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Verfahren zur Darstellung von Aminoalkylsulfonverbindungen -Iss wurde
gefunden, daß tertiäre Amide von AlkylsulfonsäurenundAllcy1sulfone, soweit sie an
einem liohlenstoffatom, das der SO.-Gruppe benachbart ist, mit mindestens einem
Wasserstoffatom substituiert sind, in Anwesenheit eines die Abspaltung von Halogenwasserstoff
bewirkenden Mittels durch Tertiä ratninoäthylhalogenide und -acylatninoäthylhalogenide
alkylierbar sind: Die Durchführbarkeit dieser Reaktion «-ar nicht voraussehbar,
da nach der . Literatur (Ber. d. Dtsch. Chem. Ges. 2o [1,9,97], .S.29-t6) tertiäre
Acylamide, wie z. B. das Phenylessigsäurediäthylamid, sich nicht alkylieren lassen
und auch vom Phenylbenzylsulfon die Angabe vorliegt, es sei nicht alkylierbar (a.
a. O. S.294;; ferner Ber.-2t [I@@B], S. r349).
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Die Umsetzung erfolgt nach der Gleichung
Eine besondere Ausführungsform führt ztt Piperidinderivaten nach der Gleichung:
Hierin bedeutet R Wasserstoff oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest,
1 einen sekundären Aminrest
oder einen einwertigen Kohlenwasserstoff rest, 1-1-1g Halogen und Z einen einwertigen
Kohlenwasserstoffrest oder :lcylrest.
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_11s Kondensationsmittel können aktive Alkalimetallverbindungen, wie
z. B. Natriumamid, Plienylnatriuni, Butyllithium, \atriumnietall u. a., dienen.
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Die zo zugänglichen neuen Verbindungen haben zum Teil als Arzneimittel
Bedeutung, zum Teil dien°n sie als Zwischenprodukte für andere technische Verwendung.
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Beispiele i. "-Diäthylaniinopropansulfonsäurediätliylamid (C@;IHj_N
#CH=#CH=#CH_-SO.iU (C@11,)@ 3lletliansulfonsätirediäthylainid, aus Methansulfochlorid
und Diäthylamin hergestellt, ist eine farblose Flüssigkeit vom Kp2o i28°, die einen
schwachen, unangenehmen, aber wenig charakteristischen Geruch aufweist.
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3o Gewichtsteile Methansulfonsäurediäthylamid, ioo Gewichtsteile Toluol,
27 Gewichtsteile P-Chlorätliyldiäthylaniin und 8 Gewichtsteile N atriuniamidpulver
werden zusammen unter Rühren erhitzt. Bei 8o° wird Reaktionswärme frei. Man hält
das Gemisch i Stunde bei 8o bis 85°, darauf noch z Stunden bei 100 bis 105°.
Nach dem Erkalten wird Wasser zugesetzt. Die abgetrennte Toluolschicht wird mit
i io ccm 2 n-Salzsäurc ausgezogen. Aus der abgetrennten wäßrigen Lösung wird die
Base mit Natronlauge wieder ausgefällt, in Äther aufgenommen, über Kaliumcarbonat
getrocknet und destilliert. Aufgefangen wird die Fraktion vom Kp_>u 1,90
bis 193°; man erhält 43 Gewichtsteile, wovon der weitaus größte Teil beim Kp:o 185°
übergeht. Das y-Diäthylaniinopropansulfonsäurediäthylamid ist ein schwach gelbliches
01.
