JP2019534301A - Ｒｏｒガンマ調節剤 - Google Patents

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Abstract

式(Ｉ)〔式中、全ての置換基は本明細書で定義される。〕のＲＯＲγ調節剤またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが開示される。また提供されるのは、それを含む医薬組成物である。該化合物および組成物は、細胞におけるＲＯＲγ活性を調節する方法および対象がＲＯＲγ活性の調節により治療的利益を受ける疾患または障害、例えば、自己免疫性および／または炎症性障害を有する対象を処置する方法において有用である。

Description

参考出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月１０日出願の米国仮出願６２／４２０,１８２および２０１６年１２月１３日出願の米国仮出願６２／４３３,４２５の利益を主張し、それらの開示を全体として引用により本明細書に包含させる。
発明の分野
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲγの調節剤および該調節剤を使用する方法に関する。ここに記載する化合物は、ヒトおよび動物における多様な疾患および障害の診断、予防または処置に特に有用である。障害の例は、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症を含むが、これらに限定されない。
発明の背景
レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲα、ＲＯＲβおよびＲＯＲγは、臓器発達、免疫、代謝および概日リズムを含む多数の生物学的過程で重要な役割を有する。例えば、Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153; Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877; Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373;およびJetten in Nucl. Recept. Signal. (2009) vol. 7, 1-32参照。
ＲＯＲγは、胸腺、腎臓、肝臓および筋肉を含むいくつかの組織で発現される。ＲＯＲγ１およびＲＯＲγ２(それぞれＲＯＲγおよびＲＯＲγｔとしても知られる)のＲＯＲγの２アイソフォームが同定されている。例えば、Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983; Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691;およびHe et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806参照。ＲＯＲγｔの発現は、ＣＤ４＋ＣＤ８＋胸腺細胞、ＩＬ−１７産生Ｔヘルパー(Ｔｈ１７)細胞、リンパ組織誘導(ＬＴｉ)細胞およびγδ細胞を含むリンパ系細胞型に限定される。ＲＯＲγｔは、リンパ節およびパイエル板の発達ならびにＴｈ１７、γδおよびＬＴｉ細胞の正常分化に必須である。例えば、Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373; Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Eberl et al. in Nat. Immunol. (2004) vol. 5, 64-73; Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417;およびCua and Tato in Nat. Rev. Immunol. (2010) vol. 10, 479-489参照。
Ｔｈ１７細胞および他のＲＯＲγ＋リンパ球により産生されるＩＬ−１７Ａ(ＩＬ−１７とも称する)、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−２２などの炎症促進性サイトカインは、細胞外病原体に対する免疫応答を活性化し、指向させる。例えば、Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19: 409-417;およびMarks and Craft in Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171参照。ＲＯＲγはＩＬ−１７転写を直接制御し、マウスにおけるＲＯＲγの破壊はＩＬ−１７産生を減弱させる。例えば、Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133参照。
ＩＬ−１７の産生の調節不全は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)および喘息を含むいくつかのヒト自己免疫性および炎症性疾患と結びつけられている。例えば、Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508; Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155; Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352; Kirkham et al. in rthritis Rheum. (2006) vol. 54, 1122-1131; Lowes et al. in J. Invest. Dermatol. (2008) vol. 128, 1207-1211; Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199; Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70; Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445; Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183およびAgache et al. in Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137参照。これらの疾患のマウスモデルにおいて、中和抗体によるＩＬ−１７機能阻害またはＩＬ−１７もしくはＩＬ−１７受容体の遺伝子破壊は、疾患経過または臨床症状を軽減する。例えば、Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76参照。
マウスにおけるＲＯＲγの破壊はまた、実験的自己免疫性脳脊髄炎(ＥＡＥ)、イミキモド誘発乾癬、大腸炎およびアレルギー性気道疾患を含む自己免疫および炎症の動物モデルにおける疾患進行または重症度を軽減する。例えば、Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Yang et al. in Immunity (2008) vol. 28, 29-39; Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256; Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267;およびTilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218参照。
この背景技術部分における引用文献の各々を、全ての目的のためにその全体として引用により本明細書に包含させる。
多くの炎症性および自己免疫性疾患を処置する治療剤は存在するが、これらの治療領域で、なお相当なアンメット・メディカル・ニーズが残っている。ヒト疾患におけるＩＬ−１７の役割およびマウス疾患モデルにおける標的としてのＩＬ−１７およびＲＯＲγの検証から、ＲＯＲγｔ活性を調節できる化合物が、多くの免疫および炎症性障害の処置に治療効果を提供することが考えられる。
発明の要約
一つの態様において、本発明は、式
〔式中、全置換基はここで定義される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。本発明は、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
他の態様において、本発明は、ここに記載する式(Ｉ)の化合物、立体異性形態または薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤を含む医薬組成物を含む。
他の態様において、本発明は、細胞と有効量のここに記載する式(Ｉ)の化合物、立体異性形態または薬学的に許容される塩を接触させることを含む、細胞においてもＲＯＲγと拮抗させる方法を含む。この態様は、インビトロでもインビボでも実施し得る。
他の態様において、本発明は、ＲＯＲγにより調節される疾患または障害を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量のここに記載する式(Ｉ)の化合物、立体異性形態、薬学的に許容される塩または医薬組成物を投与することを含む、方法を含む。
他の態様において、本発明は、対象における炎症性疾患もしくは障害、自己免疫性疾患もしくは障害、アレルギー性疾患もしくは障害、代謝疾患もしくは障害および／または癌から選択される疾患または障害を処置する方法であって、対象に治療有効量のここに記載する式(Ｉ)の化合物もしくは立体異性形態、薬学的に許容される塩または医薬組成物を投与することを含む、方法を含む。
発明の詳細な記載
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)
〔式中、
Ｘは直接結合、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨ２またはＳＯ２であり；
Ｒ１はＨ、ハロ、０〜３個のＲ１ａで置換されているＣ１−６アルキルおよび０〜３個のＲ１ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環から選択され；
Ｒ１ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
またはＲ１およびＲ１ａは、一体となって炭素環を形成し、それらが結合しているフェニル環と一体となって、ナフタレンまたはテトラヒドロナフタレン環となってよく；
Ｒ２は水素、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｄ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)２Ｒ２ｃ、０〜３個のＲ２ａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ２ａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１０員炭素環および０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−４〜７員ヘテロ環から選択され；
Ｒ２ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｑＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ１ｄ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｑＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒ１ｃ、−(ＣＨ２)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−(ＣＨ２)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜２個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜２個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｃは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ６−１０アリール、０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環または０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜２個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜２個のＲａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ３ｂ、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているフェニルまたは０〜３個のＲ３ａで置換されている５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、ＣＦ３、０〜３個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
またはいずれも同じ窒素原子に結合している一つのＲ１１と第二のＲ１１は、一体となって０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
Ｒａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−６〜１０員炭素環；
Ｒｃは、それぞれ存在するとき独立して、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ,Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒｅは、それぞれ存在するとき独立して、水素、Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｆは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３またはＯ(Ｃ１−６アルキル)であり；
またはＲｆは、それぞれ存在するとき独立して、場合により置換されていてよい炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、各基は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルまたはＯ(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよく；
ｍおよびｎは独立して０、１、２および３から選択され；
ｐおよびｑは、それぞれ存在するとき独立して、０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供され、ここで
Ｒ１がハロ、０〜３個のＲ１ａで置換されているフェニルまたは０〜３個のＲ１ａで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、ハロ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂおよび０〜３個のＲａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルである。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ２が水素、ＳＯ２Ｒ２ｃ、０〜３個のＲ２ａで置換されているＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｒ２ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１；または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり、
Ｒ２ａが水素または０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２ｂが水素、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒ２ｃが、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ６−１０アリールまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｄが、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環である。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ３が水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ３ｂ、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているフェニルまたは０〜３個のＲ３ａで置換されている５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂが、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルまたは０〜３個のＲａで置換されているフェニルである。
他の態様において、式II
〔式中、
Ｒ１はハロ、０〜３個のＲ１ａで置換されているフェニルまたは０〜３個のＲ１ａで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、ハロ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂおよび０〜３個のＲａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒ２は水素、ＳＯ２Ｒ２ｃ、０〜３個のＲ２ａで置換されているＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｒ２ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１；または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり、
Ｒ２ａは水素または０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２ｂは水素、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒ２ｃは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ６−１０アリール、０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環または０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ２ｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜２個のＲａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ３ｂ、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているフェニルまたは０〜３個のＲ３ａで置換されている５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３ｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルまたは０〜３個のＲａで置換されているフェニルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ１１は、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、ＣＦ３、０〜３個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
またはいずれも同じ窒素原子に結合している一つのＲ１１と第二のＲ１１は、一体となって０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
Ｒａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−６〜１０員炭素環であり；
Ｒｃは、それぞれ存在するとき独立して、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであるかまたは
Ｒｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ,Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒｅは、それぞれ存在するとき独立して、水素、Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｆは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３またはＯ(Ｃ１−６アルキル)であり；
またはＲｆは、それぞれ存在するとき独立して、場合により置換されていてよい炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロアリール、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、各基は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルまたはＯ(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよく；
ｍおよびｎは独立して０、１および２から選択され；
ｐおよびｑは、それぞれ存在するとき独立して、０、１または２であり；
ｒは０、１または２である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供され、ここで、Ｒ３が
である。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供され、ここで、Ｒ３が
である。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供され、ここで、Ｒ２がＣＯ２Ｒ２ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｄまたはＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１である。
他の態様において、式(II)の化合物が提供され、ここで、Ｒ１が水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、−Ｏ(フェニル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。
他の態様において、第一態様の範囲内の例示された実施例化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体から選択される化合物が提供される。
他の態様において、上記態様の何れかの範囲内の化合物の任意の部分一覧から選択された化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも一つを含む、医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための、本発明の化合物および付加的治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
他の実施態様において、本発明は、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症を含むが、これらに限定されない疾患を含む、炎症が要素である疾患の処置(または疾患を処置する方法)において使用するための、本発明の化合物を提供する。
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲において使用する用語の定義である。ある基または用語についてここで提供する最初の定義は、特に断らない限り、個々にまたは他の基の一部として、本明細書および特許請求の範囲をとおして、その基または用語に適用される
本発明の化合物は１以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は、本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本化合物に存在でき、全ての該安定な異性体は本発明において意図される。本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体が記載され、異性体混合物としてまたは分離された異性体形態として単離され得る。本発明化合物は光学活性体またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成などの、光学活性形態の製造法は当分野で周知である。構造の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびに全ての幾何異性体形態が、特定の立体化学または異性体形態が特に示されていない限り、意図される。
化合物の任意の構成要素または式において任意の可変基(例えば、Ｒ３)が１回を超えて存在するとき、その定義は、全ての他の場合の定義と無関係である。それ故に、例えば、ある基が０〜２個のＲ３で置換されているとされるならば、該基は所望により２個までのＲ３基で置換されていてよく、各場合のＲ３はＲ３の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
置換基への結合が、環における２原子を接続する結合を交差して示されるならば、該置換基は、該環上の任意の原子に結合し得る。置換基が、該置換基がある式の化合物の残りと結合する原子が示されるに挙げられるならば、該置換基は、該置換基の任意の原子で結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
本発明の化合物に窒素原子(例えば、アミン)があるとき、これらを酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)での処理によりＮ−オキシドに変換して、本発明のさらなる化合物を提供し得る。それ故に、全ての記載される窒素原子は、窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)体の両者を含むと考えられる。
当分野で使用される慣行により、
を、該部分または置換基の核または主鎖構造への結合点となる結合を示すためにここでの構造式において使用する。
２つの文字または記号の間ではないダッシュ“−”は、置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
式Ｉの化合物の特定の部分を参照する用語“場合により置換されていてよい”(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)は、０、１、２またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、“場合により置換されていてよいアルキル”は、下に定義する“アルキル”および“置換アルキル”の両者を含む。１以上の置換基を含む何らかの基に関して、該基は、立体的に実際的ではない、合成的に非実現可能であるおよび／または本質的に不安定である、あらゆる置換または置換パターンの導入を意図しないことは当業者に理解される。
ここで使用する用語“少なくとも一つの化学物質”は用語“化合物”と相互交換可能である。
ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定の炭素原子数を有する、分岐鎖および直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ１−１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図する。さらに、例えば、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、非置換でも、その水素の１以上が他の化学基により置換されるように置換されてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。
“アルケニル”または“アルケニレン”は、直線状または分岐配置であり、鎖に沿った任意の安定な点で生じ得る１以上の二重炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖をいう。例えば、“Ｃ２−６アルケニル”(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
“アルキニル”または“アルキニレン”は、直線状または分岐配置であり、鎖に沿った任意の安定な点で生じ得る１以上の三重炭素−炭素結合を有する、炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルキニル”(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことを意図する。
当業者は、記号“ＣＯ２”がここで使用されるとき、これは、基
をいうことを意図することを理解する。
“アリールアルキル”におけるように、用語“アルキル”が他の基と共に使用されるとき、この組み合わせは、置換アルキルが含む置換基の少なくとも一つを、より具体的に定義する。例えば、“アリールアルキル”は、ベンジルなどの、置換基の少なくとも一つがアリールである、上に定義した置換アルキル基をいう。それ故に、用語アリール(Ｃ０−４)アルキルは、少なくとも一つのアリール置換基を有する置換低級アルキルおよびまた他の基に直接結合するアリール、すなわち、アリール(Ｃ０)アルキルを含む。用語“ヘテロアリールアルキル”は、置換基の少なくとも一つがヘテロアリールである、上に定義した置換アルキル基をいう。
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基をいうとき、これらの基は、置換アルキル基について上に定義した１〜３個の置換基で置換される。
用語“アルコキシ”は、上に定義したアルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどのような基−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを含む。“低級アルコキシ”は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む全ての基の選択は、安定な化合物を提供するように当業者によりなされることは理解される。
ここで使用する用語“置換”は、指定する原子または基上の任意の１以上の水素が、指定する原子の通常の原子価を超えない限り、示す群からの選択物で置換されることは理解される。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子上の２水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分に存在しない。特に断らない限り、置換基は核構造に向かって名付ける。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能性のある置換基として挙がっているならば、この置換基の核構造への結合点はアルキル部分にあることは理解される。ここで使用する環二重結合は、隣接環原子間で形成される二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)である。
