CN106061956A - 作为RORγ调节剂的杂环砜 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了式（I）的RORγ调节剂，

Description

作为RORγ调节剂的杂环砜
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年1月6日提交的美国临时申请号61/923,904的权益，其公开内容经此引用以其全文并入本文。
发明领域
本发明涉及视黄酸类相关孤儿受体RORγ的调节剂以及使用此类调节剂的方法。本文中描述的化合物特别可用于诊断、预防或治疗多种人类和动物体内的疾病和病症。示例性病症包括但不限于银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病（Crohn’s disease）、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症。
发明背景
视黄酸类相关孤儿受体RORα、RORβ和RORγ在许多生物过程（包括器官发育、免疫、新陈代谢和昼夜节律）中起到重要的作用。参见例如Dussault等人，Mech. Dev. (1998) 第70卷, 147-153；Andre等人，EMBO J. (1998) 第17卷, 3867-3877；Sun等人，Science (2000)第288卷, 2369-2373；和Jetten，Nucl. Recept. Signal. (2009) 第7卷, 1-32。
RORγ在包括胸腺、肾脏、肝脏和肌肉的若干组织中表达。已经确定了RORγ的两种亚型：RORγ1和RORγ2（也分别称为RORγ和RORγt）。参见例如Hirose等人，Biochem.Biophys. Res. Commun. (1994) 第205卷, 1976-1983；Oritz等人，Mol. Endocrinol.(1995) 第9卷, 1679-1691；和He等人，Immunity (1998) 第9卷, 797-806。RORγt的表达受限于淋巴样细胞类型，包括CD4+CD8+胸腺细胞、产生IL-17的T辅助性（Th17）细胞、淋巴组织诱导性（LTi）细胞和γδ细胞。RORγt对淋巴结和派伊尔氏淋巴集结（Peyer’s patches）的发育以及对Th17、γδ和LTi细胞的正常分化至关重要。参见例如Sun等人，Science(2000) 第288卷, 2369-2373；Ivanov等人，Cell (2006) 第126卷, 1121-1133；Eberl等人，Nat. Immunol. (2004) 第5卷, 64-73；Ivanov等人，Semin. Immunol. (2007) 第19卷, 409-417；和Cua与Tato，Nat. Rev. Immunol. (2010) 第10卷, 479-489。
由Th17细胞和其它RORγ+淋巴细胞产生的促炎性细胞因子如IL-17A（也称为IL-17）、IL-17F和IL-22活化和引导对细胞外病原体的免疫响应。参见例如Ivanov等人，Semin.Immunol. (2007) 第19卷: 409-417；和Marks与Craft，Semin. Immunol. (2009) 第21卷,164-171。RORγ直接调节IL-17转录，并且在小鼠中RORγ的破坏使IL-17的产生衰减。参见例如Ivanov等人，Cell (2006) 第126卷, 1121-1133。
IL-17的产生失调已经涉及多种人类自身免疫性和炎性疾病，包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病（IBD）和哮喘。参见例如Lock等人，Nat. Med. (2002)第8卷, 500-508；Tzartos等人，Am. J. Pathol. (2008) 第172卷, 146-155；Kotake等人，J. Clin. Invest. (1999) 第103卷, 1345-1352；Kirkham等人，Arthritis Rheum.(2006) 第54卷, 1122-1131；Lowes等人，J. Invest. Dermatol. (2008) 第128卷, 1207-1211；Leonardi等人，N. Engl. J. Med. (2012) 第366卷, 1190-1199；Fujino等人，Gut(2003) 第52卷, 65-70；Seiderer等人，Inflamm. Bowel Dis. (2008) 第14卷, 437-445；Wong等人，Clin. Exp. Immunol. (2001) 第125卷, 177-183；和Agache等人，Respir.Med. (2010) 104: 1131-1137。在这些疾病的鼠科动物模型中，通过中和抗体或者IL-17或IL-17受体的基因断裂来抑制IL-17功能改善了病程或临床症状。参见例如Hu等人，Ann.N.Y. Acad. Sci. (2011) 第1217卷, 60-76。
在自身免疫和炎症的动物模型中，在小鼠中RORγ的破坏也减缓了疾病进展或严重程度，所述自身免疫和炎症包括实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）、咪喹莫特诱导银屑病、结肠炎和呼吸道过敏性疾病。参见例如Ivanov等人，Cell (2006) 第126卷, 1121-1133；Yang等人，Immunity (2008) 第28卷, 29-39；Pantelyushin等人，J. Clin. Invest.(2012) 第122卷, 2252-2256；Leppkes等人，Gastroenterology (2009) 第136卷, 257-267；和Tilley等人，J. Immunol. (2007) 第178卷, 3208-3218。
本发明背景部分中的各参考文献经此引用出于所有目的以其全文并入本文。
存在治疗剂以治疗各种炎性和自身免疫性疾病，但是在这些治疗领域中仍然存在明显未得到满足的医疗需要。考虑到IL-17在人类疾病中的作用以及在鼠科动物疾病模型中IL-17和RORγ确认为靶标，预期能够调节RORγt活性的化合物在多种免疫性和炎性病症的治疗中提供治疗益处。
发明概述
在一方面，本发明包括式（I）的化合物，
或其可药用盐，其中所有取代基如本文中所定义。本发明包括其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
在另一方面，本发明包括药物组合物，其包含根据如本文中所述的式（I）的化合物、立体异构形式或可药用盐，以及可药用载体、赋形剂或稀释剂。
在另一方面，本发明包括在细胞中拮抗RORγ的方法，其包括使细胞与有效量的根据如本文中所述的式（I）的化合物、立体异构形式或可药用盐接触。这方面可以在体外或体内进行。
在另一方面，本发明包括治疗患有由RORγ调节的疾病或病症的对象的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的根据如本文中所述的式（I）的化合物、立体异构形式、可药用盐或药物组合物。
在另一方面，本发明包括治疗对象体内的选自炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、过敏性疾病或病症、代谢性疾病或病症、和/或癌症的疾病或病症的方法，该方法包括向该对象施用治疗有效量的根据如本文中所述的式（I）的化合物、或立体异构形式、可药用盐或药物组合物。
发明详述
在一方面，本发明包括式（I）的化合物，
或其立体异构体或可药用盐，
其中
A是包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环，条件是如果B为苯基，则A不为；
B是-(CH2)r-3-14元碳环，或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-12元杂环；
R1选自H、卤素、被0-3个R1a取代的C1-6烷基和被0-3个R1a取代的-(CH2)r-3-14元碳环；
R1a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
R2选自氢、-(CH2)rC(O)R2d、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2R2c、-(CH2)rS(O)pNR11R11、被0-3个R2a取代的C1-6烷基、被0-3个R2a取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-10元碳环、和被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-4-7元杂环；
R2a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-4-7元杂环；
R2b在每次出现时独立地为氢、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、被0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-2个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
R2c在每次出现时独立地为氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C3-10环烷基、被0-3个Ra取代的C6-10芳基、或被0-3个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环；
R2d在每次出现时独立地为氢、被0-2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR11R11、被0-2个Rd取代的C3-6环烷基、被0-2个Ra取代的-(CH2)r-苯基、或被0-3个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；
R3选自氢、卤素、N3、CN、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rNR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、和被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地为氢、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、-(CH2)rS(O)Rc、-(CH2)rS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
R11在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CH)r-苯基、或被0-3个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；或者，与和它们连接的氮原子一起，一个R11与第二个R11组合以形成被0-3个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的4-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；或者，一个Ra与位于相邻碳原子上的另一Ra可以组合以形成稠环，所述稠环选自3-7元环烷基3-14元碳环、或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环，各个环被0-3个Rf取代；
Rb在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的(CH2)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地为被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、-C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、-CO2Rc、-NReSO2Rc、-SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CH2)r-苯基或被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、-C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
或者，Rf在每次出现时独立地为任选取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，各基团任选被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
q、m和n独立地选自0、1、2和3；
p为0、1或2；和
r为0、1、2、3或4。
在另一方面，提供了式（I）的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物、或前药，其中：
R1是卤素、被0-3个R1a取代的苯基、或被0-3个R1a取代的C1-6烷基；和
R1a在每次出现时独立地为氢、CF3、卤素、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、-(CH2)rORb和被0-3个Rf取代的-(CH2)r-苯基。
在另一方面，提供了式（I）的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物、或前药，其中：
R2选自氢、SO2R2c、被0-3个R2a取代的C1-6烷基、嘧啶基、CO2R2b、-C(O)R2d和-C(O)NR11R11；
R2a是氢或被0-3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b是氢、被0-3个Ra（Me、Et、tBu）取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C3-6环烷基、被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环、或被0-3个Ra取代的-(CH2)r-苯基；
