白色固體狀之實例1(9.721g，產率96%)。LC/MS(M+1)：652.1；LC滯留時間：4.196min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.44-7.20(m,14H),7.00-6.86(m,2H),4.63(s,2H),3.77-3.62(m,3H),3.28(d,J=11.0Hz,1H),3.09-2.87(m,2H),2.78(td,J=8.1,4.3Hz,1H),2.61-2.46(m,1H)。
實例2
(R)-1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶
使用對掌性OJ-H管柱、含15%具有0.1%二乙胺之甲醇之CO2、35℃中、100巴將1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(9.72g，來自實例1)分成其均勻對掌性組分，得到以第一溶離劑離開管柱之(S)-1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(4.065g)及以第二溶離劑離開管柱之(R)-1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(實例2，4.177g)。實例2之光譜資料：LC/MS(M+1)：652.0；LC滯留時間：4.145min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.44-7.21(m,14H),6.99-6.90(m,2H),4.63(s,2H),3.77-3.62(m,3H),3.28(d,J=11.1Hz,1H),3.07-2.98(m,1H),2.97-2.89(m,1H),2.78(td,J=8.2,4.4Hz,1H),2.59-2.49(m,1H)。
實例3
(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇
在40psi氫氣下使用帕爾震盪器使(R)-1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(4.18g，6.41mmol，來自實例2)、1M鹽酸水溶液(12.83mL，12.83mmol)及20%氫氧化鈀/碳(1.126g，1.604mmol)於甲醇(40mL)中之混合物氫化15h。過濾混合物以移除催化劑。濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽(3.22g，產率98%)。LC/MS(M+1)：472.0；LC滯留時間：3.246min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.41-7.31(m,2H),7.26-7.18(m,2H),7.16-7.07(m,2H),4.53(d,J=13.6Hz,1H),3.96(d,J=13.6Hz,1H),3.89(ddd,J=11.6,9.8,7.8Hz,1H),3.66(ddd,J=11.7,9.4,3.6Hz,1H),3.40-3.32(m,1H),2.78(dt,J=14.8,9.7Hz,1H)。
實例4
(S)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇
遵循與實例3類似之條件，使(S)-1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(4.050g，6.22mmol，來自實例2)轉化成(S)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽(3.143g)。LC/MS(M+1)： 472.0；LC滯留時間：3.250min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 7.67(d,J=8.6Hz,2H),7.39-7.32(m,2H),7.25-7.18(m,2H),7.17-7.10(m,2H),4.53(d,J=13.3Hz,1H),3.97(d,J=13.3Hz,1H),3.89(ddd,J=11.4,9.8,7.9Hz,1H),3.71-3.62(m,1H),3.40-3.32(m,1H),2.79(dt,J=14.8,9.7Hz,1H)。
實例5
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇
遵循與實例3類似之條件，使1-苯甲基-3-(4-(2-(苯甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(0.674g，1.034mmol，實例1)轉化成1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽(480mg)。LC/MS(M+1)：472.0；LC滯留時間：1.528min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.24(dd,J=8.2,5.2Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),7.03(t,J=8.4Hz,2H),4.83-4.72(m,1H),4.14(d,J=13.9Hz,1H),3.50-3.40(m,1H),3.16-2.99(m,2H),2.59-2.48(m,1H)。
實例6
1-苯甲基-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶
步驟A：1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
在室溫下在氮氣下攪拌1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯基)丙-2-醇(12.625g，30.3mmol，來自實例1之步驟B)、2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(6.59g，31.8mmol)及碳酸鉀(12.57g，91mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(120mL)中之混合物22h。用飽和氯化銨(100mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(800mL)稀釋，用水(3×100mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。用二氯甲烷(20mL)及甲苯(40mL)處理殘餘物，超音波處理，用己烷(500mL)濕磨，攪拌15min且過濾。用己烷(100mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到第一批呈白色固體狀之1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(14.881g)。濃縮濾液。經矽膠層析，用含5至30%乙酸乙酯之己烷溶離，得到第二批呈白色固體狀之所需產物(0.735g)。產物之組合量為15.616g(產率95%)。LC/MS(M+18)：560.2；LC滯留時間：4.460min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.68-7.57(m,4H),7.37(tt,J=8.4,6.4Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.15-7.07(m,2H),7.01-6.91(m,2H),4.68(s,2H),4.36(s,2H)。
步驟B：1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺醯基)乙烯基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
在室溫下將乙酸酐(10.35mL，110mmol)添加至1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(14.88g，27.4mmol)及N,N,N',N'-四甲基甲二胺(14.97mL，110mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(140mL)中之溶液中。反應燒瓶裝備有冷凝器，置於60℃油浴中且在氮氣下攪拌5h。再逐滴添加 N,N,N',N'-四甲基甲二胺(14.97mL，110mmol)及乙酸酐(10.35mL，110mmol)且在60℃下攪拌混合物15h。再添加乙酸酐(5ml)。再在下60℃ 1h之後，用乙酸乙酯(1.2L)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉(3×200mL)、水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含5至25%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈褐色固體狀之不純1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺醯基)乙烯基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(8.834g)。此物質未經進一步純化即進入下一反應中。
步驟C：1-苯甲基-3-(4-{2-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基}苯基)-3-(4-氟苯磺醯基)吡咯啶
在0℃下將0.2M三氟乙酸之二氯甲烷溶液(3.55mL，0.710mmol)逐滴添加至不純1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺醯基)乙烯基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯(9.840g)及N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(8.43g，35.5mmol)於二氯甲烷(60mL)中之溶液中。在氮氣下在0℃下攪拌所得混合物10min且在室溫下攪拌1h。接著用乙酸乙酯(600mL)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉(2×100mL)及鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含5至40%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈灰白色固體狀之不純1-苯甲基-3-(4-{2-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基}苯基)-3-(4-氟苯磺醯基)吡咯啶(11.86g)。此物質未經純化即進入下一步驟中。
以上物質之小樣品(18mg)在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A： 含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘45至100% B，接著保持在100%B下5分鐘；流速：25mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例6(8.3mg)。LC/MS(M+1)：688.2；LC滯留時間：2.74min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.51-7.40(m,1H),7.38-7.25(m,9H),7.03(dt,J=11.4,8.2Hz,4H),4.79-4.65(m,3H),3.81-3.64(m,3H),3.12-3.04(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.82(td,J=8.2,4.5Hz,1H),2.63(dt,J=14.0,7.1Hz,1H)。
實例7
3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將氯甲酸苯甲酯(4.92mL，34.5mmol)添加至不純1-苯甲基-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(11.86g，來自實例6之步驟C)於氯仿(150mL)中之溶液中。在氮氣下攪拌所得溶液36h。再添加氯甲酸苯甲酯(2.5mL)。在60℃下4h之後，使混合物濃縮。經矽膠層析，用含5至50%乙酸乙酯之己烷溶離，分離所需產物。合併產物峰之中間溶離份，得到呈白色固體狀之實例7(7.50g，產率57%，3個步驟)。LC/MS(M+1)：732.0；LC滯留時間：4.781min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.58(d,J=7.9Hz,2H),7.48-7.29(m,7H),7.28-7.23(m,1H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),7.03-6.84(m,4H),5.30-5.11(m,2H),4.76-4.59(m,3H),3.99-3.80(m,2H),3.68-3.57 (m,1H),3.39-3.10(m,1H),2.66-2.49(m,1H)。合併前後肩溶離份，得到其他產物(684mg)，其純度不佳。
實例8
3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶
在氣球壓力氫氣下攪拌3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(7.500g，10.25mmol，來自實例7)、20%氫氧化鈀/碳(2.159g，3.08mmol)、甲醇(160mL)及乙酸乙酯(80mL)之混合物2h。經由矽藻土墊過濾混合物且用甲醇-乙酸乙酯(1：1混合物)沖洗濾餅。濃縮濾液，用甲醇(100mL)、二氯甲烷(100mL)及4N HCl之二噁烷溶液(5ml)處理，攪拌15min，且用0.45μM耐綸膜過濾以移除黑色雜質粒子。濃縮濾液，得到呈褐色固體狀之3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶鹽酸鹽(6.296g，產率97%)。LC/MS(M+1)：598.2；LC滯留時間：3.946min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.51(tt,J=8.4,6.5Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.32(d,J=8.8Hz,2H),7.23-7.14(m,2H),7.13-7.03(m,2H),4.72(s,2H),4.58(d,J=13.4Hz,1H),3.99(d,J=13.4Hz,1H),3.91(ddd,J=11.6,9.9,7.8Hz,1H),3.73-3.62(m,1H),3.40(ddd,J=14.7,7.8,3.0Hz,1H),2.81(dt,J=14.7,9.7Hz,1H)。
實例9及10
分別為(S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯 基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶及(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶
使用對掌性Lux Cellulose-4(3×25cm，5μm)、CO2/甲醇(65/35)、40℃中、100巴將3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶鹽酸鹽(6.29g，來自實例8)分成其均勻對掌性組分，得到以第一溶離劑離開管柱之(S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(實例9，2.94g)及以第二溶離劑離開管柱之(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(實例10，2.88g)。單晶X射線分析確定實例9具有S組態。實例9之光譜資料：LC/MS(M+1)：597.9；LC滯留時間：3.945min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.56-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),7.22-7.14(m,2H),7.12-7.02(m,2H),4.72(s,2H),4.58(d,J=13.6Hz,1H),3.98(d,J=13.6Hz,1H),3.91(ddd,J=11.5,9.8,8.0Hz,1H),3.73-3.62(m,1H),3.44-3.36(m,J=7.4,7.4,3.3Hz,1H),2.81(dt,J=14.7,9.7Hz,1H)。實例10之光譜資料：LC/MS(M+1)：597.9；LC滯留時間：3.968min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.51(tt,J=8.4,6.6Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),7.22-7.15(m,2H),7.12-7.04(m,2H),4.72(s,2H),4.58(d,J=13.6Hz,1H),3.98(d,J=13.6Hz,1H),3.91(ddd,J=11.6,9.8,7.8Hz,1H),3.72-3.62(m,1H),3.40(ddd,J=14.7,7.8,3.3Hz,1H),2.81(dt,J=14.8,9.7Hz,1H)。
實例11
(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮
將許尼希氏鹼(0.258mL，1.477mmol)逐滴添加至(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽(150mg，0.295mmol，來自實例3)及1-乙醯基哌啶-4-羰基氯(140mg，0.738mmol)於二氯甲烷(8mL)中之懸浮液中。在室溫下1h之後，用乙酸乙酯(80mL)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉(2×20mL)、水(20mL)及鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至8%甲醇之二氯甲烷溶離，得到呈白色固體狀之實例11(174mg，產率94%)。LC/MS(M+1)：625.0；LC滯留時間：3.780min(分析型HPLC方法A)；1H NMR顯示順式及反式醯胺異構體之混合物。
實例12
(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
將許尼希氏鹼(0.413mL，2.363mmol)逐滴添加至(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽(300mg，0.591mmol，來自實例3)及4-乙醯基哌嗪-1-羰基氯(169mg，0.886mmol)於二氯甲烷(12mL)中之懸浮液中。在室溫下1h之後，用乙酸乙酯(80mL)稀釋混合物，用水(2×20mL)及鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至10%甲醇之二氯 甲烷溶離，得到呈白色固體狀之實例12(349mg，產率94%)。LC/MS(M+1)：626.0；LC滯留時間：3.848min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.66(d,J=8.3Hz,2H),7.36-7.26(m,2H),7.17(d,J=8.9Hz,2H),7.04(t,J=8.5Hz,2H),4.66(d,J=12.5Hz,1H),4.03(d,J=12.5Hz,1H),3.98(q,J=8.6Hz,1H),3.73-3.54(m,5H),3.48-3.27(m,4H),3.20(ddd,J=13.7,7.6,3.1Hz,1H),2.62(dt,J=13.9,8.8Hz,1H),2.15(s,3H)。
實例13
(R)-1-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
將許尼希氏鹼(0.138mL，0.788mmol)逐滴添加(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽(100mg，0.197mmol，來自實例3)及1-(氯羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(78mg，0.354mmol)於二氯甲烷(4mL)中之懸浮液中。在室溫下1h之後，將混合物直接裝載於矽膠管柱中，用含0至8%甲醇之己烷溶離，得到灰白色固體實例13(127mg，產率99%)。LC/MS(M+1)：655.0；LC滯留時間：4.230min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.58(d,J=8.6Hz,2H),7.32-7.23(m,2H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.99-6.92(m,2H),5.02(br.s.,1H),4.47(d,J=12.8Hz,1H),4.21-4.12(m,2H),4.09(d,J=12.8Hz,1H),3.93(td,J=9.3,7.5Hz,1H),3.80-3.68(m,2H),3.52(td,J=9.3,3.1Hz,1H),3.20(ddd,J=13.7,7.3,2.9Hz,1H),2.96-2.82(m,2H),2.54-2.42(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.82-1.65(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
實例14
(R)-1-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸
在室溫下攪拌(R)-1-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(13.0mg，0.020mmol，來自實例13)、1N氫氧化鈉水溶液(0.5mL)、甲醇(0.5mL)及四氫呋喃(0.5mL)之混合物14h。用1N鹽酸將混合物中和至pH為約4-5。蒸發有機溶劑之後，用乙酸乙酯(20mL)處理殘餘物，用水(2×5mL)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘0至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例14(10.8mg，產率84%)。LC/MS(M+1)：627.1；LC滯留時間：1.43min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.40-7.28(m,2H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),7.09-6.98(m,2H),4.59(d,J=12.5Hz,1H),4.02(d,J=12.5Hz,1H),3.97-3.88(m,1H),3.80-3.67(m,2H),3.54(td,J=9.4,3.6Hz,1H),3.23-3.12(m,1H),2.99-2.87(m,2H),2.67-2.43(m,2H),2.05-1.91(m,2H),1.81-1.64(m,2H)。
實例15
(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙- 2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯
將許尼希氏鹼(0.344mL，1.969mmol)逐滴添加至(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽(200mg，0.394mmol，來自實例3)、反-1,4-環己烷二甲酸單甲基酯(147mg，0.788mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻(348mg，0.788mmol)於二氯甲烷(6mL)中之懸浮液中。在室溫下1h之後，用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉(2×10mL)、水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至8%甲醇之己烷溶離，得到不純(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯(326mg)。將物質溶解於二氯甲烷(4mL)中，用己烷(8mL)濕磨且攪拌15min。過濾所得懸浮液且用二氯甲烷-己烷(1：2，2×2mL)洗滌濾餅，得到實例15(222mg，產率84%)。LC/MS(M+1)：640.0；LC滯留時間：4.236min(分析型HPLC方法A)；1H NMR顯示順式及反式醯胺異構體之混合物。
實例16
(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
在0℃下將1N氫氧化鈉水溶液(1mL)添加至(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯(15mg，0.023mmol，來自實例15)、四氫呋喃 (1mL)及甲醇(1mL)之混合物中。在0℃下攪拌所得混合物5min，在室溫下30min，且用1N鹽酸酸化至pH 2-3。蒸發有機溶劑之後，用乙酸乙酯(10mL)處理殘餘物，用水(5mL)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經10分鐘10至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例16(12.5mg，產率87%)。LC/MS(M+1)：626.2；LC滯留時間：1.33min(分析型HPLC方法B)；1H NMR顯示順式及反式醯胺異構體之混合物。
實例17
2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲腈
在80℃下在密封小瓶中攪拌3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶鹽酸鹽(10mg，0.016mmol，來自實例8)、2-氯嘧啶-5-甲腈(4.40mg,0.032mmol)及碳酸鉀(8.72mg，0.063mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物15h。過濾混合物且在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×100mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經10分鐘35至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例17(8.2mg，產率72%)。LC/MS(M+1)：701.0；LC滯留時間：2.443min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.87(d,J=2.5Hz,1H),8.81(d,J=3.0Hz,1H),7.64-7.53(m,3H),7.48-7.36(m,4H),7.32-7.17(m,4H),5.04(d,J=13.9Hz,1H),4.71-4.59(m,2H),4.12(d,J=13.9Hz,1H),3.82-3.68(m,2H),3.31-3.22(m,1H),2.83(dt,J=14.2,9.5Hz,1H)。
實例18
2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯
將許尼希氏鹼(0.138mL，0.789mmol)添加至3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶鹽酸鹽(50mg，0.079mmol，來自實例8)及2-溴乙酸第三丁酯(61.5mg，0.315mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物中。在室溫下17h之後，用氫氧化銨(0.05mL)淬滅混合物，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(2×5mL)及鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含10至50%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈無色液體狀之實例18(50.7mg，產率86%)。LC/MS(M+1)：712.1；LC滯留時間：4.270min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.43-7.28(m,5H),6.95(td,J=8.2,2.5Hz,4H),4.76-4.61(m,2H),3.84-3.66(m,2H),3.47-3.28(m,2H),3.16-3.07(m,1H),3.06-2.92(m,2H),2.65-2.55(m,1H),1.47(s,9H)。
實例19
2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)-1-(N-嗎啉基)乙酮
步驟A：2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)乙酸
將4M氯化氫之二噁烷溶液(2mL)添加至2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)乙酸第三丁酯(46.3mg，0.065mmol，來自實例18)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中。在室溫下2h之後，再添加氯化氫(2mL)。再18h之後，反應完成。濃縮混合物且真空乾燥，得到粗物質2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)乙酸鹽酸鹽，其未經純化即可使用。LC/MS(M+1)：656.0。
步驟B：2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)-1-(N-嗎啉基)乙酮
將許尼希氏鹼(0.014mL，0.081mmol)添加至粗物質2-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)乙酸鹽酸鹽(25%物質來自步驟A，推算為0.0162mmol)、嗎啉(7.06mg，0.081mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻(10.75mg，0.024mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物 中。在室溫下1h之後，濃縮混合物，用甲醇(1.5mL)處理且過濾。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘35至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例19(6.6mg，產率53%，2個步驟)。LC/MS(M+1)：725.1；LC滯留時間：2.14min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.64-7.55(m,1H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.9Hz,2H),7.38(dd,J=8.7,5.2Hz,2H),7.31-7.17(m,4H),4.63(s,2H),3.67(d,J=10.4Hz,1H),3.55-3.49(m,2H),3.48-3.36(m,9H),2.97-2.87(m,1H),2.79(t,J=6.2Hz,2H),2.61-2.53(m,1H)。
實例20
(R)-1-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)-4-氟哌啶-4-甲酸
步驟A：(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基氯
在-78℃下將吡啶(0.230mL，2.84mmol)添加至三光氣(281mg，0.946mmol)於二氯甲烷(15mL)中之混濁溶液中。在-78℃下攪拌所得懸浮液5min且在環境溫度下攪拌直至其變成均質溶液(約15min)。將(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶鹽酸鹽(300mg，0.473mmol，來自實例10)及吡啶(37.5mg)於二氯甲烷(6mL)中之懸浮液添加至以上溶液中。用 二氯甲烷(2×2mL)沖洗容器且添加。在室溫下在氮氣下攪拌所得淡棕色溶液15h。用二氯甲烷(50mL)稀釋混合物，用1N HCl鹽水(1：1混合物，2×12mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到呈褐色固體狀之(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基氯(309mg，產率99%)。LC/MS(M+18)：677.3。
步驟B：(R)-1-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)-4-氟哌啶-4-甲酸
將許尼希氏鹼(0.015mL，0.083mmol)添加至(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基氯(11mg，0.017mmol)及4-氟哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(10.58mg，0.050mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液中。在室溫下1h之後，LCMS分析顯示尿素形成完成。用甲醇(1mL)稀釋混合物且冷卻至0℃。添加1N氫氧化鈉水溶液(1mL)。在0℃下攪拌混合物10min，在環境溫度下攪拌30min且用1N鹽酸酸化至pH 3-4。蒸發有機溶劑之後，用乙酸乙酯(20mL)處理殘餘物，用水(5mL)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×100mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經10分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例20(10.4mg，產率79%)。LC/MS(M+1)：771.2；LC滯留時間：1.77min(分析型HPLC方法B)；1H NMR (500MHz,CD3OD-CDCl3之1：1混合物)δ ppm 7.60(t,J=4.0Hz,2H),7.49-7.41(m,1H),7.41-7.36(m,2H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),7.12-6.97(m,4H),4.70(s,2H),4.67-4.60(m,1H),4.07(d,J=12.8Hz,1H),4.01-3.92(m,1H),3.71(t,J=12.8Hz,2H),3.59(td,J=9.4,3.6Hz,1H),3.28-3.12(m,3H),2.71-2.59(m,1H),2.33-2.09(m,2H),2.04-1.91(m,2H)。
實例21
(R)-1-(3-(4-(2-(環己基甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸
步驟A：(R)-1-(3-(4-(2-(環己基甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
在室溫下在氮氣下將環己基甲醇(10.47mg，0.092mmol)添加至(R)-1-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(20mg，0.031mmol，來自實例13)、三苯基膦(24.04mg，0.092mmol)及N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(15.78mg,0.092mmol)於甲苯(0.5mL)中之溶液中。用氮氣淨化反應小瓶5min，密封且在80℃下攪拌2.5h。冷卻至室溫且蒸發溶劑之後，將殘餘物溶解於甲醇(2mL)中且藉由製備型RP-HPLC(在6min中20至100%溶劑B，20mL/min，Phenomenex Luna C18 S5 21×100mm)純化，得到呈無色油狀之(R)-1-(3-(4-(2-(環己基甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(19.7mg)。LC/MS(M+1)：751.6。
步驟B：(R)-1-(3-(4-(2-(環己基甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)- 3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸
在室溫下將1M氫氧化鈉之水溶液(0.25mL，0.250mmol)添加至(R)-1-(3-(4-(2-(環己基甲氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(19.7mg)於甲醇(0.25mL)及四氫呋喃(0.25mL)中之溶液中。在室溫下15h之後，用1N鹽酸(0.25mL)中和混合物，用甲醇(1mL)稀釋且過濾。濃縮濾液且在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘35至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例21(13.5mg，產率60%，2個步驟)。LC/MS(M+1)：723.5；LC滯留時間：2.24min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.42-7.33(m,2H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),7.08(t,J=8.6Hz,2H),4.62(d,J=12.5Hz,1H),4.03(d,J=12.5Hz,1H),3.98-3.87(m,1H),3.80-3.67(m,2H),3.54(td,J=9.5,3.5Hz,1H),3.40-3.34(m,2H),3.26-3.13(m,1H),3.03-2.86(m,2H),2.69-2.47(m,2H),2.04-1.92(m,2H),1.88-1.65(m,8H),1.41-1.16(m,3H),1.11-0.96(m,2H)。
實例22
(R)-1-乙醯基-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲腈
步驟A：(R)-4-氰基-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六 氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將許尼希氏鹼(0.033mL，0.189mmol)添加至(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶鹽酸鹽(20mg，0.032mmol，來自實例10)、1-(第三丁氧羰基)-4-氰基哌啶-4-甲酸(20.06mg，0.079mmol)及HATU(30.0mg，0.079mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中。在70℃下攪拌所得溶液2h，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用水(2×5mL)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到粗物質(R)-4-氰基-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，其未經純化即進入下一反應中。LC/MS(M-56+1)：778.3。
步驟B：(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲腈
在室溫下攪拌來自步驟A之粗物質(R)-4-氰基-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯、4N HCl之二噁烷(2mL)及二氯甲烷(2mL)之混合物2h。濃縮混合物且真空乾燥隔夜，得到呈棕色固體狀之粗物質(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲腈鹽酸 鹽。此物質未經純化即進入下一反應中。LC/MS(M+1)：734.4。
步驟C：(R)-1-乙醯基-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲腈
在室溫下將許尼希氏鹼(0.045mL，0.256mmol)添加至來自步驟B之粗物質(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲腈鹽酸鹽、乙酸酐(0.012mL，0.128mmol)及二氯甲烷(1mL)之混合物中。在室溫下攪拌所得棕色溶液1h，用氫氧化銨(1滴)淬滅，攪拌5min，過濾且減壓濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘35至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例22(18.1mg，產率73%，2個步驟)。LC/MS(M+1)：776.3；LC滯留時間：2.16(分析型HPLC方法B)；1H NMR顯示一些質子由於存在順式及反式醯胺異構體而得之兩組信號。
實例23
(R)-1-乙醯基-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲醯胺
步驟A：4-胺甲醯基哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯
將許尼希氏鹼(0.614mL，3.52mmol)及氨(0.377mL，2.64 mmol，7M甲醇溶液)添加至1-(第三丁氧羰基)-4-(乙氧羰基)哌啶-4-甲酸(0.265g，0.879mmol，來自Sinova之不純物)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻(0.467g，1.055mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中。在室溫下15h之後，用乙酸乙酯(80mL)稀釋混合物，用水(2×20mL)及鹽水(20mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至10%甲醇之二氯甲烷溶離，得到呈無色液體狀之不純4-胺甲醯基哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(244mg)，其未經進一步純化即進入下一步驟中。
步驟B：4-胺甲醯基哌啶-4-甲酸乙酯
在室溫下攪拌來自步驟A之不純4-胺甲醯基哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(244mg)於4N HCl之二噁烷溶液(4mL)及二氯甲烷(4mL)中之混合物2h，濃縮且真空乾燥，得到呈無色玻璃狀之不純4-胺甲醯基哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽。此物質未經進一步純化即進入下一步驟中。
步驟C：1-乙醯基-4-胺甲醯基哌啶-4-甲酸乙酯
將許尼希氏鹼(0.614mL，3.52mmol)添加至來自步驟B之不純4-胺甲醯基哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽、乙酸酐(0.149mL，1.582mmol)及二氯甲烷(5ml)之混合物中。攪拌所得溶液1h，用氫氧化銨(0.05mL)淬滅且直接裝載於矽膠管柱上。經矽膠層析，用含0至10%甲醇之二氯甲烷溶離，得到1-乙醯基-4-胺甲醯基哌啶-4-甲酸乙酯(118mg)。1H NMR指示物質仍不純。
步驟D：1-乙醯基-4-胺甲醯基哌啶-4-甲酸
在80℃下在密封小瓶中攪拌來自步驟C之不純1-乙醯基-4-胺甲醯基哌啶-4-甲酸乙酯(118mg)於四氫呋喃(1mL)、甲醇(1mL)及1N氫氧化鈉(1mL)中之混合物1h且在室溫下攪拌過整個週末。用1N鹽酸將混合物酸化至pH為約2且減壓濃縮至乾燥。用甲醇(1mL)及乙酸乙酯(4mL)處理固體殘餘物，超音波處理1min，攪拌30min且過濾。濃縮濾液得到呈無色油狀之粗物質1-乙醯基-4-胺甲醯基哌啶-4-甲酸(120mg)。1H NMR顯示主要組分與所需產物一致，但物質不純。此物質未經純化即用於隨後反應中。
步驟E：(R)-1-乙醯基-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲醯胺
將許尼希氏鹼(0.023mL，0.130mmol)添加至(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶鹽酸鹽(16.5mg，0.026mmol，來自實例10)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻(28.8mg，0.065mmol)及來自步驟D之不純1-乙醯基-4-胺甲醯基哌啶-4-甲酸(16.7mg)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中。將反應小瓶密封且在70℃下攪拌1h，冷卻至室溫且過濾。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘25至65% B，接著保持在65% B下10分鐘；流速：20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例23(9.7mg，產率47%)。LC/MS(M+1)：794.2；LC滯留時間：1.95(分析型HPLC方法B)；1H NMR顯示一些質子由於存在順式及反式醯胺異構體而得之兩組信號。
實例24
(R)-1-(4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)-4-羥基哌啶-1-基)乙酮
步驟A：(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
