CN110167930A - RORγ调节剂 - Google Patents

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CN110167930A
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alkyl
hydrogen
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段敬武
江斌
T·G·M·达尔
陆忠辉
A·K·古普塔
A·卡尔马卡尔
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

本申请描述了式(I)的RORγ调节剂或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中所有取代基在本申请中定义。本申请还提供包含它们的药物组合物。所述化合物和组合物可用于调节细胞中的RORγ活性的方法和治疗受试者的方法，所述受试者罹患其中受试者可从RORγ活性的调节中治疗性获益的疾病或病症例如自身免疫性和/或炎性病症。

Description

RORγ调节剂
对相关申请的交叉引用
本申请要求2016年11月10日提交的美国临时申请62/420,182和2016年12月13日提交的美国临时申请62/433,425的权益，将其公开的内容通过引用的方式整体并入本申请。
技术领域
本申请涉及视黄素相关孤儿受体(retinoid-related orphan receptor)RORγ的调节剂和使用此类调节剂的方法。本申请所述化合物可具体用于诊断、预防或治疗多种人类和动物的疾病和病症。示例性病症包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化。
背景技术
视黄素相关孤儿受体RORα、RORβ和RORγ在许多生物过程包括器官发育、免疫力、代谢和昼夜节律中发挥重要作用。参见例如Dussault等人的Mech.Dev.(1998)vol.70,147-153；Andre等人的EMBO J.(1998)vol.17,3867-3877；Sun等人的Science(2000)vol.288,2369-2373；及Jetten的Nucl.Recept.Signal.(2009)vol.7,1-32。
RORγ在若干组织包括胸腺、肾、肝和肌肉中表达。RORγ的两种同工型已被鉴定：RORγ1和RORγ2(也分别被称为RORγ和RORγt)。参见例如Hirose等人的Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)vol.205,1976-1983；Oritz等人的Mol.Endocrinol.(1995)vol.9,1679-1691；及He等人的Immunity(1998)vol.9,797-806。RORγt的表达局限于淋巴细胞类型包括CD4+CD8+胸腺细胞、产生IL-17的T辅助(Th17)细胞、淋巴组织诱导物(LTi)细胞和γδ细胞。RORγt对于淋巴结和派伊尔淋巴集结的发育和对于Th17、γδ和LTi细胞的正常分化是必不可少的。参见例如Sun等人的Science(2000)vol.288,2369-2373；Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133；Eberl等人的Nat.Immunol.(2004)vol.5,64-73；Ivanov等人的Semin Immunol.(2007)vol.19,409-417；及Cua和Tato的Nat.Rev.Immunol.(2010)vol.10,479-489。
由Th17细胞及其它RORγ+淋巴细胞产生的促炎细胞因子例如IL-17A(也称为IL-17)、IL-17F和IL-22激活并引导对细胞外病原体的免疫应答。参见例如Ivanov等人的SeminImmunol.(2007)vol.19:409-417；及Marks和Craft的Semin Immunol.(2009)vol.21,164-171。RORγ直接调节IL-17转录且在小鼠中对RORγ的破坏减弱IL-17产生。参见例如Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133。
IL-17的失调产生已牵涉几种人类自身免疫性和炎性疾病包括多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病(IBD)和哮喘。参见例如Lock等人的Nat.Med.(2002)vol.8,500-508；Tzartos等人的Am.J.Pathol.(2008)vol.172,146-155；Kotake等人的J.Clin.Invest.(1999)vol.103,1345-1352；Kirkham等人的Arthritis Rheum.(2006)vol.54,1122-1131；Lowes等人的J.Invest.Dermatol.(2008)vol.128,1207-1211；Leonardi等人的N.Engl.J.Med.(2012)vol.366,1190-1199；Fujino等人的Gut(2003)vol.52,65-70；Seiderer等人的Inflamm.Bowel Dis.(2008)vol.14,437-445；Wong等人的Clin.Exp.Immunol.(2001)vol.125,177-183；及Agache等人的Respir.Med.(2010)104:1131-1137。在这些疾病的鼠类模型中，通过中和抗体或对IL-17或IL-17受体进行遗传破坏来抑制IL-17功能以改善疾病过程或临床症状。参见例如Hu等人的Ann.N.Y.Acad.Sci.(2011)vol.1217,60-76。
在小鼠中对RORγ的破坏也减弱自身免疫和炎症的动物模型中的疾病进展或严重性，包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、由咪喹莫特诱导的牛皮癣、结肠炎和变应性气道疾病。参见例如Ivanov等人的Cell(2006)vol.126,1121-1133；Yang等人的Immunity(2008)vol.28,29-39；Pantelyushin等人的J.Clin.Invest.(2012)vol.122,2252-2256；Leppkes等人的Gastroenterology(2009)vol.136,257-267；及Tilley等人的J.Immunol.(2007)vol.178,3208-3218。
出于所有目的将该背景部分中的每篇参考文献通过引用的方式整体并入本申请。
存在治疗各种炎性和自身免疫性疾病的治疗剂，但是这些治疗领域仍然存在明显未满足的医疗需要。鉴于IL-17在人类疾病中发挥作用及验证IL-17和RORγ作为鼠类疾病模型中的靶标，能够调节RORγt活性的化合物预期在多种免疫和炎性病症的治疗中提供治疗益处。
发明内容
在一个方面，本申请包括下式化合物或其药用盐：
其中所有取代基在本申请中定义。本申请包括其立体异构、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
在另一个方面，本申请包括药物组合物，其包含本申请所述式(I)化合物、立体异构形式或药用盐及药用载体、赋形剂或稀释剂。
在另一个方面，本申请包括拮抗细胞中的RORγ的方法，其包括使所述细胞与有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式或药用盐接触。该方面可在体外或在体内进行。
在另一个方面，本申请包括治疗罹患由RORγ调节的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式、药用盐或药物组合物。
在另一个方面，本申请包括治疗受试者中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和/或癌症，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式、药用盐或药物组合物。
具体实施方式
在一个方面，本申请包括式(I)化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
X为直接键、C＝O、CHOH、CH2或SO2；
R1选自H、卤素、取代有0-3个R1a的C1-6烷基和取代有0-3个R1a的-(CH2)r-3-14元碳环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；
或R1和R1a可与和它们连接的苯基环一起形成碳环，得到萘或四氢萘环；
R2选自氢、-(CH2)rC(O)R2d、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2R2c、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、取代有0-3个R2a的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-10元碳环及取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的4-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CH2)qORb、-(CH2)qS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)qOC(O)Rb、-(CH2)qNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)qNRbC(O)R1c、-(CH2)qNRbC(O)ORc、-(CH2)qNRbC(O)NR11R11、-(CH2)qS(O)2NR11R11、-(CH2)qNRbS(O)2Rc、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-2个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基、取代有0-3个Ra的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、取代有0-2个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C(O)NR11R11、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基或取代有0-2个Ra的(CH2)r-苯基、取代有0-3个Ra的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
R3为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基、取代有0-3个R3a的苯基或取代有0-3个R3a的5-6元杂芳基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
R4为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5为氢或C1-6烷基；
R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH2)r-苯基或取代有0-3个Rd的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
或与同一氮原子连接的一个R11和另一个R11组合形成取代有0-3个Rd的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Rd的(CH2)r-6-10碳环；
Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
或Rf在每次出现时独立为任选取代的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
m和n独立选自0、1、2和3；
p和q在每次出现时独立为0、1或2；且
r为0、1、2、3或4。
在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
R1为卤素、取代有0-3个R1a的苯基或取代有0-3个R1a的C1-6烷基；且
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、-(CH2)rORb和取代有0-3个Ra的(CH2)r-苯基。
在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R2为氢、SO2R2c、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11或取代有0-3个Ra的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
R2a为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的(CH2)r-苯基；
R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；且
R2d在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C(O)NR11R11、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基、取代有0-2个Ra的(CH2)r-苯基或取代有0-3个Ra的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环。
在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R3为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基、取代有0-3个R3a的苯基或取代有0-3个R3a的5-6元杂芳基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；且
R3b在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的苯基。
在另一个方面，本申请提供式II化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
R1为卤素、取代有0-3个R1a的苯基或取代有0-3个R1a的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、-(CH2)rORb和取代有0-3个Ra的(CH2)r-苯基；
R2为氢、SO2R2c、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11或取代有0-3个Ra的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
R2a为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的(CH2)r-苯基；
R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基、取代有0-3个Ra的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C(O)NR11R11、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基或取代有0-2个Ra的(CH2)r-苯基、取代有0-3个Ra的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
R3为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基、取代有0-3个R3a的苯基或取代有0-3个R3a的5-6元杂芳基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的苯基；
R4为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH2)r-苯基或取代有0-3个Rd的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
或与同一氮原子连接的一个R11和另一个R11组合形成取代有0-3个Rd的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Rd的(CH2)r-6-10碳环；
Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；或
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基和取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
或Rf在每次出现时独立为任选取代的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)的杂原子的5-10元杂芳基、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
m和n独立选自0、1和2；
p和q在每次出现时独立为0、1或2；且
r为0、1或2。
在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中R3为
在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中R3为
在另一个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中R2为CO2R2b、-C(O)R2d或C(O)NR11R11。
在另一个方面，本申请提供式(II)化合物，其中R1为氢、卤素、N3、CN、-O(苯基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C3-6环烷基。
在另一个方面，本申请提供选自在第一个方面的范围内的示例性实施例的化合物或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在另一个方面，本申请提供选自在上述任何一个方面的范围内的任何所列亚组化合物的化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含药用载体及治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供制备本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本申请提供用于在疗法中使用的本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于在疗法中同时、分开或依序使用的本申请化合物与额外的一种或多种治疗剂的组合制剂。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗具有炎症组成的疾病的本申请化合物(或治疗具有炎症组成的疾病的方法)，所述疾病包括但不限于例如牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化那样的疾病。
以下是在本说明书和所附权利要求书中使用的术语的定义。除非另有说明，否则为本申请基团或术语提供的初始定义适用于在说明书和权利要求书通篇中单独或作为另一个基团的一部分出现的该基团或术语。
本申请化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则本申请化合物的所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均包括在本申请中。在化合物中还可存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体且所有此类稳定的异构体均包括在本申请中。本申请描述了本申请化合物的顺式和反式几何异构体且其可被分离成异构体的混合物或分开的异构形式。本申请化合物可按光学活性或外消旋形式加以分离。本领域已知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过由光学活性原料合成。除非具体指明特定的立体化学或异构体形式，否则本申请意欲包括结构的所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式及所有几何异构形式。
当任何变量(例如R3)在化合物的任何组成部分或结构式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如若显示基团取代有0-2个R3，则所述基团可任选取代有至多两个R3基团且R3在每次出现时独立选自R3的定义。另外，若取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物，则此类组合才是允许的。
当显示与取代基连接的键跨越连接环中两个原子的键时，则该取代基可键合至环上的任何原子。当列出取代基而没有指明该取代基经由哪个原子键合至具有给定式的化合物的其余部分时，则该取代基可经由该取代基中的任何原子键合。若取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物，则此类组合才是允许的。
在本申请化合物具有氮原子(例如胺)的情况下，可通过用氧化剂(例如MCPBA和/或过氧化氢)处理将这些化合物转化成N-氧化物以得到本申请其它化合物。因此，所有示出和要求保护的氮原子被认为包括所示出的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
按照本领域所使用的惯例，在本申请结构式中使用以描述所述部分或取代基与母核或骨架结构的连接点。
不在两个字母或符号之间的破折号“-”用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
就式I化合物的特定部分(例如任选取代的杂芳基)所提及的术语“任选取代”是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“经取代的烷基”。本领域技术人员应该理解的是，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不意欲引入空间上不实际的、合成上不可行的和/或本质上不稳定的任何取代或取代模式。
本申请使用的术语“至少一种化学实体”可与术语“化合物”互换。
本申请使用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可为未取代或取代的，由此其一个或多个氢被另一个化学基团代替。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括呈直链或支链构型且具有一个或多个可存在于链的任何稳定点的碳-碳双键的烃链。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括呈直链或支链构型且具有一个或多个可存在于链的任何稳定点的碳-碳叁键的烃链。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本领域技术人员应该理解的是，当在本申请中使用标识“CO2”时，其意指基团
当术语“烷基”与另一个基团一起使用时，例如在“芳基烷基”中，该联合更具体地定义了经取代的烷基将含有的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指如上定义的经取代的烷基，其中至少一个取代基是芳基例如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的经取代的低级烷基且还包括直接键合至另一个基团的芳基即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上定义的经取代的烷基，其中至少一个取代基为杂芳基。
当提及经取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团取代有1-3个以上就经取代的烷基所定义的取代基。
术语“烷氧基”是指经如本申请定义的烷基或经取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有1-4个碳的烷氧基。
应该理解的是，对所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)的选择将由本领域技术人员作出以得到稳定的化合物。
本申请使用的术语“取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被代替为从指定组中选择的基团，条件是不超过所述指定原子的正常化合价。当取代基为氧代或酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被代替。酮基取代基不存在于芳族部分上。除非另有说明，否则将取代基命名到母核结构中。例如，应该理解的是，当(环烷基)烷基作为可能的取代基被列出时，该取代基与母核结构的连接点位于烷基部分中。本申请使用的环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
若取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体，则此类组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意指这样的化合物，其是足够稳固的，从而经受得住从反应混合物中分离至有用的纯度及随后配制成有效的治疗剂。优选的是，本申请化合物不含有N-卤代、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指环状烷基，包括单环、二环或多环环系。C3-7环烷基意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰烷基等。本申请使用的“碳环”或“碳环残基”意指任何稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或二环或7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元二环或三环，其中任何一个环可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上所述，桥接环也包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，产生桥接环。优选的桥为一个或两个碳原子。应该注意的是，桥总是将单环转化成二环。当环被桥接时，就环所描述的取代基还可存在于桥上。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳族烃基例如苯基和萘基，其各自可为经取代的。
因此，在式I化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环辛基等及以下环系：
等，其任选可在所述环的任何可用的原子处被取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和
术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的经取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
因此，芳基的实例包括
(芴基)等，其任选可在任何可用的碳或氮原子处被取代。优选的芳基为任选取代的苯基。
术语“杂环”、“杂环烷基”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用且是指经取代和未经取代的3元至7元单环基团、7元至11元二环基团和10元至15元三环基团，其中至少一个所述环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的此类基团的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。形成二环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或完全不饱和的。杂环基可在任何可用的氮或碳原子处连接。本申请使用的术语“杂环”、“杂环烷基”、“杂环的”和“杂环基”包括如下定义的“杂芳基”。