R2c在每次出现时独立地为氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C3-10环烷基、被0-3个Ra取代的C6-10芳基、或被0-3个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r5-10元杂环；和
R2d在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11、被0-2个Rd取代的C3-6环烷基（优选地，环烷基是被0-2个Rd取代的环丁基、环己基或环戊基）、被0-2个Ra取代的-(CH2)r-苯基、或被0-3个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环（优选地，该杂环是呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、氮丙啶基、吡咯烷基、吡啶基或苯并异噻唑基，各自被0-3个Ra取代）。
在另一方面，提供了式（I）的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物、或前药，其中：
R3 是氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0-3个R3a取代的C1-6烷基或被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、 OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环；和
R3b在每次出现时独立地为氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基或被0-3个Ra取代的苯基。
在另一方面，提供了具有下式的化合物：
或其立体异构体或可药用盐，其中：
A是包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环；
R1是卤素、被0-3个R1a取代的苯基、或被0-3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地为氢、CF3、卤素、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、-(CH2)rORb、和被0-3个Ra取代的-(CH2)r-苯基；
R2选自氢、SO2R2c、被0-3个R2a取代的C1-6烷基、嘧啶基、CO2R2b、-C(O)R2d、和-C(O)NR11R11；
R2a是氢或被0-3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b 是氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C3-6环烷基、被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环、或被0-3个Ra取代的-(CH2)r-苯基；
R2c在每次出现时独立地为氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C3-10环烷基、被0-3个Ra取代的C6-10芳基、或被0-3个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r 5-10元杂环；
R2d在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rd（Me）取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11、被0-2个Rd取代的C3-6环烷基、被0-2个Ra取代的(CH2)r-苯基、或被0-3个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；
R3和R3'独立地为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0-3个R3a取代的C1-6烷基或被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地为氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基或被0-3个Ra取代的苯基；
R11在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯基、或被0-3个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；或者，与和它们连接的氮原子一起，一个R11与第二个R11组合以形成被0-3个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的4-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；或者一个Ra与位于相邻碳原子上的另一个Ra一起可以组合以形成稠环，所述稠环选自3-7元环烷基3-14元碳环、或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环，各个环被0-3个Rf取代；
Rb在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CH2)r-6-10碳环；
Rc在每次出现时独立地为被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CH2)r-苯基，或者
Rd在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、-C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CH2)r-苯基、或被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、和被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
或者Rf在每次出现时独立地为任选取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂芳基、苯基或C3-6环烷基，各个基团任选被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
在另一方面，提供了式（I）的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物、或前药，其中A为四氢吡喃基。
在另一方面，提供了式（I）的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物、或前药，其中A为哌啶基。
在另一方面，提供了式（I）的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物、或前药，A为或。
在另一方面，提供了式（I）的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物、或前药，其中R1为。优选R1为。
在另一方面，提供了式（I）的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物、或前药，
其中R1为或。优选R1为。
在另一方面，提供了式（I）的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物、或前药，其中R2为CO2R2b、-C(O)R2d或C(O)NR11R11。
在另一方面，提供了式（I）的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物、或前药，其中R3和R3'独立地为氢、卤素、N3、CN、-O(苯基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C3-6环烷基。优选地，R3为F、H、OMe、NH2、N3、CN、OPh、环丙基或CH3，并且R3'为氢。更优选地，R3为F，且R3'为氢。
在另一方面，提供了具有下式的式（I）的化合物：
或其立体异构体或可药用盐。
在另一方面，提供了式（I）的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物、或前药，
其中R2为：
H、I
S(O)2Me和。
在另一方面，提供了选自第一方面范围内的所例示的实例的化合物，或其可药用盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面，提供了选自任意上述方面范围内的化合物的任何子集列表的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含可药用载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供了制造本发明的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或溶剂合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供了用于治疗的本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了用于同时、单独或依次在治疗中使用的本发明的化合物与（一种或多种）附加治疗剂的组合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物以便用于治疗疾病（或治疗疾病的方法），其中，炎症是包括但不限于诸如银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症的疾病的一部分。
下面是本说明书和所附权利要求书中所用的术语的定义。除非另行指明，否则对于本文中的基团或术语提供的最初定义在说明书和权利要求书通篇都适用于独立地或作为另一基团的一部分的所述基团或术语。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另行指明，否则本发明的化合物的所有手性（对映体和非对映体）和外消旋形式包括在本发明中。在化合物中还可存在烯烃、C=N双键等的许多几何异构体，并且所有这样的稳定异构体都被预期在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式-和反式-几何异构体并可以作为异构体的混合物或作为单独的异构形式分离。本化合物可以以旋光或外消旋形式分离。如何制备旋光形式是本领域中公知的，例如通过外消旋形式的拆分或通过由旋光原材料合成。预计到一个结构的所有手性（对映体和非对映体）和外消旋形式和所有几何异构体形式，除非明确指出具体的立体化学或异构体形式。
当任何变量（例如R3）在化合物的任何成分或式中出现超过一次时，其在每一处出现时的定义独立于其在任何其它处出现时的定义。因此，例如，如果一个基团显示为被0-2个R3取代，则所述基团可任选被最多2个R3基团取代，且R3在每一处出现时独立地选自R3的定义。取代基和/或变量的组合也只有在这样的组合产生稳定化合物时才是允许的。
当连接取代基的键显示为横穿连接环中的两个原子的键时，则该取代基可键合到环上的任何原子上。当列出取代基而没有指示该取代基经哪个原子键合到所给式的化合物的其余部分上时，则该取代基可经由该取代基中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才是允许的。
在其中本发明的化合物上存在氮原子（例如胺）的情况下，这些可通过用氧化剂（例如MCPBA和/或过氧化氢）处理转化成N-氧化物以提供本发明的其它化合物。因此，所有显示和要求保护的氮原子被认为涵盖所示的氮及其N-氧化物（N→O）衍生物。
根据本领域中使用的惯例，在本文的结构式中用于描绘作为部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。
不在两个字母或符号之间的短划线“-”用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2经碳原子连接。
关于式I的化合物的特定部分的术语“任选取代的”（例如任选取代的杂芳基）是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。例如“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代烷基”。本领域技术人员会理解，关于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团无意引入在空间上不切实际、在合成上不可行和/或固有不稳定的任何取代或取代方式。
如本文所用的术语“至少一种化学实体”与术语“化合物”可互换。
如本文所用的术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团。例如，“C1-10烷基”（或亚烷基）意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未取代或取代的，以使其一个或多个氢被另一化学基团替代。示例性烷基包括，但不限于，甲基（Me）、乙基（Et）、丙基（例如，正丙基和异丙基）、丁基（例如，正丁基、异丁基、叔丁基）、戊基（例如，正戊基、异戊基、新戊基）等。
“烯基”或“亚烯基”意在包括具有直链或支链构造并具有可存在于沿链的任何稳定点的一个或多个碳-碳双键的烃链。例如，“C2-6烯基”（或亚烯基）意在包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”意在包括具有直链或支链构造并具有可存在于沿链的任何稳定点的一个或多个碳-碳三键的烃链。例如，“C2-6炔基”（或亚炔基）意在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本领域技术人员会理解，当在本文中使用名称“CO2”时，这意在表示基团。
当术语“烷基”与另一基团一起使用时，如在“芳基烷基”中，这种连接词更具体地规定了该取代烷基所含的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指其中至少一个取代基是芳基，如苄基的如上定义的取代烷基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的取代低碳烷基，也包括直接键合到另一基团上的芳基，即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指其中至少一个取代基是杂芳基的如上定义的取代烷基。
