DE735866C - Verfahren zur Darstellung von Aminoalkylsulfonverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Darstellung von AminoalkylsulfonverbindungenInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
- Verfahren zur Darstellung von Aminoalkylsulfonverbindungen -Iss wurde gefunden, daß tertiäre Amide von AlkylsulfonsäurenundAllcy1sulfone, soweit sie an einem liohlenstoffatom, das der SO.-Gruppe benachbart ist, mit mindestens einem Wasserstoffatom substituiert sind, in Anwesenheit eines die Abspaltung von Halogenwasserstoff bewirkenden Mittels durch Tertiä ratninoäthylhalogenide und -acylatninoäthylhalogenide alkylierbar sind: Die Durchführbarkeit dieser Reaktion «-ar nicht voraussehbar, da nach der . Literatur (Ber. d. Dtsch. Chem. Ges. 2o [1,9,97], .S.29-t6) tertiäre Acylamide, wie z. B. das Phenylessigsäurediäthylamid, sich nicht alkylieren lassen und auch vom Phenylbenzylsulfon die Angabe vorliegt, es sei nicht alkylierbar (a. a. O. S.294;; ferner Ber.-2t [I@@B], S. r349).
- Die Umsetzung erfolgt nach der Gleichung Eine besondere Ausführungsform führt ztt Piperidinderivaten nach der Gleichung: Hierin bedeutet R Wasserstoff oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, 1 einen sekundären Aminrest oder einen einwertigen Kohlenwasserstoff rest, 1-1-1g Halogen und Z einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest oder :lcylrest.
- _11s Kondensationsmittel können aktive Alkalimetallverbindungen, wie z. B. Natriumamid, Plienylnatriuni, Butyllithium, \atriumnietall u. a., dienen.
- Die zo zugänglichen neuen Verbindungen haben zum Teil als Arzneimittel Bedeutung, zum Teil dien°n sie als Zwischenprodukte für andere technische Verwendung.
- Beispiele i. "-Diäthylaniinopropansulfonsäurediätliylamid (C@;IHj_N #CH=#CH=#CH_-SO.iU (C@11,)@ 3lletliansulfonsätirediäthylainid, aus Methansulfochlorid und Diäthylamin hergestellt, ist eine farblose Flüssigkeit vom Kp2o i28°, die einen schwachen, unangenehmen, aber wenig charakteristischen Geruch aufweist.
- 3o Gewichtsteile Methansulfonsäurediäthylamid, ioo Gewichtsteile Toluol, 27 Gewichtsteile P-Chlorätliyldiäthylaniin und 8 Gewichtsteile N atriuniamidpulver werden zusammen unter Rühren erhitzt. Bei 8o° wird Reaktionswärme frei. Man hält das Gemisch i Stunde bei 8o bis 85°, darauf noch z Stunden bei 100 bis 105°. Nach dem Erkalten wird Wasser zugesetzt. Die abgetrennte Toluolschicht wird mit i io ccm 2 n-Salzsäurc ausgezogen. Aus der abgetrennten wäßrigen Lösung wird die Base mit Natronlauge wieder ausgefällt, in Äther aufgenommen, über Kaliumcarbonat getrocknet und destilliert. Aufgefangen wird die Fraktion vom Kp_>u 1,90 bis 193°; man erhält 43 Gewichtsteile, wovon der weitaus größte Teil beim Kp:o 185° übergeht. Das y-Diäthylaniinopropansulfonsäurediäthylamid ist ein schwach gelbliches 01. 2. i-I#Zethylpiperidin-4-sulfondiäthylamid i 5 i Gewichtsteile Methansulfondiätliylaniid, 6oo Ge@v ichtsteile Toluol, i 56 Gewichtsteile illethyldi-r-chloräthylamin und 8o Gewichtsteile pulverisiertes N atriumamid werden zusammen unter Rühren langsam auf 8o° erliitzt, i Stunde bei 8o bis 85° und 2 Stunden bei ioo bis io5° gehalten. Nach dein Abkühlen wird Wasser zugegeben, dann der abgetrennten Toluollösung durch Ausziehen mit verdünnter Salzsäure die Base entzogen. Aus der salzsauren Lösung wird die Base mit Natronlauge abgeschieden und in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Kaliunicarbonat erhält man durch zweimaliges Fraktionieren das Produkt in einer Ausbeute von 12o Gewichtsteilen als farblose Flüssigkeit vom KP, i38°, die beim Stehen bald völlig zu einer blättrigen Kristallmasse vom Erstarrungspunkt 32° erstarrt. Das Hydrochlorid, aus der Lösung der Base in Äther mit alkoholischer Salzsäure gefällt, ist ein farblose Kristallpulver vom F. 183 bis 185°. Es ist leicht löslich in Wasser. Benzylsulfonpiperidid, aus Benzylsulfochlorid mit Piperidin bereitet, bildet farblose Kristalle vom F. i36 bis 138°.