除了下述杂芳基，示例性单环杂环基还包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、1,3-二氧杂环戊烷基和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性二环杂环基包括奎宁环基。其它单环杂环基包括
术语“杂芳基”是指经取代和未经取代的芳族5元或6元单环基团、9元或10元二环基团和11元至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。杂芳基的含有杂原子的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少且每个环具有至少一个碳原子。形成二环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或不饱和的。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。二环或三环杂芳基必须包含至少一个完全芳族的环，但是其它一个或多个稠合环可为芳族或非芳族的。杂芳基可在任何环的任何可用的氮或碳原子处连接。当化合价允许时，若所述另一个环为环烷基或杂环基，则其另外任选取代有＝O(氧代)。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
在式I化合物中，优选的杂芳基包括
等，其可任选在任何可用的碳或氮原子处被取代。
除非另有说明，否则当提及具体命名的芳基(例如苯基)、环烷基(例如环己基)、杂环基(例如吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，其意在包括具有0至3个且优选0至2个取代基的环，所述取代基在适当的情况下选自以上就芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基所述的那些取代基。
术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”是指其中所有环的所有原子都是碳的饱和或不饱和的单环或二环。因此，所述术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子且更通常为5或6个环原子。二环碳环具有例如排列为二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统的7至12个环原子或排列为二环[5,6]或[6,6]系统的9或10个环原子。单环和二环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环可为经取代的，在该情况下取代基选自以上就环烷基和芳基所述的那些取代基。
术语“杂原子”应该包括氧、硫和氮。
当在本申请中就环或基团而使用术语“不饱和”时，所述环或基团可为完全不饱和或部分不饱和的。
在说明书通篇中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择以得到稳定的部分和化合物及可用作药用化合物的化合物和/或可用于制备药用化合物的中间体化合物。
式I化合物可按游离形式(无电离)存在或可形成也在本申请范围内的盐。除非另有说明，否则提及本申请化合物被理解为包括提及其游离形式和盐。术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸和/或碱加成盐。另外，术语“盐”可包括两性离子(内盐)，例如当式I化合物含有碱性部分(例如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(例如羧酸)两者时。药用(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如可接受的金属和胺盐，其中阳离子不显著促成盐的毒性或生物活性。然而，其它盐可以是有用的(例如在可在制备过程中使用的分离或纯化步骤中)并因此包括在本申请范围内。式I化合物的盐可例如如下形成：使式I化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中析出的介质)中或在含水介质中反应，接着进行冷冻干燥。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(例如与乙酸或三卤代乙酸例如三氟乙酸形成的盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐，苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与氢溴酸形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些盐)、磺酸盐(例如本申请提及的那些磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐例如对甲苯磺酸盐、十一酸盐等。
示例性碱加成盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；钡、锌和铝盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，所述有机碱为例如三烷基胺例如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N’-二苄基乙二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己基胺或类似的药用胺；及与氨基酸的盐，所述氨基酸为例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可用试剂季铵化，所述试剂为例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
短语“药用”在本申请中用于指以下那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比相称。
本申请使用的“药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱加成盐来改性。药用盐的实例包括但不限于碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；及酸性基团(例如羧酸)的碱或有机盐。药用盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括由无机酸衍生的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本申请药用盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可如下制备：使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应；通常，非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,18thEdition,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，通过引用的方式将其公开的内容并入本申请。
本申请化合物的所有立体异构体意欲包括混合物或纯的或基本上纯的形式。立体异构体可包括通过拥有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物及凭借围绕一个或多个键有限转动而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。本申请化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。其非常具体地包括外消旋形式和经分离的具有特定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法来拆分，例如分级结晶、对非对映异构体衍生物进行分离或结晶或通过手性柱色谱进行分离。单独的光学异构体可通过常规方法由外消旋体得到，例如与光学活性酸形成盐，然后进行结晶。
本申请意欲包括在本申请化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本申请化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或与本申请所述那些方法类似的方法使用合适的经同位素标记的试剂代替在其它情况下使用的非标记试剂来制备。
本申请还包括本申请化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示以下化合物，其在给药于受试者后通过代谢或化学过程而经历化学转化以得到式I化合物和/或其盐和/或溶剂化物。在体内将发生转化以得到生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物是在本申请范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，其作为前药通过在体内水解以得到式I化合物本身。此类前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要发生在消化酶的影响下。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用胃肠外给药。式I化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、特戊酰基氧基甲基酯或丙酰基氧基甲基酯)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基-氧基甲基酯或乙氧基羰基氧基甲基酯)、甘氨酸基氧基甲基酯、苯基甘氨酸基氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯及其它已知的生理学上可水解的酯(例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的)。此类酯可通过本领域已知的常规技术来制备。
前药的各种形式是本领域已知的。此类前药衍生物的实例参见：
a)Bundgaard,H.编辑,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)和Widder,K.等人编辑,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,第5章,“Design and Application of Prodrugs”,Krosgaard-Larsen,P.等人编辑,A Textbook of Drug Design and Development,第113-191页,Harwood Academic Publishers(1991)；和
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)，
通过引用将其各自并入本申请。
式I化合物及其盐可按其互变异构形式存在，其中氢原子转移至分子的其它部分且分子中原子之间的化学键因此重排。应该理解的是，所有互变异构形式只要其可能存在，就包括在本申请中。另外，本申请化合物可具有反式和顺式异构体。
还应该理解的是，式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本申请范围内。溶剂化的方法是本领域已知的。
本申请另一个方面为药物组合物，其包含本申请所述化合物、立体异构形式、药用盐、溶剂化物或水合物。本申请所述药物组合物通常包含本申请所述化合物与药用载体、稀释剂或赋形剂的组合。此类组合物基本上不含有非药用组分，即所含有的非药用组分的量低于在本申请提交时美国监管要求所允许的量。在该方面的一些实施方案中，若将化合物溶解或混悬在水中，则组合物还任选包含额外的药用载体、稀释剂或赋形剂。在其它实施方案中，本申请所述药物组合物为固体药物组合物(例如片剂、胶囊剂等)。
这些组合物可按药学领域已知的方式来制备且可通过各种途径来给药，这取决于所期望的是局部治疗还是全身治疗及待治疗的部位。给药可为局部(包括眼部和粘膜(包括鼻内、阴道内和直肠递送))、肺部(例如吸入或吹入粉末或气雾(包括通过喷雾器)、气管内、鼻内、表皮和经皮)、眼部、口服或胃肠外给药。眼部递送方法可包括局部给药(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射或通过以手术方式置于结膜囊中的气囊导管或眼科插入物来引入。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注或颅内例如鞘内或心室内给药。胃肠外给药可呈单一推注剂量形式或可例如通过连续灌注泵来进行。用于局部给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体制剂和粉末剂。常规药物载体、水性、粉末状或油性基质、增稠剂等可为必需或期望的。
药物组合物也可含有作为活性成分的一种或多种本申请上述化合物与一种或多种药用载体的组合。当制备本申请所述组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合、用赋形剂稀释或包封在此类载体中呈例如胶囊、小囊、纸状物或其它包含物形式。当赋形剂作为稀释剂时，其可为固体、半固体或液体物质，其作为活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、小囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、按重量计含有例如至多10％活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射用溶液剂和无菌包装粉末剂。
当制备制剂时，可对活性化合物进行研磨以提供合适的粒度，然后与其它成分混合。若活性化合物是基本上不溶的，则可将其研磨至粒度小于200目。若活性化合物是基本上水溶的，则可通过研磨来调整粒度以提供在制剂中基本上均匀的分布(例如约40目)。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可包含：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和矫味剂。可通过使用本领域已知的操作将本申请所述组合物配制成在给药于受试者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
活性化合物可在宽的剂量范围内是有效的且通常以药物有效量给药。然而，应该理解的是，实际给药的化合物的量通常将由医生根据相关情况来确定，包括待治疗的病症、所选择的给药途径、实际给药的化合物、个体受试者的年龄、体重和响应、受试者症状的严重度等。
为了制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本申请所述化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当这些预制剂组合物被称为均匀时，活性成分通常均匀分散在整个组合物中，由此可容易地将组合物细分到等效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂中。然后将该固体预制剂细分到上述类型的单位剂型中，其含有例如0.1至约500mg活性成分即本申请所述化合物。
可对片剂或丸剂进行包衣或以其它方式复合以提供具有长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈包覆在前者上的形式。两种组分可通过肠溶层分开，所述肠溶层用于阻止在胃中崩解且允许内部组分以完整形式进到十二指肠中或延迟释放。此类肠溶层或包衣可使用各种材料，此类材料包括多种聚合酸及聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素那样的材料的混合物。
其中可引入有化合物和组合物的用于口服或注射给药的液体形式包括水性溶液剂、经适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和经矫味的含有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的乳剂及酏剂和类似的药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药用水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液及粉末。液体或固体组合物可含有合适的上述药用赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口或鼻呼吸途径来给药以实现局部或全身作用。组合物可通过使用惰性气体来喷雾。所喷雾的溶液可由喷雾装置直接吸入或可将喷雾装置连接至面罩或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可由以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻给药。
给药于受试者的化合物或组合物的量将随所给药的物质、给药目的例如预防或治疗、受试者的状态、给药方式等而变化。在治疗应用中，可按足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症状的量将组合物给药于已经患有所述疾病的受试者。有效剂量将取决于所治疗的病症及主治医生基于疾病的严重度、受试者的年龄、体重和一般状况等因素而作出的判断。
给药于受试者的组合物可呈上述药物组合物形式。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌或可进行无菌过滤。水溶液可按原样包装或被冻干，所冻干的制剂在给药前与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常将为3至11，更优选为5至9且最优选为7至8。应该理解的是，某些上述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致药物盐的形成。
化合物的治疗剂量可随例如进行治疗所针对的具体用途、化合物的给药方式、受试者的健康和状况及处方医生的判断而变化。本申请所述化合物在药物组合物中的比例或浓度可随包括剂量、化学特征(例如疏水性)和给药途径在内的多种因素而变化。例如，可将本申请所述化合物提供在含有约0.1至约10％w/v所述化合物的水性生理学缓冲溶液中用于胃肠外给药。一些典型的剂量范围为约1μg/kg体重/天至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。剂量可取决于以下变量：例如疾病或病症的类型和进展程度、具体受试者的总体健康状态、所选化合物的相对生物学效力、赋形剂的配制及其给药途径。有效剂量可由得自体外或动物模型试验系统的剂量-响应曲线外推。
本申请化合物可用于预防、诊断和治疗人类或动物的各种医学病症。所述化合物用于与在不存在相同化合物的情况下的RORγ受体相比抑制或降低与RORγ受体相关的一种或多种活性。因此，本申请一个方面提供在受试者中治疗选自以下的疾病或病症的方法：自身免疫性疾病或病症、哮喘、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和癌症，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本申请所述式(I)化合物、立体异构形式、N-氧化物、药用盐、溶剂化物、水合物或药物组合物。参见例如L.A.Solt等人,“Action of RORs andtheir ligands in(patho)physiology”,Trends Endocrinol Metab.,preprintavailable online July 11,2012athttp://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276012000926；M.S.Maddur等人,“Th17cells:biology,pathogenesis ofautoimmune and inflammatory diseases,and therapeutic strategies”,Am.J.Pathol.2012Jul；181(1):8-18；和A.M.Jetten,“Retinoid-related orphanreceptors(RORs):critical roles in development,immunity,circadian rhythm,andcellular metabolism”,Nucl.Recept.Signal.2009；7:e003，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。在某些实施方案中，自身免疫性疾病或病症选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣和牛皮癣性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮。在某些实施方案中，变应性疾病或病症选自变应性鼻炎和皮炎。在某些实施方案中，代谢性疾病或病症选自肥胖、由肥胖引起的胰岛素抵抗和II型糖尿病。
在某些实施方案中，所述疾病或病症为类风湿性关节炎。参见例如以上引用的L.A.Solt等人及背景部分所讨论的参考文献。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为多发性硬化。参见例如L.Codarri等人,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells,which isessential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation”,Nat.Immunol.,2011Jun；12(6):560-7，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为强直性脊柱炎。参见例如E.Toussirot,“The IL23/Th17pathway as a therapeutic target in chronic inflammatorydiseases”,Inflamm.Allergy Drug Targets,2012Apr；11(2):159-68，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为炎性肠病。参见例如M.Leppkes等人,“RORgamma-expressing Th17cells induce murine chronic intestinal inflammationvia redundant effects of IL-17A and IL-17F”,Gastroenterology,2009Jan；136(1):257-67，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为狼疮。参见例如K.Yoh等人,“Overexpression of RORγt under control of the CD2promoter induces polyclonalplasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice”,Eur.J.Immunol.,2012Aug；42(8):1999-2009，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为牛皮癣。参见例如S.Pantelyushin等人,“RORγt+innate lymphocytes andγδT cells initiate psoriasiform plaqueformation in mice”,J.Clin.Invest.,2012Jun 1；122(6):2252-6；和S.P.Raychaudhuri,“Role of IL-17in Psoriasis and Psoriatic Arthritis”,Clin.Rev.AllergyImmunol.,preprint available online Feb.24,2012at http://rd.springer.com/article/10.1007/s12016-012-8307-1(PubMed PMID:22362575)，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为牛皮癣性关节炎。参见例如以上引用的S.P.Raychaudhuri及背景部分所讨论的参考文献。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为移植物抗宿主病(GVHD)。参见例如Y.Yu等人,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1andTh17transcription factor T-bet and RORγt in mice”,Blood,2011Nov 3；118(18):5011-20，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为自身免疫性葡萄膜炎。参见例如R.Horai等人,“Cytokines in autoimmune uveitis”,J.Interferon Cytokine Res.,2011Oct；31(10):733-44，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为肥胖和/或胰岛素抵抗。参见例如B.Meissburger等人,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity areregulated by retinoid-related orphan receptor gamma”,EMBO Mol.Med.,2011Nov；3(11):637-51，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在其它实施方案中，所述疾病或病症为黑素瘤。参见例如Purwar R等人,“Robusttumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells”,Nat.Med.,2012Jul；18:1248-53，通过引用将其全部内容及背景部分所讨论的参考文献并入本申请。
在某些方面，通过使用本申请公开的化合物来诊断、治疗或预防的医学病症可为例如自身免疫性病症。在其它实施方案中，通过使用本申请公开的化合物来诊断、治疗或预防的病症可为炎性病症。例如，在某些实施方案中，所述病症选自关节炎、糖尿病、多发性硬化、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、支气管炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、幽门螺旋杆菌感染和炎性肠病。在其它实施方案中，所述病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、啖性腹泄和食物过敏。在其它实施方案中，所述病症为实验性自身免疫性脑脊髓炎、由咪喹莫特引起的牛皮癣、结肠炎或变应性气道疾病。
本申请使用的短语“治疗有效量”是指活性化合物或药物的以下量，其引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生在组织、系统、动物、个体或人类中所追寻的生物学或医学应答。