將許尼希氏鹼(0.017mL，0.099mmol)添加至(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶鹽酸鹽(18mg，0.028mmol，來自實例10)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻(25.1mg，0.057mmol)及1-(第三丁氧羰基)-4-羥基哌啶-4-甲酸(13.93mg，0.057mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中。將反應小瓶密封且在70℃下攪拌2h。用乙酸乙酯(25mL)稀釋混合物，用水(2×5mL)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到粗物質(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即進入下一步驟中。LC/MS(M-56+1)：769.4。
步驟B：(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)(4-羥基哌啶-4-基)甲酮
將4N HCl之二噁烷溶液(2mL)添加至來自步驟A之(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯於二氯甲烷(2mL)中之溶液中。在室溫下2h之後，濃縮混合物且真空乾燥。得到粗物質(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)(4-羥基哌啶-4-基)甲酮鹽酸鹽。此物質未經純化即進入下一步驟中。LC/MS(M+1)：725.4。
步驟C：(R)-1-(4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)-4-羥基哌啶-1-基)乙酮
將許尼希氏鹼(0.017mL，0.099mmol)添加至來自步驟B之粗物質(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)(4-羥基哌啶-4-基)甲酮鹽酸鹽、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻(25.1mg，0.057mmol)及乙酸(3.41mg，0.057mmol)於二氯甲烷(1mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之懸浮液中。在室溫下1h之後，用氫氧化銨(1滴)淬滅混合物且攪拌10min。蒸發揮發性二氯甲烷之後，用N,N-二甲基甲醯胺(1mL)稀釋殘餘物且過濾。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘30至100% B，接著保持在100% B下5分 鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例24(13.8mg，產率63%，3個步驟)。LC/MS(M+1)：767.2；LC滯留時間：2.01(分析型HPLC方法B)；1H NMR顯示一些質子由於存在順式及反式醯胺異構體而得之兩組信號。
實例25
(R)-1-(4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)乙酮
步驟A：(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將許尼希氏鹼(0.033mL，0.189mmol)添加至(R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶鹽酸鹽(20mg，0.032mmol，來自實例10)、1-(第三丁氧羰基)-4-(羥基甲基)-4-哌啶甲酸(20.45mg，0.079mmol)及HATU(30.0mg，0.079mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中。將反應小瓶密封且在75℃下攪拌3.5h。用乙酸乙酯(20mL)稀釋混合物，用水(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到粗物質(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即進入下一步驟。LC/MS(M+1)：839.6。
步驟B：(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)哌啶-4-基)甲酮
在室溫下攪拌來自步驟A之粗物質(R)-4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯、4N HCl之二噁烷溶液(2mL)及二氯甲烷(4mL)之混合物3h。濃縮混合物且真空乾燥，得到呈棕色固體狀之粗物質(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)哌啶-4-基)甲酮鹽酸鹽。此物質未經純化即進入下一步驟中。LC/MS(M+1)：739.5。
步驟C：(R)-1-(4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)乙酮
將許尼希氏鹼(0.045mL，0.256mmol)添加至來自步驟C之粗物質(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)哌啶-4-基)甲酮鹽酸鹽、乙酸(7.33μl，0.128mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻(18.40mg，0.042mmol)於二氯甲烷(1mL)及四氫呋喃(1mL)中之懸浮液中。在室溫下1h之後，用氫氧化銨(2滴)淬滅混合物，攪拌10min且減壓濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨 之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘40至80% B，接著保持在80% B下10分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例25(12.3mg，產率49%，3個步驟)。LC/MS(M+1)：781.4；LC滯留時間：2.01(分析型HPLC方法B)；1H NMR顯示一些質子由於存在順式及反式醯胺異構體而得之兩組信號。
實例26
(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮
步驟A：4-甲醯基四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯
在-78℃下經10min將1M氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(24.73mL，24.73mmol)添加至二氫-2H-哌喃-4,4(3H)-二甲酸二甲酯(2.50g，12.36mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中。在-78℃下3h之後，用飽和氯化銨(2mL)及1N鹽酸(4mL)淬滅混合物。移除冷浴且在環境溫度下攪拌混合物1h。過濾所得懸浮液且用二氯甲烷(50mL)洗滌濾餅。濃縮濾液且真空乾燥，得到呈無色液體狀之4-甲醯基四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯(2.022g)。1H NMR顯示醛質子作為主要組分存在，但該物質不純。此物質無需純化即用於下一步驟中。
步驟B：4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯
在0℃下將顆粒硼氫化鈉(0.234g，6.18mmol)添加至來自步驟A之不純4-甲醯基四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯(2.022g)於甲醇(10mL)中之溶液中。在0℃下1h之後，用飽和氯化銨(10mL)淬滅混合物。減壓蒸 發甲醇。用水(10mL)稀釋水性殘餘物且用二氯甲烷(5×15mL)萃取。使合併之萃取物乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含20至100%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈無色液體狀之4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯(1.266g，產率59%，2個步驟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.82(dt,J=12.0,4.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.67(d,J=6.2Hz,2H),3.60-3.49(m,2H),2.15-1.99(m,3H),1.57(ddd,J=14.0,10.0,4.4Hz,2H)。
步驟C：4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸
在70℃下在密封小瓶中攪拌4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯(257mg)及1N氫氧化鈉(3mL)於四氫呋喃(3mL)及甲醇(3mL)中之混合物15h。使所得混合物冷卻至室溫，用1N鹽酸酸化至pH 2-3且減壓濃縮至乾燥。用乙酸乙酯(10mL)及甲醇(1mL)處理固體殘餘物，超音波處理1min，攪拌1h且過濾。濃縮濾液且真空乾燥。得到呈白色固體狀之4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸(226mg，產率95%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.82(dt,J=11.6,3.9Hz,2H),3.58(s,2H),3.54(td,J=11.5,2.4Hz,2H),2.07-1.94(m,2H),1.55(ddd,J=13.9,11.2,4.5Hz,2H)。
步驟D：(R)-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮
將許尼希氏鹼(0.018mL，0.104mmol)添加至(R)-3-(4-(2-((2,6-二 氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶鹽酸鹽(16.5mg，0.026mmol，來自實例27)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻(20.72mg，0.047mmol)及4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸(7.50mg，0.047mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中。將反應小瓶密封且在70℃下攪拌2h。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘35至75% B，接著保持在75% B下10分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例26(10.5mg，產率54%)。LC/MS(M+1)：740.2；LC滯留時間：2.06(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.59(d,J=8.2Hz,2H),7.52-7.43(m,J=6.8,6.8Hz,1H),7.37(dd,J=8.6,5.0Hz,2H),7.28(d,J=8.2Hz,2H),7.14-6.99(m,4H),4.70(br.s.,2H),4.38(br.s.,4H),4.23-4.05(m,2H),3.84(br.s.,2H),3.75(d,J=10.2Hz,2H),3.66(d,J=9.8Hz,2H),2.84-2.59(m,1H),2.42-2.25(m,2H),1.79-1.53(m,2H)。
實例27及28
分別為(R)-2-(((2-(4-(1-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸及(R)-2-(((2-(4-(1-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-3-((4-甲氧基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(0.5mL)添加至(R)-2-(((2-(4-(1-(1-乙醯基 哌啶-4-羰基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(30mg，0.038mmol)於四氫呋喃(0.5mL)及甲醇(0.5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物兩天。LCMS顯示起始物質耗盡且兩種產物以約1：1比率形成。用1N鹽酸將混合物中和至pH 5。蒸發有機溶劑之後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(15mL)中，用水(5mL)及鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘10至50% B，接著保持在100% B下0分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例27(7.8mg，產率25%)及實例28(7.7mg，產率25%)。實例27之光譜資料：LC/MS(M+1)：777.2；LC滯留時間：1.41(分析型HPLC方法B)；1H NMR顯示一些質子由於存在順式及反式醯胺異構體所得之兩組信號。實例28之光譜資料：LC/MS(M+1)：789.3；LC滯留時間：1.38(分析型HPLC方法B)；1H NMR顯示一些質子由於存在順式及反式醯胺異構體所得之兩組信號。
實例29及30
(R)-1-(3-((4-胺基苯基)磺醯基)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲腈及(R)-1-(3-((4-疊氮苯基)磺醯基)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲腈
在100℃下在密封小瓶中攪拌(R)-1-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧 基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲腈(23.2mg，32mmol)及疊氮化鈉(29.6mg，0.455mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物18h。LCMS分析顯示未觀測到預期四唑產物。反而形成對應於實例29及30之兩種產物。用乙酸乙酯(20mL)稀釋混合物，用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘20至100% B，接著保持在100% B下5分鐘100% B；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例29(5.8mg，產率25%)及實例30(10.0mg，產率41%)。實例29之光譜資料：LC/MS(M+1)：731.1；LC滯留時間：2.091(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.64-7.56(m,2H),7.49-7.38(m,1H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),7.07-6.92(m,4H),6.53-6.42(m,2H),4.71(s,2H),4.56(d,J=12.5Hz,1H),4.03(d,J=12.5Hz,1H),3.95-3.84(m,1H),3.61-3.44(m,3H),3.29-3.10(m,3H),2.97(tt,J=8.2,4.0Hz,1H),2.59(dt,J=13.9,8.9Hz,1H),2.09-1.95(m,2H),1.95-1.79(m,2H)。實例30之光譜資料：LC/MS(M+1)：757.3；LC滯留時間：2.357(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.59(d,J=8.3Hz,2H),7.50-7.41(m,1H),7.36-7.31(m,2H),7.27(d,J=8.9Hz,2H),7.08-6.92(m,4H),4.69(s,2H),4.67-4.61(m,1H),4.04(d,J=12.8Hz,1H),4.00-3.90(m,1H),3.63-3.49(m,3H),3.32-3.16(m,3H),3.01-2.94(m,1H),2.63(dt,J=13.9,8.9Hz,1H),2.02(dtd,J=13.7,7.0,3.6Hz,2H),1.95-1.81(m,2H)。
實例31
(R)-1-(3-((4-氰基苯基)磺醯基)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸
在90℃下在密封小瓶中攪拌(R)-1-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸(12mg，0.016mmol)、氰化鉀(5.19mg，0.080mmol)、碳酸鉀(22.04mg，0.159mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1mL)之混合物40h。過濾混合物且在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘18至100% B，接著保持在100% B下0分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例31(9mg，產率70%)。LC/MS(M+1)：760.3；LC滯留時間：1.84(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.63-7.57(m,2H),7.53(d,J=8.3Hz,2H),7.50-7.41(m,1H),7.27(d,J=8.6Hz,2H),7.03(t,J=7.9Hz,2H),4.05(d,J=12.5Hz,1H),4.01-3.92(m,1H),3.83-3.70(m,2H),3.59(td,J=9.4,3.1Hz,1H),3.32-3.19(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.66(dt,J=14.1,8.7Hz,1H),2.59-2.48(m,1H),2.00(d,J=13.6Hz,2H),1.83-1.66(m,2H)，三種質子均在水峰值下且並未鑑別出。
實例32
(R)-1-(4-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-3-((4-苯氧基苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
在90℃下在密封小瓶中攪拌(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(15mg，0.024mmol)、苯酚(18.05mg，0.192mmol)、碳酸鉀(49.7mg，0.360mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1mL)之混合物15h。過濾混合物。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×100mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經10分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例32(16.1mg，產率96%)。LC/MS(M+1)：700.2；LC滯留時間：1.89(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.66(d,J=8.3Hz,2H),7.44(t,J=7.9Hz,2H),7.29-7.24(m,1H),7.21(dd,J=12.3,8.7Hz,4H),7.09-7.01(m,2H),6.83(d,J=8.9Hz,2H),4.64(d,J=12.5Hz,1H),4.04(d,J=12.5Hz,1H),3.96(q,J=8.8Hz,1H),3.73-3.54(m,5H),3.47-3.27(m,4H),3.19(ddd,J=10.3,7.1,3.6Hz,1H),2.62(dt,J=14.0,8.9Hz,1H),2.15(s,3H)。
實例33
(R)-1-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-苯氧基苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸
在90℃下在密封小瓶中攪拌(R)-1-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧 基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸(12mg，0.016mmol)、苯酚(12.00mg，0.128mmol)、碳酸鉀(33.1mg，0.239mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1mL)之混合物12h。過濾混合物。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×100mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經10分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例33(8.8mg，產率66%)。LC/MS(M+1)：827.3；LC滯留時間：2.17(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.47-7.39(m,1H),7.38-7.33(m,2H),7.27(dd,J=11.9,8.9Hz,4H),7.22-7.16(m,1H),7.03-6.95(m,4H),6.82(d,J=8.9Hz,2H),4.65(s,2H),4.58(d,J=12.8Hz,1H),4.03(d,J=12.5Hz,1H),3.94-3.85(m,1H),3.71(dd,J=17.9,14.0Hz,2H),3.52(td,J=9.4,3.3Hz,1H),3.22-3.14(m,1H),2.96-2.86(m,2H),2.60(dt,J=13.9,8.7Hz,1H),2.54-2.45(m,1H),2.00-1.90(m,J=13.6Hz,2H),1.79-1.61(m,2H)。
實例34
(R)-2-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)乙醯胺
步驟A：(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下將許尼希氏鹼(0.095mL，0.546mmol)添加至(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇 (103mg，0.219mmol，來自實例3)二碳酸二第三丁酯(0.066mL，0.284mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2h之後，濃縮混合物。經矽膠層析，用含20至60%乙酸乙酯之己烷溶離，得到(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(120mg，產率96%)。LC/MS(M-55)：515.9。
步驟B：(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下將三氟化(二乙胺基)硫(0.277mL，2.100mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(120mg，0.210mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物中。將所得混合物加熱至50℃維持24h。冷卻至室溫後，用甲醇(0.5mL)小心淬滅混合物且濃縮。經矽膠層析，用含0至40%乙酸乙酯之己烷溶離，得到(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(95mg，產率79%)。LC/MS(M+18)：591.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.58-7.47(m,2H),7.34(dd,J=8.4,5.1Hz,2H),7.29-7.13(m,2H),7.11-6.90(m,2H),4.61(d,J=13.0Hz,1H),3.95-3.81(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.58-3.44(m,1H),3.36-2.96(m,1H),2.62-2.40(m,1H),1.55-1.39(m,9H)。
步驟C：(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶
在室溫下將三氟乙酸(0.438mL，3.31mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酯(95mg，0.166mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中。攪拌1h之後，濃縮混合物且真 空乾燥，得到(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶三氟乙酸鹽(96mg，產率99%)。LC/MS(M+1)：473,9；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.61(d,J=8.6Hz,2H),7.44-7.28(m,4H),7.22-7.05(m,2H),4.56(d,J=13.4Hz,1H),3.99(d,J=13.6Hz,1H),3.93-3.85(m,1H),3.76-3.62(m,1H),3.44-3.35(m,1H),2.80(m,1H)。
步驟D：(R)-2-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)乙醯胺
將許尼希氏鹼(0.030mL，0.170mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶三氟乙酸鹽(10mg，0.017mmol)及2-溴乙醯胺(9.39mg，0.068mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物中。攪拌混合物1h且濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(R)-2-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)乙醯胺(5.6mg，產率62%)。LC/MS(M+1)：531.2；HPLC RT=1.63min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.52(d,J=8.6Hz,2H),7.33-7.17(m,5H),7.14-6.86(m,2H),3.99(d,J=11.1Hz,1H),3.29-3.12(m,4H),2.90-2.77(m,1H),2.71-2.45(m,1H)。
實例35
(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯氧基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮
在室溫下在氮氣下將甲醇鉀(2.53mg，0.036mmol)添加至(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮(15mg，0.024mmol)於甲苯(0.5mL)及四氫呋喃(0.5mL)中之混合物中。攪拌1h之後，濃縮混合物。向粗殘餘物中依序添加甲苯(1mL)、碘化二苯基錪(11.76mg，0.029mmol)。將所得懸浮液加熱至回流維持4h，冷卻至室溫，用甲醇(1mL)淬滅且濃縮。在以下條件下經由製備型HPLC純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×100mm；移動相A：含有0.1%三氟乙酸之10：90乙腈：水；移動相B：含有0.1%三氟乙酸之10：90乙腈：水；梯度：經15分鐘10至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：30mL/min。合併含有所需產物之溶離份且真空乾燥，得到標題化合物(3.3mg，產率20%)。LC/MS(M+1)：701.0；HPLC RT=4.44min.(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.60(d,J=8.1Hz,2H),7.49-7.31(m,3H),7.31-7.21(m,3H),7.21-7.06(m,3H),6.84(d,J=8.1Hz,2H),5.09-4.90(m,1H),4.66-4.46(m,1H),4.23-3.95(m,2H),3.95-3.74(m,3H),3.27-2.96(m,2H),2.85-2.67(m,2H),2.19-2.07(m,3H),2.03-1.83(m,1H),1.83-1.48(m,3H)。
實例36
1-(4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((3-乙基-4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
步驟A：2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在室溫下將碳酸鉀(206mg，1.492mmol)添加至3-溴-4-氟苯硫酚(103mg，0.497mmol)及2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(251mg，0.746mmol，純度約70%)於四氫呋喃(1mL)中之混合物中。攪拌混合物15h，用乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到粗物質2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(260mg)。此物質未經純化即直接進入下一步驟中。LC/MS(M-1)：463.1。
步驟B：2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在室溫下將3-氯過苯甲酸(172mg，0.994mmol，純度77%)添加至2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(230mg)於二氯甲烷(5ml)中之混合物中。攪拌2h之後，用乙酸乙酯(60mL)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至50%乙酸乙酯之己烷溶離，得到2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(130mg，產率53%，2個步驟)。LC/MS(M-1)：495.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.77(m,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.52(m,1H),7.32-7.19(m,2H),7.15(t,J=8.3Hz,1H),4.35(s,2H)。
步驟C：2-(((2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯
在室溫下在氮氣下攪拌2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(130mg，0.263mmol)、2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(65.2mg，0.315mmol)及碳酸鉀(109mg，0.788mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物5h。添加水(5ml)及乙酸乙酯(60mL)之後，用水、鹽水洗滌混合物，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至30%乙酸乙酯之己烷溶離，得到2-(((2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯(130mg，產率80%)。LC/MS(M-1)：621.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.78(dd,J=6.4,2.2Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,2H),7.57(m,1H),7.43-7.33(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.17(t,J=8.1Hz,1H),7.10-6.90(m,2H),4.68(s,2H),4.40(s,2H)。
步驟D：2-(((2-(4-(1-((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)乙烯基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯
在室溫下在氮氣下經1min向2-(((2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯(90mg，0.145mmol)及N,N,N',N'-四甲基甲二胺(89mg，0.869mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之混合物中逐滴添加乙酸酐(0.082mL，0.869mmol)。在密封管中將混合物加熱至65℃維持15h，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉(2mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至20%乙酸乙酯之己烷溶離，得到2-(((2-(4-(1-((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)乙烯基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯 (65mg，產率70%)。LC/MS(M+23)：655.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.86(dd,J=6.2,2.3Hz,1H),7.72-7.57(m,3H),7.52-7.43(m,2H),7.44-7.32(m,1H),7.17-7.08(m,1H),7.00-6.89(m,2H),6.71(s,1H),6.09(s,1H),4.68(s,2H)。
步驟E：1-苯甲基-3-((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯啶
在0℃下將0.2M三氟乙酸之二氯甲烷溶液(0.021mL，4.11μmol)逐滴添加至2-(((2-(4-(1-((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)乙烯基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯(65mg，0.103mmol)及N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(73.1mg，0.308mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中。在0℃下攪拌所得溶液5min且在環境溫度下攪拌15h。用飽和碳酸氫鈉(1mL)淬滅且用乙酸乙酯(30mL)稀釋之後，用水、鹽水洗滌混合物，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至30%乙酸乙酯之己烷溶離，得到1-苯甲基-3-((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(30mg，產率38%)。LC/MS(M+1)：766.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.72-7.51(m,3H),7.54-7.44(m,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.33-7.15(m,6H),7.10-6.84(m,2H),4.71(s,2H),3.75(d,J=11.2Hz,1H),3.64(s,2H),3.39-3.30(m,1H),3.09-2.97(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.75-2.39(m,2H)。
步驟F：1-苯甲基-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟-3-乙烯基苯基)磺醯基)吡咯啶
在室溫下將氮氣鼓泡至1-苯甲基-3-((3-溴-4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(30mg，0.039mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(10.49mg，0.078mmol)、PdCl2(dppf)(5.73mg，7.83μmol)及2.0M磷酸鉀水溶液(0.078mL，0.157mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.7mL)中之混合物中3min。將反應小瓶密封且加熱至90℃維持2h。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯(30mL)。用水、鹽水洗滌混合物，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至30%乙酸乙酯之己烷溶離，得到1-苯甲基-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟-3-乙烯基苯基)磺醯基)吡咯啶(22mg，產率79%)。LC/MS(M+1)：714.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.14(m,10H),7.02-6.85(m,3H),6.64(dd,J=17.8,11.2Hz,1H),5.63(d,J=17.6Hz,1H),5.36(d,J=11.2Hz,1H),4.66(s,2H),3.87-3.74(m,1H),3.74-3.63(m,2H),3.30(d,J=11.0Hz,1H),3.13-2.91(m,2H),2.82(td,J=8.1,4.5Hz,1H),2.67-2.44(m,1H)。
步驟G：3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((3-乙基-4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶
在氫氣下在50psi下攪拌1-苯甲基-3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟-3-乙烯基苯基)磺醯基)吡咯啶(22mg，0.031mmol)、10%鈀/碳(32.8mg，0.031mmol)於甲醇(5mL)中之混合物2h。過濾以移除不溶催化劑之後，濃縮濾液，得到3- (4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((3-乙基-4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(18mg，產率93%)。LC/MS(M+1)：626.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.64(d,J=6.6Hz,2H),7.61-7.45(m,1H),7.34(d,J=7.9Hz,3H),7.29-7.12(m,2H),7.08(t,J=8.0Hz,2H),4.73(s,2H),4.63-4.49(m,1H),4.04-3.85(m,2H),3.67(m.,1H),3.46-3.38(m,1H),2.89-2.69(m,1H),2.56(q,J=7.2Hz,2H),1.10(t,J=7.4Hz,3H)。
步驟H：1-(4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((3-乙基-4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
在室溫下將許尼希氏鹼(10.05μl，0.058mmol)添加至3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((3-乙基-4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(9mg，0.014mmol)及4-乙醯基哌嗪-1-羰基氯(5.49mg，0.029mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物中。攪拌3h之後，濃縮混合物。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到1-(4-(3-(4-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((3-乙基-4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(6.8mg，產率60%)。LC/MS(M+1)：780.4；HPLC RT=2.26min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.75-7.50(m,3H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.18(m,5H),4.66(s,2H),4.56(d, J=12.5Hz,1H),3.96(d,J=12.8Hz,1H),3.77-3.65(m,1H),3.59-3.35(m,2H),3.30-2.98(m,6H),2.66-2.56(m,3H),2.03(s,3H),1.05(t,J=7.4Hz,2H)。
實例37及38
分別為(S)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯及(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
步驟A：1-氟-4-((4-碘苯甲基)磺醯基)苯
將4-氟苯亞磺酸鈉(3.52g，19.33mmol)分批添加至1-(溴甲基)-4-碘苯(4.10g，13.81mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之攪拌溶液中。反應為略放熱的。在氮氣下攪拌所得懸浮液15h，用水(120mL)稀釋，攪拌15min且過濾。用水(3×30mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈白色固體狀之1-氟-4-((4-碘苯甲基)磺醯基)苯(5.130g，產率99%)。LC/MS(M+23)：399.1；HPLC RT=3.773min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.69-7.58(m,4H),7.15(t,J=8.6Hz,2H),6.87-6.79(m,2H),4.23(s,2H)。
步驟B：1-氟-4-((1-(4-碘苯基)乙烯基)磺醯基)苯
在室溫下在氮氣下經5min向1-氟-4-((4-碘苯甲基)磺醯基)苯(1.05g，2.79mmol)及N,N,N',N'-四甲基甲二胺(1.711g，16.75mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物中逐滴添加乙酸酐(1.580mL，16.75mmol)。在密封管中將混合物加熱至65℃維持72h。冷卻至室溫後，用飽和碳酸氫鈉(20mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用0至20%乙酸乙酯溶離，得到1-氟-4-((1-(4-碘苯 基)乙烯基)磺醯基)苯(495mg，產率46%)。LC/MS(M+23)：411.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.76-7.60(m,4H),7.18-6.97(m,4H),6.63(s,1H),5.96(s,1H)。
步驟C：1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶
在0℃下將0.2M三氟乙酸之二氯甲烷溶液(2.86mL，0.572mmol)逐滴添加至1-氟-4-((1-(4-碘苯基)乙烯基)磺醯基)苯(5.55g，14.30mmol)及N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(10.18g，42.9mmol)於二氯甲烷(70mL)中之攪拌溶液中。在0℃下20min且在室溫下16h之後，用飽和碳酸氫鈉(50mL)淬滅混合物且攪拌30min。分離二氯甲烷相且濃縮。經矽膠層析，用含0至100%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈淺黃色油狀之1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶(8.12g，純度為90%，產率98%)。LC/MS(M+23)：522.2；HPLC RT=3.431min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.43-7.38(m,2H),7.35-7.30(m,3H),7.26-7.22(m,2H),7.08-7.01(m,2H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),3.68-3.61(m,3H),3.16(d,J=11.0Hz,1H),3.02-2.87(m,2H),2.72(td,J=8.0,4.5Hz,1H),2.52-2.44(m,1H)；19F NMR(400MHz,CDCl3)d-103.41。
步驟D：3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