置換基および／または可変基の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物または有用合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、有用な純度まで反応混合物から単離する過程に、そして有効な治療剤へのその後の製剤過程に、十分に耐えられる程に強固な化合物を含意することを意図する。ここに記載する化合物がＮ−ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないのが好ましい。
用語“シクロアルキル”は、単、二または多環系を含む、環化アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキルはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する“炭素環”または“炭素環残基”は、あらゆる安定な３員、４員、５員、６員または７員単環または二環または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環または三環を意味することを意図し、この何れも、飽和、一部不飽和、不飽和または芳香族であり得る。該炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上記のとおり、架橋環も炭素環の定義に含まれる(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語“炭素環”が使用されるとき、“アリール”を含むことが意図される。１以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子を結合するとき、架橋環が生じる。好ましい架橋は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環を二環に変換することは理解される。環が架橋されるならば、環について記載した置換基は架橋にも存在し得る。
用語“アリール”は、フェニルおよびナフチル基などの環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基をいい、この各々は置換され得る。
従って、式Ｉの化合物において、用語“シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、ならびに次の
などの環系を含み、これは所望により環の任意の利用可能な原子の位置で置換され得る。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
を含む。
用語“ハロ”または“ハロゲン”はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語“ハロアルキル”は、１以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、“ハロアルキル”はモノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
用語“ハロアルコキシ”は、１以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、“ハロアルコキシ”はＯＣＦ３を含む。
それ故に、アリール基は
などを含み、これは所望により任意の利用可能な炭素または窒素原子の位置で置換され得る。好ましいアリール基は場合により置換されているフェニルである。
用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環”または“ヘテロシクリル”は相互交換可能に使用でき、置換および非置換３〜７員単環基、７〜１１員二環基および１０〜１５員三環基をいい、ここで、環の少なくとも一つは少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含む該基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、さらに、環が少なくとも１個の炭素原子を含む限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。二環および三環基を完成させる縮合環は炭素原子しか含まなくてよく、飽和、一部飽和または完全不飽和であり得る。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子の位置で結合し得る。ここで使用する用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環”および“ヘテロシクリル”は、下に定義する“ヘテロアリール”基を含む。
上記ヘテロアリール基に加えて、単環ヘテロ環基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。二環ヘテロシクロ基の例は、キヌクリジニルを含む。さらなる単環ヘテロシクリル基は
を含む。
用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも一つに少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５員または６員単環基、９員または１０員二環基および１１〜１４員三環基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下でありかつ各環が少なくとも１個の炭素原子を有する限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。二環および三環基を完成させる縮合環は炭素原子しか含まなくてよく、飽和、一部飽和または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により四級化されていてよい。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも一つの完全芳香環を含まなければならないが、他の１個以上の縮合環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、環の任意の利用可能な窒素または炭素原子の位置で結合し得る。原子価から可能である限り、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、さらに場合により＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。
単環ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
二環ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
三環ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
式Ｉの化合物において、好ましいヘテロアリール基は
などを含み、これは、所望により任意の利用可能な炭素または窒素原子位置で置換され得る。
特に断らない限り、具体的に名付けられたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)をいうとき、該記載は、適切である限り、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について上記したものから選択される、０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を有する環を含むことを意図する。
用語“炭素環”、“カルボシクリル”または“炭素環式”は、全環の全原子が炭素である、飽和または不飽和単環または二環をいう。それ故に、本用語は、シクロアルキルおよびアリール環を含む。単環炭素環は、３〜６環原子、さらにより一般に５または６環原子を含む。二環炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系に配置された７〜１２環原子またはビシクロ[５,６]または[６,６]系に配置された９または１０環原子を含む。単および二環炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環は置換されていてよく、この場合、置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上に記載したものから選択される。
用語“ヘテロ原子”は酸素、硫黄および窒素を含む。
用語“不飽和”が環または基について使用されるとき、該環または基は完全不飽和または一部不飽和であり得る。
本明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物ならびに薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するように当業者により選択され得る。
式Ｉの化合物は遊離形態(イオン化していない)で存在できまたは塩を形成でき、これらもまた本発明の範囲内である。特に断らない限り、本発明の化合物への言及は、遊離形態およびその塩への言及を含むと理解される。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成された酸性および／または塩基性塩をいう。さらに、用語“塩”は、例えば式Ｉの化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性部分およびカルボン酸などの酸性部分を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含み得る。例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に顕著に寄与しない許容される金属およびアミン塩などの、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、単離または精製工程で有用であり得るし、製造中に用いられ得るので、本発明の範囲内に含めることが意図される。式Ｉの化合物の塩を、例えば、式Ｉの化合物と、一定量、例えば当量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体中で反応させるかまたは水性媒体中で反応させた後凍結乾燥することにより、形成し得る。
酸付加塩の例は、酢酸塩(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されたもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えばここに記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
塩基性塩の例は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の薬学的に許容されるアミンとの塩およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などの有機塩基(例えば、有機アミン)との塩を含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸エステル(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)などの薬剤で四級化し得る。好ましい塩は一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症を生じることなく接触させるのに適し、合理的なベネフィット／リスク比を適える、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうために用いる。
ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、親化合物がその酸または塩基塩形成により修飾された、開示する化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の慣用の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、該慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から調製された塩を含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成できる。一般に、該塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒または２者の混合物中で反応させることにより製造でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、開示を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見られる。
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋なまたは実質的に純粋な形態で意図される。立体異性体は、１以上のキラル原子の所有により光学異性体である化合物ならびに１以上の結合に関する回転の制限により光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含む。本発明の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を含む。特定の活性を有する単離された光学異性体およびそれらのラセミ体が特に包含される。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化法、分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法により分割し得る。個々の光学異性体は、例えば、光学活性酸との塩形成と、続く結晶化などの、慣用方法により、ラセミ体から取得できる。
本発明は、本発明化合物を形成する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的な例として、限定はしないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技法によりまたはここに記載するものに類似する方法により、他で用いる非標識反応材の代わりに、適切な同位体標識した反応材を使用して、製造され得る。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も意図される。用語“プロドラッグ”は、対象への投与によって、代謝または化学過程による化学変換を受けて、式Ｉの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生成する、化合物をいう。インビボで変換されて、生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するあらゆる化合物は、本発明の範囲およびその精神においてプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、生化学的に加水分解され得るエステル類を形成することができ、後者は体内で加水分解されて式Ｉの化合物そのものを生成し得ることによりプロドラッグとして作用し得る。該プロドラッグは、多くの場合、加水分解が主に消化酵素の影響下に起こるため、好ましくは経口投与する。エステル自体が活性であるときまたは加水分解が血中で起こる場合は、非経腸投与を使用し得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。該エステルは、当分野で知られる慣用技法により製造され得る。
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。該プロドラッグ誘導体の例について、各々、引用により本明細書に包含させる
a)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);および
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992),
がある。
式Ｉの化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部位に転位し、分子内の原子間の化学結合がその結果として再配置される、互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態は、それらが存在する限り、本発明内に包含されることは理解される。さらに、本発明化合物はｔｒａｎｓおよびｃｉｓ異性体を有し得る。
式Ｉの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることはさらに理解されるべきである。溶媒和の方法は、一般に当分野で知られている。
本発明の他の態様は、ここに記載する化合物、立体異性形態、医薬塩、溶媒和物または水和物を含む医薬組成物である。ここに記載する医薬組成物は、一般にここに記載する化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物の組み合わせを含む。該組成物は、薬学的に許容されない成分を実質的に含まず、すなわち、薬学的に許容されない成分を、本出願の出願時に米国規制条件により許容されるより低い量で含む。この態様のある実施態様において、化合物が水に溶解または懸濁しているならば、組成物は、さらに所望によりさらなる薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含んでよい。他の実施態様において、ここに記載する医薬組成物は、固体医薬組成物(例えば、錠剤、カプセル剤など)である。
これらの組成物は医薬分野で周知の方法により製造でき、局所または全身処置の何れが望まれるか、そして処置する領域によって、種々の経路で投与され得る。投与は、局所(眼ならびに鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜へを含む)、肺(例えば、ネブライザーを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送(insufflation)；気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼内、経口または非経腸であり得る。眼内送達の方法は、局所投与(点眼)、結膜下、眼球周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルもしくは眼球インサートによる導入を含み得る。非経腸投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または点滴；または頭蓋内、例えば、髄腔内または脳室内投与を含む。非経腸投与は、単回ボーラスの形であってよくまたは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってよい。局所投与のための医薬組成物および製剤は、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐薬、スプレー剤、液剤および散剤を含み得る。慣用の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、濃厚剤などが必要であるかまたは望ましいことがあり得る。
また、医薬組成物は、活性成分として、上記化合物の１以上を、１以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含み得る。ここに記載する組成物の製造に際し、活性成分を一般に添加物と混合し、添加物により希釈し、そして、例えば、カプセル、小袋、紙または他の容器などの、運搬体内に挿入する。添加物が希釈剤として働くとき、これは活性成分の媒体、担体または媒質として作用する固体、半固体または液体材料であり得る。それ故に、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、無菌注射可能溶液および無菌包装粉末の形であり得る。
製剤の調製に際し、他の成分と合わせる前に活性化合物を粉砕して適切な粒子径を提供し得る。活性化合物が実質的に不溶性であるならば、２００メッシュ未満の粒子径まで粉砕し得る。活性化合物が実質的に水可溶性であるならば、製剤における実質的に均一な分布を提供するために粒子径を粉砕により調節して、例えば約４０メッシュとし得る。
適当な添加物の一部例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースを含む。製剤は、さらに滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化および懸濁化剤；防腐剤、例えばメチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味剤；および風味剤を含み得る。ここに記載する組成物は、当分野で知られる方法を用いて、対象への投与後迅速に、持続的にまたは遅延して活性成分を遊離するように製剤し得る。
活性化合物は広い投与量範囲にわたり有効であり得て、一般に薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常処置する状態、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、対象の症状の重症度などを含む、関連する状況によって、医師により決定され得る。
錠剤などの固体組成物の製造のために、主活性成分を医薬添加物と混合して、ここに記載する化合物の均一混合物を含む固体前製剤組成物を形成させる。これらの前製剤組成物について均一というとき、活性成分は、一般に、組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位投与量形態に容易に小分できるように、組成物全体に均一に分散させる。この固体前製剤を、次いで、例えば、０.１〜約５００mgの活性成分のここに記載する化合物を含む、上記タイプの単位投与量形態に小分する。
錠剤または丸剤を被覆するかまたは他に調合して、長期作用の利点を提供する投与量形態を提供し得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部製剤および外部製剤構成要素を含み、後者は前者を被覆する形態である。これら２構成要素を、胃における崩壊に耐え、内部構成要素が無傷で十二指腸まで到達するまたは放出遅延に役立つ、腸溶層で分離し得る。多様な材料を該腸溶層またはコーティングに使用でき、該材料は多数のポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
化合物および組成物が経口または注射による投与のために取り込まれ得る液体形態は、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナツ油などの可食油を用いる風味付けされたエマルジョンならびにエリキシルおよび類似医薬媒体を含む。
吸入または吹送(insufflation)用組成物は、薬学的に許容される、水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記の適当な薬学的に許容される添加物を含み得る。一部実施態様において、組成物は、局所または全身作用のために経口または経鼻呼吸経路で投与される。組成物は、不活性ガスの使用によりネブライザーで投与され得る。ネブライザーで投与される溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込むかまたは噴霧デバイスをフェースマスクテントもしくは間欠性陽圧人工呼吸器に設置し得る。溶液、懸濁液または粉末組成物を、製剤を適切な方法で送達するデバイスから経口または経鼻投与し得る。
対象に投与される化合物または組成物の量は、投与される物、予防なのか治療なのかのような投与の目的、対象の状態、投与方式などにより変わる。治療適用において、組成物を、既に疾患を有する対象に、疾患およびその合併症の症状の治癒または少なくとも一部の停止に十分な量で投与し得る。有効用量は、処置する疾患状態ならびに疾患の重症度、対象の年齢、体重および一般的状態などの因子による処置医の判断による。
対象に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物を、慣用の滅菌技法により滅菌できまたは滅菌濾過し得る。水溶液をそのまま使用するために包装してよくまたは凍結乾燥させ、凍結乾燥製剤を投与前に無菌水性担体と合わせてよい。化合物製剤のｐＨは、一般に３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。前記添加物、担体または安定化剤のいずれかの使用が、医薬塩の製剤をもたらすことは理解される。
化合物の治療投与量は、例えば、処置がなされる特定の用途、化合物の投与方式、対象の健康および状態および処方医の判断により変わり得る。医薬組成物中のここに記載する化合物の比率または濃度は、投与量、化学的特徴(例えば、疎水性)および投与経路を含む多数の因子により変わり得る。例えば、ここに記載する化合物を、非経腸投与のために、約０.１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含む水性生理学的緩衝液で提供し得る。ある典型的用量範囲は、１日あたり約１μg／kg〜約１ｇ／kg体重である。一部実施態様において、用量範囲は、１日あたり約０.０１mg／kg〜約１００mg／kg体重である。投与量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の対象の全体的健康状態、選択化合物の関連する生物学的有効性、添加物の製剤およびその投与経路などの可変要素による可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導かれる用量−応答曲線から外挿され得る。
本発明の化合物は、ヒトまたは動物における種々の医学的障害の予防、診断および処置に有用である。化合物は、同化合物非存在下のＲＯＲγ受容体に対して、ＲＯＲγ受容体と関連する活性の１以上を阻害または低減するために使用される。それ故に、本発明のある態様において、対象における自己免疫性疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を処置する方法は、該対象に治療有効量のここに記載する式(Ｉ)の化合物、立体異性形態、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または医薬組成物を投与することを含む。例えば、各々引用によりその全体を本明細書に包含させる、L.A. Solt et al., “Action of RORs and their ligands in (patho)physiology,” Trends Endocrinol Metab., preprint available online July 11, 2012 at http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276012000926; M.S. Maddur et al., “Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies,” Am. J. Pathol. 2012 Jul;181(1):8-18; and A.M. Jetten, “Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism,” Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。ある実施態様において、自己免疫性疾患または障害は関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬および乾癬性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患およびループスから選択される。ある実施態様において、アレルギー性疾患または障害はアレルギー性鼻炎および皮膚炎から選択される。ある実施態様において、代謝疾患または障害は肥満、肥満誘発インスリン抵抗性およびII型糖尿病から選択される。
ある実施態様において、疾患または障害は関節リウマチである。例えば、上記L.A. Solt et al.ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は多発性硬化症である。例えば、全体を引用により本明細書に包含させるL. Codarri et al., “RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,” Nat. Immunol., 2011 Jun;12(6):560-7ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は強直性脊椎炎である。例えば、全体を引用により本明細書に包含させるE. Toussirot, “The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,” Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr;11(2):159-68ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は炎症性腸疾患である。例えば、全体を引用により本明細書に包含させるM. Leppkes et al., “RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F,” Gastroenterology, 2009 Jan;136(1):257-67ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害はループスである。例えば、全体を引用により本明細書に包含させるK. Yoh et al., “Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,” Eur. J. Immunol., 2012 Aug;42(8):1999-2009ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は乾癬である。例えば、各々全体を引用により本明細書に包含させるS. Pantelyushin et al., “RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,” J. Clin. Invest., 2012 Jun 1;122(6):2252-6; and S.P. Raychaudhuri, “Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,” Clin. Rev. Allergy Immunol.(２０１２年２月２４日、http://rd.springer.com/article/10.1007/s12016-012-8307-1 (PubMed PMID: 22362575)で印刷前オンライン利用可能)ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は乾癬性関節炎である。例えば、上記S.P. Raychaudhuriならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)である。全体を引用により本明細書に包含させるY. Yu et al., “Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factorT-bet and RORγt in mice,” Blood, 2011 Nov 3;118(18):5011-20ならびに背景技術の項で記載した引用文献。