在某些实施方案中，治疗有效量可为适于以下的量：(1)预防疾病，例如在易患疾病、病症或障碍但尚未经历或展现出疾病的病理学或症状学的个体中预防疾病、病症或障碍；(2)抑制疾病，例如在正在经历或展现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制疾病、病症或障碍；或(3)改善疾病，例如在正在经历或展现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中改善疾病、病症或障碍(即逆转病理学和/或症状学)，例如降低疾病的严重度。
本申请使用的术语“治疗”是指(i)改善所描述的疾病状态，例如在正在经历或展现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中改善疾病、病症或障碍(即逆转或改善病理学和/或症状学)，例如降低疾病的严重度；(ii)引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生在组织、系统、动物、个体或人类中所追寻的生物学或医学应答；或(iii)抑制所描述的疾病状态，例如在正在经历或展现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制疾病、病症或障碍。
制备方法
本申请化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法来合成。本申请化合物的实例在下述制备和实施例部分中给出。纯手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术来进行。例如，纯手性化合物可通过借助手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。可选择地，实施例化合物可通过已知的方法来制备以得到对映异构体富集产物。
实施例
以下实施例说明了本申请具体和优选的实施方案而不限制本申请范围。除非另有说明，否则化学缩写和符号及科学缩写和符号具有它们通常且惯用的含义。在本申请实施例及其它处使用的其它缩写如上定义。共用的中间体通常可用于制备超过一个实施例且依序标识(例如中间体1、中间体2等)且缩写为Int.1、Int.2等。实施例的化合物通过制备它们的实施例和步骤来标识(例如“1-A”是指实施例1步骤A)或在化合物为实施例的标题化合物的情况下仅通过实施例来标识(例如“1”是指实施例1的标题化合物)。在一些情况下描述了中间体或实施例的替代制备方法。合成领域化学技术人员通常可基于一种或多种考虑例如反应时间较短、原料费用较低、操作便利性、催化顺应性、避免有毒试剂、特定仪器可得性和减少线性步骤数目等而设计出所需要的替代制备方法。描述替代制备方法的目的是进一步使本申请实施例的制备能够实现。在一些情况下，所概述的实施例和权利要求书中的一些官能团可通过本领域已知的生物电子等排体代替来进行代替，例如将羧酸基团用四唑或磷酸酯部分代替。
HPLC条件
分析型HPLC方法A：
柱：Waters XBridge C18,4.6×150mm,3.5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B：95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度：0-100％B历经30分钟；流速：1mL/min。
分析型HPLC方法B：
柱：Waters Sunfire C18,3.0×150mm,3.5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B：95:5乙腈:水+0.05％TFA；梯度：10-100％B历经10分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：1mL/min。
分析型HPLC方法C：
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B历经3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
分析型HPLC方法D：
柱：YMC CombiScreen ODS-AS5,4.6×50mm；流动相A：10:90甲醇:水+0.2％H3PO4；流动相B：90:10甲醇:水+0.2％H3PO4；梯度：0-100％B历经4分钟，然后在100％B保持1分钟；流速：4mL/min。
分析型HPLC方法E：
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：0-95％B历经2分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min。
分析型HPLC方法F：
柱：Luna C18(4.6×30)mm,3μm；流动相A：10:90乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：90:10乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：0-95％B历经2分钟；流速：4mL/min。
分析型HPLC方法G：
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.05％TFA；流动相B：95:5乙腈:水+0.05％TFA；温度：50℃；梯度：0-100％B历经3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
中间体1
rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A：3-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)-4-硝基丁酸乙酯
在-78℃在氮气氛围下向2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(1.4g,7.67mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中添加LDA(4.99mL,9.98mmol,2M溶液)并搅拌40分钟。然后在-78℃缓慢添加(E)-1-溴-4-(2-硝基乙烯基)苯(1.75g,7.67mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将所得混合物搅拌3小时并逐渐升温至0℃。反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过用10％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化。浓缩所期望的级分，得到3-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)-4-硝基丁酸乙酯(2.0g,64％产率)，其为棕色油状物。MS(ES):m/z＝426.5[M+18]。
步骤B：4-氨基-3-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)丁酸乙酯
向3-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)-4-硝基丁酸乙酯(2g,4.88mmol)于乙醇(25mL)和乙酸(2mL)中的溶液中添加锌(1.275g,19.50mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，经硅藻土过滤并用EtOH(2×15mL)洗涤。减压浓缩合并的滤液。将残余物吸收于乙酸乙酯(50mL)并用10％碳酸氢钠(2×30mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到4-氨基-3-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)丁酸乙酯(2.0g)，其为棕色油状物。粗物质未经进一步纯化即用于下一步。MS(ES):m/z＝381.5[M+18]。
步骤C：rac-(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
在氮气氛围下将4-氨基-3-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)丁酸乙酯(6.8g,17.88mmol)吸收于DMF(25mL)并加热至80℃过夜。减压浓缩反应混合物以除去大部分DMF。向残余物中添加水(200mL)并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取混合物。合并的有机层再次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物混合物通过用80-85％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化。收集所期望的级分并浓缩，得到rac-(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(2.8g,47％产率)，其为灰白色半固体。MS(ES):m/z＝335.5[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.20-7.16(m,2H),7.12-7.06(m,2H),3.84(d,J＝11.2Hz,1H),3.72-3.63(m,1H),3.62-3.55(m,1H),3.30-3.25(m,1H)。
步骤D：rac-(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸二叔丁酯
在0℃向4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(16.22g,48.5mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中添加三乙胺(20.29mL,146mmol)、DMAP(5.93g,48.5mmol)和Boc2O(19.25g,88mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌1小时，然后浓缩。通过用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱进行纯化，得到所期望的rac-(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8.26g,39％产率)，其为灰白色粘性固体。MS(ES):m/z＝377.9,379.9[M-55]；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.43(m,2H),7.12-7.04(m,4H),7.02-6.96(m,2H),4.21(dd,J＝10.9,8.0Hz,1H),3.82(d,J＝11.9Hz,1H),3.72(t,J＝10.7Hz,1H),3.57-3.46(m,1H),1.57(s,9H)。得到不期望的副产物rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(10.09g,39％产率)，其为白色固体并用于中间体24合成。MS(ES):m/z＝421.9,423.9[M-111]；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.27(m,2H),6.88-6.82(m,2H),6.80-6.75(m,2H),6.70(d,J＝8.6Hz,2H),4.45(t,J＝7.7Hz,1H),4.04(dd,J＝11.0,7.3Hz,1H),3.69(dd,J＝10.9,8.0Hz,1H),1.60(s,9H),1.45(s,9H)。
步骤E：rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃在氮气氛围下向rac-(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g,3.45mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中缓慢添加LHMDS(5.18mL,5.18mmol,1M溶液)并将所得溶液搅拌30分钟。在-78℃向上述反应混合物中添加碘甲烷(0.648mL,10.36mmol)并将混合物再搅拌3小时(在此期间使温度逐渐升至室温)。反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质通过用10％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,65％产率)，其为灰白色粘性固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.34(d,J＝11.2Hz,2H),7.02(t,J＝12Hz,2H),6.80-6.70(m,4H),3.99(dd,J＝14.4,10Hz,1H),3.73(t,J＝14Hz,1H),3.68-3.64(m,1H),1.53(s,12H)。
步骤F：rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃在氮气氛围下向rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(600mg,1.338mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中添加三乙基硼氢化锂(1.606mL,1.606mmol,1M溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，使其达到环境温度并用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭。将混合物冷却至0℃。添加过氧化氢(0.5mL,30wt％)。将溶液在0℃再搅拌20分钟，然后减压浓缩以除去四氢呋喃。含水残余物再用水(10mL)和二氯甲烷(20mL)稀释。分离有机层。剩余水层用二氯甲烷(2×15mL)萃取。将合并的有机层干燥并在高真空下浓缩，得到灰白色粘性固体(625mg)。将所得固体吸收于二氯甲烷(20mL)，向其中添加三乙基甲硅烷(0.428mL,2.676mmol)。冷却至-78℃后，添加三氟化硼乙醚合物(0.374mL,2.944mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌3小时，使其达到环境温度，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到淡棕色油状物。粗物质通过制备型HPLC(柱：Symmetry C-18,19×250mm,7μm颗粒；流动相A：10mM乙酸铵/乙酸/水pH 4.5缓冲液；流动相B：乙腈；梯度：40-90％B历经10分钟；流速：17mL/min)纯化，得到rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(240mg,41％产率)，其为灰白色固体。MS(ES):m/z＝377.9,379.9[M-55]；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.22(m,2H),6.90-6.75(m,4H),6.55-6.50(m,2H),4.08(dd,J＝36,11.6Hz,1H),3.85-3.72(m,1H),3.56-3.37(m,2H),3.26(q,J＝8.8Hz,1H),1.53(m,9H),1.45(d,J＝4Hz,3H)。
中间体2
rac-(3R,4R)-3-(4-溴苯基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A-D：rac-(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体1合成的步骤A至D的次序，将2-苯基乙酸乙酯(5.76g,35.1mmol)和(E)-1-溴-4-(2-硝基乙烯基)苯(8.0g,35.1mmol)转化成rac-(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.4g,历经4步16％产率)。MS(ES):m/z＝360[M-55]；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.47(d,J＝11.2Hz,2H),7.38-7.22(m,3H),7.18-7.02(m,4H),7.23(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),3.85(d,J＝11.7Hz,1H),3.74(t,J＝10.2Hz,1H),3.78-3.55(m,1H),1.57(s,9H)。
步骤E：rac-(3R,4R)-3-(4-溴苯基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体1合成的步骤F，将rac-(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,2.402mmol)转化成rac-(3R,4R)-3-(4-溴苯基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg,41％产率)。MS(ES):m/z＝348[M-55]；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.29-7.13(m,5H),7.04(d,J＝8.2Hz,2H),4.10-3.89(m,2H),3.55-3.35(m,4H),1.50(s,9H)。
中间体3
rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-乙基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A：rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-乙基-2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体1合成的步骤E，使rac-(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g,2.88mmol,来自中间体1的步骤D)与碘乙烷(0.699mL,8.65mmol)反应，得到rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-乙基-2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(550mg,43％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26-7.23(m,2H),7.16-7.13(m,3H),6.71-6.67(m,2H),6.55(dd,J＝6.4,1.6Hz,2H),3.96(dd,J＝10.4,7.2Hz,1H),3.66(t,J＝10.4Hz,1H),3.56(dd,J＝10.4,7.2Hz,1H),2.13-1.98(m,2H),1.60(s,9H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤B：rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-乙基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体1合成的步骤F，将rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-乙基-2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(113mg,0.254mmol)转化成rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-乙基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65mg,59％产率)。MS(ES):m/z＝374[M-55]；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.14(m,5H),6.77-6.73(m,2H),6.48(t,J＝7.2Hz,2H),4.13(dd,J＝36,11.6Hz,1H),3.84-3.65(m,1H),3.56-3.20(m,3H),2.22-2.15(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.60-1.48(m,9H),0.74-0.66(m,3H)。
中间体4
rac-(3S,4R)-1-苄基-3-(4-溴苯基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷
步骤A：(E)-3-(4-溴苯基)-1-(萘-1-基)丙-2-烯-1-酮
在0℃向4-溴苯甲醛(2.0g,10.81mmol)的乙醇(80mL)溶液中添加1-(萘-1-基)乙酮(1.840g,10.81mmol)和KOH(0.303mL,16.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后过滤。固体用甲醇(10mL)洗涤并真空干燥，得到(E)-3-(4-溴苯基)-1-(萘-1-基)丙-2-烯-1-酮(2g,55％产率)，其为黄色固体。m/z＝339[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33-8.31(m,1H),8.02-7.99(d,J＝12Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.78-7.76(d,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.59-7.52(m,6H),7.45-7.43(m,2H),7.31-7.25(m,1H)。
步骤B：rac-((3S,4R)-1-苄基-4-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基)(萘-1-基)甲酮
在0℃向(E)-3-(4-溴苯基)-1-(萘-1-基)丙-2-烯-1-酮(1.0g,2.97mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中添N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(1.408g,5.93mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。搅拌5分钟后，添加三氟乙酸(0.114mL,1.483mmol)。在室温搅拌12小时后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2×20mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到深棕色油状物。粗物质通过用10％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到rac-((3S,4R)-1-苄基-4-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基)(萘-1-基)甲酮(1.3g,93％产率)。MS(ES):m/z＝472[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.37-7.17(m,10H),4.01-3.89(m,1H),3.88-3.83(m,1H),3.68(q,J＝8.4Hz,2H),3.16(t,J＝8.8Hz,1H),3.02(t,J＝9.2Hz,1H),2.88-2.83(m,2H)。
步骤C：rac-((3R,4S)-1-苄基-4-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基)(萘-1-基)甲醇
在0℃历经15分钟以三等份向rac-((3S,4R)-1-苄基-4-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基)(萘-1-基)甲酮(500mg,1.063mmol)的甲醇(10mL)溶液中添加NaBH4(80mg,2.126mmol)并在室温搅拌过夜。反应混合物用冷水(5mL)淬灭并浓缩除去甲醇。所得棕色残余物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到rac-((3R,4S)-1-苄基-4-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基)(萘-1-基)甲醇的非对映异构体混合物，其为深棕色油状物(0.45g)。粗物质未经进一步纯化即用于下一步。MS(ES):m/z＝472[M+1]。
步骤D：rac-(3R,4S)-1-苄基-3-(4-溴苯基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷
将rac-((3R,4S)-1-苄基-4-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基)(萘-1-基)甲醇的非对映异构体混合物(1.4g,2.96mmol)吸收于二氯甲烷(40mL)，冷却至0℃。在0℃向反应混合物中缓慢添加三氟乙酸(0.457mL,5.93mmol)和三乙基甲硅烷(0.947mL,5.93mmol)。在室温搅拌12小时后，将反应混合物真空浓缩。将粗残余物吸收于乙酸乙酯(100mL)，用冷的碳酸氢钠溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到深棕色油状物。粗物质通过制备型HPLC(柱：Symmetry C-8,19×300mm,7μm颗粒；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：乙腈；梯度：30-60％B历经8分钟，60％B等度7分钟，然后60-100％B历经11分钟；流速：16mL/min)纯化，得到rac-(3R,4S)-1-苄基-3-(4-溴苯基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷(1.2g,87％产率)，其为浅棕色固体。MS(ES):m/z＝456[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(m,2H),7.43-7.30(m,11H),7.22-7.06(m,2H),3.65(dd,J＝35.6,13.2Hz,2H),3.32-3.27(m,1H),3.10-2.92(m,3H),2.83-2.77(m,1H),2.69-2.61(m,2H),2.56-2.52(m,1H)。
中间体5和6
(3S,4R)-3-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷和(3R,4S)-3-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷
步骤A：rac-(3R,4S)-1-苄基-3-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷
将rac-(3R,4S)-1-苄基-3-(4-溴苯基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷(中间体4,300mg,0.657mmol)溶于二噁烷(3mL)并向其中添加2,6-二氟苯基硼酸(208mg,1.315mmol)和磷酸三钾(349mg,1.643mmol)。混合物用氮气吹扫10分钟。添加水(0.3mL)和第二代XPhos预催化剂(15.51mg,0.020mmol,Aldrich,CAS131058-14-5)并将混合物再吹扫10分钟。将反应小瓶密封并在微波中在90℃加热2小时。添加额外的(2,6-二氟苯基)硼酸(208mg,1.315mmol)、磷酸三钾(349mg,1.643mmol)和第二代XPhos预催化剂(7.55mg,0.010mmol)。将混合物在微波中在90℃再加热2小时。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过用10％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗化合物，得到rac-(3R,4S)-1-苄基-3-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷(160mg,50％产率)，其为浅棕色固体。MS(ES):m/z＝490.2[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.85(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),7.38-7.29(m,11H),7.23-7.18(m,3H),3.63(q,J＝15.2Hz,2H),3.30-3.01(m,4H),2.80-2.68(m,2H),2.67-2.42(m,2H)。
步骤B：rac-(3R,4S)-3-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷
向rac-(3R,4S)-1-苄基-3-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷(160mg,0.327mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(0.088mL,0.817mmol)。将反应混合物在100℃搅拌1小时，冷却至室温并减压浓缩。将残余物吸收于甲醇(5mL)，在85℃加热30分钟并真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：X-select HSS cyano,19×250mm,5μm颗粒；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：乙腈；梯度：30-90％B历经20分钟，90-100％B历经1分钟，然后在100％B等度4分钟；流速：17mL/min)纯化粗混合物，得到rac-(3R,4S)-3-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷(120mg,92％产率)，其为浅黄色固体。
步骤C：(3S,4R)-3-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷和(3R,4S)-3-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷
通过制备型手性SFC(Chiralcel OJ-H 21×250mm,5μm颗粒,40％甲醇/CO2+0.25％DEA,60mL/min)分离rac-(3R,4S)-3-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷的两种对映异构体(120mg)，从柱中得到作为中间体5的第一洗脱物(50mg)和作为中间体6的第二洗脱物(40mg)。
对映异构体1(中间体5)的分析数据：
手性HPLC保留时间:1.72min,99.13％纯(Chiralcel OJ-H 4.6×250mm,5μm颗粒,40％甲醇/CO2+0.3％二乙胺,4mL/min)；MS(ES):m/z＝400.0[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.55-7.27(m,10H),7.22(t,J＝8.0Hz,2H),3.35-3.15(m,3H),3.10-2.92(m,3H),2.86(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),2.71(dd,10.4,7.2Hz,1H)。
对映异构体2(中间体6)的分析数据：
手性HPLC保留时间:2.76min,98.38％纯(Chiralcel OJ-H 4.6×250mm,5μm颗粒,40％甲醇/CO2+0.3％二乙胺,4mL/min)；MS(ES):m/z＝400.0[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.55-7.27(m,10H),7.22(t,J＝8.0Hz,2H),3.35-3.15(m,3H),3.10-2.92(m,3H),2.86(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),2.71(dd,10.4,7.2Hz,1H)。
中间体7
rac-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3R,4S)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇
步骤A：rac-2-(4-((3R,4S)-1-苄基-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
在-78℃在氮气下将1.7M叔丁基锂(1.651mL,2.81mmol)的戊烷溶液逐滴添加至中间体4(0.5124g,1.123mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。将所得黄色溶液搅拌8分钟。在冷凝器中用丙酮-干冰冷凝无水六氟丙酮气体(10滴)并在-78℃逐滴添加至所制备的锂中间体中。在-78℃再保持40分钟后，混合物用饱和氯化铵(8mL)淬灭并用乙酸乙酯(8mL)萃取。浓缩有机萃取物。通过用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到rac-2-(4-((3R,4S)-1-苄基-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(0.4208g,69％产率)，其为无色油状物。MS(ES):m/z＝544.2[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(t,J＝6.9Hz,1H),7.36-7.28(m,6H),7.25-7.21(m,3H),3.81-3.70(m,2H),3.30(dd,J＝14.2,4.8Hz,1H),3.20-3.04(m,4H),2.98-2.91(m,1H),2.81-2.75(m,2H)。
步骤B：rac-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3R,4S)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇
类似于中间体5和6合成的步骤B，将rac-2-(4-((3R,4S)-1-苄基-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(276.8mg,0.509mmol)转化成rac-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3R,4S)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇(75.6mg,30％产率)。MS(ES):m/z＝454.2[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.81-7.61(m,4H),7.50-7.19(m,7H),3.77-3.68(m,1H),3.41(dd,J＝11.6,7.6Hz,1H),3.36-3.26(m,4H),3.20(t,J＝11.0Hz,1H),3.06-2.95(m,1H),2.94-2.80(m,1H)。
中间体8
rac-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3R,4S)-4-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇
将rac-2-(4-((3R,4S)-1-苄基-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(240mg,0.442mmol,来自中间体7的步骤A)、Pearlman’s催化剂(110mg,0.157mmol)和4M HCl/二噁烷(120μL,0.480mmol)的甲醇(6mL)混悬液在室温在50psi氢气下氢化17小时。过滤混合物并浓缩滤液，得到粗rac-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3R,4S)-4-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇(185.9mg,约80％纯度)，其为棕色油状物。MS(ES):m/z＝458.2[M+1]。
中间体9
rac-(3S,4S)-4-(联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷
步骤A：rac-(3S,4S)-4-(联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将中间体1(10mg,0.023mmol)、苯基硼酸(5.61mg,0.046mmol)、Pd2(dba)3-CHCl3络合物(2.108mg,2.302μmol)、X-Phos(2.195mg,4.60μmol)和磷酸三钾水溶液(0.058mL,0.115mmol,2M溶液)的混合物溶于二噁烷(0.5mL)。通过真空-氮气回填循环两次将小瓶脱气。然后将密封的管在90℃加热90分钟。通过用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗品，得到rac-(3S,4S)-4-(联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11.7mg)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.5Hz,2H),7.46-7.30(m,5H),6.88-6.81(m,4H),6.74(dd,J＝8.0,5.8Hz,2H),4.21-4.06(m,1H),3.91-3.77(m,1H),3.61-3.47(m,2H),3.41-3.32(m,1H),1.59-1.53(m,9H),1.51(m,3H)。
步骤B：rac-(3S,4S)-4-(联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷
将rac-(3S,4S)-4-(联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11.7mg)溶于二氯甲烷(0.15mL)。向其中添加三氟乙酸(0.15mL)。将黄色溶液在室温搅拌20分钟。浓缩粗品。将残余物溶于乙酸乙酯(2mL)并分别用饱和碳酸氢钠(1mL)和水(1mL)洗涤。分离乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥并浓缩，得到rac-(3S,4S)-4-(联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷(8mg,100％产率)。MS(ES):m/z＝332.3[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.51(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.30(m,3H),7.07-6.95(m,2H),6.84(t,J＝8.7Hz,2H),6.80-6.75(m,2H),3.72(d,J＝10.9Hz,1H),3.55-3.45(m,1H),3.30(d,J＝10.9Hz,1H),3.27-3.19(m,2H),1.52(s,3H)。
中间体10
rac-4-(4-((3S,4S)-4-(4-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-3-基)苯基)-3,5-二甲基异噁唑
类似于中间体9的合成，经两步将中间体1转化成rac-4-(4-((3S,4S)-4-(4-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-3-基)苯基)-3,5-二甲基异噁唑。MS(ES):m/z＝351.3[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(br.s.,2H),7.01-6.88(m,4H),6.78(br.s.,2H),4.26(br.s.,1H),3.89(br.s.,1H),3.67-3.50(m,2H),2.38(br.s.,3H),2.23(s,3H),1.70(br.s.,3H)。
中间体11
rac-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3S,4S)-4-(4-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇
将三氟乙酸(250μL,3.24mmol)添加至实施例5(0.27g,0.518mmol)的二氯甲烷(0.5mL)混悬液中并将混合物在环境温度搅拌16小时。蒸发溶剂。残余物用乙醚(2mL)研磨。经由过滤收集白色固体，用乙醚(2mL)洗涤并真空干燥，得到rac-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3S,4S)-4-(4-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇三氟乙酸盐(218.5mg,79％产率)。MS(ES):m/z＝422.3[M+1]；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.87-6.71(m,6H),4.08(d,J＝12.5Hz,1H),3.70(dd,J＝10.1,5.5Hz,1H),3.60-3.43(m,3H),1.61(s,3H)。
类似于中间体11的合成，表1中的中间体由其经N-Boc保护的前体制备，所述前体的合成描述在实施例6-13中。
表1
中间体20
rac-2-(4-((3R,4S)-4-苄基吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
步骤A：rac-2-(4-((3R,4S)-1,4-二苄基吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
类似于中间体7合成的步骤A，将实施例21(620mg,1.526mmol)转化成rac-2-(4-((3R,4S)-1,4-二苄基吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇。进行用5-40％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱，得到纯的(432mg,57％产率)和不纯的产物(663mg)，其为无色粘性油状物。MS(ES):m/z＝494.4[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.43-7.31(m,5H),7.25-7.10(m,5H),7.05-6.95(m,2H),3.87(s,2H),3.27(dd,J＝10.3,7.9Hz,1H),3.09(td,J＝10.4,8.0Hz,2H),2.95-2.73(m,3H),2.69-2.53(m,2H)。
步骤B：rac-2-(4-((3R,4S)-4-苄基吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
将不纯的rac-2-(4-((3R,4S)-1,4-二苄基吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(753mg,假设为1.526mmol)、Pearlman’s催化剂(268mg,0.382mmol)和1M HCl(3.05mL,3.05mmol)的甲醇(20mL)溶液在40psi氢气下使用Parr振摇器氢化3小时。过滤混合物除去固体催化剂。浓缩滤液并真空干燥，得到粗rac-2-(4-((3R,4S)-4-苄基吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇HCl盐(632mg)，其为紫色固体。通过制备型HPLC(柱：Waters XBridge C18,19×250mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％TFA；流速：20mL/min)进一步纯化粗产物的级分(18mg)，得到纯的分析样品。MS(ES):m/z＝404.2[M+1]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(br.s.,2H),8.77(s,1H),7.65(d,J＝7.3Hz,2H),7.48(d,J＝7.3Hz,2H),7.27-7.19(m,2H),7.16(d,J＝6.7Hz,1H),7.09(d,J＝7.3Hz,2H),3.67(br.s.,1H),3.34(br.s.,1H),3.17(d,J＝9.2Hz,2H),2.99(br.s.,1H),2.71-2.60(m,3H)。
中间体21
rac-(3S,4R)-3-苄基-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)吡咯烷
步骤A：rac-(3S,4R)-1,3-二苄基-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)吡咯烷
实施例21(500mg,1.230mmol)、2,6-二氟苯基硼酸(583mg,3.69mmol)和2M磷酸三钾溶液(1.846mL,3.69mmol)的二噁烷(20mL)溶液用泵抽真空并用氮气回填三次。快速添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(201mg,0.246mmol)。混合物立即用泵抽真空并用氮气回填三次，在100℃在氮气下搅拌3小时。以相同的脱气操作添加额外的2,6-二氟苯基硼酸(583mg)、2M磷酸三钾溶液(1.846mL)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(201mg)。将混合物在100℃在氮气下再搅拌3.5小时。浓缩粗混合物。将残余物吸收于乙酸乙酯(200mL)，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。进行用5-25％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到rac-(3S,4R)-1,3-二苄基-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)吡咯烷(364.5mg,67％产率)，其为黄褐色粘性液体。MS(ES):m/z＝440.4[M+1]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39-7.28(m,9H),7.27-7.22(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.13-7.01(m,5H),3.77-3.60(m,2H),3.13-3.02(m,2H),2.90-2.73(m,3H),2.71-2.51(m,3H)。
步骤B：rac-(3S,4R)-3-苄基-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)吡咯烷
类似于中间体20合成的步骤B，将rac-(3S,4R)-1,3-二苄基-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)吡咯烷(452mg,1.028mmol)转化成rac-(3S,4R)-3-苄基-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)吡咯烷HCl盐(346mg,87％产率)，其为灰白色固体。MS(ES):m/z＝350.3[M+1]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53-7.35(m,5H),7.30-7.22(m,2H),7.21-7.01(m,5H),3.77(dd,J＝11.4,7.9Hz,1H),3.47(dd,J＝11.6,7.4Hz,1H),3.39-3.34(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.14(t,J＝11.0Hz,1H),2.95-2.86(m,1H),2.85-2.76(m,1H),2.71-2.62(m,1H)。
中间体22
(3S,4S)-3-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-(五氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
步骤A：(3S,4S)-3-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-(五氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温将DAST(0.253mL,1.918mmol)添加至搅拌的实施例6(100mg,0.192mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。将混合物在密封的小瓶中加热至50℃且保持4小时。冷却至室温后，粗化合物缓慢用甲醇(1mL)淬灭。浓缩所得溶液。进行用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到(3S,4S)-3-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-(五氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(77mg,77％产率)，其为无色油状物。MS(ES):m/z＝468.3[M-55]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.2Hz,2H),6.85-6.78(m,4H),6.77-6.71(m,2H),4.18-4.04(m,1H),3.92-3.79(m,1H),3.62-3.47(m,2H),3.41-3.33(m,1H),1.59-1.48(m,12H)。
步骤B：(3S,4S)-3-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-(五氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
将4M HCl的二噁烷溶液(0.5mL,2.000mmol)添加至(3S,4S)-3-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-(五氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(77mg,0.147mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中。将混合物在室温搅拌1小时。浓缩溶液，得到(3S,4S)-3-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-(五氟丙-2-基)苯基)吡咯烷HCl盐(64.5mg,95％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝424.3[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.41(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.88-6.80(m,4H),4.08(d,J＝12.6Hz,1H),3.74(dd,J＝11.1,6.5Hz,1H),3.65-3.58(m,1H),3.56-3.48(m,2H),1.64(s,3H)。
中间体23
rac-(3S,4S)-4-(4-(2-(2,6-二氟苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷
步骤A：rac-(3S,4S)-4-(4-(2-(2,6-二氟苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将实施例10(345mg,0.685mmol)、2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(255mg,1.233mmol)和碳酸钾(474mg,3.43mmol)的DMF(8mL)溶液在室温搅拌15小时。混合物用饱和氯化铵(15mL)和水(15mL)淬灭并用乙醚(3×10mL)萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸镁)并浓缩。进行用5-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到rac-(3S,4S)-4-(4-(2-(2,6-二氟苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,70％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝574.3[M-55]。
步骤B：rac-(3S,4S)-4-(4-(2-(2,6-二氟苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷
类似于中间体22合成的步骤B，将rac-(3S,4S)-4-(4-(2-(2,6-二氟苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(287mg,0.456mmol)转化成rac-(3S,4S)-4-(4-(2-(2,6-二氟苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷HCl盐(224mg,82％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝530.3[M+1]；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.56-7.41(m,3H),7.22-7.13(m,3H),7.11-6.98(m,4H),6.96-6.86(m,2H),4.62(s,2H),4.19(d,J＝12.5Hz,1H),3.89-3.79(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.59(d,J＝12.5Hz,1H),1.68(s,3H)。
中间体24
rac-2-(4-((3S,4R)-4-(苄基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
步骤A：(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-2-羟基吡咯烷基-1,3-二甲酸二叔丁酯的非对映异构体混合物