在室溫下將氯甲酸苯甲酯(1.315g，7.71mmol)添加至1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶(2.01g，3.86mmol)於氯仿 (20mL)中之溶液中且將所得混合物加熱至回流維持3h。冷卻至室溫後，用飽和碳酸氫鈉(20mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含10至70%乙酸乙酯之己烷溶離，得到3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(1.70g，產率78%)。LC/MS(M+1)：565.8；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.60(dd,J=8.3,3.6Hz,2H),7.49-7.29(m,7H),7.13-6.91(m,2H),6.84-6.67(m,2H),5.20-5.07(m,2H),4.59(m,1H),3.99-3.66(m,2H),3.59-3.46(m,1H),3.28-3.01(m,1H),2.60-2.33(m,1H)。
步驟E：(S)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯及(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
使用對掌性OD-H 25×3cm ID(5μm)、含23%甲醇之CO2將3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(1.70g，3.01mmol)分成其均勻對掌性組分，得到以第一溶離劑離開管柱之(S)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(實例37，530mg，產率30%)及以第二溶離劑離開管柱之(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(實例38，520mg，產率29%)。實例37之分析資料：LC/MS(M+1)：565.9；HPLC RT=4.50min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.65(t,J=8.5Hz,2H),7.53-7.25(m,7H),7.21(t,J=8.7Hz,1H),7.17-7.04(m,1H),6.93-6.78(m,2H),5.19-5.08(m,2H),4.69(m,1H),3.85(m,1H),3.73-3.62(m,1H),3.59-3.43(m,1H),3.23-3.03(m,1H),2.76-2.42(m,1H)。實例38之分析資料：LC/MS(M+1)：565.9；HPLC RT=4.50 min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.65(t,J=8.5Hz,2H),7.53-7.25(m,7H),7.21(t,J=8.7Hz,1H),7.17-7.04(m,1H),6.93-6.78(m,2H),5.19-5.08(m,2H),4.69(m,1H),3.85(m,1H),3.73-3.62(m,1H),3.59-3.43(m,1H),3.23-3.03(m,1H),2.76-2.42(m,1H)。
實例39
(1R,4r)-4-((R)-3-(2',6'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
步驟A：(R)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶及(S)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶
使用對掌性SFC分離、對掌性AD-H(25×3cm ID，5μm)、含50%甲醇之CO2將1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶(8.12g，14.02mmol)分成其均勻對掌性組分，得到以第一溶離劑離開管柱之(R)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶(3.13g，產率43%)及以第二溶離劑離開管柱之(S)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶(1.93g，產率26%)。(R)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶之分析資料：LC/MS(M+1)：522.2；HPLC RT=3.426min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.44-7.37(m,2H),7.36-7.21(m,5H),7.08-7.00(m,2H),6.90(d,J=8.6Hz,2H),3.72-3.60(m,3H),3.16(d,J=11.0Hz,1H),3.03-2.87(m,2H),2.72(td,J=8.0,4.6Hz,1H),2.52-2.42(m,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)d-103.41。(S)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶之分析資料： LC/MS(M+1)：522.2；HPLC RT=3.420min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.63-7.57(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.36-7.21(m,5H),7.09-6.99(m,2H),6.93-6.87(m,2H),3.72-3.60(m,3H),3.16(d,J=10.8Hz,1H),3.02-2.86(m,2H),2.72(td,J=8.0,4.5Hz,1H),2.52-2.42(m,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm-103.41。
步驟B：(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶
在室溫下將氯甲酸1-氯乙酯(0.016mL，0.147mmol)添加至(R)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶(51mg，0.098mmol)於1,2-二氯乙烷(0.5mL)中之攪拌溶液中。在50℃下4h之後，再添加氯甲酸1-氯乙酯(16μL)。在50℃下19h且在90℃下2h之後，再添加氯甲酸1-氯乙酯(32μL)。再在90℃下16h之後，使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。用甲醇(0.5mL)處理殘餘物且加熱至70℃維持1h。藉由製備型RP-HPLC(10min內0至100%溶劑B，接著在100%下等濃度直至12min，20mL/min，Phenomenex Luna Axia C18 5μ 30×100mm；溶劑A：95%水+5%MeCN+0.05%三氟乙酸；溶劑B：5%水+95%MeCN+0.05%三氟乙酸)純化粗物質，得到呈白色固體狀之(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶三氟乙酸鹽(42.5mg，產率80%)。LC/MS(M+1)：432.2；HPLC RT=3.103min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.71-7.65(m,2H),7.47-7.41(m,2H),7.29-7.21(m,2H),6.88-6.82(m,2H),4.46(d,J=13.4Hz,1H),3.92-3.82(m,2H),3.62(ddd,J=11.7,9.5,3.5Hz,1H),3.26(td,J=7.2,3.2Hz,1H),2.70(dt,J=14.9,9.6Hz,1H)。
步驟C：(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶-1- 羰基)環己烷甲酸甲酯
在室溫下將許尼希氏鹼(0.067mL，0.385mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶三氟乙酸鹽(42mg，0.077mmol)、(1r,4r)-4-(甲氧羰基)環己烷甲酸(15mg，0.081mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻(38mg，0.086mmol)於乙腈(0.5mL)中之攪拌溶液中。在室溫下1h之後，LCMS分析顯示反應完成。藉由矽膠層析用含0至100%乙酸乙酯之己烷溶離來純化粗混合物，得到呈白色固體狀之(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯(0.0263g，產率57%)。LC/MS(M+1)：600.3；HPLC RT=4.100min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.66-7.58(m,2H),7.40-7.32(m,2H),7.12-7.03(m,2H),6.87-6.74(m,2H),4.75-4.64(m,1H),4.05-3.96(m,1H),3.83-3.76(m,1H),3.73-3.64(m,4H),3.38(ddd,J=14.0,7.9,2.1Hz,1H),2.63-2.27(m,2H),2.19-1.95(m,2H),1.82-1.38(m,4H)。
步驟D：(1R,4r)-4-((R)-3-(2',6'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯
使(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯(10mg，0.017mmol)、(2,6-二氟苯基)酉朋酸(39.5mg，0.250mmol)、Pd2(dba)3.氯仿(1.5mg，1.6μmol)、X-Phos(1.591mg，3.34μmol)及磷酸三鉀水溶液(0.042mL，0.083mmol，2M溶液)之混合物與二噁烷(0.5mL)混合。藉由真空N2再充填循環兩次使小瓶 立即脫氣，密封且加熱至90℃維持3h。藉由矽膠層析用含0至100%乙酸乙酯之己烷溶離來純化粗物質，得到呈白色固體狀之(1R,4r)-4-((R)-3-(2',6'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯(10.8mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.40-7.29(m,5H),7.19-7.09(m,2H),7.07-6.96(m,4H),4.84-4.73(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.71-3.68(m,3H),3.52-3.42(m,1H),2.69(dt,J=14.1,9.3Hz,1H),2.43-2.32(m,2H),2.16-2.00(m,3H),1.82(d,J=12.0Hz,1H),1.71-1.60(m,2H),1.54-1.41(m,2H)。
步驟E：(1R,4r)-4-((R)-3-(2',6'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
在室溫下攪拌來自步驟D之(1R,4r)-4-((R)-3-(2',6'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯、氫氧化鋰水溶液(0.5mL，1N)及四氫呋喃(0.5mL)之混合物40min。LCMS分析顯示反應完成約30%。添加甲醇(0.18mL)及甲基亞碸(0.54mL)以有助於使起始物質穩定。在室溫下1小時後，反應完成。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘20至90% B，接著保持在100% B下7分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例39(5.1mg，產率53%，2個步驟)。LC/MS(M+1)：572.2；HPLC RT=1.48min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.40-7.30(m,5H),7.21-7.06(m,4H),7.05-6.98(m,2H),4.92-4.78(m,1H),4.20-4.00(m,1H),3.94-3.79(m,2H),3.70-3.33(m,1H),2.80-2.55(m,1H),2.48-1.74(m,6H),1.64-1.39(m,4H)。
實例40
(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-苯基乙基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
步驟A：(3R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-苯基乙基)苯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
在0℃下將2.0M氯化異丙基鎂(0.106mL，0.212mmol)之乙醚溶液添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(40mg，0.071mmol)於四氫呋喃(0.8mL)中之溶液中。在0℃下攪拌30min之後，添加2,2,2-三氟-1-苯基乙醇(37.0mg，0.212mmol)。在0℃下攪拌30min且在室溫下攪拌1h之後，用飽和氯化銨(1mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析用含0至40%乙酸乙酯之己烷溶離來純化殘餘物，得到(3R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-苯基乙基)苯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(30mg，產率69%)。LC/MS(M+1)：614.0；HPLC RT=4.453min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.54-7.24(m,14H),7.16-7.05(m,3H),7.00(t,J=8.6Hz,1H),5.20-5.09(m,2H),4.77-4.62(m,1H),3.98-3.80(m,1H),3.81-3.64(m,1H),3.64-3.47(m,1H),3.24-2.97(m,1H),2.69-2.44(m,1H)。
步驟B：2,2,2-三氟-1-(4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)-1-苯乙醇
在氫氣球下攪拌(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-苯基乙基)苯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(30mg，0.049mmol)及20%氫氧化鈀/碳(6.87mg，9.78μmol)及甲醇(5mL)之混合物2h。過濾混合物以移除催化劑。濃縮濾液且真空乾燥，得到2,2,2-三氟-1-(4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)-1-苯乙醇(20mg，產率85%)。LC/MS(M+1)：480.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.55-7.27(m,8H),7.22-6.99(m,2H),6.99-6.68(m,3H),4.01-3.64(m,1H),3.34-3.18(m,1H),3.11-2.75(m,2H),2.58-2.42(m,1H),2.15-1.88(m,1H)。
步驟C：(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-苯基乙基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
在室溫下將許尼希氏鹼(0.029mL，0.167mmol)添加至(S)-2,2,2-三氟-1-(4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)-1-苯乙醇(20mg，0.042mmol)及4-乙醯基哌嗪-1-羰基氯(11.93mg，0.063mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物中。在室溫下2h之後，濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到實例40(12mg，產率43%)。LC/MS(M+1)：634.0；HPLC RT=3.85min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm 7.52-7.44(m,2H),7.44-7.30(m,7H),7.25-6.89(m,4H),4.63(m,1H),4.00(m,1H),3.98-3.84(m,1H),3.76-3.46(m,5H),3.45-3.37(m,4H),3.15(m,1H),2.72-2.55(m,1H),2.13(s,3H)。
實例41
(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-苯基乙基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
在室溫下將氫化鈉(1.894mg，0.047mmol，於礦物油中之60%懸浮液)添加至1-(4-((3R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-苯基乙基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(10mg，0.016mmol)及碘甲烷(2.96μl，0.047mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中。在室溫下攪拌1h之後，用水(1mL)淬滅混合物。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例41(9.1mg，產率89%)。LC/MS(M+1)：648.2；HPLC RT=2.04min(分析型HPLC方法B)。
實例42
(R)-1-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,2,2,2-四氟-1-苯基乙基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
在室溫下將三氟化(二乙胺基)硫(0.031mL，0.237mmol)添加至1-(4-((3R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-苯基乙基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(15mg，0.024mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之混合物中。在室溫下攪拌1h之後，用甲醇(0.5mL)淬滅混合物且濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例42。LC/MS(M+1)：636.2；HPLC RT=1.99min(分析型HPLC方法B)。1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ ppm 7.52-7.44(m,5H),7.44-7.25(m,4H),7.16(d,J=8.3Hz,2H),7.04(t,J=8.5Hz,2H),4.65(m,1H),4.09-3.85(m,2H),3.72-3.53(m,4H),3.47-3.40(m,5H),3.22-3.11(m,1H),2.61(m,1H),2.15(s,3H)。
以下表1中之實例以與如上實例中概述相同之方式製備。
實例367
(R)-1-苯甲基-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶
步驟A：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)硫基)甲基)苯基)丙-2-醇
將碳酸鉀(14.61g，106mmol)添加至4-氟-3-甲基苯硫酚(5.01g，35.2mmol)及2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(17.81g， 52.9mmol)於THF(60mL)中之溶液中。在環境溫度下15h之後，用乙酸乙酯(500mL)稀釋該等，用水(200mL)、鹽水(100mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。在室溫下攪拌混合物15h。用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮，得到粗產物(19.5g)。其未經進一步純化即可使用。LC/MS(M-1)：397.3。
步驟B：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)甲基)苯基)丙-2-醇
將mCPBA(17.36g，77mmol)添加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)硫基)甲基)苯基)丙-2-醇(14.02g，35.2mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中。在環境溫度下5h之後，用飽和碳酸氫鈉(100mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(500mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至30%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)甲基)苯基)丙-2-醇(10.3g，產率68%，2個步驟)。LC/MS(M-1)：429.3；LC滯留時間：1.11min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.50-7.44(m,1H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.12-6.95(m,1H),4.34(s,2H),2.21(s,3H)。
步驟C：1-氟-2-甲基-4-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺醯基)苯
將三氟化(二乙胺基)硫(4.61mL，34.9mmol)添加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)甲基)苯基)丙-2-醇(2.50g，5.81mmol)於二氯甲烷(6mL)中之混合物中。在密封小瓶中將所得混合物 加熱至50℃維持15h。用冰水浴使其冷卻至0℃。在0℃下用甲醇(5ml)小心淬滅反應物。用乙酸乙酯(400mL)稀釋混合物，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至30%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需1-氟-2-甲基-4-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺醯基)苯(2.05g，產率82%)。LC/MS(M+18)：450.1；LC滯留時間：1.21min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.63-7.51(m,2H),7.48(ddd,J=8.4,4.8,2.4Hz,1H),7.42-7.31(m,1H),7.31-7.18(m,2H),7.08(t,J=8.7Hz,1H),4.35(s,2H),2.23(s,3H)。
步驟D：1-氟-2-甲基-4-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺醯基)苯
在室溫下將N,N,N',N'-四甲基甲二胺(5.70g，55.8mmol)及乙酸酐(5.26mL，55.8mmol)添加至1-氟-2-甲基-4-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺醯基)苯(4.02g，9.30mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液中。在室溫下在密封小瓶中攪拌混合物1h且加熱至65℃維持15h。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(3×80mL)、水(80mL)、鹽水(80mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至15%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需1-氟-2-甲基-4-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺醯基)苯(1.95g，產率47%)。LC/MS(M+1)：445.2；LC滯留時間：1.12min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.62-7.40(m,6H),7.03(t,J=8.7Hz,1H),6.66(s,1H),6.01(s,1H),2.21(d,J=2.0Hz,3H)。
步驟E：(R)-1-苯甲基-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶
在0℃下將0.2M三氟乙酸(0.878mL，0.176mmol)之二氯甲烷溶液逐滴添加至1-氟-2-甲基-4-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺醯基)苯(1.95g，4.39mmol)及N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(3.13g，13.17mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中。在0℃下在氮氣下攪拌10min且在室溫下攪拌1h之後，用乙酸乙酯(300mL)稀釋所得混合物，用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)及鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至30%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈外消旋物質狀之所需產物(1.90g)。使用對掌性Lux Cellulose-4(3×25cm，5μm)、CO2/甲醇(65/35)、40℃、100巴將其分成其均勻對掌性組分，得到以第二溶離劑離開管柱之所需實例367(410mg，產率15%)。LC/MS(M+1)：578.3；LC滯留時間：4.01min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.55-7.41(m,2H),7.36-7.13(m,8H),7.02-6.72(m,2H),3.78-3.62(m,3H),3.28(d,J=10.8Hz,1H),3.12-2.88(m,2H),2.88-2.68(m,1H),2.57-2.46(m,1H),2.17-1.92(m,3H)。離開管柱之第一溶離劑指定為(S)-1-苯甲基-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(705mg產率25%)。LC/MS(M+1)：578.3；LC滯留時間：4.01min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.55-7.41(m,2H),7.36-7.13(m,8H),7.02-6.72(m,2H),3.78-3.62(m,3H),3.28(d,J=10.8Hz,1H),3.12-2.88(m,2H),2.88-2.68(m,1H),2.57-2.46(m,1H),2.17-1.92(m,3H)。
實例368
(R)-1-(4-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯 啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
步驟A：(R)-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶
在40psi氫氣下使用帕爾震盪器使(R)-1-苯甲基-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(530mg，0.918mmol，來自實例367)及10%鈀/碳(98mg，0.092mmol)於甲醇(10mL)中之混合物氫化5h。過濾混合物以移除催化劑。濃縮濾液，得到所需(R)-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(440mg，產率98%)。LC/MS(M+1)：488.3；LC滯留時間：0.88min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.47-7.26(m,3H),7.15(t,J=8.9Hz,1H),7.11-6.93(m,1H),4.54(d,J=13.4Hz,1H),4.08-3.94(m,1H),3.94-3.84(m,1H),3.74-3.57(m,1H),3.47-3.37(m,1H),2.95-2.61(m,1H),2.15(d,3H)。
步驟B：(R)-1-(4-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
將許尼希氏鹼(0.011mL，0.063mmol)逐滴添加至(R)-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(10mg，0.021mmol)及4-乙醯基哌嗪-1-羰基氯(5.87mg，0.031mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物中。在室溫下1h之後，減壓濃縮混合物。在以下條件下經由製備型LC/MS純化殘餘物：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈： 水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘30至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例368(7.0mg，產率53%)。LC/MS(M+1)：642.3；LC滯留時間：2.08min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.49-7.35(m,3H),7.35-7.26(m,1H),7.11(d,J=4.7Hz,1H),4.53(d,J=12.8Hz,1H),3.96(d,J=12.8Hz,1H),3.75-3.56(m,1H),3.58-3.29(m,3H),3.27-2.94(m,7H),2.70-2.56(m,1H),2.13(s,3H),2.03(s,3H)。
實例369
(S)-1-(4-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
步驟A：(S)-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶
在40psi氫氣下使用帕爾震盪器使(S)-1-苯甲基-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(705mg，1.22mmol，實例實例367)及10%鈀/碳(130mg，0.122mmol)於甲醇(10mL)中之混合物氫化5h。過濾混合物以移除催化劑。濃縮濾液，得到所需(R)-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(590mg，產率99%)。LC/MS(M+1)：488.3；LC滯留時間：0.88min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.47-7.26(m,3H),7.15(t,J=8.9Hz,1H),7.11-6.93(m,1H),4.54(d,J=13.4Hz,1H),4.08-3.94(m,1H),3.94-3.84(m,1H),3.74-3.57(m,1H),3.47-3.37(m,1H),2.95-2.61(m,1H),2.15(d,3H)。
步驟B：(S)-1-(4-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
將許尼希氏鹼(0.011mL，0.063mmol)逐滴添加至(R)-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(10mg，0.021mmol)及4-乙醯基哌嗪-1-羰基氯(5.87mg，0.031mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物中。在室溫下1h之後，減壓濃縮混合物。在以下條件下經由製備型LC/MS純化殘餘物：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘30至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例369(9.3mg，產率71%)。LC/MS(M+1)：642.3；LC滯留時間：2.08min(分析型HPLC方法B)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.49-7.35(m,3H),7.35-7.26(m,1H),7.11(d,J=4.7Hz,1H),4.53(d,J=12.8Hz,1H),3.96(d,J=12.8Hz,1H),3.75-3.56(m,1H),3.58-3.29(m,3H),3.27-2.94(m,7H),2.70-2.56(m,1H),2.13(s,3H),2.03(s,3H)。
以下表2中之實例以與如上實例中概述相同之方式製備。
實例412
1-((1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)雙環[2.2.1]庚-1-基)乙酮
步驟A：4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-N-甲氧基-N-甲基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醯胺
將許尼希氏鹼(0.021mL，0.119mmol)添加至(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸(19mg，0.030mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(16.94mg，0.045mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.35mg，0.045mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌2h之後，用乙酸乙酯 (60mL)稀釋混合物，用水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含10至60%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-N-甲氧基-N-甲基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醯胺(7.0mg，產率35%)。LC/MS(M+1)：682.4；LC滯留時間：1.04min(分析型HPLC方法C)。
步驟B：1-((1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)雙環[2.2.1]庚-1-基)乙酮
在0℃下將3.0M溴化甲基鎂之乙醚溶液(10.25μl，0.031mmol)添加至(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-N-甲氧基-N-甲基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲醯胺(7mg,10.25μmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物中且攪拌30min。用飽和氯化銨(1mL)淬滅之後，用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含10至70%乙酸乙酯之己烷溶離，得到實例412(3.5mg，產率48%)。LC/MS(M+1)：638.3；LC滯留時間：4.32min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.66-7.51(m,2H),7.47-7.30(m,4H),7.16(t,J=8.6Hz,2H),5.12-4.91(m,1H),4.24-4.01(m,1H),3.99-3.83(m,2H),3.22-2.97(m,1H),2.82-2.53(m,1H),2.26-2.17(m,3H),2.13-1.64(m,10H)。
實例413
((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(2-羥基丙-2-基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酮
步驟A：4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
將許尼希氏鹼(0.054mL，0.306mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶三氟乙酸鹽(45mg，0.077mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(43.7mg，0.115mmol)及(1r,4r)-4-(甲氧羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸(22.78mg，0.115mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌2h之後，用乙酸乙酯(60mL)稀釋混合物，用水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含10至60%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(30.0mg，產率60%)。LC/MS(M+1)：654.4；LC滯留時間：1.09min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.33-7.17(m,4H),7.04-6.83(m,2H),4.81(d,J=14.1Hz,1H),4.17-4.01(m,1H),4.07-3.87(m,1H),3.79(t,J=9.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.53-3.31(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.19-1.61(m,10H)。
步驟B：((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(2-羥基丙-2-基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酮
在-78℃下將1.6M溴化甲基鎂之乙醚溶液(0.026mL，0.038mmol)添加至(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基) 苯基)吡咯啶-1-羰基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(10mg，0.015mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物中且攪拌30min。用甲醇(0.2mL)淬滅之後，使混合物升溫至室溫。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例413(5.1mg，產率50)。LC/MS(M+1)：648.2；HPLC RT=2.334min(分析型HPLC方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.71-7.50(m,2H),7.56-7.35(m,4H),7.35-7.21(m,2H),5.02-4.64(m,1H),4.22-3.95(m,1H),3.88-3.65(m,1H),3.51(d,J=9.8Hz,1H),3.22-2.90(m,1H),2.85-2.60(m,1H),2.05-1.44(m,8H),1.40-1.18(m,2H),1.16-1.02(m,6H)。
實例414
(1R,4r)-4-((R)-3-((4-疊氮苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
在80℃下攪拌(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(20mg，0.032mmol，實例95)及疊氮化鈉(20.72mg，0.319mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之混合物15h且冷卻至室溫。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分 鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例414(16.0mg，產率73%)。LC/MS(M+1)：651.1；HPLC RT=4.32min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.50-7.16(m,4H),7.10-6.85(m,2H),5.07-4.93(m,1H),4.16-3.75(m,2H),3.78-3.58(m,1H),2.83-2.52(m,1H),2.53-2.20(m,2H),2.20-1.76(m,4H),1.68-1.44(m,4H)。
實例415
(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
步驟A：(1R,4r)-4-((R)-3-((4-胺基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
在40psi氫氣下使用帕爾震盪器使(1R,4r)-4-((R)-3-((4-疊氮苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(20mg，0.031mmol)及10%鈀/碳(6.54mg，0.0062mmol)於甲醇(10mL)中之混合物氫化4h。過濾混合物以移除催化劑。濃縮濾液，得到所需(1R,4r)-4-((R)-3-((4-胺基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(18mg，產率93%)。LC/MS(M+1)：652.1；LC滯留時間：3.89min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.49-7.29(m,2H),7.12-6.88(m,2H),6.69-6.32(m,2H),4.80-4.58(m,1H),3.83(m,2H),3.26-3.07(m,1H),2.77-2.32(m,2H),2.02(m,5H),1.65-1.33(m,5H)。
步驟B：(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基) 吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
在65℃下經3min將(1R,4r)-4-((R)-3-((4-胺基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(10mg，0.016mmol)於乙腈(0.5mL)中之溶液逐滴添加至亞硝酸第三丁酯(2.477mg，0.024mmol)及氯化銅(I)(2.378mg，0.024mmol)於乙腈(0.5mL)中之混合物中。在65℃下攪拌15min之後，使混合物冷卻至室溫且添加1N氯化氫水溶液(0.1mL)。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例415(3.0mg，產率26%)。LC/MS(M+1)：644.0；HPLC RT=4.39min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.69-7.49(m,2H),7.49-7.19(m,6H),5.05-4.88(m,1H),4.25-3.89(m,2H),3.88-3.51(m,2H),2.79-2.56(m,1H),2.56-2.19(m,2H),2.16-1.79(m,4H),1.67-1.45(m,4H)。
實例416
(1R,4r)-4-((R)-3-((4-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
在65℃下經5min將(1R,4r)-4-((R)-3-((4-胺基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(50mg，0.080mmol)於 乙腈(1mL)中之溶液逐滴添加至亞硝酸第三丁酯(12.4mg，0.120mmol)及溴化銅(II)(26.8mg，0.120mmol)於乙腈(1mL)中之混合物中。在65℃下攪拌15min之後，使混合物冷卻至室溫且添加1N氯化氫水溶液(0.2mL)。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例416(22.0mg，產率36%)。LC/MS(M+1)：690.0；HPLC RT=4.38min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.59-7.44(m,4H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.18-7.06(m,2H),4.82(d,J=13.9Hz,1H),4.17-4.00(m,1H),3.94-3.83(m,1H),3.83-3.72(m,1H),3.48(d,J=5.7Hz,1H),2.67(dt,J=14.2,9.5Hz,1H),2.48-2.31(m,2H),2.28-2.10(m,2H),2.05(d,J=13.4Hz,1H),1.84(d,J=12.7Hz,1H),1.72-1.57(m,2H),1.57-1.35(m,2H)。