他の実施態様において、疾患または障害は自己免疫性ブドウ膜炎である。例えば、全体を引用により本明細書に包含させるR. Horai et al., “Cytokines in autoimmune uveitis,” J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct;31(10):733-44ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は肥満および／またはインスリン抵抗性である。例えば、全体を引用により本明細書に包含させるB. Meissburger et al., “Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,” EMBO Mol. Med., 2011 Nov;3(11):637-51ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
他の実施態様において、疾患または障害は黒色腫である。例えば、全体を引用により本明細書に包含させるPurwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul:18:1248-53ならびに背景技術の項で記載した引用文献を参照のこと。
ある態様において、ここに開示する化合物の使用により診断、処置または予防される医学的障害は、例えば、自己免疫性障害であり得る。他の実施態様において、ここに開示する化合物の使用により診断、処置または予防される障害は炎症性障害であり得る。例えば、ある実施態様において、障害は関節炎、糖尿病、多発性硬化症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、乾癬、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、ヘリコバクター・ピロリ感染および炎症性腸疾患から選択される。他の実施態様において、障害はクローン病、潰瘍性大腸炎、スプルーおよび食物アレルギーから選択される。他の実施態様において、障害は実験的自己免疫性脳脊髄炎、イミキモド誘発乾癬、大腸炎またはアレルギー性気道疾患である。
ここで使用する用語“治療有効量”は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により組織、系、動物、個体またはヒトにおいて探究されている生物学的または薬学的応答を誘発する、活性化合物または薬剤の量をいう。
ある実施態様において、治療有効量は、(１)疾患の予防；例えば、疾患、状態または障害の素因を有し得るが、該疾患の病理または総体症状をまだ経験していないまたは示していない個体における、該疾患、状態または障害の予防；(２)疾患の阻止；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体症状を経験しているまたは示している個体における、該疾患、状態または障害の阻止；または(３)疾患の軽減；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体症状を経験しているまたは示している個体における、該疾患の重症度の低減などの該疾患、状態または障害の軽減(すなわち、病状および／または症状の回復)に適する量であり得る。
ここで使用する用語“処置”および“処置する”は、(ｉ)言及する疾患状態の軽減、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体症状を経験しているまたは示している個体における、該疾患の重症度の低減などの該疾患、状態または障害の軽減(すなわち、病状および／または症状の回復)；(ii)研究者、獣医師、医師または他の臨床医により組織、系、動物、個体またはヒトにおいて探究されている生物学的または医薬的応答の誘発；または(iii)言及する疾患状態の阻止；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体症状を経験しているまたは示している個体における、該疾患、状態または障害の阻止を意味する。
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者が利用可能な多くの方法により合成され得る。本発明の化合物の例を以下の製造および実施例部分に記載する。ホモキラル例の製造は、当業者に知られる技法により実施され得る。例えば、ホモキラル化合物を、キラル相分取ＨＰＬＣによりラセミ生成物からの分離により製造し得る。あるいは、実施例化合物を、エナンチオマー富化生成物をもたらすことが知られる方法により製造し得る。
次の実施例は、本発明の特定のおよび好ましい実施態様を説明し、本発明の範囲を限定しない。化学的略語および記号ならびに科学的略語および記号は、特に断らない限り、その通常のおよび慣習的意味を有する。実施例および本明細書の他の箇所に使用する他の略語は、上に定義される。共通中間体は、一般に１を超える実施例の製造に有であり、順番に特定し(例えば、中間体１、中間体２など)、Int. 1、Int. 2などと略される。実施例の化合物は、それが製造された実施例および工程(例えば、“１−Ａ”は、実施例１、工程Ａを意味する)または化合物が実施例の表題化合物であるとき実施例のみ(例えば、“１”は実施例１の表題化合物を意味する)により特定される。いくつかの例で、中間体または実施例の別の製造法が記載される。しばしば合成の分野の技術を有する化学者は、より短い反応時間、より安価な出発物質、操作または単離の容易さ、収率の改善、触媒作用への適合性、毒性反応材の回避、特殊化した装置の利便性、直線的工程数の減少などの考察の１以上に基づき、望ましいものであり得る別の製造を考案し得る。別の製造を記載する意図は、本発明の実施例化合物の製造をさらに可能とすることである。いくつかの場合、概要を述べる実施例および特許請求の範囲におけるある官能基を、当分野で知られる周知の生物学的等価性置換、例えば、カルボン酸基のテトラゾールまたはリン酸部分での置換により、置換できる。
ＨＰＬＣ条件
分析的ＨＰＬＣ方法Ａ：
カラム：Waters XBridge C18、４.６×１５０mm、３.５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；勾配：３０分かけて０〜１００％Ｂ；流速：１mL／分。
分析的ＨＰＬＣ方法Ｂ：
カラム：Waters Sunfire C18、３.０×１５０mm、３.５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；勾配：１０分かけて１０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持；流速：１mL／分。
分析的ＨＰＬＣ方法Ｃ：
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分維持；流速：１.１１mL／分。
分析的ＨＰＬＣ方法Ｄ：
カラム：YMC CombiScreen ODS-A S5、４.６×５０mm；移動相Ａ：１０：９０ メタノール：０.２％Ｈ３ＰＯ４含有水；移動相Ｂ：９０：１０ メタノール：０.２％Ｈ３ＰＯ４含有水；勾配：４分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで１分維持；流速：４mL／分。
分析的ＨＰＬＣ方法Ｅ：
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２分かけて０〜９５％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分維持；流速：１mL／分。
分析的ＨＰＬＣ方法Ｆ：
カラム：Luna C18(４.６×３０)mm、３μm；移動相Ａ：１０：９０アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９０：１０アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２分かけて０〜９５％Ｂ；流速：４mL／分。
分析的ＨＰＬＣ方法Ｇ：
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡ含有水；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.７５分維持；流速：１.１１mL／分。
中間体１
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
工程Ａ：エチル３−(４−ブロモフェニル)−２−(４−フルオロフェニル)−４−ニトロブタノエート
エチル２−(４−フルオロフェニル)アセテート(１.４ｇ、７.６７mmol)のテトラヒドロフラン(３０mL)溶液に、窒素雰囲気下ＬＤＡ(４.９９mL、９.９８mmol、２Ｍ溶液)を−７８℃で加え、４０分撹拌した。次いで、(Ｅ)−１−ブロモ−４−(２−ニトロビニル)ベンゼン(１.７５ｇ、７.６７mmol)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液を−７８℃でゆっくり加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、徐々に０℃の温度とした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(５０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。所望のフラクションを濃縮して、エチル３−(４−ブロモフェニル)−２−(４−フルオロフェニル)−４−ニトロブタノエート(２.０ｇ、６４％収率)を褐色油状物として得た。MS (ES): m/z = 426.5 [M+18]
工程Ｂ：エチル４−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)−２−(４−フルオロフェニル)ブタノエート
エチル３−(４−ブロモフェニル)−２−(４−フルオロフェニル)−４−ニトロブタノエート(２ｇ、４.８８mmol)のエタノール(２５mL)および酢酸(２mL)中の溶液に、亜鉛(１.２７５ｇ、１９.５０mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、セライトで濾過し、ＥｔＯＨ(２×１５mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル(５０mL)に溶解し、１０％重炭酸ナトリウム(２×３０mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、エチル４−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)−２−(４−フルオロフェニル)ブタノエート(２.０ｇ)を褐色油状物として得た。粗製物質をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ES): m/z = 381.5 [M+18]
工程Ｃ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−２−オン
エチル４−アミノ−３−(４−ブロモフェニル)−２−(４−フルオロフェニル)ブタノエート(６.８ｇ、１７.８８mmol)を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ(２５mL)に溶解し、８０℃で一夜加熱した。反応混合物を減圧下濃縮して、ＤＭＦを大部分除去した。残留物に水(２００mL)を加え、混合物を酢酸エチル(２×１５０mL)で抽出した。合わせた有機層を再び水(１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８０〜８５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。所望のフラクションを収集し、濃縮して、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−２−オン(２.８ｇ、４７％収率)を灰白色半固体として得た。MS (ES): m/z = 335.5 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 3.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H)
工程Ｄ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレートおよびｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−１,３−ジカルボキシレート
４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−２−オン(１６.２２ｇ、４８.５mmol)のジクロロメタン(２００mL)溶液に、トリエチルアミン(２０.２９mL、１４６mmol)、ＤＭＡＰ(５.９３ｇ、４８.５mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(１９.２５ｇ、８８mmol)を０℃で加えた。得られた混合物を環境温度で１時間撹拌し、次いで濃縮した。０〜４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラム精製により、所望のｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート(８.２６ｇ、３９％収率)を灰白色ガム状固体として得た。MS (ES): m/z = 377.9, 379.9 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 4H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 10.9, 8.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 1.57 (s, 9H)。望まれていない副生成物ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−１,３−ジカルボキシレート(１０.０９ｇ、３９％収率)を白色固体として得ており、中間体２４の合成に使用する。MS (ES): m/z = 421.9, 423.9 [M-111]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 - 7.27 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 8.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)
工程Ｅ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート
ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート(１.５ｇ、３.４５mmol)のテトラヒドロフラン(１００mL)溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下、ＬＨＭＤＳ(５.１８mL、５.１８mmol、１Ｍ溶液)をゆっくり加え、得られた溶液を３０分撹拌した。ヨードメタン(０.６４８mL、１０.３６mmol)を上記反応混合物に−７８℃で加え、混合物をさらに３時間撹拌した(この間に温度は徐々に室温まで上がった)。飽和塩化アンモニウム溶液(５０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラム精製により精製し、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート(１.０ｇ、６５％収率)を灰白色ガム状固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.34 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 12 Hz, 2H), 6.80-6.70 (m, 4H), 3.99 (dd, J = 14.4, 10 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 14 Hz, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 1.53 (s, 12H)
工程Ｆ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート(６００mg、１.３３８mmol)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液に、窒素雰囲気下、リチウムトリエチルボロハイドライド(１.６０６mL、１.６０６mmol、１Ｍ溶液)を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌し、環境温度に到達させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１５mL)で反応停止させた。混合物を０℃に冷却した。過酸化水素(０.５mL、３０wt％)を加えた。溶液を０℃でさらに２０分撹拌し、次いで減圧下濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性残留物を水(１０mL)およびジクロロメタン(２０mL)でさらに希釈した。有機層を分離した。残存水層をジクロロメタン(２×１５mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、高減圧下で濃縮して、灰白色ガム状固体(６２５mg)を得た。得られた固体をジクロロメタン(２０mL)に溶解し、それにトリエチルシラン(０.４２８mL、２.６７６mmol)を加えた。−７８℃に冷却後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(０.３７４mL、２.９４４mmol)を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、環境温度に到達させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、薄褐色油状物を得た。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(カラム：Symmetry C-18、１９×２５０mm、７μm粒子；移動相Ａ：１０mM 酢酸アンモニウム／酢酸／水ｐＨ４.５緩衝液；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけて４０〜９０％Ｂ；流速：１７mL／分)で精製して、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート(２４０mg、４１％収率)を灰白色固体として得た。MS (ES): m/z = 377.9, 379.9 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.22 (m, 2H), 6.90-6.75 (m, 4H), 6.55-6.50 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 36, 11.6 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 2H), 3.26 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 1.53 (m, 9H), 1.45 (d, J = 4 Hz, 3H)
中間体２
ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−ブロモフェニル)−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
工程Ａ〜Ｄ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
中間体１合成における一連の工程Ａ〜Ｄに準じて、エチル２−フェニルアセテート(５.７６ｇ、３５.１mmol)および(Ｅ)−１−ブロモ−４−(２−ニトロビニル)ベンゼン(８.０ｇ、３５.１mmol)をｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(２.４ｇ、４工程通算１６％収率)に変換した。MS (ES): m/z = 360 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.38-7.22 (m, 3H), 7.18-7.02 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.78-3.55 (m, 1H), 1.57 (s, 9H)
工程Ｅ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−ブロモフェニル)−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
中間体１合成の工程Ｆに準じて、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(１.０ｇ、２.４０２mmol)をｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−ブロモフェニル)−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(４００mg、４１％収率)に変換した。MS (ES): m/z = 348 [M-55]; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29-7.13 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.10-3.89 (m, 2H), 3.55-3.35 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)
中間体３
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−エチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
工程Ａ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−エチル−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
中間体１合成の工程Ｅに準じて、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(１.２ｇ、２.８８mmol、中間体１の工程Ｄから)をヨードエタン(０.６９９mL、８.６５mmol)と反応させて、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−エチル−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(５５０mg、４３％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.23 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 3H), 6.71-6.67 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 10.4, 7.2 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.4, 7.2 Hz, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
工程Ｂ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−エチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
中間体１合成の工程Ｆに準じて、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−エチル−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(１１３mg、０.２５４mmol)をｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−エチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(６５mg、５９％収率)に変換した。MS (ES): m/z = 374 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.14 (m, 5H), 6.77-6.73 (m, 2H), 6.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 36, 11.6 Hz, 1H), 3.84-3.65 (m, 1H), 3.56-3.20 (m, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 9H), 0.74-0.66 (m, 3H)
中間体４
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｒ)−１−ベンジル−３−(４−ブロモフェニル)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン
工程Ａ：(Ｅ)−３−(４−ブロモフェニル)−１−(ナフタレン−１−イル)プロプ−２−エン−１−オン
４−ブロモベンズアルデヒド(２.０ｇ、１０.８１mmol)のエタノール(８０mL)溶液に、０℃で１−(ナフタレン−１−イル)エタノン(１.８４０ｇ、１０.８１mmol)およびＫＯＨ(０.３０３mL、１６.２１mmol)を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで濾過した。固体をメタノール(１０mL)で洗浄し、減圧下乾燥させて、(Ｅ)−３−(４−ブロモフェニル)−１−(ナフタレン−１−イル)プロプ−２−エン−１−オン(２ｇ、５５％収率)を黄色固体として得た。m/z = 339 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33-8.31 (m, 1H), 8.02-7.99 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.78-7.76 (d, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 6H), 7.45-7.43(m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H)
工程Ｂ：ｒａｃ−((３Ｓ,４Ｒ)−１−ベンジル−４−(４−ブロモフェニル)ピロリジン−３−イル)(ナフタレン−１−イル)メタノン
(Ｅ)−３−(４−ブロモフェニル)−１−(ナフタレン−１−イル)プロプ−２−エン−１−オン(１.０ｇ、２.９７mmol)のジクロロメタン(５０mL)溶液に、０℃で、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(１.４０８ｇ、５.９３mmol)のジクロロメタン溶液(１０mL)を加えた。５分撹拌後、トリフルオロ酢酸(０.１１４mL、１.４８３mmol)を加えた。室温で１２時間撹拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×２０mL)および塩水(３０mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、暗褐色油状物を得た。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、ｒａｃ−((３Ｓ,４Ｒ)−１−ベンジル−４−(４−ブロモフェニル)ピロリジン−３−イル)(ナフタレン−１−イル)メタノン(１.３ｇ、９３％収率)を得た。MS (ES): m/z = 472 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.37-7.17 (m, 10H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.68 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H)
工程Ｃ：ｒａｃ−((３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−４−(４−ブロモフェニル)ピロリジン−３−イル)(ナフタレン−１−イル)メタノール
ｒａｃ−((３Ｓ,４Ｒ)−１−ベンジル−４−(４−ブロモフェニル)ピロリジン−３−イル)(ナフタレン−１−イル)メタノン(５００mg、１.０６３mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４(８０mg、２.１２６mmol)を３等分で１５分かけて加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物を冷水(５mL)で反応停止させ、濃縮してメタノールを除去した。得られた褐色残留物を水(２０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｒａｃ−((３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−４−(４−ブロモフェニル)ピロリジン−３−イル)(ナフタレン−１−イル)メタノールのジアステレオマー混合物(０.４５ｇ)を暗褐色油状物として得た。粗製物質をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (ES): m/z = 472 [M+1]
工程Ｄ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−３−(４−ブロモフェニル)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン
ｒａｃ−((３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−４−(４−ブロモフェニル)ピロリジン−３−イル)(ナフタレン−１−イル)メタノールのジアステレオマー混合物(１.４ｇ、２.９６mmol)をジクロロメタン(４０mL)に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(０.４５７mL、５.９３mmol)およびトリエチルシラン(０.９４７mL、５.９３mmol)を、０℃で反応混合物にゆっくり加えた。１２時間、室温で撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。粗製残留物を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、冷重炭酸ナトリウム溶液(２×５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、暗褐色油状物を得た。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(カラム：Symmetry C-8、１９×３００mm、７μm粒子；移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：８分かけて３０〜６０％Ｂ、６０％Ｂの定組成で７分、次いで１１分かけて６０〜１００％Ｂ；流速：１６mL／分)で精製して、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−３−(４−ブロモフェニル)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン(１.２ｇ、８７％収率)を明褐色固体として得た。MS (ES): m/z = 456 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.43-7.30 (m, 11H), 7.22-7.06 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 35.6, 13.2 Hz, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.10-2.92 (m, 3H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 1H)