2. i-I#Zethylpiperidin-4-sulfondiäthylamid
i 5 i Gewichtsteile Methansulfondiätliylaniid, 6oo Ge@v ichtsteile Toluol, i 56
Gewichtsteile illethyldi-r-chloräthylamin und 8o Gewichtsteile pulverisiertes N
atriumamid werden zusammen unter Rühren langsam auf 8o° erliitzt, i Stunde bei 8o
bis 85° und 2 Stunden bei ioo bis io5° gehalten. Nach dein Abkühlen wird Wasser
zugegeben, dann der abgetrennten Toluollösung durch Ausziehen mit verdünnter Salzsäure
die Base entzogen. Aus der salzsauren Lösung wird die Base mit Natronlauge abgeschieden
und in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Kaliunicarbonat erhält man durch
zweimaliges Fraktionieren das Produkt in einer Ausbeute von 12o Gewichtsteilen als
farblose Flüssigkeit vom KP, i38°, die beim Stehen bald völlig zu einer blättrigen
Kristallmasse vom Erstarrungspunkt 32° erstarrt. Das Hydrochlorid, aus der Lösung
der Base in Äther mit alkoholischer Salzsäure gefällt, ist ein farblose Kristallpulver
vom F. 183 bis 185°. Es ist leicht löslich in Wasser.
Benzylsulfonpiperidid, aus Benzylsulfochlorid mit Piperidin bereitet, bildet farblose
Kristalle vom F. i36 bis 138°.
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96 Gewichtsteile Benzylsulfonpiperidid, 3oo Gewichtsteile Toltiol,
6o Gewichtsteile N-i3-Clilorätliylpiperidin und i8 Gewichtsteile pulverisiertes
Natriumamid werden zusaminen unter Rühren erhitzt und zunächst 30 1linuten bei 5o
bis 55°, darauf 3o Minuten bei 75 bis 80° und schließlich 1 Stunde bei 95 bis ioo°
gehalten. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugesetzt; die entstandene Salzlösung wird
von der Toluolschicht getrennt und diese nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat mit
alkoholischer Salzsäure gefüllt. Xlan erhält so eine zähe, schwierige Fällung, aus
der sich durch Umkristallisieren aus Aceton das y-Piperidino-a-phenylpropansulfonpiperididhydrochlorid
als farbloses Kristallpulver ergibt. F.203 bis 2o4°. Das Salz ist leicht löslich
in Wasser.
q.. i-Methyl-q.-phenylpiperidin-d.-sulfondimethylamid
lgg Gewichtsteile Benzylsulfondimethylamid, i56 Gewichtsteile Methyldi-ß-chloräthylamin,
doo Gewichtsteile Toluol und 8o Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid werden
zusammen verrührt. Zunächst wird die Temperatur zwischen 40 und 5o° gehalten; indem
man durch Eiskühlung der starken Selbsterwärmung entgegenwirkt, dann läßt man die
Temperatur langsam ansteigen und hält sie nach Aufhören der Selbsterwärmung durch
Heizung 2 Stunden auf io50. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit Wasser durchgeschüttelt,
nach einigem Stehen in der Kälte der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser, Äther,
dann wieder mit Wassergewaschen und in verdünnter Essigsäure unter Erwärmen gelöst.
Die Lösung wird mit etwas Entfärbungskohle aufgekocht, filtriert und mit Ammoniak
ausgefällt. Nach dem Absaugen, Auswaschen mit Wasser und Trocknen auf dem Wasserbade
erhält man 139 Gewichtsteile der Base vom F. 1560. Das Hydrochlorid kristallisiert
beim 'Versetzen einer heißen Lösung der Base in Alkohol auf Zusatz von alkoholischer
Salzsäure. Es ist ein farbloses Kristallpulver, das leicht in Wasser löslich ist.
5. i-Methyl-d.-hexylpiperidin-d.-sulfondiäthylamid
75 Gewichtsteile Methansulfondiäthylamid, Zoo Gewichtsteile Toluol, 83 Gewichtsteile
n-Hexylbromid und 2o Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid werden zusammen i
Stunde bei 7o bis 750, darauf 2 Stunden bei ioo bis io50 verrührt. Nach dem Erkalten
wird Wasser zugesetzt und durchgeschüttelt. Die Toluollösung wird abgetrennt und
destilliert; sie liefert 55 Gewichtsteile Heptansulfondiäthylamid vom Kps 16o bis
i7o0 (zur Hauptsache i65°).
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55 Gewichtsteile Heptansulfondiäthylamid, zoo Gewichtsteile Toluol,
36 Gewichtsteile Methyldi-P-chloräthylamin und ig Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid
werden zusammen i Stunde bei 7o bis 750 und 2 Stunden bei ioo bis 105' verrührt.
Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt; der abgetrennten Toluollösung
entzieht man die basischen Anteile durch Ausschütteln mit verdünnter Phosphorsäure.
Aus der so erhaltenen wäßrigen, sauren Lösung wird die Base mit Natronlauge ausgefällt;
durch Aufnehmen in Äther, Trocknen über Kaliumcarbonat und Destillieren erhält man
d.o Gewichtsteile bei 2 bis 3 mm zwischen iSo bis 1$ 5° 'übergehend s Öl. Das Hydrochlorid,
aus der in Äther gelösten Base mit alkoholischer Salzsäure gefällt, ist löslich
in: Wasser, umkristallisierbar aus Aceton. F. 196 bis 197o. 6. i-Benzylpiperidin-¢-sulfondimethylamid
Methansulfondimethylamid, aus Methansulfochlorid und Dimethylamin hergestellt, ist
eine farblose Kristallmasse vom F. 5o bis 51o, Kps 1030.
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62 Gewichtsteile Methansulf ondimethylamid, 3oo Gewichtsteile Toluol,
116 Gewichtsteile Di-P-chloräthylbenzylamin und 4o Gewichtsteile pulverisiertes
Natriumamid werden zusammen erst i Stunde bei g50, dann 3 Stunden bei io5 bis iio"
verrührt. Nach dem Erkalten wird Wasser zugesetzt; die abgetrennte Toluollösung
wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Aus der wäßrigen Lösung fällt Natronlauge
die Base gleich fest aus. Durch Umkristallisieren aus Methylalkohol erhält man sie
rein, in farblosen Kristallen vom F. 126 bis 1270. Das Hydrochlorid ist ein farbloses
Kristallpulver vom F. 2d.20. Es ist ziemlich leicht löslich in. Wasser.
| ;. ;-I'iperi(linopropyflihenylsulfrm |
| 8 Gewichtsteile lletlivllrIlellylstllfon, 3oo Ge- |
| wichtsteileToltiol,7d.Gett-iclltsteile \-@3-Ch@or- |
| äthylpiperidin und 22 Gewichtsteile Natrium- |
| -;inidpulver «erden zusammen langsam er- |
| hitzt und i Stunde bei (io', 30 -Minuten bei |
| 8o bis 85= und i Stunde bei 95 Iris ioo- ge- |
| halten. Nach lern Erkalten wird @t'asser zu- |
| gesetzt. Die abgetrennte Toluollösung wird |
| mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Aus |
| dieser wird die Base mit -Natronlauge abge- |
| schieden. In Äther aufgenommen, über |
| Kallünicarbünat getrocknet und frei 3 inin |
| fraktioniert, geht die Base als zwischen ioo |
| und 2o5= siedendes gelbes 01 über. Das |
| livdroclilorid, mit alkoholischer Salzsäure |
| daraus hergestellt, bildet farblose Kristalle |
| vom F. 214 his 2r5'. Es ist sehr leicht lös- |
| lich in Wasser. |
| B. i-lletlivllriperidyl-(4)-pheriylsulfori |
| i56 Gewichtsteile lletliylplienvlstilfoii. 6oo |
| Gewicht:teileToluol, i56(jewiclitsteilelletliyl- |
| cii-)'-clilorätlivlamin und 8o Gewichtsteile pul- |
| verisiertes \atriutnamid werden zusammen |
| unter Rühren langsam erhitzt. Erst um 9o' |
| tritt Reaktion unter Selbsterwä rinung ein. |
| Die Temperatur wird i Stunde zwischen 9o |
| und 95= und dann 2 Stunden zwischen io; |
| und rio= gehalten. \acli dein Abkühlen wird |
| zunächst aus dem Gemisch finit Wasser das |
| Natriunichlorid entfernt, die abgetrennte |
| Toluollösung wird mit 5#-#o ccm n-Salzsäure |
| ausgezogen, der :@uszu- mit Natronlauge ge- |
| fällt. Das Basengeinisch wird in Benzol auf- |
| genorninen lind nach dein Trocknen über |