亦得到副產物：(1R,4r)-4-((R)-3-((3,4-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(8.0mg，產率13%)。LC/MS(M+1)：768.0；HPLC RT=1.09min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.74-7.48(m,3H),7.32-7.13(m,4H),4.85-4.66(m,1H),4.14-3.99(m,1H),3.87(d,J=14.1Hz,1H),3.83-3.64(m,1H),3.43(dd,J=13.8,6.7Hz,1H),2.65(dt,J=14.2,9.4Hz,1H),2.47-2.27(m,2H),2.15(t,J=15.5Hz,2H),2.02(d,J=13.0Hz,1H),1.80(d,J=11.9Hz,1H),1.70-1.57(m,2H),1.57-1.37(m,2H)。
實例417
(1R,4r)-4-((R)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-甲苯基吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
在密封小瓶中用氮氣使(1R,4r)-4-((R)-3-((4-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(13mg，0.019mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼(3.56mg，0.028mmol)、四(三苯基膦)鈀(4.36mg，3.78μmol)及2.0M磷酸鉀水溶液(0.019mL，0.038mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之混合物脫氣且加熱至90℃維持2h。使混合物冷卻至室溫且在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例417(5.0mg，產率40%)。LC/MS(M+1)：624.1；HPLC RT=4.25min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.29(m,2H),7.29-7.14(m,4H),4.96(d,J=12.5Hz,1H),4.26-3.57(m,3H),3.17(d,J=16.8Hz,1H),2.86-2.58(m,1H),2.44-2.38(m,3H),2.37-2.24(m,2H),2.20-1.99(m,2H),1.99-1.74(m,2H),1.72-1.42(m,4H)。
實例418
(1R,4r)-4-((R)-3-((3,4-二甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
遵循與實例417類似之程序，使(1R,4r)-4-((R)-3-((3,4-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(8.0mg， 0.00104mmol，來自實例416之副產物)轉化成實例418(3.5mg，產率50%)。LC/MS(M+1)：638.2；HPLC RT=4.36min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.72-7.54(m,2H),7.42-7.28(m,2H),7.27-7.12(m,2H),7.03-6.84(m,1H),5.08-4.93(m,1H),4.22-3.92(m,1H),3.90-3.56(m,1H),3.14(m,1H),2.84-2.56(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),2.15-2.03(m,3H),2.00-1.75(m,2H),1.68-1.42(m,4H)。
實例419
(1R,4r)-4-((R)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-乙烯基苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
在密封小瓶中用氮氣使(1R,4r)-4-((R)-3-((4-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(20mg，0.029mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(7.78mg，0.058mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(4.25mg，5.81μmol)及2.0M磷酸鉀水溶液(0.019mL，0.038mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之混合物脫氣且加熱至90℃維持2h。使混合物冷卻至室溫且在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例419(12mg，產率62%)。LC/MS(M+1)：636.2；HPLC RT=4.34min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.71-7.52(m,2H),7.53-7.41(m,2H),7.41-7.21(m, 4H),6.91-6.67(m,1H),6.14-5.89(m,1H),5.66-5.38(m,1H),5.12-4.90(m,1H),4.27-3.58(m,3H),3.23-3.03(m,1H),2.81-2.56(m,2H),2.50-2.22(m,2H),2.18-1.98(m,2H),1.95-1.76(m,2H),1.59-1.47(m,3H)。
實例420
(1R,4r)-4-((R)-3-([1,1'-聯二苯]-4-基磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
遵循與實例417類似之程序，使(1R,4r)-4-((R)-3-((4-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(13mg，0.019mmol)轉化成實例420(7.0mg，產率54%)。LC/MS(M+1)：686.2；HPLC RT=2.744min(分析型HPLC方法B)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.85-7.66(m,4H),7.68-7.57(m,2H),7.57-7.31(m,7H),4.97-4.65(m,1H),4.21-3.82(m,1H),3.79(d,J=13.8Hz,1H),3.71-3.52(m,1H),3.45-2.96(m,1H),2.83-2.57(m,1H),2.26-1.92(m,2H),1.92-1.74(m,2H),1.73-1.36(m,3H),1.36-1.11(m,3H)。
實例421
(1R,4r)-4-((R)-3-((4-環丙基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
遵循與實例417類似之程序，使(1R,4r)-4-((R)-3-((4-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(13mg，0.019 mmol)轉化成實例421(6.7mg，產率52%)。LC/MS(M+1)：650.2；HPLC RT=2.972min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.74-7.52(m,2H),7.51-7.32(m,2H),7.21(t,J=8.1Hz,2H),7.17-6.99(m,2H),4.95-4.59(m,1H),4.15-3.52(m,4H),3.18-2.94(m,1H),2.57-2.42(m,1H),2.27-2.05(m,2H),2.05-1.77(m,4H),1.77-1.41(m,2H),1.37-1.25(m,3H),1.08(d,J=8.1Hz,2H),0.74(d,J=4.4Hz,2H)。
實例422
(1R,4r)-4-((R)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-乙烯基苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
在40psi氫氣下使用帕爾震盪器使(1R,4r)-4-((R)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-乙烯基苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(6mg，9.44μmol，來自實例419)及10%鈀/碳(5.02mg，0.0047mmol)於甲醇(10mL)中之混合物氫化4h。過濾混合物以移除催化劑。濃縮濾液得到實例422(5.5mg，產率87%)。LC/MS(M+1)：638.3；LC滯留時間：4.40min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.67-7.51(m,2H),7.46-7.33(m,2H),7.33-7.16(m,4H),5.00-4.89(m,1H),4.24-3.54(m,3H),3.23-3.05(m,1H),2.84-2.54(m,3H),2.41(m,1H),2.22-1.94(m,2H),1.89-1.68(m,2H),1.67-1.39(m,5H),1.27-1.16(m,3H)。
實例423及424
(R)-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)-1-甲氧基環己基)甲酮
步驟A：4-(羥基甲基)-1-乙烯基環己醇
在0℃下將1.0M氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液(9.99mL，9.99mmol)添加至4-羥基-4-乙烯基環己烷甲酸乙酯(1.98g，9.99mmol)於四氫呋喃(60mL)中之混合物中且在室溫下攪拌2h。用飽和氯化銨(10mL)淬滅之後，用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物、用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含50至100%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈兩種異構體之2：3混合物形式之所需4-(羥基甲基)-1-乙烯基環己醇(1.10g，產率71%)。1H NMR顯示順式及反式異構體之兩組信號。
步驟B：4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-乙烯基環己醇
在0℃下將氯化第三丁基二甲基矽烷(1.167g，7.75mmol)添加至4-(羥基甲基)-1-乙烯基環己醇(1.10g，7.04mmol)及咪唑(1.198g，17.60mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌3h之後，用飽和氯化銨(20mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至10%乙酸乙酯之己烷溶離，得到以第一溶離劑離開管柱之所需4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-乙烯基環己醇異構體A(560mg，產率29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.91(dd,J=17.4,10.8Hz,1H),5.20(dd,J=17.4,1.1Hz, 1H),4.98(dd,J=10.8,1.1Hz,1H),3.42(d,J=6.2Hz,2H),1.61(d,J=9.5Hz,4H),1.53-1.23(m,5H),0.87(s,9H),0.02(s,6H)。亦得到以第二溶離劑離開管柱之所需4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-乙烯基環己醇異構體B(650mg，產率34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.13-5.98(m,1H),5.29(dd,J=17.5,1.2Hz,1H),5.12(dd,J=10.9,1.2Hz,1H),3.41(d,J=6.4Hz,2H),1.89-1.67(m,4H),1.56-1.35(m,3H),1.16-1.03(m,2H),0.87(s,9H),0.01(s,6H)。
步驟C：第三丁基((4-甲氧基-4-乙烯基環己基)甲氧基)二甲基矽烷
將含60% NaH(78mg，1.941mmol)之礦物油添加至4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-乙烯基環己醇(350mg，1.294mmol，異構體A)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌30min之後，添加碘代甲烷(0.121mL，1.941mmol)。攪拌所得混合物15h。用飽和氯化銨(5ml)淬滅混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至15%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需第三丁基((4-甲氧基-4-乙烯基環己基)甲氧基)二甲基矽烷異構體A(330mg，產率90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.70(dd,J=17.6,11.0Hz,1H),5.20-4.97(m,2H),3.40(d,J=6.4Hz,2H),3.06(s,3H),1.85(dd,J=14.1,2.4Hz,2H),1.65-1.49(m,2H),1.49-1.36(m,1H),1.36-1.11(m,4H),0.86(s,9H),0.00(s,6H)。
步驟D：4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基環己烷甲醛
在-78℃下將臭氧鼓泡至第三丁基((4-甲氧基-4-乙烯基環己基)甲氧基)二甲基矽烷(330mg，1.160mmol，異構體A)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中，直至混合物變為藍色。移除臭氧且用氮氣鼓泡直至藍色消失。向混合物中添加二甲基硫醚(0.214mL，2.90mmol)且在室溫下攪拌15h。蒸發有機溶劑之後，藉由矽膠層析用含0至15%乙酸乙酯之己烷溶離來純化殘餘物，得到所需4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基環己烷甲醛異構體A(170mg，產率51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.56(s,1H),3.40(d,J=6.4Hz,2H),3.25(s,3H),1.85(dd,J=14.6,2.8Hz,2H),1.65(dd,J=13.2,3.3Hz,2H),1.53-1.23(m,3H),1.19(d,J=3.1Hz,2H),0.86(s,9H),0.18--0.13(m,6H)。
步驟E：4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基環己烷甲酸
將磷酸二氫鈉(107mg，0.890mmol)及亞氯酸鈉(161mg，1.78mmol)添加至4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基環己烷甲醛(170mg，0.593mmol，異構體A)及2.0M 2-甲基丁-2-烯之四氫呋喃溶液(2.97mL，5.94mmol)於第三丁醇(5mL)及水(1mL)中之混合物中。在室溫下攪拌所得混合物15h。蒸發有機溶劑之後，用乙酸乙酯(100mL)處理殘餘物，用鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到呈粗物質狀之所需4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基環己烷甲酸(173mg)。其未經進一步純化即可使用。 LC/MS(M-1)：301.0；LC滯留時間：1.25min(分析型HPLC方法I)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.39(d,J=6.4Hz,2H),3.25(s,3H),2.00(d,J=13.0Hz,2H),1.75-1.56(m,4H),1.56-1.37(m,1H),1.31-1.02(m,2H),0.85(s,9H),0.01(s,6H)。
步驟F：(R)-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基環己基)(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮
將許尼希氏鹼(0.036mL，0.204mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶三氟乙酸鹽(30mg，0.051mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(22.5mg，0.061mmol)及4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基環己烷甲酸(18.54mg，0.061mmol，異構體A)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌2h之後，用乙酸乙酯(60mL)稀釋混合物，用水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含10至60%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需(R)-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基環己基)(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮異構體A(24.0mg，產率62%)。LC/MS(M+1)：758.2；LC滯留時間：1.38min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.61-7.37(m,2H),7.27-7.07(m,4H),6.98-6.88(m,2H),5.36-4.59(m,1H),4.28-3.81(m,2H),3.48-3.24(m,3H),3.20-3.08(m,3H),2.71-2.33(m,1H),2.33-1.88(m,2H),1.88-1.39(m,6H),1.30-1.04(m,2H),0.95-0.83(m,9H),0.01(s,6H)。
步驟G：(R)-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)-1-甲氧基環己基)甲酮
將1.0M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液(0.058mL，0.058mmol)添加至(R)-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基環己基)(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮(22mg，0.029mmol，異構體A)於四氫呋喃(1mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌4h之後，在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗混合物：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘30至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例423(8.0mg，產率41%)。LC/MS(M+1)：644.2；LC滯留時間：4.20min(分析型HPLC方法A)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.55-7.42(m,2H),7.36-7.09(m,4H),6.98(t,J=8.5Hz,2H),5.44-4.66(m,1H),4.36-4.14(m,1H),4.14-3.96(m,1H),3.85-3.34(m,2H),3.29-3.08(m,3H),2.69-2.34(m,1H),2.36-2.09(m,1H),2.01-1.65(m,8H),1.41-1.19(m,2H)。
步驟H：(R)-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)-1-甲氧基環己基)甲酮
異構體B
遵循與步驟C至G類似之程序，使4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-乙烯基環己醇(50mg，0.136mmol，來自步驟B之異構體B)轉化成實例424(11mg，產率12%)。LC/MS(M+1)：644.1；LC滯留時間：4.39min(分析型HPLC方法A)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.56-7.43(m,2H),7.26-7.14(m,4H),6.98(t,J=8.5Hz,2H),5.38-4.61(m,1H),4.27-3.95(m,3H),3.77-3.51(m,2H),3.27-3.19(m,3H),2.68-2.12(m,3H),1.90-1.72(m,2H),1.65-1.24(m,6H)。
實例425及426
(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲氧基環己烷甲酸
步驟A：(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲氧基環己烷甲醛
將戴斯-馬丁高碘烷(26.4mg，0.062mmol)添加至(R)-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)-1-甲氧基環己基)甲酮(20mg，0.031mmol，實例423)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌4h之後，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含10至50%乙酸乙酯 之己烷溶離，得到(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲氧基環己烷甲醛異構體A(15mg，產率75%)。LC/MS(M+1)：642.2；LC滯留時間：1.12min(分析型HPLC方法C)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 10.05-9.46(m,1H),7.62-7.44(m,2H),7.31-7.13(m,4H),7.06-6.89(m,2H),5.61-4.74(m,1H),4.32-3.91(m,2H),3.83-3.35(m,1H),3.27-3.16(m,3H),3.00(dt,J=12.2,4.6Hz,1H),2.70-2.39(m,1H),2.39-2.18(m,2H),1.98-1.52(m,7H)。
步驟B：(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲氧基環己烷甲酸
將磷酸二氫鈉(4.21mg，0.035mmol)及亞氯酸鈉(6.34mg，0.070mmol)添加至(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲氧基環己烷甲醛異構體A(15mg，0.023mmol)及2.0M 2-甲基丁-2-烯之四氫呋喃溶液(0.117mL，0.234mmol)於第三丁醇(0.5mL)及水水(0.1mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌2h之後，用乙酸乙酯(60mL)稀釋混合物，用水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化殘餘物：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘30至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例425(9.6mg，產率59%)。LC/MS(M+1)：658.2；LC 滯留時間：2.02min(分析型HPLC方法B)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.60(d,J=6.1Hz,2H),7.45-7.08(m,6H),5.40-4.60(m,1H),4.26-3.85(m,2H),3.83-3.35(m,1H),3.21-3.00(m,3H),3.00-2.93(m,1H),2.68-2.57(m,1H),2.28-2.07(m,1H),2.05-1.90(m,2H),1.84-1.39(m,6H)。
步驟C：(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲氧基環己烷甲酸
遵循與步驟A及B類似之程序，使(R)-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)-1-甲氧基環己基)甲酮(14mg，0.022mmol，實例424)轉化成實例426(3.0mg，產率25%)。LC/MS(M+1)：658.1；LC滯留時間：4.43min(分析型HPLC方法A)；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 7.58(d,J=7.0Hz,2H),7.43-7.27(m,4H),7.12(q,J=8.9Hz,2H),5.60-4.88(m,1H),4.27-3.62(m,4H),3.26-3.12(m,3H),2.77-2.54(m,1H),2.47-2.11(m,2H),1.92-1.65(m,3H),1.65-1.37(m,4H)。
實例427及428
(R)-4-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲氧基環己烷甲酸
步驟A：(R)-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基環己 基)(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮
將許尼希氏鹼(0.058mL，0.333mmol)添加至(R)-3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶三氟乙酸鹽(50mg，0.083mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(44.1mg，0.100mmol)及4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基環己烷甲酸(25.1mg，0.083mmol，來自實例423之步驟E之異構體A)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌2h之後，用乙酸乙酯(60mL)稀釋混合物，用水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至50%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需(R)-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基環己基)(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮異構體A(40mg，產率62%)。LC/MS(M+1)：772.3；LC滯留時間：1.39min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.53-7.39(m,2H),7.26-7.09(m,3H),6.91(t,J=8.7Hz,2H),5.24-4.61(m,1H),4.24-3.54(m,3H),3.47-3.31(m,2H),3.18-3.09(m,3H),2.62-2.16(m,2H),2.11-2.03(m,3H),1.97-1.73(m,2H),1.71-1.41(m,5H),1.26-1.09(m,2H),0.89-0.81(m,6H)。
步驟B：(R)-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)-1-甲氧基環己基)甲酮
將1.0M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液(0.104mL，0.104mmol)添加至(R)-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲氧基環己基)(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮(40mg，0.052mmol，異構體A)於四氫呋喃(1mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌4h之後，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮，得到呈粗物質狀之所需(R)-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)-1-甲氧基環己基)甲酮(35mg)。LCMS(M+1)：644.1；1.07min(分析型HPLC方法C)。其未經進一步純化即可使用。
步驟C：(R)-4-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲氧基環己烷甲酸
將戴斯-馬丁高碘烷(58.0mg，0.137mmol)添加至(R)-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)-1-甲氧基環己基)甲酮(30mg，0.046mmol，異構體A)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌4h之後，用飽和碳酸氫鈉(5ml)淬滅混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。在以下條件下經由製備 型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘30至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例427(9.7mg，產率32%)。LC/MS(M+1)：672.2；LC滯留時間：2.14min(分析型HPLC方法B)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.42-7.12(m,4H),7.08-6.87(m,1H),5.36-4.45(m,1H),4.19-3.88(m,2H),3.83-3.32(m,1H),3.16-3.03(m,3H),2.94-2.66(m,1H),2.36-2.15(m,1H),2.16-2.04(m,3H),2.04-1.87(m,2H),1.82-1.39(m,7H)。
步驟D：(R)-4-(3-((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-甲氧基環己烷甲酸
遵循與步驟A至C類似之程序，使4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-乙烯基環己醇(24mg，0.080mmol，來自實例423之步驟B之異構體B)轉化成實例428(6.0mg，產率23%)。LC/MS(M+1)：672.1；LC滯留時間：4.54min(分析型HPLC方法A)；1HNMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.21(m,3H),7.17-6.82(m,2H),5.50(d,J=13.2Hz,1H),4.32-3.86(m,3H),3.29-3.16(m,3H),3.11-2.66(m,1H),2.66-2.43(m,1H),2.31-2.04(m,3H),2.17-1.61(m,9H)。
實例429
4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基) 環己-3-烯甲酸
步驟A：(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-羥基環己烷甲酸乙酯
將許尼希氏鹼(0.059mL，0.338mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(40mg，0.084mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(56.1mg，0.124mmol)及4-(乙氧羰基)-1-羥基環己烷甲酸(27.4mg，0.124mmol，中間物1)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌2h之後，用乙酸乙酯(60mL)稀釋混合物，用水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含50至100%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-羥基環己烷甲酸乙酯異構體1(38mg，產率67%)。LC/MS(M+1)：672.3；LC滯留時間：1.05min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.35-7.11(m,4H),6.98(t,J=8.6Hz,2H),4.82(m,1H),4.44-4.24(m,1H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),4.10-3.89(m,2H),3.48-3.19(m,1H),2.52-2.24(m,3H),2.11-1.58(m,8H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟B：4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己-3-烯甲酸乙酯
在-78℃下將三氟化(二乙胺基)硫(0.018mL，0.027mmol)添加至(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-羥基環己烷甲酸乙酯(18mg，0.027mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物中且攪拌30min。在-78℃下用甲醇(0.5mL)淬滅混合物且升溫至室溫。用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含10至60%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己-3-烯甲酸乙酯(9.0mg，產率51%)。LC/MS(M+1)：654.3；LC滯留時間：1.10min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.35-7.24(m,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.00(t,J=8.4Hz,2H),6.24-5.96(m,1H),4.97-4.69(m,1H),4.31-4.15(m,2H),4.15-3.85(m,2H),3.76(t,J=9.1Hz,1H),3.54-3.35(m,1H),2.69-2.52(m,2H),2.52-2.24(m,3H),2.17-2.00(m,1H),1.83(m,1H),1.41-1.15(m,3H)。
步驟C：4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己-3-烯甲酸
將1N氫氧化鋰水溶液(0.183mL，0.183mmol)添加至4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己-3-烯甲酸乙酯(9mg，0.014mmol)於四氫呋喃(0.5mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌15h之後，用1N鹽酸水溶液將混合物酸化至pH 2-3。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘 25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例429(6.0mg，產率70%)。LC/MS(M+1)：626.2；HPLC RT=4.26min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 7.80-7.46(m,2H),7.35(d,J=8.4Hz,4H),7.24-6.94(m,2H),6.22-5.96(m,1H),5.02-4.92(m,1H),4.03-3.85(m,2H),3.85-3.50(m,1H),2.84-2.57(m,2H),2.57-2.23(m,4H),2.19-2.01(m,2H),2.00-1.67(m,1H)。
實例430
(R)-1-苯甲基-3-((3-氟-4-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶
步驟A：1-(溴甲基)-4-(全氟丙-2-基)苯
將三氟化(二乙胺基)硫(8.82mL，66.8mmol)添加至2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(15.0g，44.5mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌15h之後，用冰水浴使混合物冷卻至0℃且用甲醇(8mL)小心淬滅。用乙酸乙酯(400mL)稀釋混合物，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至10%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需1-(溴甲基)-4-(全氟丙-2-基)苯(7.6g，產率50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.67-7.39(m,4H),4.50(s,2H)。
步驟B：2-氟-1-甲基-4-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺醯基)苯
在30℃下將磷酸氫二鈉(2.144g，15.10mmol)及亞硫酸鈉(3.57g，28.3mmol)溶解於水(100mL)中。接著將此溶液添加至3-氟-4-甲苯 -1-磺醯氯(2.95g，14.16mmol)中，致使形成乳油狀懸浮液。將所得混合物加熱至60℃維持15h。隨後，經10min逐滴添加1-(溴甲基)-4-(全氟丙-2-基)苯(3.20g，9.44mmol)於丙酮(10mL)中之溶液。在60℃下攪拌15h之後，使混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至20%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需2-氟-1-甲基-4-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺醯基)苯(2.90g，產率71%)。LC/MS(M+18)：450.0；LC滯留時間：1.11min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.55(d,J=8.3Hz,2H),7.38-7.18(m,5H),4.34(s,2H),2.34(d,J=2.1Hz,3H)。
步驟C：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)甲基)苯基)丙-2-醇
將mCPBA(17.36g，77mmol)添加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)硫基)甲基)苯基)丙-2-醇(14.02g，35.2mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中。在環境溫度下5h之後，用飽和碳酸氫鈉(100mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(500mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至30%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟-3-甲基苯基)磺醯基)甲基)苯基)丙-2-醇(10.3g，產率68%，2個步驟)。LC/MS(M-1)：429.3；LC滯留時間：1.09min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.50-7.44(m,1H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.12-6.95(m,1H),4.34(s,2H),2.21(s,3H)。
步驟D：2-氟-1-甲基-4-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺醯基)苯
在室溫下將N,N,N',N'-四甲基甲二胺(1.70g，16.7mmol)及乙酸酐(1.57mL，16.7mmol)添加至2-氟-1-甲基-4-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺醯基)苯(1.20g，2.78mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之溶液中。在室溫下在密封小瓶中攪拌混合物1h且加熱至65℃維持3h。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(3×50mL)、水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至15%乙酸乙酯之己烷溶離，得到所需2-氟-1-甲基-4-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺醯基)苯(340mg，產率28%)。LC/MS(M+1)：445.0；LC滯留時間：1.15min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.67-7.43(m,4H),7.40-7.27(m,2H),7.27-7.11(m,1H),6.68(s,1H),6.05(s,1H),2.30(d,J=1.8Hz,3H)。
步驟E：(R)-1-苯甲基-3-((3-氟-4-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶
在0℃下將0.2M三氟乙酸之二氯甲烷溶液(0.189mL，0.038mmol)逐滴添加至2-氟-1-甲基-4-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺醯基)苯(420mg，0.945mmol)及N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(449mg，1.89mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中。在0℃下在氮氣下攪拌10min且在室溫下攪拌1h之後，用乙酸乙酯(200mL)稀釋所得混合物，用飽和碳酸氫鈉(2×20mL)及鹽水(20mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾且減壓濃縮。經矽膠層析，用含0至20%乙 酸乙酯之己烷溶離，得到呈外消旋物質狀之所需產物(490mg)。使用對掌性ODH管柱(5×25cm，5μm)、CO2/異丙醇(90/10)、35℃、100巴將其分成其均勻對掌性組分，得到以第二溶離劑離開管柱之所需實例430(195mg，產率34%)。LC/MS(M+1)：578.2；LC滯留時間：4.02min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.41-7.26(m,8H),7.19-7.05(m,1H),6.98(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.93(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),3.75-3.57(m,3H),3.27(d,J=11.0Hz,1H),3.10-2.99(m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.78(td,J=8.2,4.6Hz,1H),2.60-2.48(m,1H),2.30(d,J=1.7Hz,3H)。
實例431
(1R,4r)-4-((R)-3-((4-羥基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
在80℃下攪拌(1R,4r)-4-((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(20mg，0.032mmol，實例95)及氫氧化鉀(8.94mg，0.159mmol)於二甲亞碸(0.5mL)中之混合物5h，冷卻至室溫且用1N氯化氫水溶液(0.2mL)淬滅。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到實例431(2.0mg，產率10%)。LC/MS(M+1)：636.3；HPLC RT=1.585min(分析型HPLC方法B)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.68-7.54(m,2H),7.46(d,J=8.4 Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.04(m,2H),6.80-6.61(m,2H),4.92-4.57(m,1H),4.16-3.72(m,1H),3.71-3.25(m,2H),3.15-2.92(m,1H),2.79-2.62(m,1H),2.30-2.06(m,2H),2.04-1.79(m,3H),1.73-1.60(m,2H),1.48-1.30(m,3H)。