当提到取代烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团被1至3个如上文对于取代烷基所限定的取代基取代。
术语“烷氧基”是指被如上定义的烷基或取代烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低碳烷氧基”是指具有1至4个碳的烷氧基。
应该理解的是，本领域技术人员可以对所有基团，包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基作出选择以提供稳定化合物。
如本文所用的术语“取代的”是指所指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被指定基团的选择所替代，只要不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代或酮基（即=O）时，替代该原子上的2个氢。酮基取代基不存在于芳族部分上。除非另有规定，取代基命名到核心结构中。例如，要理解的是，当列举(环烷基)烷基作为可能的取代基时，这种取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。如本文所用的环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键（例如，C=C、C=N或N=N）。
取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生稳定化合物或有用的合成中间体时才是允许的。稳定化合物或稳定结构意在暗示足够稳健以耐受从反应混合物中分离至有用的纯度和随后配制成有效治疗剂的化合物。本文列举的化合物优选不含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指环化烷基，包括单环、双环或多环的环系。C3-7环烷基意在包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。示例性环烷基包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。如本文所用的“碳环”或“碳环残基”意在表示任何稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或双环或者7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元双环或三环，其中任一种可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。此类碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基（萘满）。如上所示，在碳环的定义中也包括桥环（例如，[2.2.2]双环辛烷）。除非另有规定，优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，其意在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时，出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。要指出，桥始终将单环转化成双环。当桥连一个环时，对于该环列举的取代基也可存在于桥上。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃基团，如苯基和萘基，它们各自可以被取代。
相应地，在式（I）的化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环辛基等，以及下列环系：
等，其可任选在（一个或多个）环的任何可用的原子处被取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和。
术语“卤代”或“卤素”是指氯代、溴代、氟代和碘代。
术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的取代烷基。例如，“卤代烷基”包括单、二和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
因此，芳基的实例包括：
（芴基）等，它们可任选在任何可用的碳或氮原子处被取代。优选的芳基是任选取代的苯基。
术语“杂环”、“杂环烷基”、“杂环-（heterocyclo）”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用并且是指取代和未取代的3-至7-元单环基团、7-至11-元双环基团和10-至15-元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子（O、S或N），所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。此类含杂原子的基团的各环可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是各环中的杂原子总数为4个或更少，并且另外条件是该环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。完成双环和三环基团的稠环可以仅含碳原子并可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的。杂环基团可连接在任何可用的氮或碳原子处。如本文所用的术语“杂环”、“杂环烷基”、“杂环-”、“杂环的”和“杂环基”包括如下定义的“杂芳基”。
除下述杂芳基外，示例性的单环杂环基团包括吖丁啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基（2-oxoazepinyl）、吖庚因基（azepinyl）、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基（thiamorpholinyl）、硫代吗啉基亚砜（thiamorpholinyl sulfoxide）、硫代吗啉基砜（thiamorpholinyl sulfone）、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性的双环杂环基团包括奎宁环基。另外的单环杂环基团包括和。
术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子（O、S或N）的取代和未取代的芳族5-或6-元单环基团、9-或10-元双环基团和11-至14-元三环基团，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含杂原子的杂芳基的各环可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是各环中的杂原子总数为4个或更少且各环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠环可以仅含碳原子并可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳族的环，但其它一个或多个稠环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可连接在任何环的任何可用的氮或碳原子处。如化合价允许，如果所述附加环是环烷基或杂环基，其另外任选被=O（氧代）取代。
示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性的双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基（benzodioxolyl）、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基（chromonyl）、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基（cinnolinyl）、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性的三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
在式（I）的化合物中，优选的杂芳基包括：
和等，它们可任选在任何可用的碳或氮原子处被取代。
除非另行指明，当提到具体命名的芳基（例如，苯基）、环烷基（例如，环己基）、杂环基（例如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基）或杂芳基（例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基）时，该提及意在包括视情况而定具有0至3，优选0至2个选自上文对于芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基列举的那些的取代基的环。
术语“碳环、碳环基”或“碳环的”是指饱和或不饱和的单环或双环，其中所有环的所有原子均为碳。因此，该术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子，更通常5或6个环原子。双环碳环具有7至12个环原子，例如排布成双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，或具有9或10个环原子，排布成双环[5,6]或[6,6]体系。单环和双环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环可以被取代，在这种情况下，取代基选自上文对于环烷基和芳基列举的那些。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
当术语“不饱和”在本文中用于表示环或基团时，该环或基团可以完全不饱和或部分不饱和。
在本说明书通篇中，可以由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物和可用作可药用化合物的化合物和/或可用于制造可药用化合物的中间体化合物。
式I的化合物可以以游离形式（无离子化）存在或可以形成盐，这也在本发明的范围内。除非另行指明，否则提到本发明的化合物被理解为包括提到游离形式及其盐。术语“盐”是指与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语“盐”可包括两性离子（内盐），例如当式I的化合物含有碱性部分（如胺或者吡啶或咪唑环）和酸性部分（如羧酸）时。可药用（即无毒、生理学上可接受）的盐是优选的，例如可接受的金属盐和胺盐，其中阳离子不会显著影响该盐的毒性或生物活性。但是，其它盐可能可用于例如制备过程中可能使用的分离或提纯步骤，因此被预期在本发明的范围内。可以例如通过在介质，如盐在其中沉淀的介质或在水性介质中使式I的化合物与一定量的酸或碱（如当量）反应来形成式（I）的化合物的盐，接着冻干。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐（如用乙酸或三卤代乙酸，例如三氟乙酸形成的那些）、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐（digluconates）、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐（用盐酸形成）、氢溴酸盐（用氢溴酸形成）、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐（用马来酸形成）、甲磺酸盐（用甲磺酸形成）、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐（pectinates）、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐（如用硫酸形成的那些）、磺酸盐（如本文中提到的那些）、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐，如对甲苯磺酸盐（tosylates）、十一烷酸盐等。
示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；钡、锌和铝盐；与有机碱（例如有机胺），如三烷基胺，如三乙胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-ephenamine、N,N'-二苄基乙二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄基胺、二环己基胺或类似的可药用胺的盐，和与氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等的盐。含碱性氮的基团可以用如低碳烷基卤（例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘）、硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯）、长链卤化物（例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘）、芳烷基卤（例如苄基溴和苯乙基溴）等试剂季铵化。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
术语“可药用的”在本文中用于表示在合理医学判断的范围内适合与人类和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过制造其酸式盐或碱式盐来改变母体化合物。可药用盐的实例包括，但不限于，碱性基团，如胺的无机酸盐或有机酸盐；和酸性基团，如羧酸的碱金属盐或有机盐。可药用盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括衍生自无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些；和由有机酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟基乙磺酸等制成的盐。