中間体５および６
(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジンおよび(３Ｒ,４Ｓ)−３−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン
工程Ａ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−３−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン
ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−３−(４−ブロモフェニル)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン(中間体４、３００mg、０.６５７mmol)をジオキサン(３mL)に溶解し、それに２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(２０８mg、１.３１５mmol)およびリン酸三カリウム(３４９mg、１.６４３mmol)を加えた。混合物を窒素で１０分パージした。水(０.３mL)および第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒(１５.５１mg、０.０２０mmol、Aldrich, CAS 131058-14-5)を加え、混合物をさらに１０分パージした。反応バイアルを密封し、マイクロ波中、９０℃で２時間加熱した。さらに(２,６−ジフルオロフェニル)ボロン酸(２０８mg、１.３１５mmol)、リン酸三カリウム(３４９mg、１.６４３mmol)および第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒(７.５５mg、０.０１０mmol)を加えた。混合物をマイクロ波中、９０℃でさらに２時間加熱した。混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−３−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン(１６０mg、５０％収率)を明褐色固体として得た。MS (ES): m/z = 490.2 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 11H), 7.23-7.18 (m, 3H), 3.63 (q, J = 15.2 Hz, 2H), 3.30-3.01 (m, 4H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.67-2.42 (m, 2H)
工程Ｂ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−３−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン
ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−３−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン(１６０mg、０.３２７mmol)のトルエン(１０mL)溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル(０.０８８mL、０.８１７mmol)を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物をメタノール(５mL)に溶解し、８５℃で３０分加熱し、減圧下濃縮した。粗製混合物を分取ＨＰＬＣ(カラム：X-select HSS cyano、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０分かけて３０〜９０％Ｂ、１分かけて９０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで４分定組成；流速：１７mL／分)で精製して、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−３−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン(１２０mg、９２％収率)を淡黄色固体として得た。
工程Ｃ：(３Ｓ,４Ｒ)−３−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジンおよび(３Ｒ,４Ｓ)−３−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン
ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−３−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジンの２エナンチオマー(１２０mg)を分取キラルＳＦＣ(Chiralcel OJ-H ２１×２５０mm、５μm粒子、ＣＯ２中４０％メタノールと０.２５％ＤＥＡ、６０mL／分)で分離して、カラムからの最初の溶出物(５０mg)が中間体５としておよび２番目の溶出物(４０mg)が中間体６として溶出された。
エナンチオマー１の分析データ(中間体５)：
キラルＨＰＬＣ保持時間：１.７２分、９９.１３％純度(Chiralcel OJ-H ４.６×２５０mm、５μm粒子、ＣＯ２中４０％メタノールと０.３％ジエチルアミン、４mL／分); MS (ES): m/z = 400.0 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.55-7.27 (m, 10H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.35-3.15 (m, 3H), 3.10-2.92 (m, 3H), 2.86 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, 10.4, 7.2 Hz, 1H)
エナンチオマー２の分析データ(中間体６)：
キラルＨＰＬＣ保持時間：２.７６分、９８.３８％純度(Chiralcel OJ-H ４.６×２５０mm、５μm粒子、ＣＯ２中４０％メタノールと０.３％ジエチルアミン、４mL／分); MS (ES): m/z = 400.0 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.55-7.27 (m, 10H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.35-3.15 (m, 3H), 3.10-2.92 (m, 3H), 2.86 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, 10.4, 7.2 Hz, 1H)
中間体７
ｒａｃ−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オール
工程Ａ：ｒａｃ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１.７Ｍ ペンタン溶液(１.６５１mL、２.８１mmol)を、中間体４(０.５１２４ｇ、１.１２３mmol)のテトラヒドロフラン(１５mL)溶液に、窒素下、−７８℃で加えた。得られた黄色溶液を８分撹拌した。無水ヘキサフルオロアセトンガスを、アセトン−ドライアイスを用いるデュワー冷却器で液化させ(１０滴)、これをリチウム中間体調製物に−７８℃で滴下した。さらに４０分、−７８℃に維持した後、混合物を飽和塩化アンモニウム(８mL)で反応停止させ、酢酸エチル(８mL)で抽出した。有機抽出物を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、０〜４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、ｒａｃ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール(０.４２０８ｇ、６９％収率)を無色油状物として得た。MS (ES): m/z = 544.2 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 6H), 7.25 - 7.21 (m, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 4H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 2H)
工程Ｂ：ｒａｃ−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オール
中間体５および６合成の工程Ｂに準じて、ｒａｃ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール(２７６.８mg、０.５０９mmol)をｒａｃ−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オール(７５.６mg、３０％収率)に変換した。MS (ES): m/z = 454.2 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合物) δ 7.81- 7.61 (m, 4H), 7.50 - 7.19 (m, 7H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 4H), 3.20 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.06 -2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 1H)
中間体８
ｒａｃ−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−４−((５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)メチル)ピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オール
ｒａｃ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−４−(ナフタレン−１−イルメチル)ピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール(２４０mg、０.４４２mmol、中間体７の工程Ａから)、パールマン触媒(１１０mg、０.１５７mmol)および４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１２０μL、０.４８０mmol)メタノール(６mL)懸濁液を、室温で５０psi水素圧下、１７時間時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製ｒａｃ−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−４−((５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)メチル)ピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オール(１８５.９mg、〜８０％純度)を褐色油状物として得た。MS (ES): m/z = 458.2 [M+1]
中間体９
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−４−(ビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン
工程Ａ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
中間体１(１０mg、０.０２３mmol)、フェニルボロン酸(５.６１mg、０.０４６mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３−ＣＨＣｌ３複合体(２.１０８mg、２.３０２μmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(２.１９５mg、４.６０μmol)およびリン酸三カリウム水溶液(０.０５８mL、０.１１５mmol、２Ｍ溶液)の混合物をジオキサン(０.５mL)に溶解した。バイアルを減圧−窒素再充填サイクルで２回脱気した。次いで、密封チューブを９０℃で９０分加熱した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、０〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート(１１.７mg)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 6.88 - 6.81 (m, 4H), 6.74 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 9H), 1.51 (m, 3H)
工程Ｂ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−４−(ビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート(１１.７mg)をジクロロメタン(０.１５mL)に溶解した。それにトリフルオロ酢酸(０.１５mL)を加えた。黄色溶液を室温で２０分撹拌した。粗製物質を濃縮した。残留物を酢酸エチル(２mL)に溶解し、それぞれ飽和重炭酸ナトリウム(１mL)および水(１mL)で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−４−(ビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン(８mg、１００％収率)を得た。MS (ES): m/z = 332.3 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.84 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 3.72 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.30 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 1.52 (s, 3H)
中間体１０
ｒａｃ−４−(４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロリジン−３−イル)フェニル)−３,５−ジメチルイソキサゾール
中間体９合成に準じて、中間体１をｒａｃ−４−(４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロリジン−３−イル)フェニル)−３,５−ジメチルイソキサゾールに２工程で変換した。MS (ES): m/z = 351.3 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (br. s., 2H), 7.01 - 6.88 (m, 4H), 6.78 (br. s., 2H), 4.26 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 2.38 (br. s., 3H), 2.23 (s, 3H), 1.70 (br. s., 3H)
中間体１１
ｒａｃ−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オール
トリフルオロ酢酸(２５０μL、３.２４mmol)を、実施例５の化合物(０.２７ｇ、０.５１８mmol)のジクロロメタン(０.５mL)懸濁液に加え、混合物を環境温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテル(２mL)で摩砕した。白色固体を濾過により取得し、エーテル(２mL)で洗浄し、減圧下乾燥させて、ｒａｃ−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩(２１８.５mg、７９％収率)を得た。MS (ES): m/z = 422.3 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 - 6.71 (m, 6H), 4.08 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 3H), 1.61 (s, 3H)
中間体１１の合成に準じて、表１の中間体を各Ｎ−Ｂｏｃ保護前駆体から製造し、その合成は実施例６〜１３に記載した。
中間体２０
ｒａｃ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−４−ベンジルピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
工程Ａ：ｒａｃ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−１,４−ジベンジルピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
中間体７合成の工程Ａに準じて、実施例２１の化合物(６２０mg、１.５２６mmol)をｒａｃ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−１,４−ジベンジルピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールに変換した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、５〜４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、高純度生成物(４３２mg、５７％収率)および低純度生成物(６６３mg)を、共に無色粘性油状物として得た。MS (ES): m/z = 494.4 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 7.25 - 7.10 (m, 5H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.27 (dd, J = 10.3, 7.9 Hz, 1H), 3.09 (td, J = 10.4, 8.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.73 (m, 3H), 2.69 - 2.53 (m, 2H)
工程Ｂ：ｒａｃ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−４−ベンジルピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
不純ｒａｃ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−１,４−ジベンジルピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール(７５３mg、推定１.５２６mmol)、パールマン触媒(２６８mg、０.３８２mmol)および１Ｍ ＨＣｌ(３.０５mL、３.０５mmol)のメタノール(２０mL)溶液を、パール・シェイカーを使用して、３時間、４０psi水素圧下水素化した。混合物を濾過して、固体触媒を除去した。濾液を濃縮し、減圧下で一夜乾燥させて、粗製ｒａｃ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−４−ベンジルピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールＨＣｌ塩(６３２mg)を紫色固体として得た。粗製生成物のフラクション(１８mg)を分取ＨＰＬＣ(カラム：Waters XBridge C18、１９×２５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０.１％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０.１％ＴＦＡ含有水。流速：２０mL／分)でさらに精製して、精製分析サンプルを得た。MS (ES): m/z = 404.2 [M+1]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (br. s., 2H), 8.77 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.67 (br. s., 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.17 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.99 (br. s., 1H), 2.71 - 2.60 (m, 3H)
中間体２１
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)ピロリジン
工程Ａ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｒ)−１,３−ジベンジル−４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)ピロリジン
実施例２１の化合物(５００mg、１.２３０mmol)、２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(５８３mg、３.６９mmol)および２Ｍ リン酸三カリウム溶液(１.８４６mL、３.６９mmol)のジオキサン(２０mL)溶液を３回減圧下で吸引し、窒素で戻し充填した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２(２０１mg、０.２４６mmol)を手早く加えた。混合物を直ぐに３回減圧下吸引し、窒素で戻し充填し、窒素下、１００℃で３時間撹拌した。さらに２,６−ジフルオロフェニルボロン酸(５８３mg)、２Ｍ リン酸三カリウム溶液(１.８４６mL)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２(２０１mg)を、同じ脱ガス操作下に加えた。混合物を窒素下、１００℃でさらに３.５時間撹拌した。粗製混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル(２００mL)に溶解し、水(２×５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。５〜２５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｒ)−１,３−ジベンジル−４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)ピロリジン(３６４.５mg、６７％収率)を黄褐色粘性液体として得た。MS (ES): m/z = 440.4 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.28 (m, 9H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 5H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.90 - 2.73 (m, 3H), 2.71 - 2.51 (m, 3H)
工程Ｂ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)ピロリジン
中間体２０合成の工程Ｂに準じて、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｒ)−１,３−ジベンジル−４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)ピロリジン(４５２mg、１.０２８mmol)をｒａｃ−(３Ｓ,４Ｒ)−３−ベンジル−４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)ピロリジンＨＣｌ塩(３４６mg、８７％収率)に変換して、灰白色固体として得た。MS (ES): m/z = 350.3 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 - 7.35 (m, 5H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.01 (m, 5H), 3.77 (dd, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.6, 7.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.14 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H)
中間体２２
(３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−４−(４−(ペルフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン
工程Ａ：(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−４−(４−(ペルフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＡＳＴ(０.２５３mL、１.９１８mmol)を、室温で撹拌中の実施例６の化合物(１００mg、０.１９２mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に加えた。混合物を密封バイアル中、５０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、粗製混合物をメタノール(１mL)でゆっくり反応停止させた。得られた溶液を濃縮した。０〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−４−(４−(ペルフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボキシレート(７７mg、７７％収率)を無色油状物として得た。MS (ES): m/z = 468.3 [M-55]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 12H)
工程Ｂ：(３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−４−(４−(ペルフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン
ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液(０.５mL、２.０００mmol)を、(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−４−(４−(ペルフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボキシレート(７７mg、０.１４７mmol)のジクロロメタン(０.５mL)溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、(３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−４−(４−(ペルフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジンＨＣｌ塩(６４.５mg、９５％収率)を白色固体として得た。MS (ES): m/z = 424.3 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合物) δ 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 4H), 4.08 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)
中間体２３
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(２−(２,６−ジフルオロベンジルオキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジン
工程Ａ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−(２−(２,６−ジフルオロベンジルオキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１０の化合物(３４５mg、０.６８５mmol)、２−(ブロモメチル)−１,３−ジフルオロベンゼン(２５５mg、１.２３３mmol)および炭酸カリウム(４７４mg、３.４３mmol)のＤＭＦ(８mL)溶液を、室温で１５時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム(１５mL)および水(１５mL)で反応停止させ、エーテル(３×１０mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。５〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−(２−(２,６−ジフルオロベンジルオキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(３００mg、７０％収率)を白色固体として得た。MS (ES): m/z = 574.3 [M-55]
工程Ｂ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(２−(２,６−ジフルオロベンジルオキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジン
中間体２２合成の工程Ｂに準じて、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−(２−(２,６−ジフルオロベンジルオキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(２８７mg、０.４５６mmol)をｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(２−(２,６−ジフルオロベンジルオキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジンＨＣｌ塩(２２４mg、８２％収率)に変換して、白色固体として得た。MS (ES): m/z = 530.3 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 - 7.41 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 7.11 - 6.98 (m, 4H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.19 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H)
中間体２４
ｒａｃ−２−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
工程Ａ：(３Ｒ,４Ｓ)−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシピロリジン−１,３−ジカルボキシレートのジアステレオマー混合物
リチウムトリエチルボロハイドライドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液(１０.５０mL、１０.５０mmol)を、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−１,３−ジカルボキシレート(１.７ｇ、３.１８mmol、副生成物中間体１の工程Ｄから合成)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、−７８℃で、窒素下加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで１.５時間かけて室温にゆっくり温めた。飽和重炭酸ナトリウム(１０mL)、続いて３０wt％Ｈ２Ｏ２(１０mL)をゆっくり加えて、反応停止させた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル(７０mL)で抽出した。有機層を塩水(５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、(３Ｒ,４Ｓ)−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシピロリジン−１,３−ジカルボキシレートのジアステレオマー混合物(１.２８ｇ、７５％収率)を白色固体として得た。MS (ES): m/z = 518.0, 520.0 [M-17]
工程Ｂ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−３−カルボン酸
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(０.４３３mL、３.４２mmol)を、(３Ｒ,４Ｓ)−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシピロリジン−１,３−ジカルボキシレートのジアステレオマー混合物(８３３.８mg、１.５５４mmol)およびトリエチルシラン(０.４９７mL、３.１１mmol)のジクロロメタン(１０mL)懸濁液に、−７８℃で、窒素下加えた。混合物を−７８℃で５時間撹拌し、その間にさらに三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(０.４４mL)およびトリエチルシラン(０.５mL)を加えた。混合物を室温に温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(２０mL)で反応停止させた。懸濁液をさらに１時間撹拌し、次いで濾過した。ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−３−カルボン酸(３１６mg、５６％収率)を白色固体として得た。MS (ES): m/z = 363.9, 365.9 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合物) δ 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H)
工程Ｃ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−ブロモフェニル)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−３−カルボン酸
Ｂｏｃ２Ｏ(１３８mg、０.６３１mmol)を、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−３−カルボン酸(２０９mg、０.５７４mmol)および１Ｍ ＮａＯＨ(１.４mL、１.４３５mmol)のテトラヒドロフラン(１.４mL)溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ(１.４mL)を加えて、反応停止させた。混合物を酢酸エチル(４mL)で希釈し、激しく震盪させた。相分離後、酢酸エチル層を濃縮して、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−ブロモフェニル)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−３−カルボン酸(２７１mg、１００％収率)を白色固体として得た。MS (ES): m/z = 407.9, 409.9 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 9H)
工程Ｄ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−１,３−ジカルボキシレート
トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍエーテル溶液(０.３５０mL、０.７００mmol)を、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−４−(４−ブロモフェニル)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−３−カルボン酸(２７１mg、０.５８４mmol)のメタノール(１mL)溶液に加えた。混合物を室温で２０分撹拌した。さらにトリメチルシリルジアゾメタン(０.１mL)を加え、混合物をさらに１０分撹拌した。酢酸(０.５mL)を加えて、反応停止させた。得られた溶液を濃縮した。０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−１,３−ジカルボキシレート(２２８mg、８２％収率)を白色固体として得た。MS (ES): m/z = 421.9, 423.9 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 - 6.78 (m, 4H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.26 - 4.05 (m, 3H), 3.82 (ddd, J = 14.9, 11.1, 7.5 Hz, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.51 (ddd, J = 19.0, 11.2, 7.7 Hz, 1H), 1.54 (m, 9H)
工程Ｅ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキシレート
リチウムボロハイドライドの２Ｍテトラヒドロフラン溶液(０.３mL、０.６００mmol)を、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−１,３−ジカルボキシレート(２２８mg、０.４７７mmol)のテトラヒドロフラン(１.５mL)溶液に、窒素下加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。さらにリチウムボロハイドライド(２.９mL)を加え、混合物をさらに３日間撹拌した。粗製物質を１Ｍ ＮａＯＨ(２mL)および飽和重炭酸ナトリウム(１０mL)の混合物に滴下した。混合物を室温で３０分撹拌し、次いで酢酸エチル(２０mL)で抽出した。酢酸エチル層を濃縮した。０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキシレート(１７８mg、８３％収率)を白色固体として得た。MS (ES): m/z = 393.9, 395.9 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.95 - 6.81 (m, 4H), 6.61 (dd, J = 18.4, 8.3 Hz, 2H), 4.10 - 3.75 (m, 5H), 3.65 - 3.40 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, J = 19.6 Hz, 9H)
工程Ｆ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシメチル)−４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−１−カルボキシレート
水素化ナトリウム(２０mg、０.５００mmol、鉱油中６０％懸濁液)を、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキシレート(１９２mg、０.４２６mmol)および臭化ベンジル(０.０５６mL、０.４６９mmol)のテトラヒドロフラン(１.５mL)溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。さらに臭化ベンジル(０.０２mL)を加えた。混合物をさらに１６時間撹拌した。粗製物質を飽和塩化アンモニウム(３mL)に加え、酢酸エチル(８mL)で抽出した。酢酸エチル層を濃縮した。０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシメチル)−４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−１−カルボキシレート(１７９mg、７８％)を白色固体として得た。MS (ES): m/z = 483.9, 485.9 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 18.4, 8.3 Hz, 2H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.57 (m, 4H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 9H)
工程Ｇ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシメチル)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボキシレート
中間体７合成の工程Ａに準じて、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシメチル)−４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−１−カルボキシレート(１７９mg、０.３３１mmol)をｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシメチル)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボキシレート(１４mg、７％収率)に変換して、白色固体として得た。MS (ES): m/z = 571.9 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.80 (td, J = 8.5, 3.6 Hz, 2H), 6.76 - 6.61 (m, 4H), 4.59 - 4.53 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 9H)
工程Ｈ：ｒａｃ−２−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
中間体１１合成に準じて、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシメチル)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボキシレートを、ｒａｃ−２−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシメチル)−４−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩に変換した。MS (ES): m/z = 528.0 [M+1]
中間体２５
((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−イル)(ピペリジン−４−イル)メタノン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ヒューニッヒ塩基(０.０４３mL、０.２４４mmol)を、中間体１８(４３.５mg、０.０８１mmol)、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(３０.４mg、０.０９５mmol)および１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−カルボン酸(２０.２mg、０.０８８mmol)のアセトニトリル(０.５mL)溶液に加えた。混合物を室温で３０分撹拌し、次いで濃縮した。残留物をエーテル(４mL)に溶解し、飽和塩化アンモニウム(２mL)で洗浄した。エーテル層を濃縮した。０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル４−((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(４３mg、８４％収率)を白色固体として得た。MS (ES): m/z = 633.4 [M+1]
工程Ｂ：((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−イル)(ピペリジン−４−イル)メタノン
中間体１１合成に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル４−((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(４３mg、０.０６８mmol)を((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−イル)(ピペリジン−４−イル)メタノントリフルオロ酢酸塩(５７mg、１００％収率)に変換して、白色固体として得た。MS (ES): m/z = 533.0 [M+1]
中間体２６
((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−イル)(ピロリジン−３−イル)メタノンのジアステレオマー混合物
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレートのジアステレオマー混合物
中間体２５合成の工程Ａに準じて、中間体１８(７.５mg、０.０１４mmol)を１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−カルボン酸(４.５mg、０.０２１mmol)とカップリングさせて、ｔｅｒｔ−ブチル３−((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレートのジアステレオマー混合物(１１.３mg、１００％収率)を白色固体として得た。MS (ES): m/z = 563.0 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dd, J = 12.3, 8.1 Hz, 2H), 6.85 - 6.63 (m, 6H), 4.02 - 3.88 (m, 1H), 3.76 - 3.30 (m, 8H), 3.26 - 3.05 (m, 1H), 2.42 - 2.09 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 3H), 1.50 - 1.45 (m, 9H)
工程Ｂ：((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−イル)(ピロリジン−３−イル)メタノンのジアステレオマー混合物
中間体１１合成に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル３−((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレートのジアステレオマー混合物を、((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−イル)(ピロリジン−３−イル)メタノンのジアステレオマー混合物トリフルオロ酢酸塩に変換して、白色固体として得た。MS (ES): m/z = 519.0 [M+1]
中間体２７
３−フェニルピロリジン−１−カルボニルクロライド
ピリジン(０.０２９mL、０.３６３mmol)を、撹拌中のトリホスゲン(３７.７mg、０.１２７mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に−７８℃で加えた。白色固体が溶液から析出した。２時間後、３−フェニルピロリジン(５３.５mg、０.３６３mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液を、トリホスゲン−ピリジン混合物に−７８℃で加えた。得られた橙色溶液を環境温度で１時間温めた。ジクロロメタン(２mL)、塩水(１mL)および１Ｍ ＨＣｌ(１mL)を加え、混合物を５分激しく撹拌した。ジクロロメタン層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製３−フェニルピロリジン−１−カルボニルクロライド(５５.７mg、７３％収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.74 - 3.41 (m, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 1H)
表２の中間体を、中間体２７の合成で概説した方法に準じて製造し、粗製物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
中間体３１
１−ジアゾ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン
ＤＢＵ(２.３７７mL、１５.７７mmol)を、１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン(１.７５６mL、１３.１４mmol)および４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(３.７９ｇ、１５.７７mmol)のアセトニトリル(５０mL)溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間、次いで環境温度で３０分撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(２５mL)で反応停止させた。得られた混合物を２層に分離した。水層をエーテル(３０mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。０〜４０％ジエチルエーテルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、１−ジアゾ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン(２ｇ、８５％収率)を橙色固体として得た。MS (ES): m/z = 192.0 [M+14]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
中間体３２
１−クロロ−２−(メチルスルフィニル)ベンゼン
ｍＣＰＢＡ(７.３６ｇ、３２.８mmol、７６％純粋)を、撹拌中の(２−クロロフェニル)(メチル)スルファン(５.２１ｇ、３２.８mmol)のジクロロメタン(６０mL)溶液に０℃で加えた。１時間後、粗製混合物を飽和重炭酸ナトリウム(１００mL)で反応停止させた。相分離後、ジクロロメタン層を濃縮した。０〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、１−クロロ−２−(メチルスルフィニル)ベンゼン(５.７３３８ｇ、１００％収率)を無色油状物として得た。MS (ES): m/z = 174.9 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 2.83 (s, 3H)
中間体３３
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン
工程Ａ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート(２００mg、０.４６０mmol、中間体１から)、(２,６−ジフルオロフェニル)ボロン酸(４３６mg、２.７６mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３・ＣＨＣｌ３(４２.２mg、０.０４６mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(４３.９mg、０.０９２mmol、CAS 564483-18-7)、固形Ｋ３ＰＯ４(１１０mg、０.５１８mmol)および２Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液(０.３７mL、０.７４０mmol)の混合物をジオキサン(３mL)に溶解した。反応バイアルを減圧−窒素再充填サイクルで２回脱気した。次いで、密封チューブを９０℃で２時間加熱した。さらに(２,６−ジフルオロフェニル)ボロン酸(４８０mg)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(３０mg)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３・ＣＨＣｌ３(２４mg)および固形Ｋ３ＰＯ４(９０mg)を加えた。バイアルを再び減圧−窒素再充填サイクルで２回脱気した。次いで、密封チューブを９０℃でさらに３時間加熱した。粗製物質をシリカゲルカートリッジに充填した。０〜２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート(２００.４mg、９３％収率)を得た。MS (ES): m/z = 412.3 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 6.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.90 - 6.78 (m, 4H), 6.75 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 12H)
工程Ｂ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン
中間体１１の合成に準じて、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート(２００.４mg、０.４２９mmol)をｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジントリフルオロ酢酸塩(１９２.６mg、９３％収率)に変換した。MS (ES): m/z = 368.3 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.23 (m, 3H), 7.01 - 6.85 (m, 6H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 3H), 1.61 (s, 3H)
中間体３４および３５
(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジンおよび(３Ｒ,４Ｒ)−４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−４−(２’,６’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−メチルピロリジン(１７０mg)を、分取キラルＳＦＣ(Chiralpak AD-H ３０×２５０mm、５μm粒子、ＣＯ２中３５％メタノールと０.１％ジエチルアミン、１８０mL／分)でそのホモキラル成分に分離して、カラムから最初の溶出物(８３.１mg)が中間体３４として、そして２番目の溶出物(６６.１mg)が中間体３５として溶離した。エナンチオマー１の分析データ(中間体３４)：キラルＨＰＬＣ保持時間：１.７８５分、＞９９.９％純度(Chiralpak AD-H ４.６×２５０mm、５μm粒子、ＣＯ２中３５％メタノールと０.１％ジエチルアミン、３mL／分); MS (ES): m/z = 368.3 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.18 (m, 3H), 7.02 - 6.92 (m, 4H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.35 - 3.22 (m, 3H), 1.53 (s, 3H)。エナンチオマー２の分析データ(中間体３５)：キラルＨＰＬＣ保持時間：４.２８１分、９９.６％純度(Chiralpak AD-H ４.６×２５０mm、５μm粒子、ＣＯ２中３５％メタノールと０.１％ジエチルアミン、３mL／分); MS (ES): m/z = 368.3 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.02 - 6.93 (m, 4H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 3.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 3H), 1.54 (s, 3H)
実施例１
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
工程Ａ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
中間体１合成の工程Ｅに準じて、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(３.０ｇ、７.２１mmol、中間体２合成の工程Ｄから)をヨードメタン(１.３５２mL、２１.６２mmol)と反応させて、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(１.７ｇ、５５％収率)を得た。MS (ES): m/z = 447 [M+18]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.23 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 3H), 6.71 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)
工程Ｂ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
中間体１合成の工程Ｆに準じて、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−２−オキソ−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(２.５ｇ、５.８１mmol)をｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(１.４６ｇ、６０％収率)に変換した。MS (ES): m/z = 360 [M-55]; LC保持時間:22.08分 (分析的HPLC方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.14 (m, 5H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 33.2, 11.2 Hz, 1H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.36-3.22 (m, 1H), 1.54 (m, 9H), 1.48 (d, J = 8.0 Hz, 3H)
実施例２および３
(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレートおよび(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
実施例化合物１(１.５８ｇ)を、分取キラルＳＦＣ(OJ-H ３０×２５０mm、５μm粒子、ＣＯ２中１０％メタノール、１５０mL／分)でそのホモキラル成分に分離して、カラムから最初の溶出物を実施例化合物２(０.６９６６ｇ)として、そして２番目の溶出物を実施例化合物３(０.７２４５ｇ)として溶離した。エナンチオマー１の分析データ(実施例化合物２)：キラルＨＰＬＣ保持時間：２.９８分、＞９９.５％純度(OJ-H ４.６×２５０mm、５μm粒子、ＣＯ２中１０％メタノール、３mL／分); MS (ES): m/z = 401.1, 403.1 [M-14]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 3H), 6.85 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 1.57 (s, 4H), 1.53 (s, 5H), 1.49 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。エナンチオマー２の分析データ(実施例化合物３)：キラルＨＰＬＣ保持時間：４.２７分、９８.９％純度(OJ-H ４.６×２５０mm、５μm粒子、ＣＯ２中１０％メタノール、３mL／分); MS (ES): m/z = 401.1, 403.1 [M-14]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 1.57 (s, 5H), 1.53 (s, 4H), 1.49 (d, J = 5.1 Hz, 3H)
実施例４
ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
工程Ａ〜Ｄ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−ブロモフェニル)−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