| K_,COg im Vaktmin destilliert: erhalten wer- |
| den 98 Gewichtsteile Ü1 vom Kp,r r 55 bis |
| r98-, daraus durch Fraktionieren 69 Ge- |
| wichtsteile vorn hp, 1,92 Iris r02-'. Das so |
| erhaltene Produkt wird sofort fest lind zeigt |
| (leg F. ioi bis 113-. Durch Unikristallisieren |
| ans Essigester .teigt der F. auf i15= an. Die |
| Base bildet farblose Kristalle. Das Hydro- |
| chlorid wird auf Zusatz von alkoholischer |
| Salzsäure zu der in heißem Essigester ge- |
| lösten Base in farblosen Kristallen voni |
| F. 22` bis 22y- erhalten, die in Wasser leicht |
| löslich sind. |
| 9. r-ll:thyl-.@-pheny-Ipiperidy-l-(.@)-phcnyl- |
| sulfoil |
| 46.4Gewichtsteile feinpulverisiertes Plienyl- |
| ilenzv@su@fon, r @oGewiclitsteile T olti(-)1.3 r.2
GU- |
| wichtsteile .%Iethvldi-N-clilorätliylainiii, ir; Ge- |
| wichtsteile pulverisiertes -"#atriuinanii(l wer- |
| den zusammen verrührt. Ab 4o= lregirint die |
| Reaktion unter Eigelbfärbung. Durch Kiih- |
| Itinr wird da: Gemisch erst zwischen 45 und |
| 5o^ rehalten, dann langsam auf (r5 - erhitzt |
| und -, Stunden zwischen 95 und ioo@ ge- |
| halten. Nach lern Abkühlen und Stehen über |
| Nacht bildet (las Gemisch einen dicken Kri- |
| stallbrei. Man kann nun mit Wasser durch- |
| schütteln und absaugen, wodurch inan als |
| farbloses Kristallpulver die Base gewinnt, die |
| finit Wasser, darauf mit etwas Ätlier getvrL- |
| scIren und auf dein Wasserbade getrocknet |
| wird und in einer Ausbeute von etwa ;z Ge- |
| wichtsteilen anfällt. Es bleibt aber in der |
| allgesaugten Toluollösung noch ein guter Teil |
| (leg Base gelöst. Deshalb arlr;itet inan ain |
| besten so auf, da13 man dein dicken Kristall- |
| brei unter Scliüttelii n-Salzsiiure zufügt. Iris |
| schwach saure Reaktion erzielt ist und alle |
| Kristalle gelöst sind, dann den tvällrig:n Aus- |
| zug abtrennt und mit Natronlauge fällt. Die |
| Base wird mit Wasser und zum Schlul@ finit |
| etwa: Äther gewaschen und auf dem Wassei-- |
| bade getrocknet. Ausbeute: .I3 Getc-ichtsteile |
| vorn F. 158 bis r6o . Durch Umkristalli- |
| :ieren aus Alkohol steigt der F. auf i65 an. |
| Das Hv(lrochloric1, aus der Berizollösung der |
| Base finit alkoholischer Salzsäure bereitet. bil- |
| det farlllose Kristalle voni F. (unter Zur- |
| Setzung) 25 r -. I?s ist leicht löslich in @@"as#er. |
| 1o. r-1letllvl-4-pllenvlpiperidyl-.l-lrlielivlstilfon |
n-Hexy lphenylsulfon wird durch Kochen einer alkoholischen Lösung
von benzolsulfinsaurem 1@Tatrium mit n-Hexylbromid gewonnen; es ist ein farbloses
Öl vom Kp, r95°.
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92 Gewichtsteile Hexylpheny lsulfon, 25o Gewichtsteile Toluol, 62
Gewichtsteile #NTethyldi-ß-chloräthylamin und 32 Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid
werden zusammen verrührt, erst-.i Stunde bei 55 bis 6o°, dann -Stunden bei ioo bis
io5° gehalten. Durch die übliche Aufarbeitung erhält man die Base, die bei 3 mm
Druck zwischen Zoo und 21S° übergeht und nach dem Erkalten erstarrt; sie schmilzt
bei 63°, läßt sich aus Cyclohexan umkristallisieren und bildet farblose Kristalle.