以下表3中之實例以與如上實例中概述相同之方式製備。
實例439(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺醯基)-3-(4-(1,1,1,2-四氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，兩種非對映異構體之混合物
步驟A：(R)-1-苯甲基-3-(4-氟苯磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶
藉由製備型對掌性SFC(Chiralpak AD-H 3×25cm，5μm粒子，含50%甲醇之CO2、150mL/min)將外消旋-1-苯甲基-3-(4-氟苯磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶(8.12g，在實例37及38之C中製備)分成其均勻對掌性組分，得到以第一溶離劑離開管柱之(R)-1-苯甲基-3-(4-氟苯磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶(3.13g，產率43%)及以第二溶離劑離開管柱之(S)-1-苯甲基-3-(4-氟苯磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶(1.93g，產率26%)。R-異構體之分析資料：LC/MS(M+1)：522.2；對掌性HPLC滯留時間：6.12min(Chiralpak AD-H 0.46×25cm，5μm粒子，含35%甲醇之CO2、3mL/min)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.44-7.37(m,2H),7.36-7.21(m,5H),7.08-7.00(m,2H),6.90(d,J=8.6Hz,2H),3.72-3.60(m,3H),3.16(d,J=11.0Hz,1H),3.03-2.87(m,2H),2.72(td,J=8.0,4.6Hz,1H),2.52-2.42(m,1H)。S-異構體之分析資料：LC/MS(M+1)：522.2；對掌性HPLC滯留時間：10.33min(Chiralpak AD-H 0.46×25cm，5μm粒子，含35%甲醇之CO2，3mL/min)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63-7.57(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.36-7.21(m,5H),7.09-6.99(m,2H),6.93-6.87(m,2H),3.72-3.60(m,3H),3.16(d,J=10.8Hz,1H),3.02-2.86(m,2H),2.72(td,J=8.0,4.5Hz,1H),2.52-2.42(m,1H)。
步驟B：(R)-2-(4-(1-苯甲基-3-(4-氟苯磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇，兩種非對映異構體之混合物
在-78℃下在N2下將1.7M第三丁基鋰之戊烷溶液(0.427mL，0.726mmol)逐滴添加至(R)-1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-碘苯基)吡咯啶(172mg，0.330mmol)於THF(2.5mL)中之攪拌溶液中。5分鐘之後，添加1,1,1-三氟丙-2-酮(0.059mL，0.660mmol)。在-78℃下攪拌混合物1h，接著藉由添加飽和NH4Cl(4mL)淬滅。在升溫至環境溫度之後將粗物質分成兩相。用EtOAc(4mL)萃取水相。濃縮合併之有機相。經矽膠層析，用含0至50%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈白色固體狀之(R)-2-(4-(1-苯甲基-3-(4-氟苯磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇之非對映異構體之混合物(43.9mg，產率26%)。LC/MS(M+1)：508.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(dd,J=8.4,3.1Hz,2H),7.36-7.24(m,7H),7.17(dd,J=8.7,1.6Hz,2H),7.00-6.93(m,2H),3.75-3.64(m,3H),3.27(dd,J=11.0,1.6Hz,1H),3.05-2.90(m,2H),2.80-2.67(m,2H),2.59-2.50(m,1H),1.78-1.73(m,3H)。
步驟C：(R)-1,1,1-三氟-2-(4-(3-(4-氟苯磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇，兩種非對映異構體之混合物
在環境溫度下在50psi H2下攪拌(R)-2-(4-(1-苯甲基-3-(4-氟苯磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇之非對映異構體(43mg，0.085mmol)及皮爾曼氏催化劑(Pearlman's catalyst)(11.90mg，0.017mmol)於MeOH(1mL)中之溶液16h。添加1M HCl(185μl，0.185 mmol)且再添加皮爾曼氏催化劑(35mg)。再重新開始氫化15h。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之(R)-1,1,1-三氟-2-(4-(3-(4-氟苯磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇(30.6mg)之非對映異構體之粗混合物。其未經進一步純化即用於步驟D。LC/MS(M+1)：418.2。
步驟D：(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺醯基)-3-(4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯，兩種非對映異構體之混合物
在環境溫度下攪拌(R)-1,1,1-三氟-2-(4-(3-(4-氟苯磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇(30mg，0.072mmol)之非對映異構體、(1r,4r)-4-(甲氧羰基)環己烷甲酸(20mg，0.107mmol)、BOP(34mg，0.077mmol)及許尼希氏鹼(0.063mL，0.359mmol)之粗混合物於乙腈(0.5mL)中之溶液20分鐘。在以下條件下經由製備型HPLC純化粗物質：管柱：Phenomenex 1-Phen Luna Axia C18，30×100mm，5μm粒子；移動相A：含有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：經10分鐘10至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到呈棕色固體狀之(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺醯基)-3-(4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之非對映異構體之混合物(27.6mg，產率66%)。LC/MS(M+1)：586.3；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.55-7.45(m,2H),7.29-7.21(m,2H),7.12-6.97(m,4H),4.86-4.73(m,1H),4.12-3.96(m, 1H),3.88-3.74(m,2H),3.69-3.63(m,3H),3.06-2.30(m,3H),2.15-1.94(m,3H),1.84-1.74(m,1H),1.69(s,3H),1.63-1.38(m,4H)。
步驟E：(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺醯基)-3-(4-(1,1,1,2-四氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯，兩種非對映異構體之混合物
將三氟化(二乙胺基)硫(0.026mL，0.195mmol)添加至(1R,4r)-4-((3R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之非對映異構體之混合物(19mg，0.032mmol)於ClCH2CH2Cl(0.5mL)中之攪拌溶液中。在環境溫度下攪拌混合物40分鐘，接著緩慢添加至MeOH(1mL)中。濃縮所得溶液，得到(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺醯基)-3-(4-(1,1,1,2-四氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之非對映異構體之粗混合物(推算為0.032mmol)。此物質未經進一步純化即用於步驟F中。LC/MS(M+1)：588.3。
步驟F：(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺醯基)-3-(4-(1,1,1,2-四氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，兩種非對映異構體之混合物
將(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺醯基)-3-(4-(1,1,1,2-四氟丙-2-基)苯 基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之非對映異構體之粗混合物(推算為0.032mmol)溶解於THF(0.5mL)及DMSO(0.25mL)中。向其中添加1M NaOH(0.5mL，0.5mmol)。在環境溫度下攪拌混合物19h。藉由添加1M HCl(0.5mL，0.5mmol)淬滅反應物且用水(2mL)稀釋。沈澱出白色固體。在以下條件下經由製備型LC/MS進一步純化固體：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經15分鐘15至85% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺醯基)-3-(4-(1,1,1,2-四氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之非對映異構體之混合物(9.8mg，53%)。LC/MS(M+1)：574.3；LC滯留時間：1.59min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.44-7.37(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.22-7.11(m,2H),7.10-7.02(m,2H),4.90-4.78(m,1H),4.14-3.97(m,1H),3.87-3.76(m,2H),3.67-3.33(m,1H),2.75-2.37(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.18-1.94(m,3H),1.92-1.84(m,3H),1.79(d,J=13.0Hz,1H),1.63-1.37(m,4H)
實例440
(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺醯基)-3-(4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，兩種非對映異構體之混合物
在環境溫度下攪拌(1R,4r)-4-((3R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯(7.8mg，0.013mmol，來自實例439之步驟D)及1M LiOH(0.25mL，0.25mmol)於THF(0.25mL)中之溶液4h。反應完成之後，用1M HCl(0.25mL，0.25mmol)淬滅粗物質且用MeOH(1mL)稀釋。在以下條件下經由製備型LC/MS純化所得溶液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經15分鐘0至100% B，接著保持在100% B下3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1R,4r)-4-((R)-3-(4-氟苯磺醯基)-3-(4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(6mg，74%)。LC/MS(M+1)：572.3；LC滯留時間：1.29min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.54-7.46(m,2H),7.31-7.22(m,2H),7.14-7.00(m,4H),4.88-4.76(m,1H),4.14-3.97(m,1H),3.88-3.75(m,2H),2.75-2.38(m,2H),2.34-2.23(m,1H),2.18-1.93(m,3H),1.79(d,J=12.5Hz,1H),1.70(s,3H),1.63-1.38(m,4H)。
實例441
1-(3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮之對映異構物1
步驟A：2-(4-((3-溴苯基硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在環境溫度下攪拌來自實例1之步驟A之2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(21.87g，43.5mmol)及3-溴基苯硫酚(8.33g， 44.1mmol)於THF(87mL)中之懸浮液20h。懸浮液經由短矽藻土床過濾。用THF(50mL)洗滌該床。真空濃縮合併之濾液。獲得呈黃色油狀物之粗物質2-(4-(((3-溴苯基)硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(推算為43.5mmol)且其未經進一步純化即用於步驟B中。
步驟B：2-(4-((3-溴苯磺醯基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
將mCPBA(21.45g，96mmol)分批添加至2-(4-(((3-溴苯基)硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(推算為43.5mmol)於CH2Cl2(124mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應物1小時。經由短矽藻土床過濾懸浮液，以移除大部份過量mCPBA。用CH2Cl2(200mL)洗滌該床。分別用飽和NaHCO3(200mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌合併之濾液。經矽膠層析，用含0至30%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈白色固體狀之2-(4-((3-溴苯磺醯基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(15.89g，77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77-7.72(m,2H),7.67(d,J=8.3Hz,2H),7.56-7.51(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.25-7.21(m,2H),4.36(s,2H)。
步驟C：1-溴-3-(4-(全氟丙-2-基)苯甲基磺醯基)苯
將2-(4-(((3-溴苯基)磺醯基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(15.89g，33.3mmol)及三氟化(二乙胺基)硫(24mL，182mmol)於ClCH2CH2Cl(33.3ml)中之攪拌溶液分至四個密封安全小瓶中且各小瓶在60℃下加熱16h。使反應混合物冷卻至環境溫度，接著在攪拌下逐滴添加至冷MeOH(0℃，100mL)中。濃縮所得溶液。將殘餘物溶解於Et2O(50mL)中。用飽和NaHCO3(150mL)及固體K2CO3鹼化Et2O溶 液直至不再釋放CO2。分離該等兩相。分別用0.5M HCl(100mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌乙醚相。經矽膠層析，用含0至30%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈黃色固體狀之1-溴-3-(4-(全氟丙-2-基)苯甲基磺醯基)苯(13.85g，87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78-7.72(m,2H),7.60-7.54(m,3H),7.36-7.32(m,1H),7.30-7.27(m,2H),4.37(s,2H)。
步驟D：1-溴-3-(1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基磺醯基)苯
將乙酸酐(10.63mL，113mmol)添加至1-溴-3-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺醯基)苯(9g，18.78mmol)及N,N,N',N'-四甲基甲二胺(15.56ml，113mmol)於DMF(37.6mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物20分鐘，接著升溫至60℃維持2h。再添加乙酸酐(10.63mL，113mmol)。在90℃下加熱開啟之燒瓶30分鐘。冷卻至環境溫度之後，緩慢添加粗物質至飽和NaHCO3(200mL)中。再添加固體K2CO3直至水溶液之pH經測試為鹼性。用EtOAc(2×300mL)萃取水溶液。分別用10%LiCl(100mL)及鹽水(100mL)洗滌合併之EtOAc溶液。經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。經矽膠層析，用含0至30%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈淺黃色油狀之1-溴-3-(1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基磺醯基)苯(6.4g，69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(t,J=1.8Hz,1H),7.69(ddd,J=8.0,1.9,1.0Hz,1H),7.62-7.55(m,3H),7.51-7.45(m,2H),7.30(t,J=7.9Hz,1H),6.72(d,J=0.4Hz,1H),6.08(d,J=0.4Hz,1H)。
步驟E：外消旋-1-苯甲基-3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶
將TFA(0.045mL，0.581mmol)逐滴添加至1-溴-3-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺醯基)苯(7.14g，14.5mmol)及N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(10.35g，43.6mmol)於CH2Cl2(72.7mL)中之攪拌溶液中。在環境溫度下攪拌混合物17h。用飽和NaHCO3(50mL)淬滅粗物質且攪拌30分鐘。分離CH2Cl2層且濃縮。經矽膠層析，用含0至100%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈淺黃色油狀之外消旋-1-苯甲基-3-((3-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(10.37g，93%)。LC/MS(M+1)：624.0,626.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68(ddd,J=7.9,1.9,1.1Hz,1H),7.52(d,J=8.6Hz,2H),7.45(t,J=1.7Hz,1H),7.38-7.23(m,8H),7.21-7.16(m,1H),3.77-3.63(m,3H),3.26(d,J=11.0Hz,1H),3.08-3.01(m,1H),3.00-2.92(m,1H),2.78(td,J=8.2,4.5Hz,1H),2.59-2.50(m,1H)。
步驟F：外消旋-3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶
在環境溫度下將氯甲酸1-氯乙酯(0.832mL，7.64mmol)添加至外消旋-1-苯甲基-3-((3-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(1.54g，2.47mmol)於ClCH2CH2Cl(14mL)中之攪拌溶液中。在90℃下加熱含有反應混合物之密封安全小瓶24h。再添加氯甲酸1-氯乙酯(0.536mL)且再加熱混合物42h。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於MeOH(10mL)中。在密封安全小瓶中加熱所得溶液9h。經矽膠層析，用具有10% NH4OH之含0至10% MeOH之CH2Cl2溶離，得到呈棕色黏性固 體狀之外消旋-3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(0.9522g，產率72%)。LC/MS(M+1)：534.1,536.1；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.76-7.71(m,1H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.18(m,5H),4.12(d,J=13.4Hz,1H),3.47-3.37(m,1H),3.26(d,J=13.4Hz,1H),3.12-2.94(m,2H),2.54-2.44(m,1H)。
步驟G：3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶之對映異構體1及2
藉由製備型對掌性SFC(Chiralpak AD-H 5×25cm，5μm粒子，具有0.2% NH4OH之含35%甲醇之CO2，150mL/min)分離外消旋-3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(0.9522g)，得到離開管柱之第一溶離劑(對映異構體1，0.4863g)及第二溶離劑(對映異構體2，0.3699g)。
對映異構體1之分析資料：LC/MS(M+1)：534,536；對掌性HPLC滯留時間：1.55min(Chiralpak AD-H 0.46×25cm，5μm粒子，具有0.2% NH4OH之含35%甲醇之CO2，3mL/min)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77-7.71(m,1H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),7.26-7.19(m,3H),4.12(d,J=13.4Hz,1H),3.46-3.37(m,1H),3.27(d,J=13.4Hz,1H),3.12-2.94(m,2H),2.54-2.44(m,1H)。對映異構體2之分析資料：LC/MS(M+1)：534,536；對掌性HPLC滯留時間：2.68min(Chiralpak AD-H 0.46×25cm，5μm粒子，具有0.2% NH4OH之含35%甲醇之CO2，3mL/min)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78-7.70(m,1H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),7.25-7.18(m,3H),4.12(d,J=13.4Hz,1H),3.46-3.37(m,1H),3.27(d,J=13.4Hz,1H),3.11-2.95(m,2H),2.54-2.43(m,1H)。
步驟H：1-(3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮，對映異構體1
與實例439之步驟D類似，使3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶之對映異構體1(8mg，0.015mmol)、2-(吡啶-4-基)乙酸鹽酸鹽(5mg，0.029mmol)轉化成1-(3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮之對映異構體1(8mg，82%)。LC/MS(M+1)：653.1,655.1；LC滯留時間：2.17min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ 8.48(dd,J=15.1,5.4Hz,2H),7.98-7.87(m,1H),7.68-7.58(m,2H),7.56-7.37(m,4H),7.34-7.10(m,3H),4.83-4.67(m,1H),4.25-3.40(m,5H),3.24-2.99(m,1H),2.82-2.57(m,1H)。
實例442
1-(3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮，對映異構體2
與實例439之步驟D類似，使3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶之對映異構體2(8mg，0.015mmol，來自實例441之步驟G)轉化成1-(3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮之對映異構體2(8.3mg，85%)。LC/MS(M+1)：653.1,655.1；LC滯留時間：2.17min(分析型HPLC方法B)；1H NMR (500MHz,d6-DMSO)δ 8.50(dd,J=14.8,4.4Hz,2H),7.94(d,J=4.7Hz,1H),7.68-7.57(m,2H),7.55-7.37(m,4H),7.35-7.11(m,3H),4.82-4.68(m,1H),4.25-3.56(m,4H),3.49-3.38(m,1H),3.24-3.01(m,1H),2.82-2.57(m,1H)。
實例443
(1R,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(間甲苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
步驟A：(1r,4r)-4-(3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2
與實例439之步驟D類似，將3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶之對映異構體2(125mg，0.234mmol，來自實例441之步驟G)轉化成呈白色固體狀之(1r,4r)-4-(3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(164mg，100%)。LC/MS(M+1)：702.3,704.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75-7.68(m,1H),7.59-7.50(m,2H),7.39-7.31(m,1H),7.26-7.16(m,4H),4.77(d,J=14.2Hz,1H),4.16-4.01(m,1H),3.89(d,J=13.9Hz,1H),3.78-3.63(m,4H),3.44(dd,J=14.2,6.1Hz,1H),2.70-2.59(m,1H),2.43-2.30(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.82-1.74(m,1H),1.69-1.37(m,5H)。
步驟B：(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(間甲苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
將(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(15mg，0.021mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(8.2mg，0.065mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(1.955mg，2.135μmol)、X-Phos(2.036mg，4.27μmol)及2M磷酸三鉀(0.032mL，0.064mmol)之混合物溶解於二噁烷(0.5mL)中。藉由真空-N2再充填循環使小瓶脫氣兩次。在95℃下加熱密封管75分鐘，接著冷卻至環境溫度。添加1M LiOH(0.5mL)且在環境溫度下攪拌混合物80分鐘。藉由添加1M HCl(0.5mL)使粗物質中和且過濾。在以下條件下經由製備型LC/MS純化濾液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經15分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(間甲苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(10mg，產率71%)。LC/MS(M+1)：624.3；LC滯留時間：1.80min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.57-7.41(m,3H),7.35-7.16(m,4H),6.98-6.89(m,1H),4.92-4.78(m,1H),4.15-3.98(m,1H),3.88-3.76(m,2H),3.68-3.33(m,1H),2.76-2.52(m,1H),2.47-2.26(m,2H),2.22(s,3H),2.16-1.93(m,3H),1.78(d,J=13.1Hz,1H),1.63-1.37(m,4H)。
表4中之實例以與如上實例443中所概述相同之方式製備，用適 當酉朋酸或酯試劑來替代。
實例454
(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(吡啶-2-基)苯磺醯基)吡咯啶- 1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
將(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(15mg，0.021mmol，來自實例443之步驟A)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(15.7mg，0.043mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(1.5mg，2.1μmol)之混合物溶解於二噁烷(0.5mL)中。藉由真空-N2再充填循環使小瓶脫氣兩次。接著在90℃下加熱密封管3h。冷卻至環境溫度之後，添加1M NaOH(0.25mL)且攪拌混合物40分鐘。藉由添加1M HCl(0.25mL)使粗物質中和，用MeOH(1mL)稀釋且過濾。在以下條件下經由製備型LC/MS純化濾液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至65% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(吡啶-2-基)苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(7.1mg，產率47%)。LC/MS(M+1)：687.3；LC滯留時間：1.79min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 8.67-8.58(m,1H),8.27-8.17(m,1H),7.87-7.78(m,2H),7.65-7.58(m,2H),7.53-7.23(m,6H),4.97-4.85(m,1H),4.16-4.01(m,1H),3.91-3.76(m,2H),3.68-3.34(m,1H),2.76-2.54(m,1H),2.46-2.18(m,2H),2.14-1.93(m, 3H),1.82-1.71(m,1H),1.62-1.37(m,4H)。
實例455
(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
在環境溫度下在50psi H2下使(1r,4r)-4-((R)-3-((3-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(15mg，0.021mmol，來自實例443之步驟A)及皮爾曼氏催化劑(於碳上20wt%，3.7mg，5.27μmol)於MeOH(0.5mL)中之懸浮液氫化。4h之後，添加1M LiOH(0.5mL)且攪拌混合物16h。用MeOH(1mL)稀釋粗物質且過濾。在以下條件下經由製備型LC/MS純化濾液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(11.4mg，產率87%)。LC/MS(M+1)：610.3；LC滯留時間：1.71min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.63-7.60(m,1H),7.54-7.47(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),4.93-4.81(m,1H),4.16-3.95(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.66-3.33(m,1H),2.76-2.53(m,1H),2.45-2.24(m,2H),2.16-1.92(m,4H),1.79 (d,J=13.6Hz,1H),1.64-1.39(m,4H)。
表5中之實例以與如上實例443及455中所概述相同之2步方式來製備，用適當酉朋酸或酯來替代。
實例464
(1r,4r)-4-(3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
在環境溫度下將1M NaOH(0.5mL，0.5mmol)添加至(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(9.3mg，0.013mmol，來自實例443之步驟A)於二噁烷(0.5mL)中之攪拌溶液中。1h之後，藉由添加1M HCl(0.5mL)使粗物質中和，用MeOH(0.5mL)稀釋且過濾。在以下條件下經由 製備型LC/MS純化濾液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經12分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(3mg，產率31%)。LC/MS(M+1)：688.1,690.1；LC滯留時間：1.64min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.82-7.75(m,1H),7.61-7.52(m,2H),7.41-7.21(m,5H),4.93-4.80(m,1H),4.17-3.99(m,1H),3.91-3.78(m,2H),3.68-3.34(m,1H),2.77-2.54(m,1H),2.49-2.26(m,2H),2.19-1.93(m,3H),1.79(d,J=13.6Hz,1H),1.65-1.35(m,4H)。
實例465
(1r,4r)-4-(3-(3-氯苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
藉由微波在220℃(最大功率=400W)下加熱(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(15mg，0.021mmol，來自實例443之步驟A)及氯化銅(I)(6.34mg，0.064mmol)於二甲基乙醯胺(0.5mL)中之溶液20min。冷卻至環境溫度之後，添加1M NaOH(0.5mL)及MeOH(0.5mL)且攪拌混合物40分鐘。用MeOH(0.5mL)稀釋粗物質且過濾。在以下條件 下經由製備型LC/MS純化濾液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經12分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-氯苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(7.9mg，產率54%)。LC/MS(M+1)：644.2；LC滯留時間：1.69min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.65-7.52(m,3H),7.42-7.24(m,4H),7.17-7.06(m,1H),4.92-4.81(m,1H),4.16-3.99(m,1H),3.88-3.79(m,2H),3.68-3.33(m,1H),2.77-2.55(m,1H),2.48-2.26(m,2H),2.17-1.95(m,3H),1.82-1.76(m,1H),1.65-1.38(m,4H)。
實例466
(1r,4r)-4-(3-(3-氰基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
藉由真空-N2再充填循環使(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(12mg，0.017mmol，來自實例443之步驟A)、鋅粉(0.112mg，1.708μmol)、Pd(Ph3P)4(3.95mg，3.42μmol)及氰化鋅(6.02mg，0.051mmol)於DMF(0.5mL)中之懸浮液脫氣兩次。在120℃下加熱密封安全小瓶2h。冷卻至環境溫度之後，添加1M NaOH(0.5mL)及MeOH (0.5mL)且攪拌混合物1h。用MeOH(0.5mL)稀釋粗物質且過濾。在以下條件下經由製備型LC/MS純化濾液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至100% B，接著保持在100% B下7分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-氰基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(3.1mg，產率27%)。LC/MS(M+1)：635.2；LC滯留時間：1.64min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.98-7.92(m,1H),7.62-7.51(m,5H),7.38-7.23(m,2H),4.97-4.81(m,1H),4.17-4.02(m,1H),3.91-3.80(m,2H),3.68-3.35(m,1H),2.78-2.56(m,1H),2.48-2.27(m,2H),2.17-1.95(m,3H),1.80(d,J=12.4Hz,1H),1.65-1.39(m,4H)。
實例467
(1r,4r)-4-(3-(3-羥基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
步驟A：(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2
藉由真空-N2再充填循環使攪拌之(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺醯 基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(15mg，0.021mmol，來自實例443之步驟A)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(6.7mg，0.026mmol)、乙酸鉀(6.2mg，0.063mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.5mg，0.6μmol)於二噁烷(0.25mL)中之溶液脫氣兩次。在80℃下加熱密封安全小瓶16h。冷卻至環境溫度之後，用MeOH(1.5mL)稀釋粗物質且過濾。濃縮濾液。將所得殘餘物(推算為0.021mmol)溶解於MeOH(0.5mL)中且用於步驟B。
步驟B：(1r,4r)-4-(3-(3-羥基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2
在環境溫度下向攪拌之(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(推算為0.021mmol)於MeOH(0.5mL)中之溶液中添加1M NaOH(0.5mL)及30wt%過氧化氫(0.5mL，4.41mmol)。攪拌混合物70分鐘，用MeOH(2mL)稀釋，接著過濾。在以下條件下經由製備型LC/MS純化一半濾液(1.75mL，推算為0.0105mmol)：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘15至85% B，接著保持在85% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-羥基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基) 環己烷甲酸之對映異構體2(2.7mg，產率41%)。LC/MS(M+1)：626.3；LC滯留時間：1.62min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.95(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.36-7.22(m,2H),7.16-7.09(m,1H),7.02(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),6.88-6.83(m,1H),6.65(d,J=7.8Hz,1H),4.91-4.82(m,1H),4.15-3.90(m,1H),3.88-3.74(m,2H),3.64-3.34(m,1H),2.76-2.52(m,1H),2.44-2.23(m,2H),2.18-1.91(m,3H),1.77(d,J=13.4Hz,1H),1.64-1.38(m,4H)。
實例468
(1r,4r)-4-(3-(3-甲氧基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
濃縮含有(1r,4r)-4-(3-(3-羥基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(1.75mL，推算為0.0105mmol，來自實例467之步驟A)之一半濾液。向殘餘物中添加DMF(0.5mL)、碳酸鉀(50mg，0.362mmol)及碘甲烷(50μl，0.800mmol)。在環境溫度下攪拌混合物1h。添加1M NaOH(0.36mL)，且攪拌混合物3小時。添加1M HCl(0.36mL)以中和溶液。用MeOH(1mL)稀釋所得溶液，接著過濾。在以下條件下經由製備型LC/MS純化濾液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度： 經25分鐘30至70% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-甲氧基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(4.2mg，63%)。LC/MS(M+1)：640.3；LC滯留時間：1.79min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.57-7.50(m,2H),7.36-7.24(m,3H),7.16(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),6.71(d,J=1.7Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),4.15-3.94(m,1H),3.88-3.76(m,2H),3.65(s,3H),3.62-3.34(m,1H),2.76-2.54(m,1H),2.46-2.24(m,2H),2.17-1.92(m,3H),1.78(d,J=13.4Hz,1H),1.63-1.38(m,4H)。
實例469
(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(間甲苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
步驟A：(1r,4r)-4-(3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-乙基環己烷甲酸第三丁酯之對映異構體2
與實例439之步驟D類似，使3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶之對映異構體2(20mg，0.037mmol，來自實例441之步驟G)及(1r,4r)-4-(第三丁氧羰基)-1-乙基環己烷甲酸(9.60mg，0.037mmol)偶合，得到呈黃色固體狀之(1r,4r)-4-(3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-乙基環己烷甲酸第三丁酯之對映異構體2(16.7mg，58%)。LC/MS(M+1)：772.1,774.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.70(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H), 7.33-7.28(m,2H),7.23(d,J=8.1Hz,3H),4.89-4.73(m,1H),4.17-4.06(m,2H),3.84(br.s.,1H),2.63(br.s.,1H),2.39-2.24(m,1H),1.92-1.54(m,11H),1.47-1.44(m,9H),0.80(t,J=7.5Hz,3H)。
步驟B：(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(間甲苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸第三丁酯之對映異構體2