中間体１合成の一連の工程Ａ〜Ｄに準じて、メチル２−(４−ブロモフェニル)アセテートおよび(Ｅ)−(２−ニトロビニル)ベンゼンをｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−ブロモフェニル)−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレートに変換した。MS (ES): m/z = 362 [M-55]; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47-7.40 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H) 4.31-4.17 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 3.96-3.70 (m, 2H), 3.63-3.45 (m, 1H), 1.55 (s, 9H)
工程Ｅ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
中間体１合成の工程Ｅに準じて、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−ブロモフェニル)−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(１.０ｇ、２.４０２mmol)をｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート (５８０mg、５６％収率)に変換した。MS (ES): m/z = 376 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.11 (m, 5H), 6.78-6. 69 (m, 2H), 6.59-6.51 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 1.60 (m, 9H), 1.53 (m, 3H)
工程Ｆ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
中間体１合成の工程Ｆに準じて、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(５８０mg、１.３４８mmol)をｒａｃ−(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート(２１０mg、３７％収率)に変換した。MS (ES): m/z = 362 [M-55]; LC保持時間:21.32分 (分析的HPLC方法A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.22 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 3H), 6.74-6.63 (m, 4H), 4.07 (dd, J = 40, 11.6 Hz, 1H), 3.91-3.72 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.37-3.25 (m, 1H), 1.63-1.49 (m, 9H), 1.46 (d, J = 4.13 Hz, 3H)
実施例５
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１.７Ｍペンタン溶液(１.５mL、２.５５mmol)を、中間体１(０.４ｇ、０.９２１mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、窒素下、−７８℃で滴下した。得られた黄色溶液を１５分撹拌した。無水ヘキサフルオロアセトンガスを、アセトン−ドライアイスを用いるデュワー冷却器で液化させ(１０滴)、これをリチウム中間体に−７８℃で滴下した。さらにこの混合物を２０分、−７８℃に維持した後、飽和塩化アンモニウム(２mL)および水(２mL)で反応停止させた。物質を酢酸エチル(４mL)で抽出した。抽出物を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、表題化合物(０.２７ｇ、５０.６％収率)を白色固体として得た。MS (ES): m/z = 466.3 [M-55]; LC保持時間:12.969分 (分析的HPLC方法B); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 3H), 6.86 - 6.67 (m, 4H), 4.20 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.42 - 3.28 (m, 1H), 1.57 (s, 5H), 1.53 (s, 4H), 1.50 (d, J = 5.9 Hz, 3H)
実施例６および７
(３Ｓ,４Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートおよび(３Ｒ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
実施例化合物５(１.６７ｇ)を、分取キラルＳＦＣ(Chiralpak AS-H ３０×２５０mm、５μm粒子、ＣＯ２中７％メタノール、２００mL／分)でそのホモキラル成分に分離して、カラムから最初の溶出物として実施例化合物６ (０.６９１２ｇ)を、そして２番目の溶出物として実施例化合物７(０.６５９０ｇ)を溶離した。実施例化合物６の分析データ：キラルＨＰＬＣ保持時間：１.２７分、＞９９.５％純度(Chiralpak AS-H ４.６×２５０mm、５μm粒子、ＣＯ２中７％メタノール、３mL／分); MS (ES): m/z = 466.0 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 - 6.69 (m, 6H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.42 - 3.29 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 9H), 1.50 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。実施例化合物７の分析データ：キラルＨＰＬＣ保持時間：１.６３分、９８.５％純度(Chiralpak AS-H ４.６×２５０mm、５μm粒子、ＣＯ２中７％メタノール、３mL／分); MS (ES): m/z = 466.0 [M-55]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.68 (m, 6H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 3H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 9H), 1.50 (d, J = 7.3 Hz, 3H)
実施例化合物５の合成に準じて、表３の実施例化合物を、各フェニルブロマイド前駆体から製造した。
実施例１８
ｒａｃ−((３Ｓ,４Ｒ)−１−ベンジル−４−(４−ブロモフェニル)ピロリジン−３−イル)(フェニル)メタノン
工程Ａ：(Ｅ)−３−(４−ブロモフェニル)−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オン
中間体４の工程Ａに準じて、４−ブロモベンズアルデヒド(２０.０ｇ、１０８mmol)およびアセトフェノン(１２.９９ｇ、１０８mmol)を(Ｅ)−３−(４−ブロモフェニル)−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オン(２９.５ｇ、９５％収率)に変換し、黄褐色固体として得た。MS (ES): m/z = 286.9, 288.9 [M+1]; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.74 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 8H)
工程Ｂ：ｒａｃ−((３Ｓ,４Ｒ)−１−ベンジル−４−(４−ブロモフェニル)ピロリジン−３−イル)(フェニル)メタノン
中間体４の工程Ｂに準じて、(Ｅ)−３−(４−ブロモフェニル)−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オン(８ｇ、２７.９mmol)をｒａｃ−((３Ｓ,４Ｒ)−１−ベンジル−４−(４−ブロモフェニル)ピロリジン−３−イル)(フェニル)メタノン(８.９９ｇ、７２％収率)に変換して、白色固体として得た。MS (ES): m/z = 419.9, 421.9 [M+1]; LC保持時間:3.456分 (分析的HPLC方法D); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 8H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 3.94 (td, J = 7.7, 6.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.25 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 9.4, 5.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H)
実施例１９および２０
(Ｓ)−((３Ｓ,４Ｒ)−１−ベンジル−４−(４−ブロモフェニル)ピロリジン−３−イル)(フェニル)メタノールのジアステレオマー１および２
中間体４の工程Ｃに準じて、実施例化合物１８(３.８ｇ、９.０４mmol)を表題化合物に変換した。５〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、第一ピークとして実施例化合物１９(２.８９７ｇ、７６％収率)を、そして第二ピークとして実施例化合物２０(０.８８８ｇ、２２％収率)を得た。実施例化合物１９の分析データ: MS (ES): m/z = 422.2, 424.2 [M+1]; LC保持時間:3.443分 (分析的HPLC方法D); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.14 (m, 12H), 6.79 - 6.62 (m, 2H), 4.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 3.78 - 3.58 (m, 2H), 3.41 - 3.19 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1H)。実施例化合物２０の分析データ: MS (ES): m/z = 422.2, 424.2 [M+1]; LC保持時間:3.390分 (分析的HPLC方法D); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.31 (m, 6H), 7.30 - 7.14 (m, 6H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 4.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.23 (br. s., 1H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 9.5, 7.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 1H)
実施例２１
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｒ)−１,３−ジベンジル−４−(４−ブロモフェニル)ピロリジン
トリエチルシラン(２５mL)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(２５mL)を、実施例１９および２０の混合物(５.０７０ｇ、１２.００mmol)のジクロロメタン(２５mL)溶液に加えた。得られた溶液を室温で窒素下、６０時間、次いで還流温度で４５時間撹拌した。混合物を濃縮し、クロロホルム(１００mL)および水(１００mL)で希釈した。固体炭酸カリウム(４０ｇ)を、激しく撹拌している混合物に少しずつ加えた。添加完了後(ｐＨ９〜１０)、混合物を３０分撹拌し、セライトパッドで濾過した。パッドをクロロホルム(１００mL)で濯いだ。２相の濾液を分離した。水相をクロロホルム(２×１００mL)で抽出した。合わせたクロロホルム相を水−塩水の１：１混合物(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、５〜４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｒ)−１,３−ジベンジル−４−(４−ブロモフェニル)ピロリジン(３.９９６ｇ、８２％収率)を得た。MS (ES): m/z = 406.2, 408.2 [M+1]; LC保持時間:3.653分 (分析的HPLC方法D); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 6H), 7.26 - 7.10 (m, 4H), 7.08 - 7.00 (m, 4H), 3.74 - 3.53 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 3H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.54 - 2.36 (m, 2H)
実施例２２
ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルシクロペンタノン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−ビニルフェニル)プロパン−２−イルオキシ)ジメチルシラン
ＤＭＡＰ(０.０２３ｇ、０.１８５mmol)を、１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−ビニルフェニル)プロパン−２−オール(０.５ｇ、１.８５１mmol、SynQuest Laboratoriesから)、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(０.３０７ｇ、２.０３６mmol)およびトリエチルアミン(０.５１６mL、３.７０mmol)のジクロロメタン(８mL)溶液に加えた。混合物を室温で４日間撹拌した。さらにＤＭＡＰ(０.０２７ｇ)、１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−ビニルフェニル)プロパン−２−オール(０.３０７ｇ)およびトリエチルアミン(０.５１６mL)を加え、混合物を室温でさらに２日間撹拌した。粗製物質を飽和重炭酸ナトリウム(１０mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(８mL)で希釈した。相分離後、ジクロロメタン層を濃縮した。０〜１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−ビニルフェニル)プロパン−２−イルオキシ)ジメチルシラン(０.５２１４ｇ、７３％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 17.6, 11.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.16 (s, 6H)
工程Ｂ：ｒａｃ−(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−２−(４−フルオロフェニル)−２−メチルシクロブタノン
還流しているｔｅｒｔ−ブチル((１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−ビニルフェニル)プロパン−２−イル)オキシ)ジメチルシラン(０.５２１４ｇ、１.３５６mmol)のＣＦ３Ｐｈ(２mL)溶液に、１−ジアゾ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン(０.４１ｇ、２.３０１mmol、中間体３１から)のＣＦ３Ｐｈ(７mL)溶液を、７０分、窒素下で滴下した。シリンジをＰｈＣＦ３(２mL)で濯ぎ、濯ぎ液を反応物に加えた。混合物を９時間加熱還流した。さらに１−ジアゾ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン(０.２６７６ｇ)のＣＦ３Ｐｈ(５mL)溶液を８５分で加えた。混合物をさらに１４時間加熱還流し、次いで濃縮した。０〜５０％ジエチルエーテルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、ｒａｃ−(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−２−(４−フルオロフェニル)−２−メチルシクロブタノン(０.２８２３ｇ、３９％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 6.75 - 6.69 (m, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 17.5, 7.2 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)
工程Ｃ：ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルシクロペンタノン
リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン溶液(０.０９８mL、０.１９６mmol)を、撹拌中の１−クロロ−２−(メチルスルフィニル)ベンゼン(３４.３mg、０.１９６mmol、中間体３２から)のテトラヒドロフラン(０.５mL)溶液に、−７８℃で、窒素下滴下した。１９分後、ｒａｃ−(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−２−(４−フルオロフェニル)−２−メチルシクロブタノン(７０mg、０.１３１mmol)のテトラヒドロフラン(０.５mL)溶液を、−７８℃で滴下した。１７分後、ドライアイス浴を外し、混合物を環境温度で４７分撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(４mL)で反応停止させ、エーテル(６mL)で抽出した。エーテル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗製中間体を、減圧下、一夜乾燥させた。得られた残留物(８６mg)をテトラヒドロフラン(１mL)に溶解し、ＫＨのテトラヒドロフランスラリー(３１.５mg、０.７８６mmol)(乾燥トルエンおよびテトラヒドロフランで新たに洗浄、量は推定に基づく、ＫＨが空気に不安定であるため、正確な量の測定は試みなかった)に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。窒素下、飽和塩化アンモニウム(２mL)の滴下により反応停止させた。層を分離した。水層をエーテル(４mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。０〜５０％ジエチルエーテルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、不純生成物(３.４mg)を得た。それをさらにＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna C18 Ｓ5、２１×１００mm；移動相Ａ：１０：９０ メタノール：０.１％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９０：１０ メタノール：０.１％ＴＦＡ含有水。流速：２０mL／分)で精製して、ｒａｃ−(３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルシクロペンタノン(１.３mg、２％収率)を、白色凍結乾燥粉末として得た。MS (ES): m/z = 435.1 [M+1]; LC保持時間:11.608分 (分析的HPLC方法B); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.43 (m, 2H), 6.85 - 6.72 (m, 4H), 6.69 - 6.58 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.48 (m, 3H), 1.64 (br. s., 3H)
実施例２３
ｒａｃ−１−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン
工程Ａ：ｒａｃ−１−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−３−(ベンジルオキシメチル)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン
１−アセチルピペリジン−４−カルボニルクロライド(２.０６９mg、１０.９１μmol)を、撹拌中のｒａｃ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−４−((ベンジルオキシ)メチル)−４−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩(７mg、１０.９１μmol、中間体２４から)およびトリエチルアミン(０.０１５mL、０.１０９mmol)のアセトニトリル(０.５mL)溶液に室温で加えた。混合物を１０分撹拌し、次いで濃縮した。０〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液と２Ｍ ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、ｒａｃ−１−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−３−(ベンジルオキシメチル)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン(５.７mg、７７％収率)を白色固体として得た。MS (ES): m/z = 681.0 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 7H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 6.71 - 6.60 (m, 2H), 4.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.32 - 3.55 (m, 9H), 3.22 - 3.02 (m, 1H), 2.80 - 2.57 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 3H), 1.97 - 1.72 (m, 4H)
工程Ｂ：ｒａｃ−１−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン
ｒａｃ−１−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−３−(ベンジルオキシメチル)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン(５.７mg、８.３７μmol)およびパールマン触媒(４.８mg、６.８４μmol)のメタノール(１mL)溶液を、Ｈ２バルーン圧下、室温で撹拌した。１時間後、粗製物質を濾過した。濾液を濃縮した。ジクロロメタン中０〜２０％メタノールと２Ｍ ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、ｒａｃ−１−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン(２.７mg、５５％収率)を白色固体として得た。MS (ES): m/z = 591.0 [M+1]; LC保持時間:8.608分 (分析的HPLC方法B); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 12.9, 1.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.07 - 3.83 (m, 5H), 3.75 - 3.55 (m, 1H), 3.22 - 3.05 (m, 1H), 2.84 - 2.58 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 3H), 2.02 - 1.69 (m, 5H)
実施例２４
ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ベンジル−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキサミド
工程Ａ：ｒａｃ−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−４−(４−フルオロフェニル)−４−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オール
ｒａｃ−２−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−４−((ベンジルオキシ)メチル)−４−(４−フルオロフェニル)ピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩(中間体２４、７mg、１０.９１μmol)およびパールマン触媒(４.８mg、６.８４μmol)のメタノール(０.５mL)溶液を、Ｈ２バルーン圧下、室温で１８時間撹拌した。粗製物質を濾過し、濾液を濃縮して、粗製ｒａｃ−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−４−(４−フルオロフェニル)−４−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オール(４.４mg)を無色油状物として得た。MS (ES): m/z = 438.0 [M+1]
工程Ｂ：ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ベンジル−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキサミド
(イソシアナートメチル)ベンゼン(１.５μL、０.０１２mmol)を、粗製ｒａｃ−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−４−(４−フルオロフェニル)−４−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オール(４.４mg、推定０.００８mmol)およびトリエチルアミン(１０μL、０.０７２mmol)のジクロロメタン(０.５mL)溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。０〜２０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、不純生成物(３.７mg)を得た。それをさらに分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex Luna C18 Ｓ5、２１×１００mm；移動相Ａ：１０：９０ メタノール：０.１％ＴＦＡ含有水；移動相Ｂ：９０：１０ メタノール：０.１％ＴＦＡ含有水。流速：２０mL／分)で精製して、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ベンジル−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキサミド(１.２mg、２工程通算１７％収率)を白色固体として得た。MS (ES): m/z = 571.0 [M+1]; LC保持時間:10.091分 (分析的HPLC方法B); 1H NMR (500 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合物) δ 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.78 - 6.73 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.05 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 4H), 3.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H)
実施例２５
ｒａｃ−１−(４−((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン
トリエチルアミン(０.０１３mL、０.０９３mmol)を、中間体１１(１０mg、０.０１９mmol)および１−アセチルピペリジン−４−カルボニルクロライド(４.７mg、０.０２５mmol)のジクロロメタン(０.５mL)懸濁液に加えた。混合物を室温で７０分撹拌した。さらに１−アセチルピペリジン−４−カルボニルクロライド(４.７mg)およびトリエチルアミン(０.０１３mL)を加えた。混合物をさらに５０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物質をメタノール(１mL)で希釈し、分取ＨＰＬＣ(Waters XBridge C18、１９×１５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水。流速：２０mL／分)で精製して、表題化合物(９.１mg、８４％収率)を得た。MS (ES): m/z = 575.2 [M+1]; LC保持時間:1.79分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (500 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合物) δ 7.48 (dd, J = 19.6, 8.2 Hz, 2H), 6.85 - 6.63 (m, 6H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.38 (m, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.61 (m, 1H), 2.12 (m, 3H), 2.02 - 1.64 (m, 4H), 1.58 - 1.48 (m, 3H)
実施例２６
(３Ｓ,４Ｓ)−メチル４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
クロロギ酸メチル(２.２３１μL、０.０２９mmol)を、中間体１７(７.５mg、０.０１４mmol)およびトリエチルアミン(７μL、０.０５０mmol)のアセトニトリル(０.５mL)溶液に加えた。混合物を室温で２５分撹拌した。粗製物質をメタノール(１mL)で希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ(Waters XBridge C18、１９×１５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水。流速：２０mL／分)で精製して、表題化合物(５.９mg、８６％収率)を得た。MS (ES): m/z = 462.1 [M+1]; LC保持時間:2.16分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (500 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合物) δ 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 6.79 - 6.70 (m, 4H), 4.16 (dd, J = 15.3, 11.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.79 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 1.51 (d, J = 2.5 Hz, 3H)