- 96 Gewichtsteile Benzylsulfonpiperidid, 3oo Gewichtsteile Toltiol, 6o Gewichtsteile N-i3-Clilorätliylpiperidin und i8 Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid werden zusaminen unter Rühren erhitzt und zunächst 30 1linuten bei 5o bis 55°, darauf 3o Minuten bei 75 bis 80° und schließlich 1 Stunde bei 95 bis ioo° gehalten. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugesetzt; die entstandene Salzlösung wird von der Toluolschicht getrennt und diese nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat mit alkoholischer Salzsäure gefüllt. Xlan erhält so eine zähe, schwierige Fällung, aus der sich durch Umkristallisieren aus Aceton das y-Piperidino-a-phenylpropansulfonpiperididhydrochlorid als farbloses Kristallpulver ergibt. F.203 bis 2o4°. Das Salz ist leicht löslich in Wasser. q.. i-Methyl-q.-phenylpiperidin-d.-sulfondimethylamid lgg Gewichtsteile Benzylsulfondimethylamid, i56 Gewichtsteile Methyldi-ß-chloräthylamin, doo Gewichtsteile Toluol und 8o Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid werden zusammen verrührt. Zunächst wird die Temperatur zwischen 40 und 5o° gehalten; indem man durch Eiskühlung der starken Selbsterwärmung entgegenwirkt, dann läßt man die Temperatur langsam ansteigen und hält sie nach Aufhören der Selbsterwärmung durch Heizung 2 Stunden auf io50. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit Wasser durchgeschüttelt, nach einigem Stehen in der Kälte der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser, Äther, dann wieder mit Wassergewaschen und in verdünnter Essigsäure unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird mit etwas Entfärbungskohle aufgekocht, filtriert und mit Ammoniak ausgefällt. Nach dem Absaugen, Auswaschen mit Wasser und Trocknen auf dem Wasserbade erhält man 139 Gewichtsteile der Base vom F. 1560. Das Hydrochlorid kristallisiert beim 'Versetzen einer heißen Lösung der Base in Alkohol auf Zusatz von alkoholischer Salzsäure. Es ist ein farbloses Kristallpulver, das leicht in Wasser löslich ist. 5. i-Methyl-d.-hexylpiperidin-d.-sulfondiäthylamid 75 Gewichtsteile Methansulfondiäthylamid, Zoo Gewichtsteile Toluol, 83 Gewichtsteile n-Hexylbromid und 2o Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid werden zusammen i Stunde bei 7o bis 750, darauf 2 Stunden bei ioo bis io50 verrührt. Nach dem Erkalten wird Wasser zugesetzt und durchgeschüttelt. Die Toluollösung wird abgetrennt und destilliert; sie liefert 55 Gewichtsteile Heptansulfondiäthylamid vom Kps 16o bis i7o0 (zur Hauptsache i65°).
- 55 Gewichtsteile Heptansulfondiäthylamid, zoo Gewichtsteile Toluol, 36 Gewichtsteile Methyldi-P-chloräthylamin und ig Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid werden zusammen i Stunde bei 7o bis 750 und 2 Stunden bei ioo bis 105' verrührt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt; der abgetrennten Toluollösung entzieht man die basischen Anteile durch Ausschütteln mit verdünnter Phosphorsäure. Aus der so erhaltenen wäßrigen, sauren Lösung wird die Base mit Natronlauge ausgefällt; durch Aufnehmen in Äther, Trocknen über Kaliumcarbonat und Destillieren erhält man d.o Gewichtsteile bei 2 bis 3 mm zwischen iSo bis 1$ 5° 'übergehend s Öl. Das Hydrochlorid, aus der in Äther gelösten Base mit alkoholischer Salzsäure gefällt, ist löslich in: Wasser, umkristallisierbar aus Aceton. F. 196 bis 197o. 6. i-Benzylpiperidin-¢-sulfondimethylamid Methansulfondimethylamid, aus Methansulfochlorid und Dimethylamin hergestellt, ist eine farblose Kristallmasse vom F. 5o bis 51o, Kps 1030.