在-78℃在氮气下将1M三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液(10.50mL,10.50mmol)添加至rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(1.7g,3.18mmol,来自中间体1合成的步骤D的副产物)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后历经1.5小时缓慢温热至室温。通过先后缓慢添加饱和碳酸氢钠(10mL)和30wt％H2O2(10mL)淬灭反应混合物。将所得溶液在室温搅拌1小时并用乙酸乙酯(70mL)萃取。有机层用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。进行用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-2-羟基吡咯烷基-1,3-二甲酸二叔丁酯的非对映异构体混合物(1.28g,75％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝518.0,520.0[M-17]。
步骤B：rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
在-78℃在氮气下将三氟化硼乙醚合物(0.433mL,3.42mmol)添加至(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-2-羟基吡咯烷基-1,3-二甲酸二叔丁酯的非对映异构体混合物(833.8mg,1.554mmol)和三乙基甲硅烷(0.497mL,3.11mmol)的二氯甲烷(10mL)混悬液中。将混合物在-78℃搅拌5小时，在此期间添加额外的三氟化硼乙醚合物(0.44mL)和三乙基甲硅烷(0.5mL)。将混合物温热至室温并再搅拌16小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭。将混悬液再搅拌1小时，然后过滤。得到rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(316mg,56％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝363.9,365.9[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),6.81(d,J＝8.1Hz,2H),6.76-6.68(m,2H),4.42-4.36(m,1H),3.94(d,J＝11.0Hz,1H),3.61(dd,J＝11.4,7.9Hz,1H),3.43(d,J＝11.4Hz,1H),3.08(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H)。
步骤C：rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
将Boc2O(138mg,0.631mmol)添加至rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(209mg,0.574mmol)和1M NaOH(1.4mL,1.435mmol)的四氢呋喃(1.4mL)溶液中。将混合物在室温搅拌16小时。通过添加1M HCl(1.4mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(4mL)稀释并剧烈振摇。相分离后，浓缩乙酸乙酯层，得到rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(271mg,100％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝407.9,409.9[M-55]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝6.8Hz,4H),6.70(d,J＝8.1Hz,2H),4.26-4.15(m,3H),3.91-3.80(m,1H),3.60-3.46(m,1H),1.60-1.49(m,9H)。
步骤D：rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯·3-甲酯
将2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的乙醚溶液(0.350mL,0.700mmol)添加至rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(271mg,0.584mmol)的甲醇(1mL)溶液中。将混合物在室温搅拌20分钟。添加额外的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.1mL)并将混合物再搅拌10分钟。添加乙酸(0.5mL)以淬灭反应。浓缩所得溶液。进行用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯·3-甲酯(228mg,82％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝421.9,423.9[M-55]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.6Hz,2H),6.95-6.78(m,4H),6.70(d,J＝7.5Hz,2H),4.26-4.05(m,3H),3.82(ddd,J＝14.9,11.1,7.5Hz,1H),3.70(m,3H),3.51(ddd,J＝19.0,11.2,7.7Hz,1H),1.54(m,9H)。
步骤E：rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下将2M硼氢化锂的四氢呋喃溶液(0.3mL,0.600mmol)添加至rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯·3-甲酯(228mg,0.477mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中。将混合物在室温搅拌1小时。添加额外的硼氢化锂(2.9mL)并将混合物再搅拌3天。逐滴添加1M NaOH(2mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)的混合物。将混合物在室温搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。浓缩乙酸乙酯层。进行用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(178mg,83％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝393.9,395.9[M-55]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.23(m,2H),6.95-6.81(m,4H),6.61(dd,J＝18.4,8.3Hz,2H),4.10-3.75(m,5H),3.65-3.40(m,2H),1.60-1.46(m,J＝19.6Hz,9H)。
步骤F：rac-(3R,4S)-3-(苄基氧基甲基)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将氢化钠(20mg,0.500mmol,60％于矿物油中的混悬液)添加至rac-(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(192mg,0.426mmol)和苄基溴(0.056mL,0.469mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中。将混合物在室温搅拌3小时。添加额外的苄基溴(0.02mL)。将混合物再搅拌16小时。将粗品添加至饱和氯化铵(3mL)中并用乙酸乙酯(8mL)萃取。浓缩乙酸乙酯层。进行用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到rac-(3R,4S)-3-(苄基氧基甲基)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(179mg,78％)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝483.9,485.9[M-55]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.28(m,5H),7.22(dd,J＝8.0,6.3Hz,2H),6.90-6.83(m,2H),6.81-6.72(m,2H),6.50(dd,J＝18.4,8.3Hz,2H),4.60-4.50(m,2H),4.10-3.86(m,2H),3.84-3.57(m,4H),3.51-3.36(m,1H),1.58-1.49(m,9H)。
步骤G：rac-(3R,4S)-3-(苄基氧基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体7合成的步骤A，将rac-(3R,4S)-3-(苄基氧基甲基)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(179mg,0.331mmol)转化成rac-(3R,4S)-3-(苄基氧基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14mg,7％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝571.9[M-55]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.42(m,2H),7.41-7.28(m,5H),6.80(td,J＝8.5,3.6Hz,2H),6.76-6.61(m,4H),4.59-4.53(m,2H),4.09-3.86(m,2H),3.84-3.68(m,3H),3.66-3.59(m,1H),3.54-3.45(m,1H),1.58-1.48(m,9H)。
步骤H：rac-2-(4-((3S,4R)-4-(苄基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
类似于中间体11的合成，将rac-(3R,4S)-3-(苄基氧基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯转化成rac-2-(4-((3S,4R)-4-(苄基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇三氟乙酸盐。MS(ES):m/z＝528.0[M+1]。
中间体25
((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)(哌啶-4-基)甲酮
步骤A：4-((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将许尼希(Hunig’s)碱(0.043mL,0.244mmol)添加至中间体18(43.5mg,0.081mmol)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(30.4mg,0.095mmol)和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(20.2mg,0.088mmol)的乙腈(0.5mL)溶液中。将混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物溶于乙醚(4mL)并用饱和氯化铵(2mL)洗涤。浓缩乙醚层。进行用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到4-((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(43mg,84％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝633.4[M+1]。
步骤B：((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)(哌啶-4-基)甲酮
类似于中间体11的合成，将4-((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(43mg,0.068mmol)转化成((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)(哌啶-4-基)甲酮三氟乙酸盐(57mg,100％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝533.0[M+1]。
中间体26
((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)(吡咯烷-3-基)甲酮的非对映异构体混合物
步骤A：3-((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物
类似于中间体25合成的步骤A，使中间体18(7.5mg,0.014mmol)与1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(4.5mg,0.021mmol)偶联，得到3-((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(11.3mg,100％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝563.0[M-55]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(dd,J＝12.3,8.1Hz,2H),6.85-6.63(m,6H),4.02-3.88(m,1H),3.76-3.30(m,8H),3.26-3.05(m,1H),2.42-2.09(m,2H),1.55-1.51(m,3H),1.50-1.45(m,9H)。
步骤B：((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)(吡咯烷-3-基)甲酮的非对映异构体混合物
类似于中间体11的合成，将3-((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物转化成((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)(吡咯烷-3-基)甲酮三氟乙酸盐的非对映异构体混合物，其为白色固体。MS(ES):m/z＝519.0[M+1]。
中间体27
3-苯基吡咯烷-1-甲酰氯
在-78℃将吡啶(0.029mL,0.363mmol)添加至搅拌的三光气(37.7mg,0.127mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。白色固体从溶液中析出。2小时后，在-78℃将3-苯基吡咯烷(53.5mg,0.363mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液添加至三光气-吡啶混合物中。将所得橙色溶液温热至环境温度且保持1小时。添加二氯甲烷(2mL)、盐水(1mL)和1M HCl(1mL)并将混合物剧烈搅拌5分钟。分离二氯甲烷层，经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，得到粗3-苯基吡咯烷-1-甲酰氯(55.7mg,73％产率)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.32(m,2H),7.32-7.21(m,3H),4.11-3.98(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.74-3.41(m,3H),2.44-2.31(m,1H),2.20-2.05(m,1H)。
表2中的中间体以与合成中间体27所概述相同的方式制备且粗物质未经进一步纯化即用于下一步。
表2
中间体31
1-重氮基-1-(4-氟苯基)丙-2-酮
在0℃将DBU(2.377mL,15.77mmol)逐滴添加至1-(4-氟苯基)丙-2-酮(1.756mL,13.14mmol)和4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮(3.79g,15.77mmol)的乙腈(50mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在环境温度搅拌30分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠(25mL)淬灭。将所得混合物分成两层。水层用乙醚(30mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。进行用0-40％乙醚/己烷洗脱的硅胶色谱，得到1-重氮基-1-(4-氟苯基)丙-2-酮(2g,85％产率)，其为橙色固体。MS(ES):m/z＝192.0[M+14]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(dd,J＝8.8,5.1Hz,2H),7.17-7.09(m,2H),2.37(s,3H)。
中间体32
1-氯-2-(甲基亚磺酰基)苯
在0℃将mCPBA(7.36g,32.8mmol,76％pure)添加至搅拌的(2-氯苯基)(甲基)硫烷(5.21g,32.8mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中。1小时后，粗混合物用饱和碳酸氢钠(100mL)淬灭。相分离后，浓缩二氯甲烷层。进行用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到1-氯-2-(甲基亚磺酰基)苯(5.7338g,100％产率)，其为无色油状物。MS(ES):m/z＝174.9[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.54(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.45(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),2.83(s,3H)。
中间体33
rac-(3S,4S)-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷
步骤A：rac-(3S,4S)-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.460mmol,来自中间体1)、(2,6-二氟苯基)硼酸(436mg,2.76mmol)、Pd2(dba)3-CHCl3(42.2mg,0.046mmol)、X-Phos(43.9mg,0.092mmol,CAS564483-18-7)、固体K3PO4(110mg,0.518mmol)和2M K3PO4溶液(0.37mL,0.740mmol)的混合物溶于二噁烷(3mL)。通过真空-氮气回填循环两次将反应小瓶脱气。然后将密封的管在90℃加热2小时。添加额外的(2,6-二氟苯基)硼酸(480mg)、X-Phos(30mg)、Pd2(dba)3-CHCl3(24mg)和固体K3PO4(90mg)。再次通过真空-氮气回填循环两次将小瓶脱气。然后将密封的管在90℃再加热3小时。将粗物质加载到硅胶管柱上。进行用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到rac-(3S,4S)-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200.4mg,93％产率)。MS(ES):m/z＝412.3[M-55]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝7.3Hz,3H),6.97(t,J＝7.7Hz,2H),6.90-6.78(m,4H),6.75(dd,J＝8.1,4.0Hz,2H),4.22-4.05(m,1H),3.92-3.77(m,1H),3.63-3.48(m,2H),3.42-3.32(m,1H),1.60-1.49(m,12H)。
步骤B：rac-(3S,4S)-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷
类似于中间体11的合成，将rac-(3S,4S)-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200.4mg,0.429mmol)转化成rac-(3S,4S)-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷三氟乙酸盐(192.6mg,93％产率)。MS(ES):m/z＝368.3[M-55]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.23(m,3H),7.01-6.85(m,6H),6.77(d,J＝8.3Hz,2H),3.99(d,J＝12.0Hz,1H),3.69-3.60(m,1H),3.50-3.41(m,3H),1.61(s,3H)。
中间体34和35
(3S,4S)-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷和(3R,4R)-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷
通过制备型手性SFC(Chiralpak AD-H 30×250mm,5μm颗粒,35％甲醇/CO2+0.1％二乙胺,180mL/min)将rac-(3S,4S)-4-(2’,6’-二氟联苯-4-基)-3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷(170mg)分离成其纯手性组分，得到从柱中洗脱的作为中间体34的第一洗脱物(83.1mg)和作为中间体35的第二洗脱物(66.1mg)。对映异构体1(中间体34)的分析数据：手性HPLC保留时间:1.785min,>99.9％纯(Chiralpak AD-H 4.6×250mm,5μm颗粒,35％甲醇/CO2+0.1％二乙胺,3mL/min)；MS(ES):m/z＝368.3[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.18(m,3H),7.02-6.92(m,4H),6.89-6.82(m,2H),6.78(d,J＝8.2Hz,2H),3.75(d,J＝10.9Hz,1H),3.54-3.47(m,1H),3.35-3.22(m,3H),1.53(s,3H)。对映异构体2(中间体35)的分析数据：手性HPLC保留时间:4.281min,99.6％纯(Chiralpak AD-H 4.6×250mm,5μm颗粒,35％甲醇/CO2+0.1％二乙胺,3mL/min)；MS(ES):m/z＝368.3[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.19(m,3H),7.02-6.93(m,4H),6.88-6.82(m,2H),6.81-6.76(m,2H),3.76(d,J＝10.8Hz,1H),3.57-3.48(m,1H),3.34-3.25(m,3H),1.54(s,3H)。
实施例1
rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A：rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-甲基-2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体1合成的步骤E，使rac-(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g,7.21mmol,来自中间体2合成的步骤D)与碘甲烷(1.352mL,21.62mmol)反应，得到rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-甲基-2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g,55％产率)。MS(ES):m/z＝447[M+18]；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26-7.23(m,2H),7.17-7.14(m,3H),6.71(dd,J＝7.6,2.2Hz,2H),6.55(d,J＝7.2Hz,2H),3.98(dd,J＝10.4,7.6Hz,1H),3.70(t,J＝10.4Hz,1H),3.38(dd,J＝10.4,7.6Hz,1H),1.62(s,3H),1.60(s,9H)。
步骤B：rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体1合成的步骤F，将rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-甲基-2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g,5.81mmol)转化成rac-(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.46g,60％产率)。MS(ES):m/z＝360[M-55]；LC保留时间:22.08min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28-7.14(m,5H),6.86-6.82(m,2H),6.51(t,J＝8.0Hz,2H),4.12(dd,J＝33.2,11.2Hz,1H),3.86-3.72(m,1H),3.57-3.41(m,2H),3.36-3.22(m,1H),1.54(m,9H),1.48(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例2和3
(3R,4R)-4-(4-溴苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3S,4S)-4-(4-溴苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过制备型手性SFC(OJ-H 30×250mm,5μm颗粒,10％甲醇/CO2,150mL/min)将实施例1(1.58g)分离成其纯手性组分，得到从柱中洗脱的作为实施例2的第一洗脱物(0.6966g)和作为实施例3的第二洗脱物(0.7245g)。对映异构体1(实施例2)的分析数据：手性HPLC保留时间:2.98min,>99.5％纯(OJ-H 4.6×250mm,5μm颗粒,10％甲醇/CO2,3mL/min)；MS(ES):m/z＝401.1,403.1[M-14]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(dd,J＝8.4,2.6Hz,2H),7.20-7.16(m,3H),6.85(d,J＝4.0Hz,2H),6.52(t,J＝8.1Hz,2H),4.21-4.06(m,1H),3.88-3.74(m,1H),3.60-3.49(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.34-3.24(m,1H),1.57(s,4H),1.53(s,5H),1.49(d,J＝4.8Hz,3H)。对映异构体2(实施例3)的分析数据：手性HPLC保留时间:4.27min,98.9％纯(OJ-H 4.6×250mm,5μm颗粒,10％甲醇/CO2,3mL/min)；MS(ES):m/z＝401.1,403.1[M-14]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(dd,J＝8.5,2.8Hz,2H),7.20-7.15(m,3H),6.86(dd,J＝6.5,2.3Hz,2H),6.52(t,J＝8.1Hz,2H),4.21-4.07(m,1H),3.87-3.73(m,1H),3.59-3.50(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.34-3.25(m,1H),1.57(s,5H),1.53(s,4H),1.49(d,J＝5.1Hz,3H)。