本发明的可药用盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备此类盐；通常，非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的名单可见于Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Company, Easton, PA(1990)，其公开内容经此引用并入本文。
预期本发明的化合物的所有立体异构体——呈混合物或者纯净或基本纯净的形式。立体异构体可包括通过具有一个或多个手性原子而成为旋光异构体的化合物，以及通过围绕一个或多个键的有限旋转而成为旋光异构体的化合物（阻转异构体）。根据本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体和它们的混合物。其非常特别地包括外消旋形式和具有特定活性的分离的旋光异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如分级结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱法分离。可以由外消旋物通过常规方法（例如与光学活性酸成盐，接着结晶）获得独立的旋光异构体。
本发明意在包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文中描述的方法类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本使用的非标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
还预期了本发明的化合物的前药和溶剂合物。术语“前药”是指在给药至对象时通过代谢或化学过程进行化学转化以产生式I的化合物和/或其盐和/或溶剂合物的化合物。将在体内转化以提供生物活性剂（即式I的化合物）的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。例如，含有羧基的化合物可以形成可生理水解的酯，其通过在体内水解产生式I的化合物本身而充当前药。此类前药优选口服给药，因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。如果该酯本身是活性的或在血液中发生水解的那些情况下，可以采用肠胃外给药。式I的化合物的可生理水解的酯的实例包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氢茚基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基，例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基，C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基，例如甲氧基羰基氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基，甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基和例如用于青霉素和头孢菌素领域的其它公知的可生理水解的酯。此类酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。
前药的各种形式是本领域中公知的。关于此类前药衍生物的实例，参见：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)，和Widder, K.等人, eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
b) Bundgaard, H., 第5章, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P.等人, eds., A Textbook of Drug Design and Development, 第113-191页,Harwood Academic Publishers (1991)；和
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992),
它们各自经此引用并入本文。
式I的化合物及其盐可以以它们的互变异构形式存在，其中氢原子移位到该分子的其它部分上并因此重排该分子的原子之间的化学键。应该理解的是，所有互变异构形式都包括在本发明内，只要它们可存在。另外，本发明的化合物可具有反式-和顺式-异构体。
还应理解的是，式I的化合物的溶剂合物（例如水合物）也在本发明的范围内。溶剂化方法是本领域中公知的。
本发明的另一方面是包含如本文中所述的化合物、立体异构形式、药用盐、溶剂合物或水合物的药物组合物。本文中描述的药物组合物通常包含本文中所述的化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合。此类组合物基本不含不可药用组分，即含有低于提交本申请时美国法规要求所允许的量的不可药用组分。在这方面的一些实施方案中，如果该化合物溶解或悬浮在水中，则组合物进一步任选包含附加的可药用载体、稀释剂或赋形剂。在其它实施方案中，本文中描述的药物组合物是固体药物组合物（例如片剂、胶囊等）。
这些组合物可以以制药领域中公知的方式来制备，并可以通过多种途径给药，取决于是否需要局部或全身治疗以及取决于待治疗的区域。给药可以是局部（包括眼科和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠给药）、肺部（例如通过散剂或气雾剂的吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮和经皮）、眼部、口服或肠胃外给药。用于眼部给药的方法可以包括局部施用（滴眼液）、结膜下、眼周或玻璃体内注射或通过经外科手术放置在结膜囊中的气囊式导管或眼科插入物引入。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或输液；或颅内给药，例如鞘内或脑室内给药。肠胃外给药可以为单次剂量形式，或可以例如通过连续灌注泵。用于局部给药的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和散剂。常规的药物载体（水基、粉末基或油基）、增稠剂等等可能是必要的或合意的。
此外，药物组合物可以含有作为活性成分的一种或多种上文中所述的化合物，以及一种或多种可药用载体。在制造本文中所述的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合、由赋形剂稀释或封闭在例如胶囊、小袋、纸张或其它容器形式的此类载体中。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。由此，该组合物可以为片剂、丸剂、散剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂（以固体形式或在液体介质中）、含有例如至多10重量%的活性化合物的软膏、软质和硬质明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装散剂的形式。
在制备制剂中，在与其它成分组合之前，活性化合物可以经过研磨以提供合适的粒度。如果活性化合物基本不可溶，其可以研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，可以通过研磨来调节粒度，例如大约40目，以提供在制剂中基本均匀的分布。
合适的赋形剂的一些实例包括包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以附加地包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如甲基-和丙基羟基-苯甲酸盐；甜味剂；以及调味剂。通过使用本领域中已知的程序，可以配制本文中描述的组合物以便在给药至对象后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
活性化合物可以在宽剂量范围内有效，并通常以药学上有效的量施用。但是，要理解的是，实际施用的化合物的量通常由医生根据相关情况，包括待治疗的症状、所选的给药途径、所施用的实际化合物、个体对象的年龄、体重和响应、对象症状的严重程度等等来决定。
为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本文中所述的化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀的时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。这种固体预制剂随后细分为上述类型的单位剂型，其含有例如0.1至大约500毫克的本文中所述的化合物的活性成分。
片剂或丸剂可以经过包衣或以其它方式配混以提供获得延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者可以是在前者之上的包层的形式。两种组分可以通过肠溶层分隔，所述肠溶层用于抵抗在胃中的崩解，并允许内部组分完好地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸和聚合酸与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
其中化合物和组合物可以并入以便口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油混悬剂和含有食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似的药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在可药用的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬剂，以及散剂。该液体或固体组合物可以含有如上文所述的合适的可药用赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口或鼻呼吸途径给药以获得局部或全身效果。组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化的溶液可以直接由雾化装置吸入，或者雾化装置可以连接到面罩帐或间歇正压呼吸机。溶液、混悬剂或散剂组合物可以由以适当的方式输送该制剂的装置经口或经鼻给药。
施用于对象的化合物或组合物的量根据施用何物、给药的目的（如预防或治疗）、对象的状态、给药的方式等等而不同。在治疗性应用中，组合物可以以足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症状的量施用至已经患有疾病的对象。有效剂量取决于所治疗的疾病状况，并由主治医生根据多种因素进行判断，所述因素例如疾病的严重程度、对象的年龄、体重和一般状况等等。
施用于对象的组合物可以为上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术进行灭菌，或可以无菌过滤。水溶液可以原样包装使用，或经过冻干，冻干制剂在施用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常为3至11，更优选5至9和最优选7至8。要理解的是，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药物盐。
化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的特定用途、该化合物的给药方式、对象的健康和状况、以及处方医师的判断而改变。本文中描述的化合物在药物组合物中的比例或浓度可以根据多种因素而改变，所述因素包括剂量、化学特性（例如疏水性）和给药途径。例如，本文中描述的化合物可以在含有大约0.1至大约10% w/v的用于胃肠外给药的化合物的生理缓冲水溶液中提供。一些典型剂量范围为每天大约1微克/千克体重至大约1克/千克体重。在一些实施方案中，剂量范围为每天大约0.01毫克/千克体重至大约100毫克/千克体重。剂量同样取决于诸如疾病或病症的类型和进展程度、特定对象的总体健康状况、所选化合物的相对生物效能、赋形剂的配制以及其给药途径的变量。有效剂量可以由来自于体外或动物模型测试体系的剂量-响应曲线外推出来。
本发明的化合物可用于预防、诊断和治疗人类或动物的各种医学病症。该化合物用于相对于不存在这种化合物的情况下的RORγ受体抑制或降低与RORγ受体相关的一种或多种活性。由此，在本发明的一个方面，在对象体内治疗选自自身免疫性疾病或病症、哮喘、过敏性疾病或病症、代谢性疾病或病症、以及癌症的疾病或病症的方法包括向该对象施用治疗有效量的如本文中所述的根据式（I）的化合物、立体异构形式、N-氧化物、可药用盐、溶剂合物、水合物或药物组合物。参见例如L.A. Solt等人, “Action of RORs and theirligands in (patho)physiology”, Trends Endocrinol Metab., 2012年7月11日在http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276012000926上可在线获得刊本；M.S. Maddur等人, “Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune andinflammatory diseases, and therapeutic strategies”, Am. J. Pathol. 2012 Jul;181(1):8-18；和A.M. Jetten, “Retinoid-related orphan receptors (RORs):critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellularmetabolism”, Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003，其各自经此引用以其全文并入本文，以及背景部分中讨论的参考文献。在某些实施方案中，自身免疫性疾病或病症选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和银屑病关节炎、多发性硬化症、炎性肠病和狼疮。在某些实施方案中，过敏性疾病或病症选自过敏性鼻炎和皮炎。在某些实施方案中，代谢性疾病或病症选自肥胖症、肥胖诱导的胰岛素抗药性和II型糖尿病。