與實例443之步驟B類似，使(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-4-乙基環己烷甲酸第三丁酯之對映異構體2(16.7mg，0.022mmol)轉化成呈黃色油狀物之(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(間甲苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸第三丁酯之對映異構體2(16mg)。LC/MS(M+1)：708.2。
步驟C：(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(間甲苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2
將4M HCl之二噁烷溶液(0.18mL，0.72mmol)添加至(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(間甲苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸第三丁酯之對映異構體2(16mg)中且在環境溫度下攪拌混合物18h。再添加4M HCl之二噁烷溶液(0.18mL，0.72mmol)且再攪拌混合物4h。用MeOH(1mL)稀釋粗物質且在以下條件下經由製備型HPLC純化：管柱：Phenomenex Luna Axia C18，30×200mm，5μm粒 子；移動相A：含有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：經10分鐘0至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(間甲苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2。LC/MS(M+1)：666.2。
步驟D：(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(間甲苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2
在環境溫度下用MeOH(0.2mL)及1M NaOH(0.2mL)水解(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(間甲苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體22h，接著60℃下水解1h。用1M HCl(0.2mL)中和粗物質，接著用MeOH(1mL)稀釋且在以下條件下經由製備型HPLC純化：管柱：Phenomenex Luna Axia C18，30×200mm，5μm粒子；移動相A：含有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：經10分鐘20至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-乙基-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(間甲苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(2.6mg，產率18%)。LC/MS(M+1)：652.1；LC滯留時間：1.07min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.37-7.29(m,3H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),6.95(s,1H),4.23-3.54(m,3H),2.80-2.49(m,1H),2.39(d,J=5.2Hz,1H), 2.23(s,3H),2.00-1.62(m,10H),0.81(t,J=7.5Hz,3H)
實例470
(1r,4r)-4-(3-(3-苯甲基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
步驟A：1-苯甲基-3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶之對映異構體1及2
藉由製備型對掌性SFC(OD-H 5×25cm,5μm粒子，含15%甲醇之CO2，250mL/min)將外消旋-1-苯甲基-3-(3-溴苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(9g，來自實例441之步驟E)分成其均勻對掌性組分，得到呈對映異構體1形式之離開管柱之第一溶離劑(4.25g，產率51%)及呈對映異構體2形式之第二溶離劑(3.97g，產率47%)對映異構體1之分析資料：LC/MS(M+1)：624.0,626.0；對掌性HPLC滯留時間：2.75min(OD-H 0.46×25cm，5μm粒子，含15%甲醇之CO2，3mL/min)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72-7.65(m,1H),7.52(d,J=8.6Hz,2H),7.45(t,J=1.7Hz,1H),7.38-7.23(m,8H),7.22-7.15(m,1H),3.74-3.63(m,3H),3.26(d,J=11.1Hz,1H),3.10-2.91(m,2H),2.78(td,J=8.2,4.5Hz,1H),2.60-2.50(m,1H)。對映異構體2之分析資料：LC/MS(M+1)：624.0,626.0；對掌性HPLC滯留時間：3.27min(OD-H 0.46×25cm,5μm粒子，含15%甲醇之CO2，3mL/min)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71-7.65(m,1H),7.52(d,J=8.6Hz,2H),7.45(t,J=1.7Hz,1H),7.38-7.23(m,8H),7.21-7.15(m,1H),3.77-3.65(m,3H),3.26(d,J=11.1Hz,1H),3.09-2.92(m,2H),2.78 (td,J=8.2,4.4Hz,1H),2.61-2.50(m,1H)。
步驟B：1-苯甲基-3-(3-苯甲基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶之對映異構體2
用N2淨化使攪拌之1-苯甲基-3-((3-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶之對映異構體2(25mg，0.040mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(2.81mg,4.00μmol)於二噁烷(0.5mL)中之溶液脫氣。在N2下逐滴添加0.5M溴化苯甲基鋅(II)之THF溶液(0.160mL，0.080mmol)。在環境溫度下攪拌混合物2h。藉由添加1M HCl(0.54mL)酸化粗物質且用MeOH(1mL)稀釋。過濾溶液且濾液(推算為0.040mmol)未經進一步純化即用於步驟C中。LC/MS(M+1)：636.1。
步驟C：3-(3-苯甲基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶之對映異構體2
將皮爾曼氏催化劑(15mg，20wt%)添加至來自步驟B之濾液(推算為0.040mmol)中。在環境溫度下在50psi H2下使混合物氫化19h。過濾粗物質。濃縮濾液，得到棕色油狀物(11 mg，50%)。粗物質未經進一步純化即用於步驟D中。LC/MS(M+1)：546.1。
步驟D：(1r,4r)-4-(3-(3-苯甲基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2
與實例439之步驟D類似，使3-((3-苯甲基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶之對映異構體2(11mg，0.020mmol)轉化成(1r,4r)-4-(3-(3-苯甲基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之2(7mg，48%)。LC/MS(M+1)：700.2；LC滯留時間：1.98min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.52-7.46(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.31-7.15(m,7H),7.15-7.11(m,1H),7.07(d,J=7.5Hz,2H),4.85-4.78(m,1H),4.09-3.91(m,1H),3.88-3.71(m,4H),3.30-3.25(m,1H),2.70-2.23(m,3H),2.17-1.90(m,3H),1.81-1.72(m,1H),1.62-1.37(m,4H)。
實例471
(1r,4r)-4-(3-(3-(羥基甲基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
步驟A：(1r,4r)-4-(3-(3-甲醯基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2
在-78℃下在CH2Cl2(0.5mL)中使(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((3-乙烯基苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映 異構體2(28.7mg，0.044mmol，來自實例444之前驅體)臭氧分解，同時保持藍色溶液10min。接著吹入氧以移除過量臭氧。溶液顏色變為無色之後，添加三苯基膦/聚苯乙烯(200mg，0.200mmol)且1h內使攪拌之混合物緩慢升溫至環境溫度。過濾粗物質。濃縮濾液，得到呈無色油狀之(1r,4r)-4-(3-(3-甲醯基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(29mg，100%)。LC/MS(M+1)：652.1。
步驟B：(1r,4r)-4-((3-(3-(羥基甲基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2
將(1r,4r)-4-(3-(3-甲醯基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(29mg，0.044mmol)溶解於THF(0.5mL)及MeOH(0.18mL)中。向其中添加硼氫化鈉(2.4mg，0.063mmol)。在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。三分之一粗物質溶液(推算為0.014mmol)用於步驟C中。LC/MS(M+1)：654.1。
步驟C：(1r,4r)-4-(3-(3-(羥基甲基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2
將1M NaOH(0.18mL，0.18mmol)添加至粗(1r,4r)-4-(3-(3-(羥基甲基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2溶液(推算為0.014mmol)中。在環境溫度下攪拌混合物75分鐘。用1M HCl(0.18mL)中和粗物質用MeOH(1.5mL)稀釋。過濾混合物且在以下條件下經由製備型LC/MS純化濾液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘20至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(羥基甲基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(4.3mg，48%)。LC/MS(M+1)：640.2；LC滯留時間：1.525min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.66-7.60(m,1H),7.55-7.48(m,2H),7.36-7.21(m,4H),7.13-7.05(m,1H),4.93-4.82(m,1H),4.56-4.50(m,2H),4.15-3.96(m,1H),3.88-3.77(m,2H),3.67-3.33(m,1H),2.76-2.53(m,1H),2.47-2.26(m,2H),2.20-1.91(m,3H),1.85-1.75(m,1H),1.65-1.38(m,4H)。
實例472
(1r,4r)-4-(3-(3-(甲氧基甲基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
步驟A：(1r,4r)-4-((3-(3-(氯甲基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2
濃縮剩餘粗(1r,4r)-4-(3-(3-(羥基甲基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2溶液(推算為0.028mmol，來自實例471之步驟B)且與甲苯(2mL)共沸。將所得白色固體溶解於CH2Cl2(0.5mL)中。添加亞硫醯二氯(2.95μL，0.040mmol)且在環境溫度下攪拌溶液18h。再添加亞硫醯二氯(38.4μL)且再攪拌溶液30h。藉由添加MeOH(0.54mL)淬滅反應物且在環境溫度下攪拌30分鐘。濃縮溶液且殘餘物(推算為0.028mmol)未經進一步純化即用於步驟B中。LC/MS(M+1)：672.1。
步驟B：(1r,4r)-4-(3-(3-(甲氧基甲基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2
將含25wt%甲醇鈉之MeOH(0.5mL，2.187mmol)添加至粗(1r,4r)-4-(3-(3-(氯甲基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(推算為0.028mmol)中且在環境溫度下攪拌所得懸浮液52h。用2M HCl(1mL)中和粗物質用MeOH(2.5mL)稀釋。過濾混合物。在以下條件下經由製備型HPLC純化濾液：管柱：Phenomenex Luna Axia C18，21×100mm，5μm粒子；移動相A：含有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：經8分鐘0至100% B，接著保持在100% B下7分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到呈白色凍乾粉末狀之(1r,4r)-4-(3-(3-(甲氧基甲基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(6.1mg，33%)。LC/MS(M+1)：654.1；LC滯留時間：1.00min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62-7.47(m,3H),7.37-7.30(m,1H),7.26-7.13(m,3H),4.88-4.77(m,1H),4.36-4.28(m,2H),4.15-4.03(m,1H),3.89(d,J=13.9Hz,1H),3.76(td,J=9.5,2.5Hz,1H),3.47(dd,J=14.8,6.6Hz,1H),3.40-3.34(m,3H),2.64(dt,J=14.1,9.4Hz,1H),2.55-2.33(m,2H),2.25-2.02(m,3H),1.87-1.76(m,1H),1.72-1.57(m,2H),1.56-1.41(m,2H)。
實例473
(1r,4r)-4-(3-(3-(二氟甲基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
將三氟化(二乙胺基)硫(0.021mL，0.157mmol)添加至(1r,4r)-4-(3-(3-甲醯基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(17mg，0.026mmol，來自實例471之步驟A)於CH2Cl2(0.5mL)中之攪拌溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物1h。再添加三氟化(二乙胺基)硫(0.04mL)且再攪拌混合物19h。濃縮反應物。將所得殘餘物溶解於MeOH(0.9mL)中。向其中添加1M NaOH(1.08mL)且在環境溫度下攪拌所得溶液21h。濃縮粗物質，用1M HCl(1.08mL)中和且用水(5ml)稀釋。過濾懸浮液。將固體溶解於MeCN(2mL)中。在以下條件下經由製備型LC/MS純化溶液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至75% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(二氟甲基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(4.1mg，22%)。LC/MS(M+1)：660.3；LC滯留時間：2.47min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.82-7.75(m,1H),7.56-7.46(m,4H),7.39-7.18(m,3H),6.71-6.41(m,1H),4.90-4.79(m,1H),4.14-4.01(m,1H),3.91-3.77(m,2H),3.68-3.33(m,1H),2.76-2.52(m,1H),2.46-2.25(m,2H),2.18-1.94(m,3H),1.84-1.74(m,1H),1.63-1.37(m,4H)。
實例474
(1r,4r)-4-(3-(3-(2,2-二氟乙基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
步驟A：(1r,4r)-4-(3-(3-烯丙基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2
將(1r,4r)-4-(3-((3-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯 啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(50mg，0.071mmol來自實例443之步驟A)、烯丙基三丁基錫烷(47.1mg，0.142mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(5mg，7.12μmol)之混合物溶解於二噁烷(0.5mL)中。藉由真空-N2再充填循環使小瓶脫氣兩次。接著在90℃下加熱密封管90分鐘。再添加烯丙基三丁基錫烷(47mg)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(5mg)。再持續加熱90分鐘。經矽膠層析，用含0至100%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈白色固體狀之(1r,4r)-4-(3-(3-烯丙基苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(42.4mg，90%)。LC/MS(M+1)：664.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56-7.46(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.18(d,J=8.3Hz,2H),7.00(s,1H),5.88-5.72(m,1H),5.15-4.96(m,2H),4.82-4.73(m,1H),3.88(d,J=13.8Hz,1H),3.75-3.60(m,4H),3.49-3.38(m,1H),3.30-3.21(m,2H),2.63(dt,J=14.1,9.2Hz,1H),2.42-2.28(m,2H),2.15-1.97(m,3H),1.82-1.73(m,1H),1.68-1.40(m,5H)。
步驟B：(1r,4r)-4-((3-(3-(2-側氧基乙基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2
在-78℃下在CH2Cl2(0.5mL)中使(1r,4r)-4-((3-((3-烯丙基苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(11.7mg，0.018mmol)臭氧分解，同時保持藍色溶液10min。接著吹入氧以移除過量臭氧。溶液顏色變為無色之後，添加三 苯基膦/聚苯乙烯(Nova Biochem)(75mg，0.075mmol)且1h內使攪拌之混合物緩慢升溫至環境溫度。過濾粗物質得到(1r,4r)-4-(3-(3-(2-側氧基乙基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(推算為0.018mmol)於CH2Cl2中之溶液。LC/MS(M+1)：666.2。
步驟C：(1r,4r)-4-(3-(3-(2,2-二氟乙基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2
將三氟化(二乙胺基)硫(0.014mL，0.106mmol)添加至對映異構體2(1r,4r)-4-(3-(3-(2-側氧基乙基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯(推算為0.018mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中之攪拌溶液中。在環境溫度下攪拌混合物45分鐘。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於MeOH(0.18mL)中。向其中添加1M NaOH(0.18mL)。在環境溫度下攪拌混合物19h。再添加MeOH(0.9mL)及1M NaOH(0.54mL)且再攪拌混合物7h。用1M HCl(0.54mL)中和粗物質用水(5mL)稀釋。過濾懸浮液。將固體溶解於MeCN(2mL)中。在以下條件下經由製備型LC/MS純化溶液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至70% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(2,2-二氟乙基)苯磺醯基) 3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(3.5mg，28%)。LC/MS(M+1)：674.3；LC滯留時間：2.49min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.57-7.47(m,3H),7.39-7.30(m,1H),7.30-7.17(m,4H),6.07-5.75(m,1H),4.90-4.79(m,1H),4.14-3.97(m,1H),3.89-3.75(m,2H),3.66-3.34(m,1H),3.14-3.00(m,2H),2.69(dt,J=14.3,9.4Hz,1H),2.62-2.24(m,2H),2.18-1.91(m,3H),1.77(d,J=13.4Hz,1H),1.64-1.37(m,4H)。
實例475
(1r,4r)-4-(3-(3-(1-羥基環丁基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
步驟A：1-(3-(1-苯甲基-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-3-基磺醯基)苯基)環丁醇之對映異構體2
在-78℃下在N2下將2.5M正丁基鋰之己烷溶液(47.4μL，0.119mmol)添加至1-苯甲基-3-((3-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶之對映異構體2(37mg，0.059mmol，來自實例470之步驟A)於THF(593μL)中之攪拌溶液中。11分鐘之後，在-78℃下添加環丁酮(18mg，0.257mmol)。在-78℃下再攪拌混合物50分鐘。藉由在-78℃下添加飽和NH4Cl(2mL)淬滅反應物，接著升溫至環境溫度。分離THF層且濃縮。將所得油狀物(推算為0.059mmol)溶解於MeOH(2mL)中且未經進一步純化即用於步驟B中。LC/MS(M+1)：616.2。
步驟B：1-(3-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-3-基磺醯基)苯基)環丁 醇之對映異構體2
向1-(3-(1-苯甲基-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-3-基磺醯基)苯基)環丁醇之對映異構體2(推算為0.059mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加皮爾曼氏催化劑(11mg)。在環境溫度下在50psi H2下使混合物氫化65h。依序再添加皮爾曼氏催化劑(11mg)、1M HCl(0.18mL)。在50psi H2下使混合物再氫化23h。過濾混合物。在以下條件下經由製備型HPLC純化濾液：管柱：Phenomenex Luna Axia C18，30×100mm，5μm粒子；移動相A：含有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：經10分鐘0至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到不純之1-(3-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-3-基磺醯基)苯基)環丁醇之對映異構體2(19.7mg)。LC/MS(M+1)：526.1。
步驟C：(1r,4r)-4-((3-(3-(1-羥基環丁基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2
與實例1之步驟D類似，使不純之1-(3-((3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-3-基)磺醯基)苯基)環丁醇之對映異構體2(19.7mg，推算為0.031mmol)轉化成呈白色固體狀之(1r,4r)-4-(3-(3-(1-羥基環丁基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映 異構體2(12.5mg，59%)。LC/MS(M+1)：694.2。
步驟D：(1r,4r)-4-(3-(3-(1-羥基環丁基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2
在環境溫度下攪拌(1r,4r)-4-(3-((3-(1-羥基環丁基)苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(5mg，7.21μmol)及1M NaOH(180μL，0.180mmol)於MeOH(0.4mL)中之溶液70分鐘。在以下條件下經由製備型HPLC純化粗物質：管柱：Phenomenex Luna C18，21×100mm，5μm粒子；移動相A：含有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：經10分鐘0至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(1-羥基環丁基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(2.8mg，54%)。LC/MS(M+1)：680.2.LC滯留時間：0.96min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.83-7.62(m,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.20(m,3H),7.15-7.00(m,1H),4.89-4.78(m,1H),4.12-3.96(m,1H),3.88-3.72(m,2H),3.27-3.05(m,1H),2.76-2.49(m,1H),2.44-2.24(m,5H),2.16-1.92(m,4H),1.84-1.71(m,1H),1.67-1.36(m,6H)。
實例476
(1r,4r)-4-((3-(3-(1-氟環丁基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯 啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
將三氟化(二乙胺基)硫(0.01mL，0.076mmol)添加至(1r,4r)-4-(3-((3-(1-羥基環丁基)苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(3.2mg，4.61μmol，來自實例475之步驟C)於CH2Cl(0.4mL)中之攪拌溶液中。在環境溫度下攪拌混合物90分鐘。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於MeOH(0.18mL)中。向其中添加1M NaOH(0.1mL)。在環境溫度下攪拌混合物17h。再添加MeOH(0.54mL)及1M NaOH(0.28mL)且再攪拌混合物7h。用1M HCl(0.38mL)中和粗物質。在以下條件下經由製備型HPLC純化粗物質：管柱：Phenomenex Luna C18，21×100mm，5μm粒子；移動相A：含有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：經10分鐘0至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(1-氟環丁基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(1.5mg，45%)。LC/MS(M+1)：682.2；LC滯留時間：1.05min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.75(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.56-7.35(m,4H),7.33-7.20(m,3H),4.89-4.79(m,1H),4.14-3.99(m,1H),3.90-3.74(m,2H),3.67-3.33(m,1H),2.77-2.47(m,3H),2.44-2.24(m,4H),2.18-1.95(m,4H),1.80-1.41(m,6H)。
實例477
(1r,4r)-4-((3-(3-(2-氟丙-2-基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
與實例475及476之合成類似，用五個步驟使1-苯甲基-3-((3-溴苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶之對映異構體2轉化成(1r,4r)-4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2。LC/MS(M+1)：670.3；LC滯留時間：1.87min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.70-7.64(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.36-7.17(m,3H),4.88-4.80(m,1H),4.15-3.99(m,1H),3.87-3.59(m,2H),2.75-2.50(m,1H),2.46-2.24(m,2H),2.17-1.94(m,4H),1.85-1.73(m,1H),1.62-1.38(m,10H)。
實例478
(1r,4r)-4-((3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
步驟A：(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2
藉由真空-N2再充填循環使攪拌之(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯 基)-3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(58.5mg，0.039mmol，來自實例467之步驟A)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(24mg，0.041mmol)、Pd2(dba)3(14.5mg，0.016mmol)及碳酸銫(130mg，0.399mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液脫氣兩次。添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(124.5mg，0.593mmol)及水(25mg，1.388mmol)。再藉由真空-N2再充填循環使密封管脫氣兩次，接著在90℃下加熱2h。經矽膠層析，用含0至100%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈灰白色固體狀之(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(24.5mg，85%)。LC/MS(M+1)：706.6。
步驟B：(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2
將(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(24.5mg，0.035mmol)溶解於THF(0.18mL)中。向其中添加1M NaOH(0.18mL)及MeOH(0.18mL)。在環境溫度下攪拌混合物70分鐘。藉由添加1M HCl(0.18mL)使粗物質中和，接著濃縮。用水(2mL)稀釋所得水性懸浮液，接著過濾。用水(2mL)洗滌固體且真空乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(15.2mg,63%)。 LC/MS(M+1)：692.2；LC滯留時間：1.03min(分析型HPLC方法I)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.42-7.17(m,5H),4.90-4.79(m,1H),4.14-3.97(m,1H),3.90-3.74(m,2H),3.39-3.33(m,3H),2.76-2.48(m,1H),2.45-2.24(m,2H),2.19-2.03(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.78(d,J=12.1Hz,1H),1.64-1.36(m,4H)。
實例479
(1r,4r)-4-(3-(3-(2-羥基-2-甲基丙基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
步驟A：(1r,4r)-4-(3-(3-(3,3-二甲基環氧乙-2-基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之非對映異構體混合物
在環境溫度下攪拌mCPBA(19mg，77wt%，0.085mmol)及(1r,4r)-4-(3-((3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(48.5mg，0.072mmol，來自實例463之前驅體)於CHCl3(0.5mL)中之溶液1h。添加飽和NaHCO3(2mL)且劇烈攪拌10min。在相分離之後，用10% LiCl(2mL)洗滌有機層，接著濃縮。矽膠層析，用含0至100%乙酸乙酯之己烷溶離，得到呈白色固體狀之(1r,4r)-4-(3-(3-(3,3-二甲基環氧乙-2-基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之非對映異構體混合物(31mg，62%)。LC/MS(M+1)：694.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57-7.46(m,3H),7.38-7.28(m,2H),7.26- 7.11(m,3H),4.88-4.72(m,1H),4.11-3.99(m,1H),3.94-3.85(m,1H),3.78-3.66(m,4H),3.52-3.36(m,1H),2.64(dtd,J=14.0,9.2,4.7Hz,1H),2.44-2.28(m,2H),2.16-1.98(m,2H),1.84-1.37(m,10H),1.01-0.95(m,3H)。
步驟B：(1r,4r)-4-((3-(3-(2-羥基-2-甲基丙基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2
將10wt%鈀/碳(5mg，4.47μmol)添加至(1r,4r)-4-(3-((3-(3,3-二甲基環氧乙-2-基)苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之非對映異構體混合物(31mg，0.045mmol)、甲酸(6.86μL，0.179mmol)及三乙胺0.025mL，0.179mmol)於乙酸乙酯(0.5mL)中之攪拌懸浮液中。在環境溫度下攪拌混合物19h。再添加甲酸(0.343mL)、三乙胺(0.25mL)及鈀/碳(15mg)。再攪拌混合物27h。過濾粗物質。濃縮濾液。用10% LiCl(2mL)稀釋所得殘餘物且沈澱出白色固體。藉由過濾收集固體且用水(4mL)洗滌。真空乾燥固體，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(2-羥基-2-甲基丙基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(21.8mg，70%)。LC/MS(M+1)：696.2；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.53-7.43(m,3H),7.37-7.31(m,1H),7.26-7.14(m,3H),7.13-7.02(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.91-3.81(m,1H),3.75-3.64(m,4H),2.72-2.58(m,2H),2.42-2.29(m,2H),2.18-1.97(m,3H),1.80-1.73(m,1H),1.70-1.34(m,7H),1.24-1.13(m,6H)。
步驟C：(1r,4r)-4-(3-(3-(2-羥基-2-甲基丙基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2
將(1r,4r)-4-(3-(3-(2-羥基-2-甲基丙基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(8mg，0.011mmol)溶解於MeOH(0.5mL)中。向其中添加1M NaOH(0.18mL)。在環境溫度下攪拌混合物18小時。藉由添加1M HCl(0.18mL)使粗物質中和。在以下條件下經由製備型LC/MS純化溶液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘20至100% B，接著保持在100% B下5分鐘100% B；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(2-氟-2-甲基丙基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(7.9mg，59%)。LC/MS(M+1)：682.3；LC滯留時間：1.70min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.51-7.44(m,3H),7.39-7.15(m,4H),7.02-6.94(m,1H),4.91-4.80(m,1H),4.13-3.96(m,1H),3.88-3.74(m,2H),3.65-3.32(m,1H),2.73-2.50(m,3H),2.44-2.24(m,2H),2.16-1.91(m,3H),1.77(d,J=13.3Hz,1H),1.64-1.37(m,4H),1.17-1.09(m,6H)。
實例480
(1r,4r)-4-((3-(3-(2-氟-2-甲基丙基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體2
將三氟化(二乙胺基)硫(2.5μL，0.019mmol)添加至(1r,4r)-4-(3-((3-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯之對映異構體2(13mg，0.019mmol，來自實例479之步驟B)於CH2Cl2(0.5mL)中之攪拌溶液中。T在環境溫度下攪拌混合物40分鐘。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於MeOH(0.5mL)及THF(0.2mL)中。向其中添加1M NaOH(0.18mL)。在環境溫度下攪拌混合物19h。用1M HCl(0.18mL)中和粗物質。在以下條件下經由製備型LC/MS純化溶液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至85% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(3-(2-氟-2-甲基丙基)苯磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體2(7.9mg，59%)。LC/MS(M+1)：684.3；LC滯留時間：1.94min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.53-7.44(m,3H),7.37-7.12(m,5H),4.88-4.80(m,1H),4.13-3.96(m,1H),3.89-3.74(m,2H),3.64-3.32(m,1H),2.93-2.50(m,3H),2.44-2.25(m,2H),2.18-1.91(m,3H),1.77(d,J=13.4Hz,1H),1.64-1.40(m, 4H),1.32-1.20(m,6H)。
實例481
(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸，對映異構體1
步驟A：外消旋-1-苯甲基-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶
與實例441之合成類似，以四個步驟由2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇及3-(三氟甲基)苯亞磺酸鈉製備外消旋-1-苯甲基-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶(434mg)。LC/MS(M+1)：614.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86-7.80(m,1H),7.61(d,J=7.9Hz,1H),7.57-7.46(m,4H),7.38-7.27(m,7H),3.80-3.67(m,3H),3.27(d,J=11.0Hz,1H),3.13-3.04(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.80(td,J=8.2,4.6Hz,1H),2.62-2.51(m,1H)。
步驟B：外消旋-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶
在環境溫度下在50psi H2下使攪拌之外消旋-1-苯甲基-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)吡咯啶(434mg，0.707mmol)、皮爾曼氏催化劑(49.7mg，20wt%，0.071mmol)及1M HCl(0.707mL，0.707mmol)於MeOH(5ml)中之溶液氫化18h。過濾粗物質。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之外消旋-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)- 3-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶(390mg)。LC/MS(M+1)：524.1。
步驟C：3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶之對映異構體1及2
藉由製備型對掌性SFC(Chiralpak AD-H 5×25cm，5μm粒子，具有0.2% NH4OH之含10%甲醇之CO2，150mL/min)將外消旋-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶(390mg)分成其均勻對掌性組分，得到呈對映異構體1形式之離開管柱之第一溶離劑(0.1477g，產率39%)及呈對映異構體2形式之離開管柱之第二溶離劑(0.1610g，產率42%)。對映異構體1之分析資料：LC/MS(M+1)：524.3；對掌性HPLC滯留時間：2.46min(Chiralpak AD-H 0.46×25cm，5μm粒子，具有0.2% NH4OH之含10%甲醇之CO2，3mL/min)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.55-7.49(m,3H),7.37(s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),4.20(d,J=13.6Hz,1H),3.58-3.49(m,1H),3.31(d,J=13.6Hz,1H),3.16-3.05(m,2H),2.52-2.43(m,1H)。對映異構體2之分析資料：LC/MS(M+1)：524.2；對掌性HPLC滯留時間：3.22min(Chiralpak AD-H 0.46×25cm，5μm粒子，具有0.2% NH4OH之含10%甲醇之CO2，3mL/min)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.36(s,1H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),4.31(d,J=13.4Hz,1H),3.70-3.62(m,1H),3.45(d,J=13.4Hz,1H),3.29-3.15(m,2H),2.57-2.51(m,1H)。
步驟D：(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體1