実施例２７
ｒａｃ−２−(４−((３Ｓ,４Ｓ)−１−ベンジル−４−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
ヒューニッヒ塩基(０.０２４mL、０.１３６mmol)を、１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オールＨＣｌ塩(１２mg、０.０２７mmol、中間体１４から)および(ブロモメチル)ベンゼン(７.００mg、０.０４１mmol)のジクロロメタン(１mL)およびテトラヒドロフラン(０.５mL)中の混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸化アンモニウム(１滴)で反応停止させ、１０分撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、メタノール(１mL)で溶解して、分取ＨＰＬＣ(Waters XBridge C18、１９×１５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水。流速：２０mL／分)で精製して、表題化合物(１１.４mg、８３％収率)を得た。MS (ES): m/z = 494.1 [M+1]; LC保持時間:2.65分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (500 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合物) δ 7.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 5H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.9, 7.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.99 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H)
実施例２８
ｒａｃ−２−((３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−イル)アセトアミド
実施例化合物２７の合成に準じて、中間体１４(１２mg、０.０２７mmol)を２−ブロモアセトアミド(５.６５mg、０.０４１mmol)と反応させて、表題化合物(１０.２mg、８１％収率)を得た。MS (ES): m/z = 461.1 [M+1]; LC保持時間:1.83分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (500 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合物) δ 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.45 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 9.7, 8.2 Hz, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.10 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H)
実施例２９
２−((３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボニトリル
撹拌中の１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩(７.５mg、０.０１４mmol、中間体１７から)、２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(５.６mg、０.０４０mmol)およびトリエチルアミン(１０.１０μL、０.０７２mmol)のアセトニトリル(０.５mL)溶液を、密封バイアル中、９０℃で３０分加熱した。粗製物質をメタノール(１mL)で希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ(Waters XBridge C18、１９×１５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水。流速：２０mL／分)で精製して、表題化合物(５.９mg、７７％収率)を得た。MS (ES): m/z = 507.1 [M+1]; LC保持時間:2.31分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 1.53 (s, 3H)
実施例３０
２−((３Ｒ,４Ｒ)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例化合物２９の合成に準じて、１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩(１０mg、０.０１９mmol、中間体１６から)を表題化合物(８.７mg、８８％収率)に変換した。MS (ES): m/z = 507.1 [M+1]; LC保持時間:2.18分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (500 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合物) δ 8.69 - 8.58 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 3H), 6.83 - 6.69 (m, 4H), 4.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.38 (br. s., 1H), 4.14 (dd, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)
実施例３１
２−((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例化合物２９の合成に準じて、１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩(７.５mg、０.０１４mmol、中間体１８から)を表題化合物(６.５mg、８４％収率)に変換した。MS (ES): m/z = 525.1 [M+1]; LC保持時間:2.31分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (500 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合物) δ 8.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 4H), 4.45 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 12.2, 7.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)
実施例３２
(１Ｒ,４ｓ)−４−((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩(１０mg、０.０１９mmol、中間体１８から)、(１ｓ,４ｓ)−４−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(４mg、０.０２１mmol)、ＢＯＰ(１０mg、０.０２３mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.０１６mL、０.０９３mmol)のアセトニトリル(０.５mL)溶液を、室温で５０分撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ溶液(０.５mL、０.５mmol)を加え、混合物を室温でさらに１７時間撹拌した。粗製物質をメタノール(１mL)で希釈し、分取ＨＰＬＣ(Waters XBridge C18、１９×１５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水。流速：２０mL／分)で精製して、表題化合物(８.７mg、７５％収率)を得た。MS (ES): m/z = 576.3 [M+1]; LC保持時間:1.77分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合物) δ 7.48 (dd, J = 16.3, 8.3 Hz, 2H), 6.84 - 6.71 (m, 5H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.37 (m, 2H), 2.68 - 2.49 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.89 - 1.45 (m, 9H)
実施例３３
(１Ｓ,４ｒ)−４−((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
実施例化合物３２の合成に準じて、１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(４−((３Ｓ,４Ｓ)−４−(４−フルオロフェニル)−４−メチルピロリジン−３−イル)フェニル)プロパン−２−オールトリフルオロ酢酸塩(１０mg、０.０１９mmol、中間体１８から)および(１ｒ,４ｒ)−４−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(４mg、０.０２１mmol)を反応させて、表題化合物(２.７mg、２４％収率)を得た。MS (ES): m/z = 576.3 [M+1]; LC保持時間:1.52分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合物) δ 7.48 (dd, J = 15.2, 8.2 Hz, 2H), 6.84 - 6.71 (m, 5H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.37 (m, 2H), 2.64 - 2.43 (m, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 1.84 (m, 4H), 1.71 - 1.35 (m, 7H)
実施例３４
２−(４−((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例化合物２９の合成に準じて、((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−イル)(ピペリジン−４−イル)メタノントリフルオロ酢酸塩(６mg、９.２８μmol、中間体２５から)および２−ブロモピリミジン−５−カルボニトリル(３.５mg、０.０１９mmol)を反応させて、表題化合物(４.７mg、７６％収率)を得た。MS (ES): m/z = 636.2 [M+1]; LC保持時間:2.23分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (500 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合物) δ 8.52 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 5H), 6.69 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 2H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.67 - 3.39 (m, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.06 - 1.75 (m, 4H), 1.59 - 1.48 (m, 3H)
実施例化合物２３〜３２の合成に準じて、表４の実施例化合物を、適切なアミン中間体と親電子物質、例えば酸、酸クロライド、スルホニルクロライド、クロロホルメートおよびイソシアネート反応材のカップリングにより製造した。
実施例１６７
４−(２−((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)ベンズアミド
過酸化水素(０.１mL、０.９７９mmol、３０wt％)を、４−(２−((３Ｓ,４Ｓ)−３−(４−フルオロフェニル)−４−(４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル)−３−メチルピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)ベンゾニトリル(６mg、１０.６３μmol、実施例９７から)および１Ｍ ＮａＯＨ(０.１mL、０.１００mmol)のメタノール(０.１５mL)溶液に加えた。混合物を室温で４５分撹拌した。粗製物質をメタノール(１mL)で希釈し、分取ＨＰＬＣ(Waters XBridge C18、１９×１５０mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水。流速：２０mL／分)で精製して、表題化合物(６.４mg、１００％収率)を得た。MS (ES): m/z = 583.1 [M+1]; LC保持時間:1.86分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (500 MHz, CDCl3-CD3ODの1:1混合物) δ 7.87 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 6.74 - 6.66 (m, 4H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 6.55 - 6.52 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 1.49 (s, 3H)
実施例１６８および１６９
１−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノンおよび１−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン
工程Ａ：２−(４−(ブロモメチル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
Ｎ−ブロモスクシンイミド(１３.７９ｇ、７７mmol)および２,２’−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)(０.０２５ｇ、０.１５５mmol)を、１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(ｐ−トリル)プロパン−２−オール(２０.００ｇ、７７mmol)の四塩化炭素(８０mL)溶液に加えた。得られた懸濁液を窒素下、４時間加熱還流し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。フィルターケーキをエーテルで濯ぎ、濾液を減圧下濃縮した。残留物をエーテル(１００mL)およびヘキサン(５０mL)で処理し、１５分撹拌し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、減圧下乾燥させて、粗製生成物を黄褐色液体として得た(２７.０７ｇ)。１Ｈ ＮＭＲ分析は、６９：１５：１６モル比の所望の２−(４−(ブロモメチル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、未反応１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−(ｐ−トリル)プロパン−２−オールおよび２−(４−(ジブロモメチル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを示した。混合物を、約７０％純度の所望の２−(４−(ブロモメチル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールと推定して、さらに精製せずに使用した。
工程Ｂ：２−(４−(((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)チオ)メチル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
炭酸カリウム(２０６mg、１.４９mmol)を、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンチオール(１０３mg、０.４９７mmol)および２−(４−(ブロモメチル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール(２５１mg、０.７４６mmol)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液に加えた。１５時間環境温度に維持した後、混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮して、所望の２−(４−(((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)チオ)メチル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを粗製物質として得た(２６０mg)。それをさらに精製せずに使用した。LC/MS (M-1): 463.1; LC保持時間:1.69分 (分析的HPLC方法F)
工程Ｃ：２−(４−(((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
ｍＣＰＢＡ(１７２mg、０.９９４mmol、７７％純粋)を、２−(４−(((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)チオ)メチル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール(２３０mg、０.４９７mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液に加えた。５時間環境温度に維持した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム(５mL)で反応停止させ、酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。０〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の２−(４−(((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール(１３０mg、２工程通算５３％収率)を得た。LC/MS (M-1): 495.0; LC保持時間:1.40分 (分析的HPLC方法F); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.77 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H)
工程Ｄ：２−(((２−(４−(((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)オキシ)メチル)−１,３−ジフルオロベンゼン
炭酸カリウム(１０９mg、０.７８８mmol)を、２−(４−(((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール(１３０mg、０.２６３mmol)および２−(ブロモメチル)−１,３−ジフルオロベンゼン(６５.２mg、０.３１５mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)溶液に加えた。５時間環境温度に維持した後、混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の２−(((２−(４−(((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)オキシ)メチル)−１,３−ジフルオロベンゼン(１３０mg、８０％収率)を得た。LC/MS (M-1): 621.1; LC保持時間:1.75分 (分析的HPLC方法F); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 6.90 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.40 (s, 2H)
工程Ｅ：(Ｅ)−２−(((２−(４−(２−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)ビニル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)オキシ)メチル)−１,３−ジフルオロベンゼンおよび２−(((２−(４−(１−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)ビニル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)オキシ)メチル)−１,３−ジフルオロベンゼン
Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン(１２８mg、１.２６mmol)および酢酸無水物(０.１１８mL、１.２６mmol)を、２−(((２−(４−(((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)オキシ)メチル)−１,３−ジフルオロベンゼン(１３０mg、０.２０９mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)溶液に室温で加えた。混合物を密封バイアル中室温で１時間撹拌し、さらに６５℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(１００mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(１mL)、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。０〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の(Ｅ)−２−(((２−(４−(２−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)ビニル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)オキシ)メチル)−１,３−ジフルオロベンゼン(６０mg、４５％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.7, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.65 (m, 3H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.06 - 6.89 (m, 2H), 4.71 (s, 2H)。さらに、２−(((２−(４−(１−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)ビニル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)オキシ)メチル)−１,３−ジフルオロベンゼンに相当する副生成物も得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 6.09 (s, 2H)
工程Ｆ：(３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジンおよび(３Ｓ,４Ｒ)−１−ベンジル−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン
トリフルオロ酢酸の０.２Ｍジクロロメタン溶液(０.９８mL、０.１９６mmol)を、(Ｅ)−２−(((２−(４−(２−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)ビニル)フェニル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)オキシ)メチル)−１,３−ジフルオロベンゼン(３.１ｇ、４.８９mmol)およびＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(３.４９ｇ、１４.６８mmol)のジクロロメタン(３０mL)溶液に０℃で滴下した。窒素下、０℃で１０分、次いで室温で１時間撹拌後、得られた混合物を酢酸エチル(３００mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(２×５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の生成物をラセミ体として得た(２.５０ｇ)。これをキラルLux Cellulose-4(３×２５cm、５μm)、ＣＯ２／メタノール(６５／３５)、４０℃、１００バールを使用してそのホモキラル成分に分離して、所望の(３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジンがカラムからの最初の溶出物として得られた(１.０５ｇ、４６.３％収率)。LC/MS (M+1): 766.5; LC保持時間:4.24分 (分析的HPLC方法D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.30 (m, 6H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.15 - 6.95 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 2.99 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 9.2, 7.9 Hz, 1H)。さらに、所望の(３Ｓ,４Ｒ)−１−ベンジル−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジンがカラムからの２番目の溶出物として得られた(１.０２ｇ、４５.５％収率)。LC/MS (M+1): 766.5; LC保持時間:4.24分 (分析的HPLC方法D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.30 (m, 6H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.15 - 6.95 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 2.99 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 9.2, 7.9 Hz, 1H)
工程Ｇ：(３Ｓ,４Ｒ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン
ヨウ化ナトリウム(１４.９６mg、０.１００mmol)を、(３Ｓ,４Ｒ)−１−ベンジル−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン(５１mg、０.０６７mmol)、クロロぎ酸１−クロロエチル(１４.２７mg、０.１００mmol)の１,２−ジクロロエタン(１mL)をバイアル中に密封した。１５時間後、還流、混合物を減圧下濃縮した。残留物をメタノール(１mL)で処理し、１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮して、所望の(３Ｓ,４Ｒ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジンを粗製物質として得た(４２mg)。LC/MS (M+1): 676.3; LC保持時間:0.95分 (分析的HPLC方法G)。それをさらに精製せずに使用した。
工程Ｈ：１−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン
ヒューニッヒ塩基(０.０４６mL、０.２６６mmol)を、工程Ｇからの粗製(３Ｓ,４Ｒ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン(４５mg)および４−アセチルピペラジン−１−カルボニルクロライド(２５.４mg、０.１３３mmol)のジクロロメタン(１mL)中の混合物に加えた。３時間、室温に維持した後、混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下濃縮した。０〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例化合物１６８(２６mg、２工程通算４７％収率)を得た。LC/MS (M+1): 832.5; LC保持時間:4.51分 (分析的HPLC方法D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 - 6.91 (m, 2H), 4.72 - 4.50 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 3.51 - 3.35 (m, 6H), 2.02 (s, 3H)
工程Ｉ：１−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン
工程ＧおよびＨに準じる方法により、(３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−((Ｒ)−１−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−２,２,２−トリフルオロ−１−シリルエチル)フェニル)ピロリジン(５１mg、０.０７０mmol)を実施例化合物１６９(２８mg、２工程通算５１％収率)に変換した。LC/MS (M+1): 832.5; LC保持時間:4.51分 (分析的HPLC方法D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 - 6.91 (m, 2H), 4.72 - 4.50 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 3.51 - 3.35 (m, 6H), 2.02 (s, 3H)
実施例１７０
１−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−３−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−４−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン
１−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン(１２mg、０.０１４mmol)および１０％パラジウム炭素(４.６１mg、０.００４３mmol)のメタノール(５mL)中の混合物を、水素バルーン下、２時間水素化した。混合物を濾過して、触媒を除去した。濾液を濃縮して、実施例化合物１７０(８.７mg、８０％収率)を得た。LC/MS (M+1): 752.6; LC保持時間:2.09分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 - 7.73 (m, 2H), 7.56 - 7.38 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 - 6.93 (m, 4H), 4.31 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.02 (td, J = 11.7, 8.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.35 (m, 7H), 2.14 (s, 3H)
実施例１７１
１−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−３−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−４−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン
１−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン(８.０mg、０.００９６mmol)および１０％パラジウム炭素(４.６１mg、０.００４３mmol)のメタノール(５mL)中の混合物を、水素バルーン下、２時間水素化した。混合物を濾過して、触媒を除去した。濾液を濃縮して、実施例化合物１７１(３.１mg、４０％収率)を得た。LC/MS (M+1): 752.6; LC保持時間:4.34分 (分析的HPLC方法D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 - 7.74 (m, 2H), 7.55 - 7.37 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 - 6.90 (m, 4H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.36 - 4.12 (m, 2H), 4.12 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.39 (m, 10H), 2.14 (s, 3H)
実施例１７２
１−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−３−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−４−((４−フルオロ−３−ビニルフェニル)スルホニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン
１−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン(１２mg、０.０１４mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(３.８７mg、０.０２９mmol)、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(２.１２mg、２.８９μmol)および２.０Ｍ リン酸三カリウム水溶液(０.０２２mL、０.０４３mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５mL)中の混合物を、密封バイアル中で、窒素で脱気し、９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した。カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて２５〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例化合物１７２(５.０mg、４５％収率)を得た。LC/MS (M+1): 778.5; HPLC RT = 2.27分 (分析的HPLC方法C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 17.7, 11.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.71 - 3.51 (m, 2H), 3.48 - 3.03 (m, 8H), 2.03 (s, 3H)
実施例１７３
１−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−３−((３−アリル−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン
実施例化合物１７２に準ずる方法により、１−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン(１２mg、０.０１４mmol)をカリウムアリルトリフルオロボレート(４.２８mg、０.０２９mmol)で処理して、実施例化合物１７３(５.６mg、４９％収率)を得た。LC/MS (M+1): 792.6; HPLC RT = 2.31分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.28 (m, 4H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.87 (ddt, J = 16.9, 10.1, 6.7 Hz, 1H), 5.27 - 4.94 (m, 2H), 4.70 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.49 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 11.3, 7.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.50 - 3.04 (m, 10H), 2.01 (s, 3H)
実施例１７４
１−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−３−((３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン
実施例化合物１７２に準ずる方法により、１−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン(１２mg、０.０１４mmol)をシクロプロピルボロン酸(２.４８mg、０.０２９mmol)で処理して、実施例化合物１７４(３.４mg、３０％収率)を得た。LC/MS (M+1): 792.6; HPLC RT = 2.31分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.15 (m, 3H), 7.05 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.42 (m, 2H), 4.27 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.42 (m, 3H), 3.34 - 3.07 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.79 - 0.41 (m, 2H)
実施例１７５
１−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−３−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−４−((６−フルオロ−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)スルホニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン
１−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン(１２mg、０.０１４mmol)、フェニルボロン酸(３.５２mg、０.０２９mmol)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(１.６７mg、１.４５μmol)および２.０Ｍ リン酸三カリウム水溶液(０.０１４mL、０.０２９mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５mL)中の混合物を、密封バイアル中窒素で脱気し、９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した。カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分かけて２５〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例化合物１７５(３.０mg、２５％収率)を得た。LC/MS (M+1): 828.5; HPLC RT = 2.36分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.05 - 7.82 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 6H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.12 (m, 3H), 4.93 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 5H), 3.32 - 3.04 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)
実施例１７６
１−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−３−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−４−((６−フルオロ−[１,１’−ビフェニル]−３−イル)スルホニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン
実施例化合物１７５に準ずる方法により、１−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン(１２mg、０.０１４mmol)を実施例化合物１７６(３.０mg、２５％収率)に変換した。LC/MS (M+1): 828.5; HPLC RT = 2.36分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.82 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 6H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.12 (m, 3H), 4.93 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 5H), 3.32 - 3.04 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)
実施例１７７
１−(４−((３Ｒ,４Ｓ)−３−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)−４−((４−フルオロ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)スルホニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン
実施例化合物１７５に準ずる方法により、１−(４−((３Ｓ,４Ｒ)−３−((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−４−(４−(２−((２,６−ジフルオロベンジル)オキシ)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル)フェニル)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン(１２mg、０.０１４mmol)を１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(６.０１mg、０.０２９mmol)で処理して、実施例化合物１７７(２.２mg、１８％収率)を得た。LC/MS (M+1): 832.6; HPLC RT = 2.06分 (分析的HPLC方法C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.10 (m, 5H), 4.84 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.3, 7.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 8H), 3.32 - 3.03 (m, 2H), 2.01 (s, 3H)
一般的ＲＯＲγＳＰＡ結合アッセイ
潜在的リガンドのＲＯＲγへの結合を、シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)結合アッセイを使用して、[３Ｈ] ２５−ヒドロキシコレステロール(Perkin Elmer NET674250UC)との競合により測定する。Ｎ末端Ｈｉｓタグを伴うヒトＲＯＲγのリガンド結合ドメイン(Ａ２６２−Ｓ５０７)を大腸菌で発現させ、ニッケル親和性クロマトグラフィーを使用して精製する。１５μg／ウェル ＲＯＲγ(Ａ２６２−Ｓ５０７)を、１６.６μMから０.２８nMの範囲の最終濃度の３倍連続希釈の種々の濃度の試験化合物と、１０分、室温で、０.５％脂肪酸フリーＢＳＡ(Gemini Bio-Products, Cat. #700-107P)および０.１％グリセロール(Sigma Cat# G5516)を含むＰＢＳ緩衝液(Invitrogen # 14190-144)中、インキュベートする。１０nMの[３Ｈ] ２５−ヒドロキシコレステロールを次いで加え、反応物を１０分インキュベートする。１０mg／mLの銅−Ｈｉｓタグ−ＰＶＴビーズ(Perkin Elmer cat # RPNQ0095)を加え、混合物を６０分インキュベートする。TopCount Microplateシンチレーションプレートリーダー(Perkin Elmer)で反応を読む。一定範囲の濃度にわたる試験可能物の競合データを試験化合物非存在下に特異的に結合する放射性リガンドの阻害パーセンテージとしてプロットした(総シグナルのパーセント)。非特異的結合について補正後、ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値は、[３Ｈ] ２５−ヒドロキシコレステロール特異的結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物濃度として定義され、正規化データを適合させるための４パラメータロジスティック方程式を使用して計算する。
ＲＯＲγ結合アッセイにおける本発明の化合物の一部のＩＣ５０値を下に示す。

Claims (12)

  1. 式
    〔式中、
    Ｘは直接結合、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨ２またはＳＯ２であり；
    Ｒ１はＨ、ハロ、０〜３個のＲ１ａで置換されているＣ１−６アルキルおよび０〜３個のＲ１ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環から選択され；
    Ｒ１ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
    またはＲ１およびＲ１ａは、一体となって炭素環を形成し、それらが結合しているフェニル環と一体となって、ナフタレンまたはテトラヒドロナフタレン環となってよく；
    Ｒ２は水素、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ２ｄ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ２ｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)２Ｒ２ｃ、０〜３個のＲ２ａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ２ａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１０員炭素環および０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−４〜７員ヘテロ環から選択され；
    Ｒ２ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｑＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｑＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒ１ｄ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｑＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒ１ｃ、−(ＣＨ２)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−(ＣＨ２)ｑＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｑＮＲｂＳ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜２個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環０〜２個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ｃは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ６−１０アリール、０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環または０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜２個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜２個のＲａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３は水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ３ｂ、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているフェニルまたは０〜３個のＲ３ａで置換されている５〜６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ３ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１１は、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、ＣＦ３、０〜３個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    またはいずれも同じ窒素原子に結合している一つのＲ１１と第二のＲ１１は、一体となって０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
    Ｒａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−６〜１０員炭素環であり；
    Ｒｃは、それぞれ存在するとき独立して、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
    Ｒｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ,Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒｅは、それぞれ存在するとき独立して、水素、Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルから選択され；
    Ｒｆは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３またはＯ(Ｃ１−６アルキル)であり；
    またはＲｆは、それぞれ存在するとき独立して、場合により置換されていてよい炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、各基は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルまたはＯ(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよく；
    ｍおよびｎは独立して０、１、２および３から選択され；
    ｐおよびｑは、それぞれ存在するとき独立して、０、１または２であり；
    ｒは０、１、２、３または４である。〕
    の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１がハロ、０〜３個のＲ１ａで置換されているフェニルまたは０〜３個のＲ１ａで置換されているＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、ハロ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂおよび０〜３個のＲａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルである、
    請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ２が水素、ＳＯ２Ｒ２ｃ、０〜３個のＲ２ａで置換されているＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｒ２ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１；または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり、
    Ｒ２ａが水素または０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２ｂが水素、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
    Ｒ２ｃが、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ６−１０アリールまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ｄが、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環である、
    請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３が水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ３ｂ、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているフェニルまたは０〜３個のＲ３ａで置換されている５〜６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ３ａが、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３ｂが、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルまたは０〜３個のＲａで置換されているフェニルである、
    請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  5. 式
    〔式中、
    Ｒ１はハロ、０〜３個のＲ１ａで置換されているフェニルまたは０〜３個のＲ１ａで置換されているＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、ＣＦ３、ハロ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂおよび０〜３個のＲａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
    Ｒ２は水素、ＳＯ２Ｒ２ｃ、０〜３個のＲ２ａで置換されているＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｒ２ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１；または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり、
    Ｒ２ａは水素または０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ２ｂは水素、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
    Ｒ２ｃは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ６−１０アリール、０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環または０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ２ｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜２個のＲａで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３は水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ３ｂ、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているフェニルまたは０〜３個のＲ３ａで置換されている５〜６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ３ａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
    Ｒ３ｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルまたは０〜３個のＲａで置換されているフェニルであり；
    Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ１１は、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、ＣＦ３、０〜３個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    またはいずれも同じ窒素原子に結合している一つのＲ１１と第二のＲ１１は、一体となって０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
    Ｒａは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒｂは、それぞれ存在するとき独立して、水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−６〜１０員炭素環であり；
    Ｒｃは、それぞれ存在するとき独立して、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであるかまたは
    Ｒｄは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ,Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒｅは、それぞれ存在するとき独立して、水素、Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルから選択され；
    Ｒｆは、それぞれ存在するとき独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３またはＯ(Ｃ１−６アルキル)であり；
    またはＲｆは、それぞれ存在するとき独立して、場合により置換されていてよい炭素原子とＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロアリール、フェニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、各基は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルまたはＯ(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよく；
    ｍおよびｎは独立して０、１および２から選択され；
    ｐおよびｑは、それぞれ存在するとき独立して、０、１または２であり；
    ｒは０、１または２である。〕
    である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３が
    である、請求項５に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３が
    である、請求項５に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２がＣＯ２Ｒ２ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ｄまたはＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１である、請求項５に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、独立して、水素、ハロ、Ｎ３、ＣＮ、−Ｏ(フェニル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  10. １以上の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  11. 対象における自己免疫性疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を診断または処置する方法であって、対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  12. 自己免疫性疾患または障害が乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、請求項１１に記載の方法。
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