在某些实施方案中，该疾病或病症是类风湿性关节炎。参见例如上文引用的L.A.Solt等人，以及背景部分中讨论的参考文献。
在其它实施方案中，该疾病或病症是多发性硬化症。参见例如L. Codarri等人,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which isessential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation”, Nat. Immunol., 2011 Jun; 12(6):560-7，其经此引用以其全文并入本文，以及背景部分中讨论的参考文献。
在其它实施方案中，该疾病或病症是强直性脊柱炎。参见例如E. Toussirot,“The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatorydiseases”, Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr;11(2):159-68，其经此引用以其全文并入本文，以及背景部分中讨论的参考文献。
在其它实施方案中，该疾病或病症是炎性肠病。参见例如M. Leppkes等人,“RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammationvia redundant effects of IL-17A and IL-17F”, Gastroenterology, 2009 Jan;136(1):257-67，其经此引用以其全文并入本文，以及背景部分中讨论的参考文献。
在其它实施方案中，该疾病或病症是狼疮。参见例如K. Yoh等人,“Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter inducespolyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice”,Eur. J. Immunol., 2012 Aug;42(8):1999-2009，其经此引用以其全文并入本文，以及背景部分中讨论的参考文献。
在其它实施方案中，该疾病或病症是银屑病。参见例如S. Pantelyushin等人,“RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaqueformation in mice”, J. Clin. Invest., 2012 Jun 1;122(6):2252-6；和S.P.Raychaudhuri, “Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis”, Clin.Rev. Allergy Immunol., 2012年2月24日在http://rd.springer.com/article/10.1007/s12016-012-8307-1上可在线获得刊本（PubMed PMID: 22362575），其各自经此引用以其全文并入本文，以及背景部分中讨论的参考文献。
在其它实施方案中，该疾病或病症是银屑病关节炎。参见例如上文引用的S.P.Raychaudhuri，以及背景部分中讨论的参考文献。
在其它实施方案中，该疾病或病症是移植物抗宿主病（GVHD）。Y. Yu等人,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17transcription factorT-bet and RORγt in mice”, Blood, 2011年11月3日;118(18):5011-20，其经此引用以其全文并入本文，以及背景部分中讨论的参考文献。
在其它实施方案中，该疾病或病症是自身免疫性葡萄膜炎。参见例如R. Horai等人, “Cytokines in autoimmune uveitis”, J. Interferon Cytokine Res., 2011年10月;31(10):733-44，其经此引用以其全文并入本文，以及背景部分中讨论的参考文献。
在其它实施方案中，该疾病或病症是肥胖症和/或胰岛素抗药性。参见例如B.Meissburger等人, “Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity areregulated by retinoid-related orphan receptor gamma”, EMBO Mol. Med., 2011年11月;3(11):637-51，其经此引用以其全文并入本文，以及背景部分中讨论的参考文献。
在其它实施方案中，该疾病或病症是黑素瘤。参见例如Purwar R等人, Robusttumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat.Med., 2012年7月:18:1248-53，其经此引用以其全文并入本文，以及背景部分中讨论的参考文献。
在某些方面，通过使用本发明公开的化合物诊断、治疗或预防的医学病症可以是例如自身免疫性病症。在其它实施方案中，通过使用本发明公开的化合物诊断、治疗或预防的病症可以是炎性病症。例如，在某些实施方案中，该病症选自关节炎、糖尿病、多发性硬化症、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、幽门螺旋杆菌感染和炎性肠病。在其它实施方案中，该病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、口炎性腹泻和食物过敏。在其它实施方案中，该病症是实验性自身免疫性脑脊髓炎、咪喹莫特诱导银屑病、结肠炎或呼吸道过敏性疾病。
如本文中所用的短语“治疗有效量”指的是引起可以由研究人员、兽医、医师或其它临床医生在组织、系统、动物、个体或人类体内观察到的生物或医学响应的活性化合物或药剂的量。
在某些实施方案中，治疗有效量可以是适于以下的量：（1）预防疾病；例如在可能易患疾病、症状或病症但尚未经历或显示该疾病的病理或征候的个体中预防疾病、症状或病症；（2）抑制疾病；例如在经历或显示出疾病、症状或病症的病理或征候的个体中抑制疾病、症状或病症；或（3）改善疾病；例如在经历或显示出疾病、症状或病症的病理或征候的个体中改善疾病、症状或病症（即逆转病理和/或征候），如降低疾病的严重程度。
如本文中所用的术语“治疗（treatment）”和“治疗（treating）”是指（i）改善所述疾病状态，例如，在经历或显示出疾病、症状或病症的病理或征候的个体中改善疾病、症状或病症（即逆转或改善病理和/或征候），如降低疾病的严重程度；（ii）引起可以由研究人员、兽医、医师或其它临床医生在组织、系统、动物、个体或人类体内观察到的生物或医学响应；或（iii）抑制所述疾病状态；例如在经历或显示出疾病、症状或病症的病理或征候的个体中抑制疾病、症状或病症。
制备方法
本发明的化合物可以通过有机化学领域的技术人员可用的许多方法合成。下面描述用于制备本发明的化合物的通用合成方案。这些方案是示例性的并且无意限制本领域技术人员可用于制备本文中公开的化合物的可能技术。制备本发明的化合物的不同方法对于本领域技术人员是明显的。另外，合成中的各种步骤可以以不同的次序进行以产生所需的一种或多种化合物。在下文阐述的制备和实施例部分中给出通过通用方案中描述的方法制备的本发明的化合物的实例。纯手性实例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术来进行。例如，纯手性化合物可以通过由手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。或者，实例化合物可以通过已知方法制备以获得对映体富集的产物。
方案1图解了哌啶 10的一般合成。适当官能化的苄基卤化物1可以使用碱（如碳酸钾或氢氧化钠）在溶剂如四氢呋喃、乙醇或N,N-二甲基甲酰胺中与官能化苯硫酚2反应以提供硫化物中间体3。3氧化成砜4可以用mCPBA或其它氧化剂如过硫酸氢钾制剂（oxone）和钨酸钠来实现。或者，砜4可以通过使用苯亚磺酸钠5在溶剂如 N,N-二甲基甲酰胺中处理1在一个步骤中合成。在用正丁基锂处理时，所得4的阴离子衍生物可以与Eschenmoser's盐（二甲基亚甲基碘化铵）反应以获得胺衍生物6，其在乙酸酐和甲苯中加热后可以转化成乙烯基砜7。乙烯基砜7也可以通过与N,N,N',N'-四甲基亚甲基二胺和乙酸酐一起在N,N-二甲基甲酰胺中加热直接由4合成。3-氨基丙醇与乙烯基砜7的迈克尔加成可以提供醇8。在与甲磺酰氯和碱如三乙胺的反应之后，所得甲磺酸酯9可以用碱如叔丁醇钾或氢化钠转化成哌啶10。10的两种对映异构体可以用手性HPLC来拆分。10的外消旋或对映异构体纯形式可以按照下面的方案3中描述的条件进一步官能化。
方案1
方案2图解了合成一系列的化合物17和18，其中R1为1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基。市售的1,1,1,3,3,3-六氟-2-(对甲苯基)丙-2-醇（11）可以用N-溴代琥珀酰亚胺在回流的四氯化碳中使用AIBN作为自由基引发剂来选择性溴化以提供溴化物12。12与苯亚磺酸钠5在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中的反应可以产生砜产物13。13中的羟基可以使用如苄基溴与碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中的条件以苄基醚形式受保护。在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中在碱性条件下（如氢化钠）用二卤化物15处理所得苄基醚14可以提供四氢吡喃16a和哌啶16b。氢氧化钯(II)催化的16的氢解可以使苄基醚裂解以提供两种醇产物17a和17b。17b中的Boc保护基团可以用三氟乙酸或氯化氢去除以提供哌啶18，其可以根据方案3中概述的条件进一步官能化。
方案2
化合物19的游离环状胺（例如3-哌啶基类似物10和4-哌啶基类似物18）可以使用各种公知的转变进行官能化以提供20（方案3）。这些转变的实例包括但不限于使用烷基卤化物和碱如Hunig's碱的烷基化反应，使用醛/酮和还原剂（如三乙酰氧基硼氢化钠）的还原性烷基化，使用活化剂如BOP或HOBt/EDC的与羧酸的偶联反应，以及使用酰氯、酸酐、氯甲酸酯、异氰酸酯和磺酰氯的其它酰化反应。任选地，如果在该反应中使用外消旋的19，则可以使用手性HPLC分离20的对映异构体。
方案3
按照方案1-3制备的化合物21也可以是用于进一步衍生化的有用中间体（方案4）。例如，其可以用R1a-卤化物（氯化物、溴化物或碘化物）在碱性条件下（如碳酸钾或氢化钠）烷基化以提供22。或者，化合物22可以由21和醇R1a-OH使用Mitsunobu条件来合成，所述Mitsunobu条件包括偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）和膦配体如三苯基膦或三丁基膦。21中的羟基还可以使用(二乙基氨基)三氟化硫（DAST）用氟基团来置换以提供全氟异丙基类似物23。此外，21中的OH基团可以使用碱如甲醇钾或氢化钠用二苯基碘鎓碘化物24来芳基化以提供苯基醚25。方案4中的所有转变也可以对适当受保护的环状胺21（R2 = 保护基团，如Bn、Boc或Cbz）进行。随后的脱保护和设置R2基团的化学处理将完成该合成。
方案4
由方案1中概述的次序制备的碘化物26可以是用于进一步多样化以制备28、30和31的可用中间体（方案5）。其可以在公知的Suzuki偶联条件下使用诸如四(三苯基膦)钯或Pd(dppf)Cl2的催化剂与芳基/杂芳基硼酸（或酯）27反应以提供化合物28。化合物28还可以在Stille偶联条件下使用芳基/杂芳基锡取代硼酸27来获得。碘化物26还可以用叔丁基锂或乙基溴化镁处理以制造相应的芳基锂或芳基镁物类，其可以与酮29反应以产生醇30。化合物30又可以使用先前描述的条件转化成醚31。方案5中的所有转变也可以对适当受保护的环状胺26（R2 = 保护基团，如Bn、Boc或Cbz）来进行。随后的脱保护和设置R2基团的化学处理将完成该合成。
方案5
实施例
下面的实施例举例说明了本发明的特定和优选的实施方案，并且不限制本发明的范围。除非另行规定，否则化学缩写和符号以及科学缩写和符号具有其常见和习惯的含义。实施例和本申请其它地方中使用的附加缩写定义在上文中。常见中间体通常可用于制备超过一个实施例，并按顺序标识（例如，中间体1、中间体2等），缩写为Int. 1、Int. 2等。实施例的化合物通过制备它们的实施例和步骤来标识（例如，“1-A”表示实施例1，步骤A），或仅通过其中化合物是该实施例的标题化合物的实施例来标识（例如，“1”表示实施例1的标题化合物）。在一些情况下，描述了中间体或实施例的替代制备方法。合成领域中的化学技术人员常常可以设计替代制备方法，其基于一种或多种考虑可能是合意的，所述考虑例如更短的反应时间、更廉价的原材料、易于操作、适于催化、避免有毒试剂、专用设备的可用性和减少的线性步骤数量等等。描述替代制备方法的目的是进一步实现本发明的实施例的制备。在一些情况下，所述实施例和权利要求中的一些官能团可以通过本领域中已知的公知的生物电子等排取代来替代，例如，用四唑或磷酸酯部分替代羧酸基团。
HPLC条件
条件A：
柱：YMC Combiscreen ODS-A 4.6×50 mm (4分钟)；经4分钟的0至100%溶剂B的线性梯度，并在100% B下保持1分钟；在220纳米处UV显谱；溶剂A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.2%H3PO4；溶剂B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4；流量：4毫升/分钟。
条件B：
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水，含有10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100%B经3分钟，随后在100% B下保持0.75分钟；流量：1.11毫升/分钟。
条件C：