Das Hydrochlorid ist ein farbloses Kristallpulver vom F.233°. das sich leicht in
Wasser löst.
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ii. i-Benzyl-piperidyl-4-phenvlsulfon
.17 Gewichtsteile Methylphenylsulfon, 2ooGewichtsteile Toluol, 7o Gewichtsteile
Dij:-chloräthylbenzylamin, 24 Gewichtsteile pulverisiertes Natriumainid werden zusammen
t Stunde bei 95° und 3 Stunden bei io5 bis 110.D verrührt. Nach dem Abkühlen wird
das Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt. Die abgetrennte Toluollösung zieht man mit
verdünnter Phosphorsäure aus. Aus dem Auszu, sieh die Base mit Natronlauge als zähe.
Schmiere fällen, die in Äther aufgenommen, abgetrennt und eüber Kaliumcarbonat getrocknet
wird. Durch Ausfällen der Äther-Lösung finit alkoholischer Salzsäure erhält man
eine feste Salzabscheidung, die abgesaugt, mit Aceton gründlich ausgewaschen und
aus Alkohol umkristallisiert wird. Das so erhaltene reine Hydrochlorid schmilzt
bei 2j2°, ist ziemlich wenig löslich in kaltem, leichter löslich in heißem Wasser.
Die Base, aus der wäßrigen Salzlösung mit Natronlauge gefällt, scheidet sich zunächst
als zähe Schmiere aus, die aber vollkommen zu einer weißen Kristallmasse vom F.
86 bis ä7° erstarrt. r2.' -"-Diäthylaminophenylpropylphenylsulfon (C, HJ2
N # CH., # CH., CH (C,; H.,) # S O., - C,; H.; 46 Gewichtsteile fein pulverisiertes
Phenvll)enzylsulfon, i5oGewichtsteileToluo1, 27,1 Gewichtsteile #)-Cllloräthyldiätlivlamin,
S Gewichtsteile pulverisiertes Natriumainid werlen zusammen verrührt: erst ab 450
tritt ganz geringe Selbsterwärmung auf. Die Temperatur wird i Stunde zwischen 5o
und 55° und dann a Stunden zwischen 9o und 9j° gehalten. Die Aufarbeitung erfolgt
wie ini Beispiel 7. Das entstandene Basengemisch siedet bei 2 bis 3 mm zwischen
1.1o und 22o°. Durch Fraktionieren werden daraus 25 Gewichtsteile eines bei 3 "nnt
um 21o° als gelbliches Öl übergehenden und nach kurzem Stehen völlig erstarrenden
Produktes gewonnen. Die Base schmilzt bei 39 bis -.o°. Das Hydrochlorid, aus der
Lösung der Base in Essigester durch Versetzen mit alkoholischer Salzsäure bis zur
sauren Reaktion bereitet. scheidet sich in farblosen Kristallen ab. F. 139 bis 14o°.
Es ist sehr leicht löslich in Wasser. Die Lösung reagiert lackmusneutral. i3, i-p-Toluolsulfon-d-plienylpiperidin-4-sulfondiinetlivlaniid
i99 Gewichtsteile -Benzylsulfondimethylainid, "296 Gewichtsteile p-Toluolsulfonid-(#)-cliloräthyl)-amid,
Bob Gewichtsteile Xylol-und tgo Gewichtsteile pulverisiertes Natriumaniid werden
zusammen verrührt. Die Temperatur wird anfangs durch Eiskühlung zwischen Co und
5o° gehalten; wenn keine Selbsterwärmung mehr auftritt, wird langsam bis auf 1o5°
erhitzt und 3 Stunden bei einer Temperatur von 105 bis i io° gehalten. Nach dein
Abkühlen wird die Xvlollösung mit Wasser ausgeschüttelt und abgetrennt: das Xylol
wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methvlalkoliol
umkristallisiert. Die neue Verbindung bildet farblose Kristalle vom F.153 bis 15.1'.