- 62 Gewichtsteile Methansulf ondimethylamid, 3oo Gewichtsteile Toluol, 116 Gewichtsteile Di-P-chloräthylbenzylamin und 4o Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid werden zusammen erst i Stunde bei g50, dann 3 Stunden bei io5 bis iio" verrührt. Nach dem Erkalten wird Wasser zugesetzt; die abgetrennte Toluollösung wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Aus der wäßrigen Lösung fällt Natronlauge die Base gleich fest aus. Durch Umkristallisieren aus Methylalkohol erhält man sie rein, in farblosen Kristallen vom F. 126 bis 1270. Das Hydrochlorid ist ein farbloses Kristallpulver vom F. 2d.20. Es ist ziemlich leicht löslich in. Wasser.
;. ;-I'iperi(linopropyflihenylsulfrm 8 Gewichtsteile lletlivllrIlellylstllfon, 3oo Ge- wichtsteileToltiol,7d.Gett-iclltsteile \-@3-Ch@or- äthylpiperidin und 22 Gewichtsteile Natrium- -;inidpulver «erden zusammen langsam er- hitzt und i Stunde bei (io', 30 -Minuten bei 8o bis 85= und i Stunde bei 95 Iris ioo- ge- halten. Nach lern Erkalten wird @t'asser zu- gesetzt. Die abgetrennte Toluollösung wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Aus dieser wird die Base mit -Natronlauge abge- schieden. In Äther aufgenommen, über Kallünicarbünat getrocknet und frei 3 inin fraktioniert, geht die Base als zwischen ioo und 2o5= siedendes gelbes 01 über. Das livdroclilorid, mit alkoholischer Salzsäure daraus hergestellt, bildet farblose Kristalle vom F. 214 his 2r5'. Es ist sehr leicht lös- lich in Wasser. B. i-lletlivllriperidyl-(4)-pheriylsulfori i56 Gewichtsteile lletliylplienvlstilfoii. 6oo Gewicht:teileToluol, i56(jewiclitsteilelletliyl- cii-)'-clilorätlivlamin und 8o Gewichtsteile pul- verisiertes \atriutnamid werden zusammen unter Rühren langsam erhitzt. Erst um 9o' tritt Reaktion unter Selbsterwä rinung ein. Die Temperatur wird i Stunde zwischen 9o und 95= und dann 2 Stunden zwischen io; und rio= gehalten. \acli dein Abkühlen wird zunächst aus dem Gemisch finit Wasser das Natriunichlorid entfernt, die abgetrennte Toluollösung wird mit 5#-#o ccm n-Salzsäure ausgezogen, der :@uszu- mit Natronlauge ge- fällt. Das Basengeinisch wird in Benzol auf- genorninen lind nach dein Trocknen über K_,COg im Vaktmin destilliert: erhalten wer- den 98 Gewichtsteile Ü1 vom Kp,r r 55 bis r98-, daraus durch Fraktionieren 69 Ge- wichtsteile vorn hp, 1,92 Iris r02-'. Das so erhaltene Produkt wird sofort fest lind zeigt (leg F. ioi bis 113-. Durch Unikristallisieren ans Essigester .teigt der F. auf i15= an. Die Base bildet farblose Kristalle. Das Hydro- chlorid wird auf Zusatz von alkoholischer Salzsäure zu der in heißem Essigester ge- lösten Base in farblosen Kristallen voni F. 22` bis 22y- erhalten, die in Wasser leicht löslich sind. 9. r-ll:thyl-.@-pheny-Ipiperidy-l-(.@)-phcnyl- sulfoil 46.4Gewichtsteile feinpulverisiertes Plienyl- ilenzv@su@fon, r @oGewiclitsteile T olti(-)1.3 r.2 GU- wichtsteile .%Iethvldi-N-clilorätliylainiii, ir; Ge- wichtsteile pulverisiertes -"#atriuinanii(l wer- den zusammen verrührt. Ab 4o= lregirint die Reaktion unter Eigelbfärbung. Durch Kiih- Itinr wird da: Gemisch erst zwischen 45 und 5o^ rehalten, dann langsam auf (r5 - erhitzt und -, Stunden zwischen 95 und ioo@ ge- halten. Nach lern Abkühlen und Stehen über Nacht bildet (las Gemisch einen dicken Kri- stallbrei. Man kann nun mit Wasser durch- schütteln und absaugen, wodurch inan als farbloses Kristallpulver die Base gewinnt, die finit Wasser, darauf mit etwas Ätlier getvrL- scIren und auf