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水，含有0.05% TFA；流动相B：95:5乙腈:水，含有0.05% TFA；温度：50℃；梯度：0-100% B经3分钟，随后在100% B下保持0.75分钟；流量：1.11毫升/分钟。
条件D：
柱：XBridge Phenyl, 4.6×150 mm, 3.5微米；流动相A：5:95乙腈:水，含有0.05%TFA；流动相B：95:5乙腈:水，含有0.05% TFA；梯度：10-100% B经25分钟, 随后在100% B下保持5分钟；流量：1毫升/分钟。
条件E：
柱：ZORBAX CN, 4.6×150 mm, 5微米；流动相A：5:95乙腈:水，含有10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10 mM乙酸铵；梯度：10-100% B经25分钟，随后在100%B下保持5分钟；流量：1毫升/分钟。
条件F：
柱：SUNFIRE C18, 4.6×150 mm, 3.5微米；流动相A：5:95乙腈:水，含有0.05% TFA；流动相B：95:5乙腈:水，含有0.05% TFA；梯度：10-100% B经25分钟，随后在100%B下保持5分钟；流量：1毫升/分钟。
条件G：
柱：Ascentis Express C18 (4.6×50) mm, 2.7μm；流动相A：5:95乙腈:水，含有10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10 mM乙酸铵；温度：45℃；梯度：0-100% B经4分钟；流量：4.00毫升/分钟。
条件H：
柱：Ascentis Express C18 (2.1×50) mm, 2.7μm；流动相A：5:95乙腈:水，含有10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10 mM乙酸铵；梯度：0-100% B经3.4分钟；流量：1.11毫升/分钟。
实施例1
4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟苯基) 磺酰基)四氢-2H-吡喃
步骤A：2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
将N-溴代琥珀酰亚胺（13.79克，77毫摩尔）和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)（0.025克，0.155毫摩尔）加入到1,1,1,3,3,3-六氟-2-(对甲苯基)丙-2-醇（20.00克，77毫摩尔）在四氯化碳（80毫升）中的溶液中。所得悬浮液在氮气下加热至回流4小时，冷却至室温并经硅藻土（celite）过滤。滤饼用乙醚冲洗。滤液在减压下浓缩。残余物用乙醚（100毫升）和己烷（50毫升）处理，搅拌15分钟并过滤。滤液在减压下浓缩并在真空下干燥以获得棕褐色液体形式的粗产物（27.07克）。1H NMR分析显示所需2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇、未反应的1,1,1,3,3,3-六氟-2-(对甲苯基)丙-2-醇和2-(4-(二溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的摩尔比为69:15:16。混合物在不进行进一步提纯的情况下使用，呈现~70%纯度的所需2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇。
步骤B：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((苯基磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇
将4-氟苯亚磺酸钠（12.62克，69.3毫摩尔）以小份添加到2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇（20.00克，~70%纯，来自步骤A）在N,N-二甲基甲酰胺（80毫升）中的搅拌溶液中。混合物在添加过程中略微升温。在环境温度下6小时后，混合物用乙酸乙酯（1升）稀释，用水（3×200毫升）、盐水（100毫升）洗涤，干燥（硫酸镁），过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷（40毫升）中，用己烷（400毫升）研制（triturate），搅拌30分钟并过滤。滤饼用己烷（100毫升）洗涤并在真空下干燥以获得白色固体形式的1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((苯基磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇（14.84克，82%收率）。LC/MS (M+23): 439.2；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.20 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.59 (s, 1H)。
步骤C：1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯 基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
将1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-醇（12.625克，30.3毫摩尔）、2-(溴甲基)-1,3-二氟苯（6.59克，31.8毫摩尔）和碳酸钾（12.57克，91毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（120毫升）中的混合物在氮气下在室温下搅拌22小时。混合物用饱和氯化铵（100毫升）淬灭，用乙酸乙酯（800毫升）稀释，用水（3×100毫升）、盐水（50毫升）洗涤，干燥（硫酸镁），过滤并在减压下浓缩。残余物用二氯甲烷（20毫升）和甲苯（40毫升）处理，超声处理，用己烷（500毫升）研制，搅拌15分钟并过滤。滤饼用己烷（100毫升）洗涤并在真空下干燥以获得白色固体形式的第一批1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯（14.881克）。将滤液浓缩。用己烷中5-30%的乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱法提供了白色固体形式的第二批所需产物（0.735克）。产品的合并量为15.616克（95%收率）。LC/MS (M+18): 560.2；LC保留时间: 4.460分钟（分析型HPLC方法A）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.37 (tt, J=8.4,6.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H),4.68 (s, 2H), 4.36 (s, 2H)。
步骤D：4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4- ((4-氟苯基)磺酰基)四氢-2H-吡喃
将氢化钠（13.27毫克，0.332毫摩尔，矿物油中60%的悬浮液）加入到1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯（18毫克，0.033毫摩尔）和1-碘-2-(2-碘代乙氧基)乙烷（32.4毫克，0.100毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（1毫升）中的溶液中。在室温下1小时后，如通过LCMS分析判断的那样，反应完全。混合物用饱和氯化铵（1毫升）淬灭，用乙酸乙酯（20毫升）稀释，用水（2×5毫升）、盐水（5毫升）洗涤，干燥（硫酸镁），过滤并在减压下浓缩。用己烷中5-40%的乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱法提供了白色固体形式的实施例1（17.4毫克，81%收率）。LC/MS (M+18): 630.1；LC保留时间:4.541分钟 (分析型HPLC方法A)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 (d, J=8.4 Hz,2H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.03 - 6.89 (m, 4H), 4.73 (s,2H), 4.07 - 3.96 (m, J=11.8, 1.7 Hz, 2H), 3.37 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.77 -2.62 (m, 2H), 2.45 (d, J=12.3 Hz, 2H)。
实施例2
(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基) 磺酰基)哌啶-1-基)(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮
步骤A：1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯 基)丙-2-基)氧基)甲基)苯
在室温下将乙酸酐（10.35毫升，110毫摩尔）加入到1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯（14.88克，27.4毫摩尔，来自实施例1的步骤C）和N,N,N',N'-四甲基甲二胺（14.97毫升，110毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（140毫升）中的溶液中。反应烧瓶装配有冷凝器，放置在60℃油浴中并在氮气下搅拌5小时。逐滴加入额外的N,N,N',N'-四甲基甲二胺（14.97毫升，110毫摩尔）和乙酸酐（10.35毫升，110毫摩尔），混合物在60℃下搅拌15小时。加入额外的乙酸酐（5毫升）。在60℃下1小时后，混合物用乙酸乙酯（1.2升）稀释，用饱和碳酸氢钠（3×200毫升）、水（200毫升）、盐水（200毫升）洗涤，干燥（硫酸镁），过滤并在减压下浓缩。用己烷中5-25%的乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱法提供了棕褐色固体形式的不纯的1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯（8.834克）。该材料未经进一步提纯用于下一反应。
步骤B：3-((2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)- 2-((4-氟苯基)磺酰基)乙基)氨基)丙-1-醇
在氮气气氛下的25毫升干燥圆底烧瓶中，将1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)乙烯基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯（20毫克，0.036毫摩尔）和3-氨基丙-1-醇（3.25毫克，0.043毫摩尔）在无水四氢呋喃（2毫升）中的溶液在25℃下搅拌12小时。在减压下蒸发四氢呋喃后，残余物通过Prep-HPLC提纯以获得白色固体形式的3-((2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)乙基)氨基)丙-1-醇（9.23毫克，41%收率）。LC/MS (M+1): 630.7；LC保留时间: 13.30分钟(分析型HPLC方法F)；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 7.65-7.50 (m, 5H), 7.46(d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H),4.87 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 10 Hz, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H),3.43–3.19 (m, 3H), 2.60-2.45 (m, 2H), 1.65 (br-S, 1H), 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H)；19F NMR (376 MHz): δ-70.01, -104.69, -115.03。
步骤C：甲磺酸-3-((2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2- 基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)乙基)氨基)丙酯
在100毫升圆底烧瓶中，将3-((2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)乙基)氨基)丙-1-醇（200毫克，0.318毫摩尔）在无水二氯甲烷（10毫升）中的溶液在惰性气氛下冷却至0℃。向其中加入甲磺酰氯（0.030毫升，0.381毫摩尔），接着加入三乙胺（0.053毫升，0.381毫摩尔）。反应混合物在25℃下搅拌3小时，随后在减压下浓缩。残余物用己烷（10毫升）处理并剧烈搅拌10分钟。滗析出透明的己烷层。用己烷重复类似的洗涤3次。固体残余物在真空下干燥以提供黄色固体形式的粗甲磺酸-3-((2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)乙基)氨基)丙酯（218毫克）。粗材料未经进一步提纯用于下一步骤。LC/MS (M+1): 708.3。
步骤D：3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3- ((4-氟苯基)磺酰基)哌啶