实施例4
rac-(3R,4R)-3-(4-溴苯基)-3-甲基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A-D：rac-(3R,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体1合成的步骤A-D的次序，将2-(4-溴苯基)乙酸甲酯和(E)-(2-硝基乙烯基)苯转化成rac-(3R,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS(ES):m/z＝362[M-55]；1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.47-7.40(m,2H),7.37-7.25(m,3H),7.24-7.14(m,2H),7.07-6.98(m,2H)4.31-4.17(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),3.96-3.70(m,2H),3.63-3.45(m,1H),1.55(s,9H)。
步骤E：rac-(3S,4S)-3-(4-溴苯基)-3-甲基-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体1合成的步骤E，将rac-(3R,4R)-3-(4-溴苯基)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,2.402mmol)转化成rac-(3S,4S)-3-(4-溴苯基)-3-甲基-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(580mg,56％产率)。MS(ES):m/z＝376[M-55]；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31-7.11(m,5H),6.78-6.69(m,2H),6.59-6.51(m,2H),4.00(dd,J＝11.2,7.6Hz,1H),3.75(t,J＝11.2Hz,1H),3.43(dd,J＝11.2,7.6Hz,1H),1.60(m,9H),1.53(m,3H)。
步骤F：rac-(3R,4R)-3-(4-溴苯基)-3-甲基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体1合成的步骤F，将rac-(3S,4S)-3-(4-溴苯基)-3-甲基-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(580mg,1.348mmol)转化成rac-(3R,4R)-3-(4-溴苯基)-3-甲基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210mg,37％产率)。MS(ES):m/z＝362[M-55]；LC保留时间:21.32min(分析型HPLC方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.22(m,2H),7.22-7.08(m,3H),6.74-6.63(m,4H),4.07(dd,J＝40,11.6Hz,1H),3.91-3.72(m,1H),3.60-3.40(m,2H),3.37-3.25(m,1H),1.63-1.49(m,9H),1.46(d,J＝4.13Hz,3H)。
实施例5
rac-(3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下在-78℃将1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(1.5mL,2.55mmol)逐滴添加至中间体1(0.4g,0.921mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将所得黄色溶液搅拌15分钟。在Dewar冷凝器中用丙酮-干冰冷凝无水六氟丙酮气体(10滴)并在-78℃逐滴添加至锂中间体中。在-78℃再保持20分钟后，混合物用饱和氯化铵(2mL)和水(2mL)淬灭。物质用乙酸乙酯(4mL)萃取。浓缩萃取物。通过用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到标题化合物(0.27g,50.6％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝466.3[M-55]；LC保留时间:12.969min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(s,3H),6.86-6.67(m,4H),4.20-4.02(m,1H),3.89-3.74(m,1H),3.62-3.44(m,2H),3.42-3.28(m,1H),1.57(s,5H),1.53(s,4H),1.50(d,J＝5.9Hz,3H)。
实施例6和7
(3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(3R,4R)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过制备型手性SFC(Chiralpak AS-H 30×250mm,5μm颗粒,7％甲醇/CO2,200mL/min)将实施例5(1.67g)分离成其纯手性组分，得到从柱中洗脱的作为实施例6的第一洗脱物(0.6912g)和作为实施例7的第二洗脱物(0.6590g)。实施例6分析型数据：手性HPLC保留时间:1.27min,>99.5％纯(Chiralpak AS-H 4.6×250mm,5μm颗粒,7％甲醇/CO2,3mL/min)；MS(ES):m/z＝466.0[M-55]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.1Hz,2H),6.86-6.69(m,6H),4.18-4.03(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.61-3.47(m,2H),3.42-3.29(m,1H),1.58-1.52(m,9H),1.50(d,J＝7.3Hz,3H)。实施例7的分析数据：手性HPLC保留时间:1.63min,98.5％纯(Chiralpak AS-H 4.6×250mm,5μm颗粒,7％甲醇/CO2,3mL/min)；MS(ES):m/z＝466.0[M-55]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),6.85-6.68(m,6H),4.18-4.03(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.61-3.47(m,3H),3.41-3.30(m,1H),1.58-1.52(m,9H),1.50(d,J＝7.3Hz,3H)。
类似于实施例5的合成，表3中的实施例由其苯基溴化物前体制备。
表3
实施例18
rac-((3S,4R)-1-苄基-4-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基)(苯基)甲酮
步骤A：(E)-3-(4-溴苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮
类似于中间体4的步骤A，将4-溴苯甲醛(20.0g,108mmol)和苯乙酮(12.99g,108mmol)转化成(E)-3-(4-溴苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(29.5g,95％产率)，其为黄褐色固体。MS(ES):m/z＝286.9,288.9[M+1]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06-7.97(m,2H),7.74(d,J＝15.5Hz,1H),7.64-7.46(m,8H)。
步骤B：rac-((3S,4R)-1-苄基-4-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基)(苯基)甲酮
类似于中间体4的步骤B，将(E)-3-(4-溴苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(8g,27.9mmol)转化成rac-((3S,4R)-1-苄基-4-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基)(苯基)甲酮(8.99g,72％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝419.9,421.9[M+1]；LC保留时间:3.456min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝8.4,1.3Hz,2H),7.59-7.46(m,1H),7.42-7.28(m,8H),7.27-7.17(m,3H),3.94(td,J＝7.7,6.9Hz,1H),3.87-3.80(m,1H),3.77-3.61(m,2H),3.25(t,J＝8.9Hz,1H),3.04-2.94(m,1H),2.87(dd,J＝9.4,5.2Hz,1H),2.77(dd,J＝9.2,7.5Hz,1H)。
实施例19和20
(S)-((3S,4R)-1-苄基-4-(4-溴苯基)吡咯烷-3-基)(苯基)甲醇的非对映异构体1和2
类似于中间体4的步骤C，将实施例18(3.8g,9.04mmol)转化成标题化合物。进行用5-50％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到作为实施例19的第一峰(2.897g,76％产率)和作为实施例20的第二峰(0.888g,22％产率)。实施例19的分析数据：MS(ES):m/z＝422.2,424.2[M+1]；LC保留时间:3.443min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.14(m,12H),6.79-6.62(m,2H),4.94(d,J＝4.0Hz,1H),4.57(br.s.,1H),3.78-3.58(m,2H),3.41-3.19(m,2H),3.00(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),2.72(dd,J＝9.3,7.0Hz,1H),2.53-2.42(m,1H),2.35(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H)。实施例20的分析数据：MS(ES):m/z＝422.2,424.2[M+1]；LC保留时间:3.390min(分析型HPLC方法D)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.31(m,6H),7.30-7.14(m,6H),7.04-6.93(m,2H),4.79(d,J＝4.4Hz,1H),4.23(br.s.,1H),3.73-3.56(m,2H),3.44-3.34(m,1H),3.32-3.22(m,1H),2.93(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),2.55(dd,J＝9.5,7.1Hz,1H),2.50-2.42(m,1H),2.36(dd,J＝9.0,7.7Hz,1H)。
实施例21
rac-(3S,4R)-1,3-二苄基-4-(4-溴苯基)吡咯烷
将三乙基甲硅烷(25mL)和三氟化硼乙醚合物(25mL)添加至实施例19和20(5.070g,12.00mmol)于二氯甲烷(25mL)中的混合物中。将所得溶液在室温在氮气下搅拌60小时，然后回流搅拌45小时。将混合物浓缩，用氯仿(100mL)和水(100mL)稀释。以小份向剧烈搅拌的混合物中添加固体碳酸钾(40g)。添加完成(pH 9-10)后，将混合物搅拌30分钟并经硅藻土垫过滤。垫用氯仿(100mL)淋洗。将滤液的两相分离。水相用氯仿(2×100mL)萃取。合并的氯仿相用水-盐水的1:1混合物(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。进行用5-40％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到rac-(3S,4R)-1,3-二苄基-4-(4-溴苯基)吡咯烷(3.996g,82％产率)。MS(ES):m/z＝406.2,408.2[M+1]；LC保留时间:3.653min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,6H),7.26-7.10(m,4H),7.08-7.00(m,4H),3.74-3.53(m,2H),2.97-2.85(m,3H),2.83-2.76(m,1H),2.74-2.61(m,2H),2.54-2.36(m,2H)。
实施例22
rac-(3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基环戊酮
步骤A：叔丁基(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-乙烯基苯基)丙-2-基氧基)二甲基甲硅烷
将DMAP(0.023g,0.185mmol)添加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-乙烯基苯基)丙-2-醇(0.5g,1.851mmol,来自SynQuest Laboratories)、叔丁基二甲基氯硅烷(0.307g,2.036mmol)和三乙胺(0.516mL,3.70mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中。将混合物在室温搅拌4天。添加额外的DMAP(0.027g)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-乙烯基苯基)丙-2-醇(0.307g)和三乙胺(0.516mL)并将混合物在室温再搅拌2天。粗品用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭并用二氯甲烷(8mL)稀释。相分离后，浓缩二氯甲烷层。进行用0-10％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到叔丁基(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-乙烯基苯基)丙-2-基氧基)二甲基甲硅烷(0.5214g,73％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),6.74(dd,J＝17.6,11.0Hz,1H),5.83(d,J＝17.6Hz,1H),5.35(d,J＝10.8Hz,1H),1.02(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤B：rac-(2S,3S)-3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-2-甲基环丁酮
在氮气下历经70分钟向回流的叔丁基((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-乙烯基苯基)丙-2-基)氧基)二甲基甲硅烷(0.5214g,1.356mmol)的CF3Ph(2mL)溶液中逐滴添加1-重氮基-1-(4-氟苯基)丙-2-酮(0.41g,2.301mmol,来自中间体31)/CF3Ph(7mL)。用PhCF3(2mL)淋洗注射器并将淋洗液添加至反应混合物中。将混合物加热回流9小时。在85分钟内添加额外的1-重氮基-1-(4-氟苯基)丙-2-酮(0.2676g)/CF3Ph(5mL)。将混合物再加热回流14小时，然后浓缩。进行用0-50％乙醚/己烷洗脱的硅胶色谱，得到rac-(2S,3S)-3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-2-甲基环丁酮(0.2823g,39％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.84-6.78(m,2H),6.75-6.69(m,2H),3.71-3.55(m,2H),3.36(dd,J＝17.5,7.2Hz,1H),1.72(s,3H),0.98(s,9H),0.08(s,3H),0.03(s,3H)。
步骤C：rac-(3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基环戊酮
在-78℃在氮气下将2M二异丙基氨基锂的四氢呋喃/庚烷/乙基苯溶液(0.098mL,0.196mmol)添加至搅拌的1-氯-2-(甲基亚磺酰基)苯(34.3mg,0.196mmol,来自中间体32)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中。19分钟后，在-78℃逐滴添加rac-(2S,3S)-3-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-2-甲基环丁酮(70mg,0.131mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液。17分钟后，移开干冰浴并将混合物在环境温度搅拌47分钟。反应混合物用饱和氯化铵(4mL)淬灭并用乙醚(6mL)萃取。分离乙醚层，经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液。将粗中间体真空干燥过夜。将所得残余物(86mg)溶于四氢呋喃(1mL)并添加至KH(31.5mg,0.786mmol)(用无水甲苯和四氢呋喃新鲜洗涤，量基于估计，由于KH的空气敏感性而没有尝试测量精确量)的四氢呋喃浆液中。将混合物在室温搅拌1小时。通过在氮气下逐滴添加饱和氯化铵(2mL)淬灭反应。分离两层。水层用乙醚(4mL)萃取。浓缩合并的有机层。进行用0-50％乙醚/己烷洗脱的硅胶色谱，得到不纯的产物(3.4mg)。通过HPLC(柱：Phenomenex Luna C18S5,21×100mm；流动相A：10:90甲醇:水+0.1％TFA；流动相B：90:10甲醇:水+0.1％TFA；流速：20mL/min)将其进一步纯化，得到rac-(3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基环戊酮(1.3mg,2％产率)，其为白色冻干粉末。MS(ES):m/z＝435.1[M+1]；LC保留时间:11.608min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.43(m,2H),6.85-6.72(m,4H),6.69-6.58(m,2H),3.55(d,J＝9.0Hz,1H),3.10(d,J＝18.7Hz,1H),2.66-2.48(m,3H),1.64(br.s.,3H)。
实施例23
rac-1-(4-((3R,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮
步骤A：rac-1-(4-((3R,4S)-3-(苄基氧基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮
在室温将1-乙酰基哌啶-4-甲酰氯(2.069mg,10.91μmol)添加至搅拌的rac-2-(4-((3R,4S)-4-((苄基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇三氟乙酸盐(7mg,10.91μmol,来自中间体24)和三乙胺(0.015mL,0.109mmol)的乙腈(0.5mL)溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后浓缩。进行用0-10％甲醇/二氯甲烷(含2MNH4OH)洗脱的硅胶色谱，得到rac-1-(4-((3R,4S)-3-(苄基氧基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮(5.7mg,77％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝681.0[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝6.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.29(m,7H),6.84-6.74(m,2H),6.71-6.60(m,2H),4.58(d,J＝4.8Hz,2H),4.32-3.55(m,9H),3.22-3.02(m,1H),2.80-2.57(m,2H),2.16-2.09(m,3H),1.97-1.72(m,4H)。
步骤B：rac-1-(4-((3R,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮
将rac-1-(4-((3R,4S)-3-(苄基氧基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮(5.7mg,8.37μmol)和Pearlman’s催化剂(4.8mg,6.84μmol)的甲醇(1mL)溶液在H2气球压力下在室温搅拌。1小时后，过滤粗品。浓缩滤液。进行用0-20％甲醇/二氯甲烷(含2M NH4OH)洗脱的硅胶色谱，得到rac-1-(4-((3R,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮(2.7mg,55％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝591.0[M+1]；LC保留时间:8.608min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57-7.52(m,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),6.89-6.82(m,3H),6.79(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),6.76-6.70(m,2H),4.69-4.58(m,1H),4.30(dd,J＝12.9,1.5Hz,1H),4.18(s,1H),4.07-3.83(m,5H),3.75-3.55(m,1H),3.22-3.05(m,1H),2.84-2.58(m,2H),2.15-2.09(m,3H),2.02-1.69(m,5H)。
实施例24
rac-(3R,4S)-N-苄基-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
步骤A：rac-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇
将rac-2-(4-((3R,4S)-4-((苄基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇三氟乙酸盐(中间体24,7mg,10.91μmol)和Pearlman’s催化剂(4.8mg,6.84μmol)的甲醇(0.5mL)溶液在H2气球压力下在室温搅拌18小时。过滤粗品并浓缩滤液，得到粗rac-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇(4.4mg)，其为无色油状物。MS(ES):m/z＝438.0[M+1]。
步骤B：rac-(3R,4S)-N-苄基-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
将异氰酸苄酯(1.5μL,0.012mmol)添加至粗rac-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇(4.4mg,假设为0.008mmol)和三乙胺(10μL,0.072mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。进行用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶色谱，得到不纯的产物(3.7mg)。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 S5,21×100mm；流动相A：10:90甲醇:水+0.1％TFA；流动相B：90:10甲醇:水+0.1％TFA；流速：20mL/min)将其进一步纯化，得到rac-(3R,4S)-N-苄基-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺(1.2mg,历经2步17％产率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝571.0[M+1]；LC保留时间:10.091min(分析型HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.36-7.28(m,5H),7.25-7.20(m,1H),6.84-6.79(m,2H),6.78-6.73(m,3H),4.44(s,2H),4.05(d,J＝10.5Hz,1H),3.91-3.80(m,4H),3.74(d,J＝8.0Hz,1H),3.61-3.54(m,1H)。
实施例25
rac-1-(4-((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮
将三乙胺(0.013mL,0.093mmol)添加至中间体11(10mg,0.019mmol)和1-乙酰基哌啶-4-甲酰氯(4.7mg,0.025mmol)的二氯甲烷(0.5mL)混悬液中。将混合物在室温搅拌70分钟。添加额外的1-乙酰基哌啶-4-甲酰氯(4.7mg)和三乙胺(0.013mL)。将混合物再搅拌50分钟。蒸发溶剂，粗品用甲醇(1mL)稀释并通过制备型HPLC(Waters XBridge C18,19×150mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；流速：20mL/min)纯化，得到标题化合物(9.1mg,84％产率)。MS(ES):m/z＝575.2[M+1]；LC保留时间:1.79min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.48(dd,J＝19.6,8.2Hz,2H),6.85-6.63(m,6H),4.64-4.53(m,1H),4.32-4.24(m,2H),4.07-3.91(m,2H),3.85-3.70(m,1H),3.66-3.38(m,2H),3.26-3.09(m,1H),2.84-2.61(m,1H),2.12(m,3H),2.02-1.64(m,4H),1.58-1.48(m,3H)。
实施例26
(3S,4S)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸甲酯