dein Wasserbade getrocknet wird und in einer Ausbeute von etwa ;z Ge- wichtsteilen anfällt. Es bleibt aber in der allgesaugten Toluollösung noch ein guter Teil (leg Base gelöst. Deshalb arlr;itet inan ain besten so auf, da13 man dein dicken Kristall- brei unter Scliüttelii n-Salzsiiure zufügt. Iris schwach saure Reaktion erzielt ist und alle Kristalle gelöst sind, dann den tvällrig:n Aus- zug abtrennt und mit Natronlauge fällt. Die Base wird mit Wasser und zum Schlul@ finit etwa: Äther gewaschen und auf dem Wassei-- bade getrocknet. Ausbeute: .I3 Getc-ichtsteile vorn F. 158 bis r6o . Durch Umkristalli- :ieren aus Alkohol steigt der F. auf i65 an. Das Hv(lrochloric1, aus der Berizollösung der Base finit alkoholischer Salzsäure bereitet. bil- det farlllose Kristalle voni F. (unter Zur- Setzung) 25 r -. I?s ist leicht löslich in @@"as#er. 1o. r-1letllvl-4-pllenvlpiperidyl-.l-lrlielivlstilfon - 92 Gewichtsteile Hexylpheny lsulfon, 25o Gewichtsteile Toluol, 62 Gewichtsteile #NTethyldi-ß-chloräthylamin und 32 Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid werden zusammen verrührt, erst-.i Stunde bei 55 bis 6o°, dann -Stunden bei ioo bis io5° gehalten. Durch die übliche Aufarbeitung erhält man die Base, die bei 3 mm Druck zwischen Zoo und 21S° übergeht und nach dem Erkalten erstarrt; sie schmilzt bei 63°, läßt sich aus Cyclohexan umkristallisieren und bildet farblose Kristalle. Das Hydrochlorid ist ein farbloses Kristallpulver vom F.233°. das sich leicht in Wasser löst.
- ii. i-Benzyl-piperidyl-4-phenvlsulfon .17 Gewichtsteile Methylphenylsulfon, 2ooGewichtsteile Toluol, 7o Gewichtsteile Dij:-chloräthylbenzylamin, 24 Gewichtsteile pulverisiertes Natriumainid werden zusammen t Stunde bei 95° und 3 Stunden bei io5 bis 110.D verrührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt. Die abgetrennte Toluollösung zieht man mit verdünnter Phosphorsäure aus. Aus dem Auszu, sieh die Base mit Natronlauge als zähe. Schmiere fällen, die in Äther aufgenommen, abgetrennt und eüber Kaliumcarbonat getrocknet wird. Durch Ausfällen der Äther-Lösung finit alkoholischer Salzsäure erhält man eine feste Salzabscheidung, die abgesaugt, mit Aceton gründlich ausgewaschen und aus Alkohol umkristallisiert wird. Das so erhaltene reine Hydrochlorid schmilzt bei 2j2°, ist ziemlich wenig löslich in kaltem, leichter löslich in heißem Wasser. Die Base, aus der wäßrigen Salzlösung mit Natronlauge gefällt, scheidet sich zunächst als zähe Schmiere aus, die aber vollkommen zu einer weißen Kristallmasse vom F. 86 bis ä7° erstarrt. r2.' -"-Diäthylaminophenylpropylphenylsulfon (C, HJ2 N # CH., # CH., CH (C,; H.,) # S O., - C,; H.; 46 Gewichtsteile fein pulverisiertes Phenvll)enzylsulfon, i5oGewichtsteileToluo1, 27,1 Gewichtsteile #)-Cllloräthyldiätlivlamin, S Gewichtsteile pulverisiertes Natriumainid werlen zusammen verrührt: erst ab 450 tritt ganz geringe Selbsterwärmung auf. Die Temperatur wird i Stunde zwischen 5o und 55° und dann a Stunden zwischen 9o und 9j° gehalten. Die Aufarbeitung erfolgt wie ini Beispiel 7. Das entstandene Basengemisch siedet bei 2 bis 3 mm zwischen 1.1o und 22o°. Durch Fraktionieren werden daraus 25 Gewichtsteile eines bei 3 "nnt um 21o° als gelbliches Öl übergehenden und nach kurzem Stehen völlig erstarrenden Produktes gewonnen. Die Base schmilzt bei 39 bis -.o°. Das Hydrochlorid, aus der Lösung der Base in Essigester durch Versetzen mit alkoholischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion bereitet. scheidet sich in farblosen Kristallen ab. F. 139 bis 14o°. Es ist sehr leicht löslich in Wasser. Die Lösung reagiert lackmusneutral. i3, i-p-Toluolsulfon-d-plienylpiperidin-4-sulfondiinetlivlaniid i99 Gewichtsteile -Benzylsulfondimethylainid, "296 Gewichtsteile p-Toluolsulfonid-(#)-cliloräthyl)-amid, Bob Gewichtsteile Xylol-und tgo Gewichtsteile pulverisiertes Natriumaniid werden zusammen verrührt. Die Temperatur wird anfangs durch Eiskühlung zwischen Co und 5o° gehalten; wenn keine Selbsterwärmung mehr auftritt, wird langsam bis auf 1o5° erhitzt und 3 Stunden bei einer Temperatur von 105 bis i io° gehalten. Nach dein Abkühlen wird die Xvlollösung mit Wasser ausgeschüttelt und abgetrennt: das Xylol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methvlalkoliol umkristallisiert. Die neue Verbindung bildet farblose Kristalle vom F.153 bis 15.1'.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE: i. ``erfahren zur Darstellung von Aminoall:ylsttlfonverliinelitng-,n, dadurch gekennzeichnet, daß man tertiäre Amide von Allcylsulfonsiitiren oder _1£11:_vlsulfone, die an einem der Sulfongruppe benachbarten Kohlenstoffatoin niindest:ns ein Wasser-
stoffatom aufweisen, mit Tertiäratnino- äthvlhalogeniden oder -acylaminoäthyl- halogeniden in Anwesenheit eines die Ab- spaltung von Halogenwasserstoff bewir- kenden Mittels umsetzt. ?. Verfahren nach Anspruch r,@ @.%fI'u.rch gekennzeichnet, daß man tertiäxe'Amide von Alkvlsulfonsäuren oder Al@vlsulfone, die an einem der Sulfogruppe benachbar- ten Kohlenstoffatom mindestens zwei Wasserstofffatome aufweisen, mit Verbin- worin --", und Y je eine f,-Haloäenäthv1- bruppe, Z einen Kohlenwasserstoffrest oder Acylrest bedeuten, in Anwesenheit eines die Abspaltung von Halogem@@asser- stoff bewirkenden Mittels umsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEI68661D DE735866C (de) | 1941-01-17 | 1941-01-17 | Verfahren zur Darstellung von Aminoalkylsulfonverbindungen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEI68661D DE735866C (de) | 1941-01-17 | 1941-01-17 | Verfahren zur Darstellung von Aminoalkylsulfonverbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE735866C true DE735866C (de) | 1943-06-11 |
Family
ID=7196907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEI68661D Expired DE735866C (de) | 1941-01-17 | 1941-01-17 | Verfahren zur Darstellung von Aminoalkylsulfonverbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE735866C (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2777850A (en) * | 1953-02-16 | 1957-01-15 | Sterling Drug Inc | 4-ethanesulfonyl-4-aryl-1-methylpiperidines and their preparation |
| US7595344B2 (en) * | 2001-04-05 | 2009-09-29 | Merck Sharp & Dohme Limited | Sulphones which modulate the action of gamma secretase |
| WO2015103510A1 (en) * | 2014-01-06 | 2015-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sulfone as ror-gamma modulators |
-
1941
- 1941-01-17 DE DEI68661D patent/DE735866C/de not_active Expired
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2015103510A1 (en) * | 2014-01-06 | 2015-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sulfone as ror-gamma modulators |
| CN106061956A (zh) * | 2014-01-06 | 2016-10-26 | 百时美施贵宝公司 | 作为RORγ调节剂的杂环砜 |
| US9637455B2 (en) | 2014-01-06 | 2017-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sulfone RORγ modulators |
| CN106061956B (zh) * | 2014-01-06 | 2021-03-12 | 百时美施贵宝公司 | 作为RORγ调节剂的杂环砜 |
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