在0℃下在惰性气氛下向粗甲磺酸-3-((2-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-2-((4-氟苯基)磺酰基)乙基)氨基)丙酯（218毫克，来自步骤C）在无水四氢呋喃（10毫升）中的溶液中加入叔丁醇钾（34.6毫克，0.308毫摩尔）。在室温下搅拌3小时后，在减压下蒸发四氢呋喃。残余物用水（25毫升）稀释并用乙酸乙酯（3×25毫升）萃取。合并的有机相用水（2×20毫升）、盐水（40毫升）洗涤，干燥（硫酸钠），过滤并在减压下浓缩。对粗材料施以Prep-HPLC提纯（TFA方法）以获得灰白色固体形式的3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶TFA盐（129.4毫克，经过两步骤的收率为58%）。LC/MS (M+1): 612.5；LC保留时间: 9.59分钟 (分析型HPLC方法D)；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 5H), 7.34-7.19 (m, 6H), 4.66 (dd, J = 15.6, 10 Hz, 2H), 4.36 (d, J =13.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.74 (d, J = 13.2Hz, 1H), 2.53-2.51 (m, 1H), 1.98 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 13.6 Hz,1H)。
步骤E：(3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3- ((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮
将Hunig's碱（0.015毫升，0.085毫摩尔）加入到3-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶TFA盐（14毫克，0.017毫摩尔，88%纯）和4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基氯（11.80毫克，0.051毫摩尔）在二氯甲烷（1毫升）中的悬浮液中。在室温下1小时后，混合物用氢氧化铵（1滴）淬灭，搅拌5分钟并在减压下浓缩。粗材料经由制备型LC/MS采用下列条件提纯：柱：Waters XBridge C18, 19×200 mm,5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；梯度：35-100% B经15分钟，随后在100% B下保持5分钟；流量：20毫升/分钟。将含有所需产物的级分合并，并经由离心蒸发干燥以获得实施例2（11.7毫克，81%收率）。LC/MS (M+1): 807.2；LC保留时间: 2.38分钟 (分析型HPLC方法B)；1H NMR (500 MHz, CDCl3-CD3OD的1:1混合物) δ ppm 7.68 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.23 (m, 5H), 7.03 (dt, J=11.4, 8.3 Hz, 4H), 4.76 - 4.63 (m, 3H), 3.68 - 3.42 (m, 3H), 3.22 - 2.79 (m,5H), 2.62 - 2.44 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.50 -1.27 (m, 2H)。
实施例3
1-(4-(4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟 苯基)磺酰基)哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
步骤A：4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟 苯基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1,3-二氟-2-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)苯基)丙-2-基)氧基)甲基)苯（2.00克，3.69毫摩尔，来自实施例1的步骤C）在无水N,N-二甲基甲酰胺（20毫升）中的溶液在惰性气氛下冷却至0℃。向其中加入氢化钠（0.195克，8.11毫摩尔），接着加入双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯（0.893克，3.69毫摩尔）。使反应混合物达到25℃并再搅拌3小时。基于TLC分析，原材料保持完好。反应混合物在60℃下加热12小时。在冷却至室温并用水（20毫升）淬灭后，该混合物用乙酸乙酯（3×25毫升）萃取。合并的有机相随后用水（2×50毫升）、盐水（30毫升）洗涤，干燥（硫酸钠）并在减压下浓缩以获得粗产物（2.39克）。LCMS分析显示4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的30%形成。粗材料在该阶段并未提纯，直接用于下一步骤。LC/MS (M-55): 656。
步骤B：4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4- ((4-氟苯基)磺酰基)哌啶
将粗4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（2.39克，来自步骤A）在氯化氢的4 M二氧杂环己烷溶液（20.20毫升，81毫摩尔）中在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂后，残余物用最小体积的甲醇溶解并用二乙醚研制。所得灰白色沉淀物通过过滤收集并通过Prep-HPLC（TFA方法）进一步提纯以获得白色固体形式的4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶TFA盐（440毫克，2步骤收率为17%）。LC/MS (M+1):612；LC保留时间: 24.77分钟 (分析型HPLC方法E)；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm8.58 (br-S, 1H), 8.39 (br-S, 1H), 7.63-7.56 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz,3H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.40 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.82(d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.70-2.49 (m, 4H)；19F NMR (376 MHz): δ-69.97, -74.03, -103.5, -114.9。
步骤C：1-(4-(4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯 基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮
将Hunig's碱（0.015毫升，0.087毫摩尔）加入到4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶TFA盐（15毫克，0.017毫摩尔，84%纯）和4-乙酰基哌嗪-1-羰基氯化物（9.93毫克，0.052毫摩尔）在二氯甲烷（1毫升）中的悬浮液中。在室温下1小时后，该混合物用氢氧化铵（1滴）淬灭，搅拌5分钟并在减压下浓缩。粗材料经由制备型LC/MS采用下列条件提纯：柱：Waters XBridge Shield RP18, 19×250mm, 5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；梯度：25-65% B经25分钟，随后在65% B下保持10分钟；流量：20毫升/分钟。将含有所需产物的级分合并，并经由离心蒸发干燥以提供实施例3（10.5毫克，79%收率）。LC/MS(M+1): 766.0；LC保留时间: 2.08分钟 (分析型HPLC方法B)；1H NMR (500 MHz, CDCl3-CD3OD的1:1混合物) δ ppm 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 4H), 7.09 -6.96 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 3.83 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H),3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.92 - 2.80(m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)。
实施例4
1-(4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟苯 基)磺酰基)哌啶-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮
在室温下将Hunig's碱（8.57微升，0.049毫摩尔）加入到4-(4-(2-((2,6-二氟苄基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶（10毫克，0.016毫摩尔）、2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸（2.83毫克，0.020毫摩尔）和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐（8.68毫克，0.020毫摩尔）在乙腈（0.5毫升）中的混合物中。在室温下1小时后，LCMS分析显示反应完全。粗材料经由制备型LC/MS采用下列条件提纯：柱：Waters XBridge C18, 19×250 mm, 5-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；梯度：30-100% B经20分钟，随后在100% B下保持5分钟；流量：20毫升/分钟。将含有所需产物的级分合并，并经由离心蒸发干燥以获得实施例4（7.7毫克，62%收率）。LC/MS (M+1): 738.2；LC保留时间: 2.30分钟 (分析型HPLC方法B)；1H NMR (500MHz, CDCl3-CD3OD的1:1混合物) δ ppm 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47- 7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 4.25(s, 1H), 4.05 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H),3.04 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.73 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.52 -2.24 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 2H)。
以与上面的实施例中所概述的相同方式，替换合适的胺中间体来制备下表1中的实施例。
表1
一般RORγ SPA结合分析
通过使用闪烁迫近分析法（SPA）结合分析与[3H] 25-羟基胆固醇（Perkin ElmerNET674250UC）竞争来测量潜在配体对RORγ的结合。具有N-末端His标记的人类RORγ的配体结合域（A262-S507）在大肠杆菌中表达并使用镍亲和层析法纯化。15微克/孔RORγ（A262-S507）用在3倍连续稀释的不同浓度（最终浓度为16.6 μM至0.28 nM）下的测试化合物在室温下在含有0.5%无脂肪酸BSA（Gemini Bio-Products, Cat. #700-107P）和0.1%甘油（Sigma Cat# G5516）的PBS缓冲液（Invitrogen # 14190-144）中培养10分钟。随后加入10 nM的[3H] 25-羟基胆固醇，将该反应培养10分钟。加入10毫克/毫升的Copper-His Tag-PVT珠粒（Perkin Elmer cat # RPNQ0095），将混合物培养60分钟。反应在TopCountMicroplate闪烁板阅读器（Perkin Elmer）上读取。作为在不存在测试化合物的情况下特异性结合的放射性配体的百分比抑制（总信号的百分比）绘制在一定浓度范围内测试化合物的竞争数据。在对非特异性结合进行校正后，测定IC50值。IC50值定义为将[3H] 25-羟基胆固醇特异性结合降低50%所需的测试化合物的浓度，并使用四参数逻辑方程拟合标准化数据来计算。
下面提供了RORγ结合分析中本发明的化合物的IC50值。

Claims (15)

1.具有下式（I）的化合物：
或其立体异构体或可药用盐，
其中
A是包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环，条件是如果B为苯基，则A不为；
B是-(CH2)r-3-14元碳环，或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-12元杂环；
R1选自H、卤素、被0-3个R1a取代的C1-6烷基和被0-3个R1a取代的-(CH2)r-3-14元碳环；
R1a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
R2选自氢、-(CH2)rC(O)R2d、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2R2c、-(CH2)rS(O)pNR11R11、被0-3个R2a取代的C1-6烷基、被0-3个R2a取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-10元碳环、和被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-4-7元杂环；