将氯甲酸甲酯(2.231μL,0.029mmol)添加至中间体17(7.5mg,0.014mmol)和三乙胺(7μL,0.050mmol)的乙腈(0.5mL)溶液中。将混合物在室温搅拌25分钟。粗品用甲醇(1mL)稀释并过滤。滤液通过制备型HPLC(Waters XBridge C18,19×150mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；流速：20mL/min)纯化，得到标题化合物(5.9mg,86％产率)。MS(ES):m/z＝462.1[M+1]；LC保留时间:2.16min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.12-7.05(m,3H),6.79-6.70(m,4H),4.16(dd,J＝15.3,11.4Hz,1H),3.89-3.81(m,1H),3.79(d,J＝15.5Hz,3H),3.63-3.54(m,2H),3.46-3.39(m,1H),1.51(d,J＝2.5Hz,3H)。
实施例27
rac-2-(4-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
将许尼希碱(0.024mL,0.136mmol)添加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3S,4S)-4-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇HCl盐(12mg,0.027mmol,来自中间体14)和(溴甲基)苯(7.00mg,0.041mmol)于二氯甲烷(1mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌16小时。反应用氢氧化铵(1滴)淬灭，搅拌10分钟并过滤。将滤液浓缩，溶于甲醇(1mL)并通过制备型HPLC(Waters XBridge C18,19×150mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；流速：20mL/min)纯化，得到标题化合物(11.4mg,83％产率)。MS(ES):m/z＝494.1[M+1]；LC保留时间:2.65min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.47(d,J＝6.9Hz,2H),7.41-7.33(m,4H),7.32-7.26(m,1H),7.03-6.93(m,5H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),4.00-3.88(m,2H),3.51(d,J＝10.4Hz,1H),3.45(t,J＝8.2Hz,1H),3.23(dd,J＝9.9,7.9Hz,1H),3.14-3.06(m,1H),2.99(d,J＝9.9Hz,1H),1.61(s,3H)。
实施例28
rac-2-((3S,4S)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
类似于实施例27的合成，使中间体14(12mg,0.027mmol)与2-溴乙酰胺(5.65mg,0.041mmol)反应，得到标题化合物(10.2mg,81％产率)。MS(ES):m/z＝461.1[M+1]；LC保留时间:1.83min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.08-7.00(m,3H),6.96(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.61(d,J＝9.4Hz,1H),3.52-3.47(m,1H),3.45(d,J＝2.0Hz,2H),3.30(dd,J＝9.7,8.2Hz,1H),3.19-3.13(m,1H),3.10(d,J＝9.9Hz,1H),1.61(s,3H)。
实施例29
2-((3S,4S)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈
将搅拌的1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3S,4S)-4-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇三氟乙酸盐(7.5mg,0.014mmol,来自中间体17)、2-氯嘧啶-5-甲腈(5.6mg,0.040mmol)和三乙胺(10.10μL,0.072mmol)的乙腈(0.5mL)溶液在密封管中在90℃加热30分钟。粗品用甲醇(1mL)稀释并过滤。滤液通过制备型HPLC(Waters XBridge C18,19×150mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；流速：20mL/min)纯化，得到标题化合物(5.9mg,77％产率)。MS(ES):m/z＝507.1[M+1]；LC保留时间:2.31min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.7Hz,1H),8.81(d,J＝2.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.11-7.05(m,3H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(d,J＝6.4Hz,2H),4.33(d,J＝12.1Hz,1H),4.17-4.08(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.79-3.69(m,1H),1.53(s,3H)。
实施例30
2-((3R,4R)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基-3-苯基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈
类似于实施例29的合成，将1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3R,4R)-4-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇三氟乙酸盐(10mg,0.019mmol,来自中间体16)转化成标题化合物(8.7mg,88％产率)。MS(ES):m/z＝507.1[M+1]；LC保留时间:2.18min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ8.69-8.58(m,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),7.16-7.03(m,3H),6.83-6.69(m,4H),4.48(d,J＝12.4Hz,1H),4.38(br.s.,1H),4.14(dd,J＝12.1,7.7Hz,1H),3.85-3.76(m,2H),3.64-3.56(m,1H),1.60(s,3H)。
实施例31
2-((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈
类似于实施例29的合成，将1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3S,4S)-4-(4-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇三氟乙酸盐(7.5mg,0.014mmol,来自中间体18)转化成标题化合物(6.5mg,84％产率)。MS(ES):m/z＝525.1[M+1]；LC保留时间:2.31min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ8.69(d,J＝2.8Hz,1H),8.65(d,J＝3.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.81-6.76(m,4H),4.45(d,J＝12.2Hz,1H),4.17(dd,J＝12.2,7.5Hz,1H),3.88-3.79(m,2H),3.69-3.62(m,1H),1.60(s,3H)。
实施例32
(1R,4s)-4-((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
将1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3S,4S)-4-(4-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇三氟乙酸盐(10mg,0.019mmol,来自中间体18)、(1s,4s)-4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(4mg,0.021mmol)、BOP(10mg,0.023mmol)和许尼希碱(0.016mL,0.093mmol)的乙腈(0.5mL)溶液在室温搅拌50分钟。添加1MNaOH溶液(0.5mL,0.5mmol)并将混合物在室温再搅拌17小时。粗品用甲醇(1mL)稀释并通过制备型HPLC(Waters XBridge C18,19×150mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；流速：20mL/min)纯化，得到标题化合物(8.7mg,75％产率)。MS(ES):m/z＝576.3[M+1]；LC保留时间:1.77min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.48(dd,J＝16.3,8.3Hz,2H),6.84-6.71(m,5H),6.70-6.64(m,1H),4.29-4.20(m,1H),4.03-3.91(m,1H),3.81-3.67(m,1H),3.64-3.37(m,2H),2.68-2.49(m,2H),2.34-2.20(m,2H),1.89-1.45(m,9H)。
实施例33
(1S,4r)-4-((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基)环己烷甲酸
类似于实施例32的合成，使1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((3S,4S)-4-(4-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-3-基)苯基)丙-2-醇三氟乙酸盐(10mg,0.019mmol,来自中间体18)和(1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(4mg,0.021mmol)反应，得到标题化合物(2.7mg,24％产率)。MS(ES):m/z＝576.3[M+1]；LC保留时间:1.52min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.48(dd,J＝15.2,8.2Hz,2H),6.84-6.71(m,5H),6.71-6.65(m,1H),4.30-4.22(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.81-3.68(m,1H),3.65-3.37(m,2H),2.64-2.43(m,1H),2.40-2.24(m,1H),2.18-1.84(m,4H),1.71-1.35(m,7H)。
实施例34
2-(4-((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲腈
类似于实施例29的合成，使((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)(哌啶-4-基)甲酮三氟乙酸盐(6mg,9.28μmol,来自中间体25)和2-溴嘧啶-5-甲腈(3.5mg,0.019mmol)反应，得到标题化合物(4.7mg,76％产率)。MS(ES):m/z＝636.2[M+1]；LC保留时间:2.23min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ8.52(s,1H),8.51(s,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),6.84-6.72(m,5H),6.69(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),4.99-4.86(m,2H),4.34-4.25(m,1H),4.10-3.95(m,1H),3.88-3.75(m,1H),3.67-3.39(m,2H),3.19-3.01(m,2H),2.97-2.86(m,1H),2.06-1.75(m,4H),1.59-1.48(m,3H)。
类似于实施例23-32的合成，表4中的实施例通过使适当的胺中间体与亲电试剂例如酸、酰氯、磺酰氯、氯甲酸酯和异氰酸酯试剂偶联来制备。
表4
实施例167
4-(2-((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
将过氧化氢(0.1mL,0.979mmol,30wt％)添加至4-(2-((3S,4S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯甲腈(6mg,10.63μmol,来自实施例97)和1M NaOH(0.1mL,0.100mmol)的甲醇(0.15mL)溶液中。将混合物在室温搅拌45分钟。粗品用甲醇(1mL)稀释并通过制备型HPLC(Waters XBridgeC18,19×150mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；流速：20mL/min)纯化，得到标题化合物(6.4mg,100％产率)。MS(ES):m/z＝583.1[M+1]；LC保留时间:1.86min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(500MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ7.87(dd,J＝15.5,8.3Hz,2H),7.50-7.38(m,4H),6.74-6.66(m,4H),6.63-6.60(m,1H),6.55-6.52(m,1H),4.32-4.15(m,2H),4.03-3.92(m,1H),3.91-3.81(m,2H),3.69-3.55(m,2H),3.52-3.38(m,1H),1.49(s,3H)。
实施例168和169
1-(4-((3S,4R)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮和1-(4-((3R,4S)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
步骤A：2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
将N-溴琥珀酰亚胺(13.79g,77mmol)和2,2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(0.025g,0.155mmol)添加至1,1,1,3,3,3-六氟-2-(对甲苯基)丙-2-醇(20.00g,77mmol)于四氯化碳(80mL)中的溶液中。将所得混悬液在氮气下加热至回流且保持4小时，冷却至室温并经硅藻土垫过滤。滤饼用乙醚淋洗并减压浓缩滤液。残余物用乙醚(100mL)和己烷(50mL)处理，搅拌15分钟并过滤。减压浓缩滤液并真空干燥，得到粗产物，其为黄褐色液体(27.07g)。1HNMR分析显示摩尔比为69:15:16的所期望的2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇、未反应的1,1,1,3,3,3-六氟-2-(对甲苯基)丙-2-醇和2-(4-(二溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇。混合物未经进一步纯化即使用，假设所期望的2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的纯度为约70％。
步骤B：2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
将碳酸钾(206mg,1.49mmol)添加至3-溴-4-氟苯硫酚(103mg,0.497mmol)和2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(251mg,0.746mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中。在环境温度保持15小时后，混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，得到所期望的2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，其为粗物质(260mg)。其未经纯化即使用。LC/MS(M-1):463.1；LC保留时间:1.69min(分析型HPLC方法F)。
步骤C：2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
将mCPBA(172mg,0.994mmol,77％纯)添加至2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)硫基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(230mg,0.497mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中。在环境温度保持5小时后，混合物用饱和碳酸氢钠(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到所期望的2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(130mg,53％产率,历经2步)。LC/MS(M-1):495.0；LC保留时间:1.40min(分析型HPLC方法F)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(m,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(m,1H),7.32-7.19(m,2H),7.15(t,J＝8.3Hz,1H),4.35(s,2H)。
步骤D：2-(((2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯
将碳酸钾(109mg,0.788mmol)添加至2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(130mg,0.263mmol)和2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(65.2mg,0.315mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中。在环境温度保持5小时后，混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到所期望的2-(((2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯(130mg,80％产率)。LC/MS(M-1):621.1；LC保留时间:1.75min(分析型HPLC方法F)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J＝6.4,2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(m,1H),7.43-7.33(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),7.10-6.90(m,2H),4.68(s,2H),4.40(s,2H)。
步骤E：(E)-2-(((2-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯和2-(((2-(4-(1-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯
在室温将N,N,N’,N’-四甲基甲烷二胺(128mg,1.26mmol)和乙酸酐(0.118mL,1.26mmol)添加至2-(((2-(4-(((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯(130mg,0.209mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中。将混合物在室温在密封瓶中搅拌1小时并加热至65℃且保持15小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(1mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到所期望的(E)-2-(((2-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯(60mg,45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,J＝6.2,2.2Hz,1H),7.91(ddd,J＝8.7,4.4,2.3Hz,1H),7.82-7.65(m,3H),7.69-7.60(m,2H),7.44-7.34(m,1H),7.34-7.21(m,2H),7.06-6.89(m,2H),4.71(s,2H)。还观察到与2-(((2-(4-(1-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯相应的副产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝6.2,2.3Hz,1H),7.67-7.59(m,1H),7.52-7.42(m,2H),7.42-7.29(m,1H),7.15-7.07(m,1H),6.99-6.89(m,4H),6.71(s,2H),6.09(s,2H)。
步骤F：(3R,4S)-1-苄基-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷和(3S,4R)-1-苄基-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
在0℃将0.2M三氟乙酸的二氯甲烷溶液(0.98mL,0.196mmol)逐滴添加至(E)-2-(((2-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氟苯(3.1g,4.89mmol)和N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(3.49g,14.68mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中。在氮气下在0℃搅拌10分钟并在室温搅拌1小时后，所得混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱，得到所期望的产物，其为外消旋物质(2.50g)。使用手性Lux Cellulose-4(3×25cm,5μm),CO2/甲醇(65/35),40℃,100巴将其分离成其纯手性组分，得到所期望的(3R,4S)-1-苄基-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷，其为从柱中洗脱的第一洗脱物(1.05g,46.3％产率)。LC/MS(M+1):766.5；LC保留时间:4.24min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(dd,J＝6.4,2.2Hz,1H),7.91-7.81(m,1H),7.59-7.41(m,3H),7.41-7.30(m,6H),7.30-7.22(m,2H),7.15-6.95(m,2H),4.64(s,2H),4.31-4.15(m,1H),3.90-3.72(m,2H),3.66(d,J＝12.8Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),3.23-2.99(m,2H),2.65(dd,J＝9.2,7.9Hz,1H)。还得到所期望的(3S,4R)-1-苄基-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷，其为从柱中洗脱的第二洗脱物(1.02g,45.5％产率)。LC/MS(M+1):766.5；LC保留时间:4.24min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(dd,J＝6.4,2.2Hz,1H),7.91-7.81(m,1H),7.59-7.41(m,3H),7.41-7.30(m,6H),7.30-7.22(m,2H),7.15-6.95(m,2H),4.64(s,2H),4.31-4.15(m,1H),3.90-3.72(m,2H),3.66(d,J＝12.8Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),3.23-2.99(m,2H),2.65(dd,J＝9.2,7.9Hz,1H)。
步骤G：(3S,4R)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷
在密封的小瓶中将碘化钠(14.96mg,0.100mmol)添加至(3S,4R)-1-苄基-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(51mg,0.067mmol)、氯甲酸1-氯乙基酯(14.27mg,0.100mmol)于1,2-二氯乙烷(1mL)中的溶液中。回流15小时后，减压浓缩混合物。残余物用甲醇(1mL)处理并加热至回流且保持1小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，得到所期望的(3S,4R)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷，其为粗物质(42mg)。LC/MS(M+1):676.3；LC保留时间:0.95min(分析型HPLC方法G)。其未经进一步纯化即使用。
步骤H：1-(4-((3S,4R)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
将许尼希碱(0.046mL,0.266mmol)添加至来自步骤G的粗(3S,4R)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷(45mg)和4-乙酰基哌嗪-1-甲酰氯(25.4mg,0.133mmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中。在室温保持3小时后，混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。进行用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶色谱，得到实施例168(26mg,47％产率,历经2步)。LC/MS(M+1):832.5；LC保留时间:4.51min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(m,1H),7.78(m,1H),7.62-7.46(m,3H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(t,J＝8.5Hz,1H),7.14-6.91(m,2H),4.72-4.50(m,3H),4.26(m,1H),4.08-3.94(m,2H),3.87-3.70(m,1H),3.68-3.51(m,4H),3.51-3.35(m,6H),2.02(s,3H)。