將許尼希氏鹼(30μL，0.172mmol)添加至3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)吡咯啶之對映異構體1(14mg，0.027mmol)、(1r,4r)-4-(甲氧羰基)環己烷甲酸(14mg，0.075mmol)及BOP(27mg，0.061mmol)於乙腈(0.5mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌混合物1h。添加M NaOH(0.18mL)。攪拌混合物17小時。添加1M NaOH(0.54mL)。再攪拌混合物3h，接著用MeOH(1mL)稀釋。在以下條件下經由製備型LC/MS純化溶液：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到(1r,4r)-4-(3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸之對映異構體1(16.6mg，92%)。LC/MS(M+1)：678.0；LC滯留時間：1.928min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD之1：1混合物)δ 7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.80-7.62(m,2H),7.57-7.50(m,2H),7.35-7.19(m,3H),4.92-4.79(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.90-3.77(m,2H),3.69-3.33(m,1H),2.58-2.38(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.16-1.95(m,3H),1.78(d,J=10.0Hz,1H),1.64-1.38(m,4H)。
以下表6中之實例482至484以與如上實例481之步驟D中概述相同 之方式製備。使用先前實例所屬之條件合成實例485至516。
實例517及518
分別為((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)((1r,4R)-4-羥基環己基)甲酮及環己-3-烯-1-基((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮
燒瓶中裝入來自實例516之((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)((1s,4S)-4-羥基環己基)甲酮(70mg，0.117mmol)、4-硝基苯甲酸(78mg、0.467mmol)、三苯基膦(119mg，0.455mmol)及無水四氫呋喃(3ml)。在0℃下在氮氣下逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.091mL，0.461mmol)。添加完成時，在室溫下攪拌溶液隔夜。減壓移除溶劑及其他揮發性反應組分。急驟層析純化(12g矽膠管柱，含5至100%乙酸乙酯之己烷梯度溶離)得到粗酯產物。
將酯溶解於甲醇(2mL)及乙醚(1mL)中。2M添加NaOH水溶液(0.2mL，0.400mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。用乙酸中和混合物且濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至95% B，接著保持在100% B下6分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。獲得((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)((1r,4R)-4-羥基環己基)甲酮(5.3mg，0.0088mmol，產率7.6%)及環己-3-烯-1-基((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮(15.7mg，0.027mmol，產率23%)。
((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)((1r,4R)-4-羥基環己基)甲酮之分析資料：LC/MS(M+1)：600.2； LC滯留時間：1.89min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.59(d,J=7.2Hz,2H),7.49-7.33(m,4H),7.32-7.24(m,2H),4.85-4.66(m,2H),4.13-3.27(m,4H),3.22-2.93(m,1H),2.77-2.53(m,1H),2.22-1.54(m,5H),1.41-1.06(m,4H)。
環己-3-烯-1-基((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮之分析資料：LC/MS(M+1)：582.2；LC滯留時間：2.27min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.64-7.54(m,2H),7.50-7.33(m,4H),7.33-7.22(m,2H),5.78-5.61(m,2H),4.87-4.68(m,1H),4.17-3.28(m,3H),3.22-2.53(m,3H),2.29-1.83(m,4H),1.81-1.34(m,2H)。
實例519
(R)-(4-氟-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮
在室溫下在氮氣下將DAST(0.012mL，0.092mmol)添加至(R)-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-羥基-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲酮(20mg，0.031mmol)之於CH2Cl2(1mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌溶液隔夜。用碳酸氫鈉飽和水溶液(1.5mL)淬滅反應物。用EtOAc(2×1mL)萃取水層。合併之有機溶液經硫酸鈉乾燥且濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘35至75% B，接著保持在75% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心 蒸發乾燥。(R)-(4-氟-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮(9.4mg，產率47%)。LC/MS(M+1)：652.1；LC滯留時間：2.03min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)γ 7.64-7.56(m,2H),7.46-7.33(m,4H),7.33-7.25(m,2H),5.09-4.76(m,1H),4.27-3.83(m,2H),3.62-3.10(m,6H),3.06-2.68(m,1H),2.62-2.35(m,4H)。
實例520
(4-(1,2-二羥乙基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮
步驟A：(R)-(1,1-二氧離子基-4-乙烯基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮
在室溫下在氮氣下向(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(300mg，0.634mmol)、4-乙烯基四氫-2H-硫哌喃-4-甲酸1,1-二氧化物(155mg，0.760mmol)[PCT國際申請案2013185093]、許尼希氏鹼(0.332mL，1.901mmol)及無水DMF(3mL)之攪拌混合物中添加HATU(361mg，0.951mmol)。在室溫下攪拌混合物1h，之後濃縮。用碳酸氫鈉飽和水溶液(5ml)及用乙酸乙酯萃取(3×3mL)處理殘餘物。合併之有機溶液經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。急驟層析純化(12g矽膠管柱，含0至100%乙酸乙酯之己烷梯度溶離)得到(R)-(1,1-二氧離子基-4-乙烯基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮(360mg，0.546mmol，產率86%)。LC/MS(M+1)：660.4；LC滯留時間：1.32min(分析型HPLC方法K)。
步驟B：(4-(1,2-二羥乙基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮及(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)四氫-2H-硫哌喃-4-甲醛1,1-二氧化物
在室溫下向(R)-(1,1-二氧離子基-4-乙烯基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮(335mg，0.508mmol)於THF(3mL)中之澄清溶液中依序添加含50% NMO之水(0.316mL，1.524mmol)及2.5%四氧化鋨之第三丁醇溶液(0.191mL，0.015mmol)。在室溫下劇烈攪拌溶液2h。在室溫下再添加含50% NMO之水(0.316mL，1.524mmol)及2.5%四氧化鋨之第三丁醇溶液(0.4mL)。將該混合物在RT下攪拌隔夜。在室溫下再添加2.5%四氧化鋨之第三丁醇溶液(0.4mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜且在60℃下4h。
在以下條件下經由製備型LC/MS純化6%混合物：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至85% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。(4-(1,2-二羥乙基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)((R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮(20mg，0.029mmol，產率5.7%)。LC/MS(M+1)：694.2；LC滯留時間：1.78分鐘(分析型HPLC方法B)。向剩餘混合物中添加過碘酸鈉(435mg，2.032mmol)於H2O(4mL)中之溶液。在室溫下在氮氣下劇烈攪拌混合物30 分鐘。用乙酸乙酯(3×3mL)萃取混合物。合併之有機溶液經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。急驟層析純化(12g矽膠管柱，由20至80%乙酸乙酯於己烷梯度溶離)得到呈固體狀之(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)四氫-2H-硫哌喃-4-甲醛1,1-二氧化物(280mg，0.423mmol，產率83%)。LC/MS(M+1)：662.5；LC滯留時間：1.28min(分析型HPLC方法K)。
實例521
(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-N-甲基四氫-2H-硫哌喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
步驟A：(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)四氫-2H-硫哌喃-4-甲酸1,1-二氧化物
在0℃下劇烈攪拌之(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)四氫-2H-硫哌喃-4-甲醛1,1-二氧化物(100mg，0.151mmol)、亞氯酸鈉(42.7mg，0.378mmol)、磷酸二氫鉀(123mg，0.907mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.227ml，0.453mmol)、THF(3mL)、t-BuOH(1mL)及H2O(4mL)之混合物3h。添加AcOH(0.078mL，1.360mmol)。接著用己烷(4mL)稀釋混合物。分離水層且用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。用鹽水(1mL)洗滌合併之有機溶液，經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到呈固體狀之粗物質(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)四氫-2H-硫哌喃-4-甲酸1,1-二氧化物(120mg，0.177mmol，產率117%)。粗產物原樣用於以下步驟。LC/MS(M+1)：678.5；LC滯留時間：1.19min(分析型 HPLC方法K)。
步驟B：(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-N-甲基四氫-2H-硫哌喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物
在室溫下在氮氣下向(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)四氫-2H-硫哌喃-4-甲酸1,1-二氧化物(23mg，0.034mmol)、許尼希氏鹼(0.024mL，0.136mmol)及無水CH2Cl2(1mL)之攪拌混合物中添加BOP(30.0mg，0.068mmol)。在室溫下攪拌混合物1h，之後添加2M甲胺之THF溶液(0.170mL，0.339mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。獲得(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-N-甲基四氫-2H-硫哌喃-4-甲醯胺1,1-二氧化物(17mg，0.024mmol，產率72%)。LC/MS(M+1)：691.2；LC滯留時間：1.90分鐘(分析型HPLC方法B)。
以下表7中之實例以與如上實例中概述相同之方式製備。
實例525及526
(R)-(4-((乙胺基)甲基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮及(R)-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲酮
向(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)四氫-2H-硫哌喃-4-甲醛1,1-二氧化物(20mg，0.030mmol)、乙胺鹽酸鹽(12.33mg，0.151mmol)及乙酸鉀(29.7mg，0.302mmol)於DCE(1.0ml)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(12.81mg，0.060mmol)。在RT下，攪拌反應物隔夜。再添加三乙醯氧基硼氫化鈉直至反應完成。添加NaOH水溶液(1N，1mL)及水(1mL)。分離水層且用乙酸乙酯(2×1mL)萃取。減壓濃縮合併之有機溶液。在以下條件下經 由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經19分鐘30至80% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。獲得(R)-(4-((乙胺基)甲基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮(13mg，產率60%)及(R)-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲酮(8.9mg，產率40%)。
(R)-(4-((乙胺基)甲基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮之分析資料：LC/MS(M+1)：691.3；LC滯留時間：1.95分鐘(分析型HPLC方法B)。
(R)-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(羥基甲基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲酮之分析資料：LC/MS(M+1)：664.2；LC滯留時間：1.87分鐘(分析型HPLC方法B)。
以下表8中之實例以與如上實例中概述類似之方式製備。
實例532
(R)-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)胺基甲酸甲酯
在室溫下在氮氣氛圍下將許尼希氏鹼(9.67μl，0.055mmol)添加至(R)-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)四氫-2H-硫哌喃-4-甲酸1,1-二氧化物(25mg，0.037mmol)、疊氮磷酸二苯酯(0.016mL，0.074mmol)及無水甲苯(0.5mL)之攪拌混合物中。在80℃下攪拌混合物2小時。添加MeOH(0.5mL)。在65℃下攪拌所得混合物隔夜。減壓移除溶劑。在以下條件下經由製備型LC/MS純 化粗物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘25至85% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
在以下條件下經由製備型LC/MS純化物質：管柱：XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘35至75% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
獲得(R)-(4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)胺基甲酸甲酯(1.7mg，產率5%)。LC/MS(M+1)：707.1；LC滯留時間：1.91分鐘(分析型HPLC方法B)。
實例533及534
(R)-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(甲基磺醯基)環己基)甲酮，非對映異構體1及2
步驟A：4-(甲基硫基)環己烷甲酸甲酯
在室溫下在氮氣下向4-羥基環己烷甲酸乙酯(1.873ml，11.61mmol)於無水吡啶(8ml)中之攪拌溶液中一次性添加對甲苯磺醯氯(2.214g，11.61mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物2h且在40℃下2h。添加水(6mL)以淬滅反應物。用K2CO3固體(2.8g)緩慢鹼化混合物。分離水層且用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。合併之有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。
使殘餘物與硫代甲醇鈉(0.977g，13.94mmol)、丙酮(20mL)及甲醇(5ml)混合。在室溫下攪拌混合物3日。過濾固體且用乙醚洗滌。濃縮濾液。使殘餘物與水(3mL)混合且用乙醚(3×3mL萃取)。合併之有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。急驟層析純化(40g矽膠管柱，由含0至20%乙醚之己烷梯度溶離)得到呈液體狀之4-(甲基硫基)環己烷甲酸甲酯(0.23g，1.222mmol，產率10.52%)。
步驟B：4-(甲基硫基)環己烷甲酸
在60℃下在氮氣下劇烈攪拌4-(甲基硫基)環己烷甲酸甲酯(230mg，1.222mmol)、2N NaOH水溶液(1.832mL，3.66mmol)及THF(4mL)之混合物3h。濃縮混合物。用己烷(3mL)洗滌水性殘餘物且用6N HCl水溶液酸化至pH=1。用EtOAc(3×2mL)萃取，得到4-(甲基硫基)環己烷甲酸(210mg，1.205mmol，產率99%)。LC/MS(M+1)：175.2。
步驟C：(R)-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(甲基磺醯基)環己基)甲酮
在室溫下在氮氣下將BOP(67.3mg，0.152mmol)添加至(R)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(60mg，0.127mmol)及4-(甲基硫基)環己烷甲酸(22.09mg，0.127mmol)於無水CH2Cl2(1mL)中之溶液中。接著添加許尼希氏鹼(0.044mL，0.253mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。急驟層析純化(4g矽膠管柱，由含10至100%乙酸乙酯之己烷梯度溶離)得到呈白色固體狀之(R)-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(甲基硫基)環 己基)甲酮(70mg，0.111mmol，產率88%)。
將醯胺溶解於DCM(3mL)中。在室溫下添加mCPBA(94mg，0.380mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。濃縮混合物。使用逆相HPLC(Phen Luna 5μ 30×100mm(Axia)；經7min 40至100%溶劑B之梯度；溶劑A：10% MeOH：90% H2O：0.1% TFA；溶劑B：90%MeOH、10% H2O、0.1% TFA)純化，濃縮，用K2CO3鹼化且EtOAc萃取，得到(R)-(3-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(4-(甲基磺醯基)環己基)甲酮。SFC分離(管柱：Lux Cell-4(3×25cm，5μm；管柱溫度：35℃；流動速率：150/min；移動相：CO2/MeOH=55/45；注射體積2.5mL(10mg/ml)；偵測器波長：220nm)得到呈固體狀之峰1(13mg，產率15%)及峰2(36mg，產率42%)。
峰1之分析資料：LC/MS(M+1)：662.1；LC滯留時間：11.84min(分析型HPLC方法L)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.56-7.48(m,2H),7.30-7.11(m,4H),7.05-6.94(m,2H),4.88-4.76(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.87(d,J=13.8Hz,1H),3.79-3.67(m,1H),3.48(dd,J=14.1,6.6Hz,1H),2.85(s,3H),2.81-2.46(m,2H),2.36-2.03(m,6H),1.81-1.19(m,3H)
峰2之分析資料：LC/MS(M+1)：662.1；LC滯留時間：11.59min(分析型HPLC方法L)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.57-7.47(m,2H),7.31-7.12(m,4H),7.03-6.94(m,2H),4.87-4.77(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.84(d,J=13.8Hz,1H),3.76(td,J=9.5,2.3Hz,1H),3.47(dd,J=14.2,7.1Hz,1H),3.05-2.89(m,1H),2.87(s,3H),2.65(dt,J=14.2,9.5Hz,1H),2.51-2.12(m,4H),2.00-1.90(m,1H),1.80-1.59(m,4H)。
以下表9中之實例以與如上實例中概述相同之方式製備。
實例537
(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)磺醯基)-2-(羥基甲基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
步驟A：2-(4-溴苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在60℃下向溴化銅(II)(1.293g，5.79mmol)於乙腈(15mL)中之攪拌溶液中一次性添加亞硝酸第三丁酯(0.764mL，5.79mmol)。在60℃下逐滴添加2-(4-胺基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1g，3.86mmol)於乙腈(3mL)中之溶液。在60℃下攪拌15min之後，濃縮混合物。用水(20mL)稀釋殘餘物且用EtOAc(10mL，2×4mL)萃取。合併之有機溶液經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。急驟層析純化(使用24g矽膠管柱，由含0至30%乙酸乙酯之己烷梯度溶離)得到呈液體狀之2-(4-溴苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.3g，4.02mmol，產率104%)。
步驟B：1-溴-4-(全氟丙-2-基)苯
在室溫下在氮氣下將DAST(0.798mL，6.04mmol)添加至2-(4-溴苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.3g，4.02mmol)於ClCH2CH2Cl(4mL)中之攪拌溶液中。在50℃下在安全密封小瓶中攪拌溶液3h。在0℃下逐滴添加MeOH(0.081mL，2.012mmol)。在室溫下攪拌混合物5min，之後在0℃下在劇烈攪拌下添加水(5ml)。在室溫下攪拌混合物15min。分離水層且依序用DCM(1mL)、己烷(2×3mL)萃取。合併之有機溶液經硫酸鈉乾燥。急驟層析純化(24g矽膠管柱，由含0至20%乙酸乙酯之己烷梯度溶離)得到呈液體狀之1-溴-4-(全氟丙-2-基)苯(0.7g，產率53.5%)。LC滯留時間：1.47min(分析型HPLC方法K)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H)。
步驟C：(2S)-4-羥基-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸二第三丁酯
在-78℃下在氮氣下向1-溴-4-(全氟丙-2-基)苯(0.7g，2.154mmol)於無水四氫呋喃(4mL)中之攪拌溶液中逐滴添加1.6M BuLi之己烷溶液(1.346mL，2.154mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時，之後添加溴化鎂(0.397g，2.154mmol)。使溫度升高至室溫且在室溫下攪拌1min。在-78℃下添加正第三丁氧羰基-4-側氧基-1-脯胺酸第三丁酯(0.615g，2.154mmol)且在-78℃下攪拌混合物30min。經30min使溫 度升高至室溫。在室溫下攪拌混合物1h之後在0℃下添加飽和水溶液NH4Cl溶液(3mL)以淬滅反應物。添加水(1mL)及己烷(4mL)。過濾混合物且分離濾液。用EtOAc(3×3mL)萃取水層。合併之有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。急驟層析純化(24g矽膠管柱，由含0至50%乙酸乙酯之己烷梯度溶離)得到呈泡沫固體狀之(2S)-4-羥基-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸二第三丁酯(0.38g，產率33.2%)。LC/MS(M+1)：532.5；LC滯留時間：1.55min(分析型HPLC方法K)。
步驟D：(2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-2-甲酸
在0℃下向(2S)-4-羥基-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1,2-二甲酸二第三丁酯(230mg，0.433mmol)及4-氟苯硫酚(1mL，9.39mmol)之攪拌混合物中逐滴添加甲烷磺酸(0.6mL，9.24mmol)。在60℃下攪拌混合物5h且在室溫下隔夜。添加EtOAc及己烷(1：2；5mL)之混合物。添加KOAc水溶液以使混合物中和。過濾形成之固體，用水(3×0.5mL)及EtOAc及己烷(1：1；3×0.5mL)之混合物洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之(2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-2-甲酸(140mg，產率66.6%)。LC/MS(M+1)：486.4；LC滯留時間：1.05min(分析型HPLC方法K)。
步驟E：((2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-2-基)甲醇
在0℃下在氮氣下將1M甲硼烷-四氫呋喃複合物(1.2mL，1.200mmol)之THF溶液逐滴添加至(2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-2-甲酸(140mg，0.288mmol)及無水四氫呋喃(5mL)之混合物中。在室溫下攪拌溶液1h且在65℃下隔夜。冷卻後，添加3ml MeOH及0.15ml H2SO4。在室溫下30min及在回流下1h之後，在室溫下添加2M NaOH水溶液以使混合物鹼化。在室溫下攪拌混合物1h。濃縮混合物以移除有機溶劑。用EtOAc(3×4mL)萃取水性殘餘物。合併之有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。使用逆相HPLC(Waters Xbridge C18 19×100mm；梯度：經9min由30至100%溶劑B；溶劑A：10% MeOH：90% H2O：0.1% TFA；溶劑B：90% MeOH、10% H2O、0.1% TFA)純化，濃度，用2M NaOH水溶液鹼化且用EtOAc萃取得到呈白色固體狀之((2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-2-基)甲醇(91mg，產率66.9%)。LC/MS(M+1)：472.6；LC滯留時間：1.04min(分析型HPLC方法K)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)γ 7.50(t,J=7.7Hz,2H),7.30-7.15(m,2H),7.05-6.91(m,4H),3.75-3.48(m,2H),3.46-3.13(m,3H),2.53-2.40(m,1H),2.18-1.94(m,1H)。
對掌性SFC分離(管柱：Whelko(rr)3×25cm，10μm；管柱溫度：30℃；流動速率：250/min；移動相：含有0.1% NH4OH之CO2/MEOH=90/10；注射體積：0.4mL(10mg/mL)；偵測器波長：220nm得到呈固體狀之峰1(36mg)及峰2(26mg)。
步驟F：(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-2-(羥基甲基)-4-(4-(全氟丙 -2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
在室溫下在氮氣下向反-4-(甲氧羰基)環己烷甲酸(14.81mg，0.080mmol)及許尼希氏鹼(27.8μl，0.159mmol)於無水CH2Cl2(1mL)中之攪拌溶液中添加BOP(35.2mg，0.080mmol)。在室溫下攪拌混合物1h，之後添加((2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-2-基)甲醇(峰2，25mg，0.053mmol)。在室溫下攪拌混合物1h。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(2mL)以淬滅反應物。分離水層且用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。合併之有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。
使殘餘物與單水合氫氧化鋰(8.90mg，0.212mmol)、水(0.2mL)及THF(1mL)混合。在室溫下攪拌混合物2h，且在60℃下1.5h。使反應物冷卻至室溫且用AcOH(40μl，0.699mmol)淬滅。濃縮混合物。對三分之一物質進行純化並表徵。LC/MS(M+1)：626.2；LC滯留時間：1.78分鐘(分析型HPLC方法B)。
步驟G：(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)磺醯基)-2-(羥基甲基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
將(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-2-(羥基甲基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(21.89mg，0.035mmol，來自 峰2)溶解於二氯甲烷(1mL)中。在室溫下添加m-CPBA(34.5mg，0.140mmol，純度70%)。在室溫下攪拌混合物1h，之後添加DMSO(20μl，0.282mmol)以淬滅反應物。濃縮混合物。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經20分鐘20至60%B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。獲得(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)磺醯基)-2-(羥基甲基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(17.0mg，產率70%)。LC/MS(M+1)：658.3；LC滯留時間：1.52分鐘(分析型HPLC方法B)。
實例538
(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)磺醯基)-2-(異丙基胺甲醯基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
步驟A：(2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-1-(反-4-(甲氧羰基)環己烷羰基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-2-甲酸
在室溫下在氮氣下將BOP(109mg，0.247mmol)添加至反-1,4-環己烷二甲酸單甲酯(46.0mg，0.247mmol)及許尼希氏鹼(0.06mL)於無 水DMF(0.5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1.5h。將獲得之溶液添加至(2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-2-甲酸(60mg，0.124mmol)、許尼希氏鹼(0.06mL)及無水DMF(0.5mL)之攪拌混合物中。在室溫下攪拌混合物2h。使用逆相HPLC(Phen Luna 5μ 30×100mm(Axia)梯度：經6min由50至100%溶劑B；溶劑A：10% MeOH：90% H2O：0.1% TFA；溶劑B：90% MeOH、10% H2O、0.1% TFA)純化且濃縮，得到(2S)-4-((4-氟苯基)硫基)-1-(反-4-(甲氧羰基)環己烷羰基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-2-甲酸之2種異構體。異構體1(3.5mg，5.36μmol，產率4.33%)：LC/MS(M+1)：654.5；LC滯留時間：1.41min(分析型HPLC方法K)。異構體2(2.3mg，3.52μmol，產率2.85%)：LC/MS(M+1)：654.5；LC滯留時間：1.38min(分析型HPLC方法K)。
步驟B：(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)磺醯基)-2-(異丙基胺甲醯基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
在室溫下在氮氣下將BOP(3.11mg，7.04μmol)添加至(2S,4S)-4-((4-氟苯基)硫基)-1-((1r,4S)-4-(甲氧羰基)環己烷羰基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-2-甲酸(2.3mg，3.52μmol，異構體2)及異丙胺(2μl，0.023mmol)於無水CH2Cl2(2mL)之中溶液中。在室溫下攪拌混合物1h接著濃縮。
添加THF(1mL)及1N NaOH水溶液(200μl，0.200mmol)且在50℃下攪拌混合物1.5h。使混合物冷卻至室溫，之後添加AcOH(50μl， 0.873mmol)。在室溫下添加m-CPBA(1.735mg，7.04μmol)。在室溫下攪拌1h之後，濃縮混合物。使用逆相HPLC(Waters Xbridge C18 19×100mm；梯度：經7min由40至100%溶劑B；溶劑A：10% MeOH：90% H2O：0.1% TFA；溶劑B：90% MeOH、10% H2O、0.1% TFA)純化，濃縮且凍乾，得到呈固體狀之(1S,4r)-4-((2S)-4-((4-氟苯基)磺醯基)-2-(異丙基胺甲醯基)-4-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸(0.56mg，0.747μmol，產率21%)。LC/MS(M+1)：713.6；LC滯留時間：12.12min(分析型HPLC方法J)。
實例539
(1R,4r)-4-((R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
步驟A：1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯
在回流下在氮氣下攪拌1-溴-2-氟-4-甲苯(20.00g，106mmol)、NBS(18.83g，106mmol)及AIBN(0.087g，0.529mmol)於CCl4(100mL)中之懸浮液中15h。使混合物冷卻至室溫且過濾。用乙醚沖洗濾餅。濃縮濾液。用Et2O-己烷(400mL)之1：1混合物處理殘餘物，攪拌10min且過濾。濃縮濾液且再用Et2O-己烷(100mL)之1：1混合物處理，攪拌10min且過濾。濃縮濾液，得到呈淺黃色液體狀之產物混合物(28.21g)。1H NMR指示莫耳比為67%：16%：17%之1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯、a,a-二溴產物及未反應起始物質之混合物(藉由積分CH2Br在4.41ppm處，CHBr2在6.56ppm處且CH3在2.32ppm處)。所需產物之重量百分比為67%。
步驟B：1-溴-2-氟-4-(((4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯
將4-氟苯亞磺酸鈉(15.42g，85mmol)分批添加至不純1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(28.21g，70.5mmol，純度約67%)於DMF(80mL)中之攪拌溶液中。在添加期間混合物略有升溫。在環境溫度下攪拌混合物1h且在70℃下2h。冷卻至室溫之後，用EtOAc(500mL)稀釋混合物，用水(2×250mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。用CH2Cl2(20mL)及己烷(200mL)處理白色殘餘物，超音波處理以打碎固體大塊，攪拌30min且過濾。用己烷(200mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(22.95g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73-7.64(m,2H),7.47(dd,J=8.1,7.0Hz,1H),7.22-7.14(m,2H),6.93(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),6.76(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),4.25(s,2H)。
步驟C：1-溴-2-氟-4-(1-((4-氟苯基)磺醯基)乙烯基)苯
在氮氣下在室溫水浴中將Ac2O(37.4mL，396mmol)逐滴添加至1-溴-2-氟-4-(((4-氟苯基)磺醯基)甲基)苯(22.94g，66.1mmol)及N,N,N',N'-四甲基二胺基甲醇(40.5g，396mmol)於DMF(120mL)中之攪拌溶液中。使混合物略升溫。在60℃下在氮氣下攪拌所得溶液13h。再添加Ac2O(12.5mL，2當量)以有助於消除NMe2。在60℃下攪拌1h之後，再添加Ac2O(6.25mL)。再在70℃下4h之後，用EtOAc(500mL)稀釋混合物，依序用飽和NaHCO3(3×200mL)、2N K3PO4(2×100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。用矽膠層析純化粗物質，用含5至80% EtOAc之己烷溶離，得到不純產物。用矽膠層析用含5至25% EtOAc之己烷溶離再純化物質，得到呈黏稠黃色液體狀之所需產物(10.50g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.76-7.65(m,2H),7.48(dd,J=8.3,7.1Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.16-7.08(m,2H),7.02(ddd,J=8.3,2.0,0.7Hz,1H),6.67(s,1H),6.01(s,1H)；LC滯留時間：4.038min(分析型HPLC方法A)。
步驟D：(R)-1-苯甲基-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶
在0℃下將TFA(1.255mL，16.29mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液逐滴添加至於1-溴-2-氟-4-(1-((4-氟苯基)磺醯基)乙烯基)苯(14.63g，40.7mmol)及N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(19.34g，81mmol)於CH2Cl2(100mL)中之攪拌溶液中。在0℃下攪拌所得溶液30min且在環境溫度下攪拌2h。用飽和NaHCO3(2×50mL)洗滌混合物，乾燥(MgSO4)且濃縮。矽膠層析，用含5至25% EtOAc之己烷溶離，得到不完全分離。合併混合物溶離份且使用類似條件再純化。合併所有純溶離份，得到呈褐色黏稠油狀之所需產物(18.18g，不純)。對掌性SFC LUX Cell-4管柱分離兩種對映異構體，得到皆呈褐色固體狀之(S)-1-苯甲基-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(離開管柱之第1峰，8.120g)與(R)-1-苯甲基-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(離開管柱之第2峰，8.110g)。(R)-1-苯甲基-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶之分析資料：LC/MS(M+1)：494.0；LC滯留時間：3.401min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.48-7.40(m,3H),7.35-7.24(m,3H),7.23-7.18(m,2H),7.10-7.03(m,2H),6.96(dd,J=9.9,2.3Hz,1H),6.84(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),3.70-3.57(m,3H),3.13(d,J=11.0 Hz,1H),2.97(ddd,J=13.6,7.6,5.0Hz,1H),2.91-2.83(m,1H),2.72(td,J=8.3,4.9Hz,1H),2.44(ddd,J=13.8,7.5,6.7Hz,1H)。
步驟E：(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶
將氯甲酸1-氯乙酯(495mg，3.46mmol)添加至(R)-1-苯甲基-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(426mg，0.865mmol)於1,2-二氯乙烷(6mL)中之溶液中。密封反應小瓶且在90℃下攪拌18h。濃縮混合物，用MeOH(10mL)處理且在回流下攪拌1h。濃縮混合物。經矽膠層析，用20至80%溶劑B梯度溶離(溶劑A：CH2Cl2，溶劑B：10：90：1之MeOH-CH2Cl2-NH4OH比率)，得到呈白色固體狀之所需產物(303mg，產率87%)。LC/MS(M+1)：403.9；LC滯留時間：3.023min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.51(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28-7.17(m,2H),7.03(dd,J=10.2,2.3Hz,1H),6.85(dt,J=8.5,1.1Hz,1H),4.05(d,J=13.3Hz,1H),3.38-3.25(m,2H),3.06-2.94(m,2H),2.50-2.37(m,1H)。
步驟F：(1R,4r)-4-((R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯
將HATU(336mg，0.883mmol)及DIEA(0.386mL，2.208mmol)添加至(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(296mg，0.736mmol)及反-1,4-環己烷二甲酸單甲酯(164mg，0.883mmol)於DMF(5mL)中之攪拌混合物中。在室溫下攪拌1h之後，用EtOAc(75mL)稀釋混合物，用水(2×15mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且 濃縮。矽膠層析負載CH2Cl2-甲苯且用含20至50%EtOAc之己烷溶離(產物不溶)接著含0至10% MeOH之CH2Cl2，得到呈白色固體狀之所需產物(421mg)。LC/MS(M+1)：572.0；LC滯留時間：4.021min(分析型HPLC方法A)。
步驟G：(1R,4r)-4-((R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
在室溫下攪拌(1R,4r)-4-((R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯(15.8mg)於1N NaOH(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及THF(1mL)中之混合物2h。用1N HCl將混合物調節至pH 3-4。真空蒸發有機溶劑。用水(5ml)稀釋殘餘物，攪拌10min且過濾。用水(10mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(12.9mg，產率84%)。LC/MS(M+1)：556.0,558.0；LC滯留時間：3.828min(分析型HPLC方法A)。