R2a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-4-7元杂环；
R2b在每次出现时独立地为氢、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、被0-2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-2个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
R2c在每次出现时独立地为氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C3-10环烷基、被0-3个Ra取代的C6-10芳基、或被0-3个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r 5-10元杂环；
R2d在每次出现时独立地为氢、被0-2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)NR11R11、被0-2个Rd取代的-(CH2)r-C3-10环烷基、被0-2个Ra取代的-(CH2)r-苯基、或被0-3个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的(CH2)r-4-10元杂环；
R3选自氢、卤素、N3、CN、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rNR11R11、被0-3个R3a取代的C1-6烷基、和被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地为氢、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、-(CH2)rS(O)Rc、-(CH2)rS(O)2Rc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
R11在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CH)r-苯基、或被0-3个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；或者，与和它们连接的氮原子一起，一个R11与第二个R11组合以形成被0-3个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的4-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；或者，一个Ra与位于相邻碳原子上的另一Ra可以组合以形成稠环，所述稠环选自3-7元环烷基3-14元碳环、或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环，各个环被0-3个Rf取代；
Rb在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的(CH2)r-6-10元碳环；
Rc在每次出现时独立地为被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、-C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、-CO2Rc、-NReSO2Rc、-SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CH2)r-苯基或被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、-C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
或者，Rf在每次出现时独立地为任选取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环、苯基或C3-6环烷基，各基团任选被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
q、m和n独立地选自0、1、2和3；
p为0、1或2；和
r为0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中
R1是卤素、被0-3个R1a取代的苯基、或被0-3个R1a取代的C1-6烷基；和
R1a在每次出现时独立地为氢、CF3、卤素、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、-(CH2)rORb和被0-3个Rf取代的-(CH2)r-苯基。
3.权利要求1的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中：
R2选自氢、SO2R2c、被0-3个R2a取代的C1-6烷基、嘧啶基、CO2R2b、-C(O)R2d和-C(O)NR11R11；
R2a是氢或被0-3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b是氢、被0-3个Ra（Me、Et、tBu）取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C3-6环烷基、被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环、或被0-3个Ra取代的-(CH2)r-苯基；
R2c在每次出现时独立地为氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C3-10环烷基、被0-3个Ra取代的C6-10芳基、或被0-3个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r 5-10元杂环；和
R2d在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11、被0-2个Rd取代的C3-6环烷基、被0-2个Ra取代的-(CH2)r-苯基、或被0-3个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环。
4.权利要求1的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中
R3 是氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0-3个R3a取代的C1-6烷基或被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、 OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环；和
R3b在每次出现时独立地为氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基或被0-3个Ra取代的苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物，选自下式：
或其立体异构体或可药用盐，其中：
A是包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的3-7元杂环；
R1是卤素、被0-3个R1a取代的苯基、或被0-3个R1a取代的C1-6烷基；
R1a在每次出现时独立地为氢、CF3、卤素、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、-(CH2)rORb、和被0-3个Ra取代的-(CH2)r-苯基；
R2选自氢、SO2R2c、被0-3个R2a取代的C1-6烷基、嘧啶基、CO2R2b、-C(O)R2d、和-C(O)NR11R11；
R2a是氢或被0-3个Ra取代的C1-6烷基；
R2b 是氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C3-6环烷基、被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环、或被0-3个Ra取代的-(CH2)r-苯基；
R2c在每次出现时独立地为氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C3-10环烷基、被0-3个Ra取代的C6-10芳基、或被0-3个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r 5-10元杂环；
R2d在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rd（Me）取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)NR11R11、被0-2个Rd取代的C3-6环烷基、被0-2个Ra取代的(CH2)r-苯基、或被0-3个Ra取代的含有1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；
R3和R3'独立地为氢、卤素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、被0-3个R3a取代的C1-6烷基或被0-3个R3a取代的C3-10环烷基；
R3a在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Ra取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环；
R3b在每次出现时独立地为氢、被0-3个Ra取代的C1-6烷基或被0-3个Ra取代的苯基；
R11在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、CF3、被0-3个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯基、或被0-3个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；或者，与和它们连接的氮原子一起，一个R11与第二个R11组合以形成被0-3个Rd取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的4-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-3个Ra取代的C2-6炔基、-(CH2)r-3-14元碳环、或被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
Rb在每次出现时独立地为氢、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Rd取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环、或被0-3个Rd取代的-(CH2)r-6-10碳环；
Rc在每次出现时独立地为被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CH2)r-苯基，或者
Rd在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、-C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的C3-6环烷基、被0-3个Rf取代的-(CH2)r-苯基、或被0-3个Rf取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-7元杂环；
Re在每次出现时独立地选自氢、C(O)NRfRf、C1-6烷基、C3-6环烷基、和被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；和
Rf在每次出现时独立地为氢、=O、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、SO2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、OH、C3-6环烷基、CF3或O(C1-6烷基)；
或者Rf在每次出现时独立地为任选取代的包含碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂芳基、苯基或C3-6环烷基，各个基团任选被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中A为四氢吡喃基。
7.根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中A为哌啶基。
8.根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中A为或。
9.根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R1为或。
10.根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R2为CO2R2b、-C(O)R2d或C(O)NR11R11。
11.根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R3和R3'独立地为氢、卤素、N3、CN、-O(苯基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C3-6环烷基。
12.根据权利要求5所述的化合物，选自下式：
或其立体异构体或可药用盐。
13.根据权利要求5所述的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R2为：
H，S(O)2Me，
或。
14.包含一种或多种根据权利要求1所述的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
15.诊断、预防或治疗对象体内的选自以下的疾病或病症的方法：自身免疫性疾病或病症、哮喘、过敏性疾病或病症、代谢性疾病或病症、和癌症，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
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