步骤I：1-(4-((3R,4S)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
遵循与步骤G和H类似的操作，将(3R,4S)-1-苄基-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-((R)-1-((2,6-二氟苄基)氧基)-2,2,2-三氟-1-甲硅烷基乙基)苯基)吡咯烷(51mg,0.070mmol)转化成实施例169(28mg,历经2步51％产率)。LC/MS(M+1):832.5；LC保留时间:4.51min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(m,1H),7.78(m,1H),7.62-7.46(m,3H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(t,J＝8.5Hz,1H),7.14-6.91(m,2H),4.72-4.50(m,3H),4.26(m,1H),4.08-3.94(m,2H),3.87-3.70(m,1H),3.68-3.51(m,4H),3.51-3.35(m,6H),2.02(s,3H)。
实施例170
1-(4-((3S,4R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
将1-(4-((3R,4S)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(12mg,0.014mmol)和10％钯/碳(4.61mg,0.0043mmol)于甲醇(5mL)中的混合物在氢气气球下氢化2小时。过滤混合物以除去催化剂。浓缩滤液，得到实施例170(8.7mg,80％产率)。LC/MS(M+1):752.6；LC保留时间:2.09min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94-7.73(m,2H),7.56-7.38(m,3H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.12-6.93(m,4H),4.31(q,J＝8.3Hz,1H),4.26-4.15(m,1H),4.02(td,J＝11.7,8.2Hz,2H),3.93-3.77(m,1H),3.73-3.54(m,4H),3.54-3.35(m,7H),2.14(s,3H)。
实施例171
1-(4-((3R,4S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
将1-(4-((3S,4R)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(8.0mg,0.0096mmol)和10％钯/碳(4.61mg,0.0043mmol)于甲醇(5mL)中的混合物在氢气气球下氢化2小时。过滤混合物以除去催化剂。浓缩滤液，得到实施例171(3.1mg,40％产率)。LC/MS(M+1):752.6；LC保留时间:4.34min(分析型HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91-7.74(m,2H),7.55-7.37(m,3H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.15-6.90(m,4H),4.64-4.52(m,2H),4.36-4.12(m,2H),4.12-3.95(m,2H),3.95-3.74(m,1H),3.70-3.39(m,10H),2.14(s,3H)。
实施例172
1-(4-((3R,4S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟-3-乙烯基苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
将1-(4-((3S,4R)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(12mg,0.014mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(3.87mg,0.029mmol)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.12mg,2.89μmol)和2.0M磷酸三钾水溶液(0.022mL,0.043mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物在密封瓶中用氮气脱气并加热至90℃且保持2小时。将混合物冷却至室温并经由制备型LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：25-100％B历经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所期望的产物的级分合并且经由离心蒸发进行干燥，得到实施例172(5.0mg,45％产率)。LC/MS(M+1):778.5；HPLC RT＝2.27min(分析型HPLC方法C)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝5.4Hz,1H),7.69-7.53(m,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,2H),7.23(t,J＝7.9Hz,2H),7.15(t,J＝9.6Hz,1H),6.63(dd,J＝17.7,11.3Hz,1H),5.95(d,J＝17.5Hz,1H),5.46(d,J＝11.4Hz,1H),4.80(q,J＝8.9Hz,1H),4.52(q,J＝10.0Hz,2H),4.25-4.05(m,1H),3.98-3.83(m,2H),3.71-3.51(m,2H),3.48-3.03(m,8H),2.03(s,3H)。
实施例173
1-(4-((3S,4R)-3-((3-烯丙基-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
遵循与实施例172类似的操作，将1-(4-((3S,4R)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(12mg,0.014mmol)用烯丙基三氟硼酸钾(4.28mg,0.029mmol)处理，得到实施例173(5.6mg,49％产率)。LC/MS(M+1):792.6；HPLC RT＝2.31min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝5.0Hz,1H),7.63-7.49(m,2H),7.46-7.28(m,4H),7.23(t,J＝7.9Hz,2H),7.08(t,J＝8.9Hz,1H),5.87(ddt,J＝16.9,10.1,6.7Hz,1H),5.27-4.94(m,2H),4.70(q,J＝8.5Hz,1H),4.64-4.49(m,2H),4.10(dd,J＝11.3,7.9Hz,1H),3.96-3.87(m,1H),3.87-3.75(m,1H),3.50-3.04(m,10H),2.01(s,3H)。
实施例174
1-(4-((3S,4R)-3-((3-环丙基-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
遵循与实施例172类似的操作，将1-(4-((3S,4R)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(12mg,0.014mmol)用环丙基硼酸(2.48mg,0.029mmol)处理，得到实施例174(3.4mg,30％产率)。LC/MS(M+1):792.6；HPLC RT＝2.31min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(br.s.,1H),7.42-7.28(m,4H),7.28-7.15(m,3H),7.05(t,J＝9.3Hz,1H),4.80(q,J＝8.5Hz,1H),4.65-4.42(m,2H),4.27-4.03(m,1H),3.95-3.75(m,2H),3.71-3.58(m,1H),3.42(m,3H),3.34-3.07(m,6H),2.90(s,3H),2.01(s,3H),1.88(m,1H),0.97(m,2H),0.79-0.41(m,2H)。
实施例175
1-(4-((3R,4S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((6-氟-[1,1’-联苯]-3-基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
将1-(4-((3S,4R)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(12mg,0.014mmol)、苯基硼酸(3.52mg,0.029mmol)、四(三苯基膦)钯(1.67mg,1.45μmol)和2.0M磷酸三钾水溶液(0.014mL,0.029mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物在密封瓶中用氮气脱气并加热至90℃且保持2小时。将混合物冷却至室温并经由制备型LC/MS用以下条件进行纯化：柱：Waters XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：25-100％B历经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所期望的产物的级分合并且经由离心蒸发进行干燥，得到实施例175(3.0mg,25％产率)。LC/MS(M+1):828.5；HPLC RT＝2.36min(分析型HPLC方法C)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.05-7.82(m,1H),7.72(dd,J＝7.0,4.0Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.55-7.42(m,6H),7.42-7.30(m,3H),7.30-7.12(m,3H),4.93(q,J＝8.5Hz,1H),4.53-4.34(m,2H),4.16(dd,J＝11.6,7.9Hz,1H),4.05-3.90(m,1H),3.85(dd,J＝11.6,9.2Hz,1H),3.77-3.69(m,1H),3.41-3.29(m,5H),3.32-3.04(m,4H),2.00(s,3H)。
实施例176
1-(4-((3S,4R)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((6-氟-[1,1’-联苯]-3-基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
遵循与实施例175类似的操作，将1-(4-((3R,4S)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(12mg,0.014mmol)转化成实施例176(3.0mg,25％产率)。LC/MS(M+1):828.5；HPLC RT＝2.36min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.82(m,1H),7.72(dd,J＝7.0,4.0Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.55-7.42(m,6H),7.42-7.30(m,3H),7.30-7.12(m,3H),4.93(q,J＝8.5Hz,1H),4.53-4.34(m,2H),4.16(dd,J＝11.6,7.9Hz,1H),4.05-3.90(m,1H),3.85(dd,J＝11.6,9.2Hz,1H),3.77-3.69(m,1H),3.41-3.29(m,5H),3.32-3.04(m,4H),2.00(s,3H)。
实施例177
1-(4-((3R,4S)-3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
遵循与实施例175类似的操作，将1-(4-((3S,4R)-3-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮(12mg,0.014mmol)用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(6.01mg,0.029mmol)处理，得到实施例177(2.2mg,18％产率)。LC/MS(M+1):832.6；HPLC RT＝2.06min(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),8.02-7.91(m,1H),7.86(s,1H),7.65-7.53(m,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.31-7.10(m,5H),4.84(q,J＝8.8Hz,1H),4.31(q,J＝9.8Hz,2H),4.18(dd,J＝11.3,7.9Hz,1H),3.99-3.81(m,2H),3.69-3.52(m,8H),3.32-3.03(m,2H),2.01(s,3H)。
一般RORγSPA结合测定
通过与[3H]25-羟基胆固醇(Perkin Elmer NET674250UC)竞争使用闪烁迫近测定(SPA)测量潜在配体与RORγ的结合。将具有N-末端His标签的人RORγ的配体结合域(A262-S507)在大肠杆菌(E.coli)中表达并使用镍亲和色谱纯化。将15μg/孔RORγ(A262-S507)与3倍连续稀释的不同浓度的测试化合物(最终浓度范围为16.6μM至0.28nM)一起在室温在含有0.5％无脂肪酸BSA(Gemini Bio-Products,目录号700-107P)和0.1％甘油(Sigma目录号G5516)的PBS缓冲液(Invitrogen编号14190-144)中温育10min。然后加入10nM[3H]25-羟基胆固醇并将反应混合物温育10min。加入10mg/mL铜-His Tag-PVT珠子(Perkin Elmer目录号RPNQ0095)并将混合物温育60min。在TopCount Microplate闪烁读板器(Perkin Elmer)上读取反应混合物。将测试化合物的竞争数据相对于一系列浓度绘图作为在不存在测试化合物的情况下特异性结合的放射性配体的抑制百分数(总信号的百分数)。针对非特异性结合进行校正后，确定IC50值。IC50值被定义为使[3H]25-羟基胆固醇特异性结合降低50％所需要的测试化合物的浓度且使用四参数逻辑方程进行计算以拟合经归一化的数据。
以下提供了一些本申请化合物在RORγ结合测定中的IC50值。

Claims (12)

1.具有下式的化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
X为直接键、C＝O、CHOH、CH2或SO2；
R1选自H、卤素、取代有0-3个R1a的C1-6烷基和取代有0-3个R1a的-(CH2)r-3-14元碳环；
R1a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；
或R1和R1a可与和它们连接的苯基环一起形成碳环，得到萘或四氢萘环；
R2选自氢、-(CH2)rC(O)R2d、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2R2c、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、取代有0-3个R2a的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-10元碳环及取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的4-7元杂环；
R2a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
R2b在每次出现时独立为氢、CF3、-(CH2)qORb、-(CH2)qS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)qOC(O)Rb、-(CH2)qNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)qNRbC(O)R1c、-(CH2)qNRbC(O)ORc、-(CH2)qNRbC(O)NR11R11、-(CH2)qS(O)2NR11R11、-(CH2)qNRbS(O)2Rc、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-2个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基、取代有0-3个Ra的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、取代有0-2个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C(O)NR11R11、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基或取代有0-2个Ra的(CH2)r-苯基、取代有0-3个Ra的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
R3为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基、取代有0-3个R3a的苯基或取代有0-3个R3a的5-6元杂芳基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
R4为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5为氢或C1-6烷基；
R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH2)r-苯基或取代有0-3个Rd的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
或与同一氮原子连接的一个R11和另一个R11组合形成取代有0-3个Rd的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Rd的(CH2)r-6-10碳环；
Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
或Rf在每次出现时独立为任选取代的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
m和n独立选自0、1、2和3；
p和q在每次出现时独立为0、1或2；且
r为0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R1为卤素、取代有0-3个R1a的苯基或取代有0-3个R1a的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、-(CH2)rORb和取代有0-3个Ra的(CH2)r-苯基。
3.权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R2为氢、SO2R2c、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11或取代有0-3个Ra的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
R2a为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的(CH2)r-苯基；
R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；且
R2d在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C(O)NR11R11、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基、取代有0-2个Ra的(CH2)r-苯基或取代有0-3个Ra的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环。
4.权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，其中
R3为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基、取代有0-3个R3a的苯基或取代有0-3个R3a的5-6元杂芳基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；且
R3b在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的苯基。
5.权利要求1的化合物或其立体异构体或药用盐，所述化合物具有下式：
其中
R1为卤素、取代有0-3个R1a的苯基或取代有0-3个R1a的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立为氢、CF3、卤素、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、-(CH2)rORb和取代有0-3个Ra的(CH2)r-苯基；
R2为氢、SO2R2c、取代有0-3个R2a的C1-6烷基、CO2R2b、-C(O)R2d、-C(O)NR11R11或取代有0-3个Ra的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
R2a为氢或取代有0-3个Ra的C1-6烷基；
R2b为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C3-6环烷基或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Ra的(CH2)r-苯基；
R2c在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C3-10环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基、取代有0-3个Ra的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
R2d在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C(O)NR11R11、取代有0-2个Rd的C3-6环烷基或取代有0-2个Ra的(CH2)r-苯基、取代有0-3个Ra的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
R3为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、取代有0-3个R3a的C1-6烷基、取代有0-3个R3a的C3-10环烷基、取代有0-3个R3a的苯基或取代有0-3个R3a的5-6元杂芳基；
R3a在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Ra的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的苯基；
R4为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R11在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、CF3、取代有0-3个Rf的C3-10环烷基、取代有0-3个Rd的(CH2)r-苯基或取代有0-3个Rd的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
或与同一氮原子连接的一个R11和另一个R11组合形成取代有0-3个Rd的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的杂环；
Ra在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Ra的C2-6烯基、取代有0-3个Ra的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立为氢、取代有0-3个Rd的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、取代有0-3个Rd的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环或取代有0-3个Rd的(CH2)r-6-10碳环；
Rc在每次出现时独立为取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-C3-6环烷基或取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；或
Rd在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、取代有0-3个Rf的C1-6烷基、取代有0-3个Rf的C3-6环烷基、取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基或取代有0-3个Rf的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环；
Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基和取代有0-3个Rf的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立为氢、＝O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
或Rf在每次出现时独立为任选取代的-(CH2)r-包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)的杂原子的5-10元杂芳基、苯基或C3-6环烷基，每个基团任选取代有卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
m和n独立选自0、1和2；
p和q在每次出现时独立为0、1或2；且
r为0、1或2。
6.权利要求5的化合物或其立体异构体或药用盐，其中R3为
7.权利要求5的化合物或其立体异构体或药用盐，其中R3为
8.权利要求5的化合物或其立体异构体或药用盐，其中R2为CO2R2b、-C(O)R2d或C(O)NR11R11。
9.权利要求5的化合物或其立体异构体或药用盐，其中R1独立为氢、卤素、N3、CN、-O(苯基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C3-6环烷基。
10.一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1的化合物和药用载体或稀释剂。
11.诊断或治疗受试者中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自自身免疫性疾病或病症、哮喘、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和癌症，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
12.权利要求11的方法，其中所述自身免疫性疾病或病症选自牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化。
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