實例540
(1R,4r)-4-((R)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
真空泵取(1R,4r)-4-((R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸甲酯(18mg，0.032mmol)、三甲基環三硼氧烷(7.92mg，0.063mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(5.15mg,6.31μmol)之混合物且用氮氣回填三次。快速添加磷酸三鉀(2M)(0.047mL，0.095mmol)及1,4-二噁烷(1mL)。立即真空泵取混合物且用氮氣 回填三次，密封且在100℃下攪拌15h。
使混合物冷卻至室溫。添加1N NaOH(1mL)及MeOH(1mL)。攪拌1h之後，用1N HCl將混合物酸化至pH 2-3。真空蒸發有機溶劑。用EtOAc(15mL)稀釋殘餘物，用水(2×3mL)、鹽水(3mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經25分鐘10至50% B，接著保持在50% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到所需產物(10.2mg，產率63%)。LC/MS(M+1)：492.2；LC滯留時間：1.43分鐘(分析型HPLC方法B)。
實例541
(R)-2-(4-(1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在-78℃下在氮氣下經6min將1.6M N-丁基鋰(1.655mL，2.65mmol)之己烷溶液逐滴添加至(R)-1-苯甲基-3-(4-溴-3-氟苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶(1.630g,3.31mmol)於THF(60mL)於中之攪拌溶液中。在-78℃下攪拌所得黃色溶液15min。移除氮氣進入之後，藉由針尖剛好置於冷溶液上經由針緩慢添加CF3C(O)CF3(約1.53g)，使CF3C(O)CF3濃縮。藉由在添加之前及之後稱重CF3C(O)CF3筒估計CF3C(O)CF3之重量。在-78℃下在氮氣下攪拌所得無色溶液30min且在環境溫度下30min。用飽和NH4Cl(50mL)淬滅混合物。減壓蒸發有機溶劑之後，用EtOAc(3×50mL)萃取水性殘餘物。用鹽水(10mL) 洗滌合併之萃取物，乾燥(MgSO4)且濃縮。經矽膠層析，用含10至40% EtOAc之己烷溶離，得到所需產物(862mg，產率45%)。LC/MS(M+1)：580.0；LC滯留時間：3.618min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.63(t,J=8.4Hz,1H),7.38-7.30(m,4H),7.30-7.22(m,3H),7.05(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.02-6.93(m,3H),4.31(br.s.,1H),3.75-3.59(m,3H),3.22(d,J=11.0Hz,1H),3.04-2.96(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.79(td,J=8.2,4.4Hz,1H),2.54-2.42(m,1H)。
實例542
(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
步驟A：(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2-氟-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇
在40psi H2下使用帕爾震盪器使(R)-2-(4-(1-苯甲基-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)-2-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(862mg，1.487mmol)、20%氫氧化鈀/碳(522mg，0.744mmol)及1N鹽酸(3.72mL，3.72mmol)於MeOH(30mL)中氫化15h。藉由過濾移除催化劑。用MeOH(50mL)沖洗濾餅。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之所需產物鹽酸鹽(745mg，產率95%)。LC/MS(M+1)：490.0；LC滯留時間：3.385min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.85(t,J=8.2Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.24-7.14(m,2H),7.09(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.00(dd,J=13.0,1.8Hz,1H),4.51(d,J=13.6Hz,1H),3.95(d,J=13.6Hz,1H),3.87(ddd,J=11.6,9.7,7.9Hz,1H),3.65(ddd,J=11.7,9.4,3.5Hz,1H),3.37-3.32(m,1H),2.77(dt, J=14.8,9.6Hz,1H)。
步驟B：(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下將許尼希氏鹼(0.742mL，4.25mmol)添加至(R)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2-氟-4-(3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)丙-2-醇鹽酸鹽(0.745g，1.417mmol)及BOC-酸酐(0.464g，2.125mmol)於CH2Cl2(15mL)中之攪拌溶液中。在室溫下2h之後，用EtOAc(50mL)稀釋混合物，用水(2×15mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。經矽膠層析，用含20至40% EtOAc之己烷溶離，得到呈白色固體狀之所需產物(773mg，產率91%)。LC/MS(M-56+1)：534.0；LC滯留時間：4.318min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.81(td,J=8.2,2.6Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.22-7.14(m,2H),7.09(dt,J=8.4,2.3Hz,1H),6.98(dd,J=13.1,1.8Hz,1H),4.71-4.60(m,1H),3.91-3.77(m,1H),3.69-3.58(m,1H),3.54-3.43(m,1H),3.24-3.05(m,1H),2.62(tt,J=13.3,9.3Hz,1H),1.58-1.42(m,9H)，第三丁基(1.58-1.42)顯示兩個單峰。
實例543
(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將碘甲烷(0.113mL，1.815mmol)添加至攪拌之(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1- 甲酸第三丁酯(107mg，0.182mmol)及碳酸鉀(125mg，0.908mmol)於DMF(1.5mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應小瓶18h，用EtOAc(30mL)稀釋，用水(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。經矽膠層析，用含10至30% EtOAc之己烷溶離，得到呈白色固體狀之所需產物(104mg，產率95%)。LC/MS(M-56+1)：548.0；LC滯留時間：4.523min(分析型HPLC方法A)。
實例544
(1R,4r)-4-((R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
步驟A：(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶
在室溫下攪拌(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(101mg，0.167mmol)於CH2Cl2(3mL)及4N HCl之二噁烷溶液(3mL)中之溶液1h。濃縮混合物且真空乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(101mg，12%，超過理論重量)。物質未經純化即使用，推算為純度為89%。LC/MS(M+1)：504.0；LC滯留時間：3.708min(分析型HPLC方法A)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.59(t,J=8.2Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.26-7.18(m,2H),7.15-7.08(m,2H),4.54(d,J=13.6Hz,1H),3.97(d,J=13.6Hz,1H),3.88(ddd,J=11.6,9.8,7.9Hz,1H),3.70-3.62(m,1H),3.50(s,3H),3.40-3.32(m,1H),2.78(dt,J=14.8,9.6Hz,1H)。
步驟B：(1R,4r)-4-((R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)環己烷甲酸
將許尼希氏鹼(0.022mL，0.124mmol)添加至(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲氧基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶鹽酸鹽(15mg，0.025mmol，純度89%)、反-1,4-環己烷二甲酸單甲酯(6.91mg，0.037mmol)及HATU(14.10mg，0.037mmol)於THF(1mL)中之混合物中。將反應瓶密封且在70℃下攪拌1h。再添加反-1,4-環己烷二甲酸單甲酯(6.91mg，0.037mmol)、HATU(14.10mg，0.037mmol)及許尼希氏鹼(0.022mL，0.124mmol)。再在70℃下1小時之後，使混合物冷卻至室溫，添加1N NaOH(1mL)及MeOH(1mL)。在室溫下1h之後，用1N HCl將混合物酸化至pH 3-4。蒸發有機溶劑。用EtOAc(15mL)處理殘餘物，用水(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：含有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：經15分鐘15至75% B，接著保持在100% B下3分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到所需產物(11.8mg，產率73%)。LC/MS(M+1)：658.2；LC滯留時間：1.66分鐘(分析型HPLC方法B)。
實例545
(R)-4-(3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
步驟A：(R)-3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將DAST(2.036mL，15.41mmol)添加至(R)-3-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.757g，1.284mmol)於1,2-二氯乙烷(10mL)中之攪拌懸浮液中。密封反應小瓶且在60℃下攪拌15h。LCMS分析顯示形成呈較小峰形式之所需產物。使混合物冷卻至室溫，用MeOH(0.5mL)小心淬滅，用EtOAc(60mL)稀釋且用飽和NaHCO3洗滌(注意：CO2釋放！)。分離水相且用EtOAc(20mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，乾燥(MgSO4)且濃縮。經矽膠層析，用含5至40% EtOAc之己烷溶離，得到呈白色固體狀之所需產物(132mg，產率17%)。LC/MS(M-56+1)：536.0；LC滯留時間：4.558min(分析型HPLC方法A)。亦回收未反應起始物質(612mg)。
步驟B：(R)-3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶
在室溫下攪拌(R)-3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(132mg，0.223mmol)於CH2Cl2(3mL)及4N HCl之二噁烷溶液(3mL)中之溶液1h。濃縮混合物且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之所需產物(125mg，6%，超過理論重量)。物質未經純化即使用，推算為純度為94%。LC/MS(M+1)：492.0；LC滯留時間：3.740min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.67(t,J=8.0Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.27-7.15(m,4H),4.54(d,J=13.6Hz,1H),3.96(d,J=13.6Hz,1H),3.89(ddd, J=11.6,9.7,7.8Hz,1H),3.70-3.62(m,1H),3.40-3.32(m,1H),2.78(dt,J=14.8,9.6Hz,1H)。
步驟C：(R)-4-(3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
將HATU(20.31mg，0.053mmol)及DIEA(0.031mL，0.178mmol)添加至(R)-3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶鹽酸鹽(20mg，0.036mmol，純度94%)及4-(甲氧羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(11.34mg，0.053mmol)於DMF(1mL)中之攪拌混合物中。將反應物小瓶密封且在室溫下攪拌30min且在70℃下1h。用EtOAc(20mL)稀釋混合物，用水(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。經矽膠層析，用含0至10% MeOH之CH2Cl2溶離，得到呈白色固體狀之不純產物。LC/MS(M+1)：686.2；LC滯留時間：4.481min(分析型HPLC方法A)。
步驟D：(R)-4-(3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在室溫下攪拌不純(R)-4-(3-(3-氟-4-(全氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)吡咯啶-1-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯THF(1mL)、1N NaOH(1mL)及THF(1mL)之混合物4.5h。用1N HCl將混合物酸化至pH 3-4。真空蒸發有機溶劑。用EtOAc(20mL)稀釋殘餘物，用水(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。在以下條件下經由製備型HPLC純化殘餘物：管柱：Phenomenex LUNA 5 μ C18，21.2×100mm；移動相A：含有0.1% TFA之10：90 MeOH：水；移動相B：含有0.1% TFA之90：10 MeOH：水；梯度：經10分鐘70至100% B，接著保持在100% B下2分鐘；流速：20mL/min。獲得呈白色固體狀之所需產物(15.1mg，產率63%，2個步驟)。LC/MS(M+1)：672.5；LC滯留時間：4.348min(分析型HPLC方法A)。
實例546
(3-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲酮
步驟A：2-(4-(((2,3-二氫-1H-茚-5-基)磺醯基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
向2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.063g，4.90mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液中以三等份添加2,3-二氫-1H-茚-5-亞磺酸鈉(1.0g，4.90mmol)(在10min之間隔內)。在室溫下攪拌所得淺黃色反應混合物4h。反應完成之後，添加水(50mL)且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色膠狀液體狀之粗化合物(3.1gm)。藉由管柱ISCO Comb急驟層析(用含30%乙酸乙酯之石油醚溶離且使用40gm Red-Sep二氧化矽管柱)純化粗物質，得到呈結晶白色固體狀之2-(4-(((2,3-二氫-1H-茚-5-基)磺醯基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.0g，2.281mmol，產率46.6%)。LCMS：方法資訊：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μ)；緩衝劑：5mM乙酸銨，pH 3.5；移動相A：緩衝液：ACN(95：5)；移動相B：緩衝液：ACN(5：95)；方法：B%：0min-5%：1.1min-95%：1.7min-95%；流速=0.8ML/MIN；RT=1.15min；在220nm下94.69%之產物；m/z=456.1 [m+18]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.73(s,1H),7.64(s,2H),7.55-7.26(m,5H),4.68(s,2H),2.95(t,J=7.53Hz,2H),2.87(t,J=7.53Hz,2H),2.12-1.82(m,2H)。19F NMR(376MHz)：δ -74.17。
步驟B：5-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺醯基)-2,3-二氫-1H-茚
在惰性氛圍下使2-(4-(((2,3-二氫-1H-茚-5-基)磺醯基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2.1g，4.79mmol)於DCM(30ml)中之溶液冷卻至-78℃。經15分鐘時間向混合物中逐滴添加DAST(2.53mL，19.16mmol)。接著使得反應混合物緩慢達到室溫且再攪拌4h。使反應物冷卻至0℃且藉由10%碳酸氫鈉溶液(約20至25mL)小心淬滅反應物。用DCM(2×50mL)萃取，用鹽水溶液洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淺黃色膠狀液體狀之粗產物。藉由ISCO comb急驟層析(使用40gm red-sep二氧化矽管柱且用含20%乙酸乙酯之石油醚溶離)純化粗物質，得到呈結晶白色固體狀之5-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺醯基)-2,3-二氫-1H-茚(1.7g，3.86mmol，產率81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.52(d,J=8.26Hz,2H),7.44-7.39(m,1H),7.37(s,1H),7.30-7.26(m,3H),4.32(s,2H),2.96(t,J=7.50Hz,2H),2.85(t,J=7.50Hz,2H),2.13-2.09(m,2H)。LCMS：方法資訊：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μ)；緩衝液：5mM乙酸銨，pH 3.5；移動相A：緩衝液：ACN(95：5)；移動相B：緩衝液：ACN(5：95)；方法：B%：0min-5%：1.1min-95%：1.7min-95%；流速=0.8ML/MIN；RT=1.30min；在220nm下94.69%之產物；m/z=458.1[m+18]。
步驟C：5-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺醯基)-2,3-二氫-1H-茚
在環境溫度下向5-((4-(全氟丙-2-基)苯甲基)磺醯基)-2,3-二氫-1H-茚(1.7g，3.86mmol)於DMF(15mL)中之溶液中依序添加N,N,N',N'-四甲基二胺基甲烷(3.16mL，23.16mmol)、Ac2O(2.185mL，23.16mmol)。在60℃下攪拌所得反應混合物14h。用水(50mL)淬滅/稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水溶液(50mL)洗滌合併之乙酸乙酯層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈紅色液體狀之粗化合物。藉由ISCO comb-急驟層析(使用40gm red-sep二氧化矽管柱且用含30%乙酸乙酯之石油醚溶離)純化粗產物，產生透明膠狀液體5-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺醯基)-2,3-二氫-1H-茚(1.0g，0.884mmol，產率22.90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.58-7.52(m,2H),7.52-7.41(m,4H),7.23(d,J=8.07Hz,1H),6.63(s,1H),5.98(s,1H),2.92(t,J=7.54Hz,2H),2.85(t,J=7.50Hz,2H),2.11-2.07(m,2H)。19F NMR(376MHz)：δ -75.85,-182.90。LCMS：方法資訊：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μ)；緩衝液：5mM乙酸銨，pH 3.5；移動相A：緩衝液：ACN(95：5)；移動相B：緩衝液：ACN(5：95)；方法：B%：0min-5%：1.1min-95%：1.7min-95%；流速=0.8ML/MIN；RT=1.35min；在220nm下94.69%之產物；m/z=470.1[m+18]。
步驟D：1-苯甲基-3-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶
在0℃下在氮氣氛圍下向5-((1-(4-(全氟丙-2-基)苯基)乙烯基)磺醯 基)-2,3-二氫-1H-茚(0.6g，1.326mmol)及N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基矽烷基甲基)苯甲胺(0.679mL，2.65mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加2M三氟乙酸((4.09μl，0.053mmol)於DCM中之溶液。在室溫下攪拌反應物1h。用飽和10%碳酸氫鈉溶液(20mL)淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。分離出合併之有機層，用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且用旋轉蒸發器濃縮，得到呈淺黃色膠狀液體狀之粗物質。藉由管柱層析使用ISCO comb急驟層析(使用24gm Red-sep二氧化矽管柱且用含10%乙酸乙酯之石油醚溶離)純化粗化合物，得到白色固體1-苯甲基-3-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(0.55g，0.892mmol，產率67.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.39-7.17(m,9H),7.12(s,2H),3.83-3.59(m,3H),3.30(d,J=10.9Hz,1H),3.13-2.88(m,4H),2.85-2.70(m,3H),2.55-2.43(m,1H),2.15-1.99(m,2H)。19F NMR(376MHz)：δ -75.67,-182.80。LCMS：方法資訊：Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μ)；緩衝液：5mM乙酸銨，pH 3.5；移動相A：緩衝液：ACN(95：5)；移動相B：緩衝液：ACN(5：95)；方法：B%：0min-5%：1.1min-95%：1.7min-95%；流速=0.8ML/MIN；RT=1.44min；在220nm下94.69%之產物；m/z=586.2[m+1]。
步驟E：3-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶
在室溫下向1-苯甲基-3-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶(0.55g，0.892mmol)於乙酸(15mL)中之溶液中添加Pd/C(20mg，0.019mmol)且在室溫下在氫氣(氣球，大氣壓力)下攪拌1h。完成之後，經中矽藻土襯墊過濾反應混合物，用乙酸(2×15 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗物質。濃縮溶離份之後，獲得呈膠狀無色液體狀物。將由此獲得之膠狀殘餘物溶解於乙腈(2mL)中，添加1N HCl(10mL)。混合物最終凍乾成白色固體3-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶鹽酸鹽(0.325g，0.605mmol，產率67.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.60(d,J=8.53Hz,2H),7.38-7.27(m,3H),7.16(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),6.85(s,1H),4.29(d,J=13.5Hz,1H),3.93(d,J=13.5Hz,1H),3.67-3.55(m,1H),3.50-3.39(m,1H),3.16-3.04(m,1H),2.91(t,J=7.53Hz,2H),2.76-2.61(m,3H),2.07-1.88(m,2H)。19F NMR(376MHz)：δ -75.13,-182.04。HPLC純度：方法資訊：移動相A：含0.05% TFA之水：乙腈(95：5)；移動相B：乙腈：含0.05% TFA之水，pH 2.5(95：5)；流速：1ml\min。XBridge-Phenyl(150×4.6mm)3.5微米；RT=9.39min，在220nm下純度為99.45%。Sunfire C18 3.5μm，4.6×150mm：RT=8.06min；在220nm下純度為99.79%。LCMS：方法資訊：Column-Kinetex XB-C18(75×3mm-2.6μm)；移動相A：含10mM NH4COOH之水：ACN(98：02)；移動相B：含10mM NH4COOH之水：ACN(02：98)；流速=1ML/MIN；RT=3.46min，在220nm下98.76%之產物；MS(ES)：m/z=496.0[M+1]。
用對掌性SFC纖維素-4管柱分離兩種對映異構體，得到對映異構體1(離開管柱之第1峰，104mg)及對映異構體2(離開管柱之第2峰，93mg)。
步驟F：(3-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶-1-基)(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲酮
對映異構體2
將DIEA(0.026mL，0.151mmol)添加至3-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)磺醯基)-3-(4-(全氟丙-2-基)苯基)吡咯啶之對映異構體2(15mg，0.030mmol)、四氫-2H-硫哌喃-4-甲酸1,1-二氧化物(13.49mg，0.076mmol)及HATU(28.8mg，0.076mmol)於THF(1mL)中之攪拌混合物中。將反應小瓶密封，在70℃下攪拌1h且濃縮。在以下條件下經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；移動相A：含有0.1%三氟乙酸之5：95乙腈：水；移動相B：含有0.1%三氟乙酸之95：5乙腈：水；梯度：經15分鐘30至100% B，接著保持在100% B下5分鐘；流速：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到所需產物(11.6mg，產率58%)。LC/MS(M+1)：656.2；LC滯留時間：2.10分鐘(分析型HPLC方法B)。
以下表10中之實例以與如上實例中概述相同之方式製備。
通用RORγ SPA結合分析
使用閃爍近接分析(SPA)結合分析法，藉由與[3H]25-羥基膽固醇(Perkin Elmer NET674250UC)競爭來量測潛在配位體與RORγ之結合。於大腸桿菌中表現具有N端His標記之人類RORγ(A262-S507)之配位體結合結構域，且使用鎳親和性層析法來純化。在室溫下在含有0.5%無脂肪酸BSA(Gemini Bio-Products，目錄號700-107P)及0.1%甘油(Sigma目錄號G5516)之PBS緩衝劑(Invitrogen編號14190-144)中，用3倍連續稀釋之不同濃度(最終濃度範圍為16.6μM至0.28nM)之測試化合物培育15μg/孔之RORγ(A262-S507)10min。接著添加10nM[3H]25-羥基膽固醇且培育反應物10min。添加10mg/mL之銅-His標記-PVT珠粒(Perkin Elmer目錄號RPNQ0095)，且培育混合物60min。經TopCount微板閃爍板讀取器(Perkin Elmer)讀取反應物。將一系列濃度之測試化合物之競爭反應數據以相對於沒有測試化合物下之放射性配位體特異結合性(總信號之百分比)之抑制百分比作圖。針對非特異結合性校正之後，測定IC50價值測定IC50值定義為使[3H]25-羥基膽固醇特異結合性降低50%時所需之測試化合物濃度，且使用四參數對數方程式擬合校正後之數據來計算。
下文提供一些本發明化合物在RORγ結合分析中之IC50值。

Claims (15)

  1. 一種化合物，其具有下式(I)： 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係選自H、鹵基、經0至3個R1a取代之C1-6烷基及經0至3個R1a取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環；R1a在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環、或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2係選自氫、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、經0-3個R2a取代之C1-6烷基、經0-3個R2a取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至10員碳環及經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2a在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、CN、 NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-4至7員雜環；R2b在每次出現時獨立地為氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至2個Ra取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至2個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R2c在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或經0至3個Ra取代之含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地為氫、經0至2個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C(O)NR11R11、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-C3-10環烷基、經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基或經0至3個Ra取代之含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-4 至10員雜環，其中該雜環可為稠合、橋連或螺環；R2e及R2f在每次出現時獨立地為氫、鹵素或C1-6烷基；R3係選自氫、鹵基、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、經0至3個R3a取代之C1-6烷基、經0至3個R3a取代之C3-10環烷基；及經0至3個R3a取代之苯基或經0至3個R3a取代之含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的4至10員雜環，或兩個位於相鄰碳原子上之R3連接以形成皆視情況經0至3個R3a取代之5至7員碳環或包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的5至7員雜環；R3a在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R3b在每次出現時獨立地為氫、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、經0至3個Ra 取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；R11在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或經0至3個Rd取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或連接至同一氮原子之一個R11與第二R11組合而形成經0至3個Rd取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的雜環；Ra在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Rf取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6至10員碳環；Rc在每次出現時獨立地為經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0 至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或經0至3個Rf取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3或O(C1-6烷基)；或Rf在每次出現時獨立地為視情況經取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的(CR2eR2f)r-5至10員雜環、苯基或C3-6環烷基，各基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；m及n獨立地選自0、1、2及3；p及q在每次出現時獨立地為0、1或2；及r為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為鹵基、經0至3個R1a取代之苯基或經0至3個R1a取代之C1-6烷基；及R1a在每次出現時獨立地為氫、CF3、鹵基、經0至3個Ra取代之 C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb及經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基。
  3. 如請求項1之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R2為氫、SO2R2c、經0-3個R2a取代之C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11；或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的5至7員雜環，R2a為氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基；R2b為氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2c在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或經0至3個Ra取代之含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；及R2d在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C(O)NR11R11、經0至2個Rd取代之C3-10環烷基、經0至2個Ra取代之(CR2eR2f)r-苯基或經0至3個Ra取代之含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的4至10員雜環。
  4. 如請求項1之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R3為氫、鹵基、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、經0至3個R3a取代之C1-6烷基或經0至3個R3a取代之C3-10環烷基；R3a在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、- (CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；及R3b在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基或經0至3個Ra取代之苯基。
  5. 如請求項1之化合物，其具有下式 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為鹵基、經0至3個R1a取代之苯基或經0至3個R1a取代之C1-6烷基；R1a在每次出現時獨立地為氫、CF3、鹵基、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、-(CR2eR2f)r-ORb及經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2為氫、SO2R2c、經0-3個R2a取代之C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11；或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的5至7員雜環，R2a為氫或經0至3個Ra取代之C1-6烷基，R2b為氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基(Me、Et、tBu)、經0至3個Ra取代之C3-6環烷基、經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至 4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基；R2c在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C3-10環烷基、經0至3個Ra取代之C6-10芳基或經0至3個Ra取代之含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；R2d在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基(Me)、C1-6鹵烷基、C(O)NR11R11、經0至2個Rd取代之C3-6環烷基、經0至2個Ra取代之-(CR2eR2f)r-苯基或經0至3個Ra取代之含有1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的5至10員雜環；R3及R3'獨立地選自氫、鹵基、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、經0至3個R3a取代之C1-6烷基及經0至3個R3a取代之C3-10環烷基；R3a在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Ra取代之C1-6烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Ra取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至10員雜環；及R3b在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Ra取代之C1-6烷基或經0至3個Ra取代之苯基； R11在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、CF3、經0至3個Rf取代之C3-10環烷基、經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-苯基或經0至3個Rd取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；或連接至同一氮原子之一個R11與第二R11組合而形成經0至3個Rd取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的雜環；Ra在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Ra取代之C2-6烯基、經0至3個Ra取代之C2-6炔基、-(CR2eR2f)r-3至14員碳環或經0至3個Rf取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Rb在每次出現時獨立地為氫、經0至3個Rd取代之C1-6烷基、C1-6鹵烷基、經0至3個Rd取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環或經0至3個Rd取代之-(CR2eR2f)r-6-10碳環；Rc在每次出現時獨立地為經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基，Rd在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、OCF3、CF3、 CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之C3-6環烷基、經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基或經0至3個Rf取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子的-(CR2eR2f)r-5至7員雜環；Re在每次出現時獨立地選自氫、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6環烷基及經0至3個Rf取代之-(CR2eR2f)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地為氫、=O、鹵基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6環烷基、CF3或O(C1-6烷基)；或Rf在每次出現時獨立地為視情況經取代之包含碳原子及1至4個選自N、O及S之雜原子的(CR2eR2f)r-5至10員雜芳基、苯基或C3-6環烷基，各基團視情況經鹵基、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；p及q在每次出現時獨立地為0、1或2；及r為0、1或2。
  6. 如請求項5之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其具有下式：
  7. 如請求項5之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為。
  8. 如請求項5之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其 中R1為或。
  9. 如請求項5之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
  10. 如請求項5之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2為CO2R2b、-C(O)R2d或C(O)NR11R11。
  11. 如請求項5之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2為：
  12. 如請求項5之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R3'獨立地為氫、鹵基、N3、CN、-O(苯基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C3-6環烷基。
  13. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  14. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造供診斷、預防或治療個體之選自自體免疫疾病或病症、哮喘、過敏性疾病或病症、代謝疾病或病症及癌症之疾病或病症的藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中該自體免疫疾病或病症係選自牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎及多發性硬化症。
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