DE837693C - Verfahren zur Herstellung von Piperidohydrophenanthrenverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Piperidohydrophenanthrenverbindungen

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DE837693C
DE837693C DEH567A DEH0000567A DE837693C DE 837693 C DE837693 C DE 837693C DE H567 A DEH567 A DE H567A DE H0000567 A DEH0000567 A DE H0000567A DE 837693 C DE837693 C DE 837693C
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    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Piperidohydrophenanthrenverbindungen l@:s wurde gefunden, das die im aromatischen Kern A substituierten Derivate des i'-Methylpiperido-[2'. 3', 4 : 9, 14, 131-5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, r -4-i>ctalivdrol>lienaiitlirens ..ich durch wertvolle analgetische Eigenschaften auszeichne». Sie stellen zudem geeignete Ausgangs-Produkte für die Einführung weiterer Substituenten dar, da die Anwesenheit von Substituenten die Einführung weiterer Reste begünstigt.
  • Die neuen Verbindungen werden durch Umsetzung der Halogenmethylate des 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolins mit substituierten Benzylmagnesiumhalogeniden gewonnen. Zur Herstellung der Halogenmethylate des 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolins wird 1, 3-Dioxy-5, 6, 7, 8-tetrahydroisochinolin (Chemisches Zentralblatt 1933 I, S. 593) mit Phosphoroxychlorid unter Druck in das 1, 3-Dichlor-5, 6, 7, 8-tetrahydroisochinolin übergeführt. Durch Hydrierung erhält man das 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolin, das bei Einwirkung von Methylhalogenid in ein Halogenmethylat übergeht. Als substituierte Benzylhalogenide kommen nur solche in Frage, welche einesteils dazu befähigt sind, Grignardverbindungen einzugehen und andernteils mindestens eine freie o-Stelle zum Halogenmethylsubstituenten besitzen. Die Reaktionsfolge ergibt sich aus der Formulierung In diesen Formeln bedeutet 1 Wasserstoff oder einen Rest, der die Herstellung der Grignardverh ndung III ermöglicht und dabei unverändert bleibt und Hlg ein Halogenatom.
  • Das Halogenmethylat des 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolins 1I wird mit substituierten BenzylmagnesiumhalogenidenIII zu den entsprechend substituierten i-Benzyl-2-methyl-1, 2, 5, 6, 7, 8-hexahydroisochinolinen IV umgesetzt, diese mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren zu den Octahydroverb ndungen V hydriert, welche beim Erwärmen mit Phosphorsäure in die im aromatischen lern :@ substituierten N-Methylpiperidooctahydrophenanthrenderivate VI übergehen.
  • Die neuen Verbindungen haben basischen Charakter, sind destillierbar oder sublimierbar und bilden mit Säuren Salze. Sie sollen als Heilmittel ()der Ausgangsprodukte zur Herstellung von solchen Verwendung finden.
  • Beispiel i 711 einer aus 4o Gewichtsteilen Magnesium in 8oo Raumteilen absolutem Äther mit 25o Gewichtsteilen 3, .I-Dimethylbenzylchlorid hergestellten Grignardlösung fügt man unter gutem Rühren zwischen o und 5° 275 Gewichtsteile fein pulverisiertes 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisocliinolinjodmethylat portionsweise zu. Das jodmethylat geht jeweils rasch in Lösung. Nachdem alles eingetragen ist. wird noch i Stunde bei etwa o° gerührt.
  • Darauf wird auf Eis gegossen und die Base durch gesättigte Ammonchloridlösung und Ammoniak abgeschieden. Die Ätherlösung wird abgetrennt. Die basischen Anteile werden ihr mit etwa ioo0 Raumteilen eiskalter normaler Salzsäure entzogen. Die kalte, salzsaure Lösung wird entweder direkt der 1-Ivdrierung unterworfen oder aus ihr die Base erneut mit Ammoniak gefällt, in Äther aufgenommen und nach Entfernen des Äthers im Hochvakuum destilliert. Kp 0,03 134 bis i37°.
  • 267 Gewichtsteile des luftempfindlichen i-(3', 4 -Dimethyl,benzyl)- 2-metbyl- 1, 2. 5, 6, 7, 8-hexahydroisoch.inol,ins werden in iooo Raumteilen normaler Salzsäure in der Kälte gelöst. Diese Lösung wird mit Zoo Gewichtsteilen Palladiumkohle, entsprechend 2 Gewichtsteilen Palladium, in einer Wasserstoffatmosphäre bei leichtem Überdruck hydriert. Nach kurzer Zeit ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Die vom Kontakt getrennte Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gestellt, die Base in Benzol aufgenommen und destilliert. Sie siedet unter 0,03 mm bei 12o bis 124°. Das Hydrobromid schmilzt bei 178 bis 18o°, das Pikrat bei 124 bis 126°.
  • 269 Gewichtsteile 1-(3', -Dimethylbenzyl) -2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octaliydroisochinolin werden mit 24ooGewichtsteilen goo/oigerPhosphorsäure 72 Stunden auf 15o° erwärmt. Darauf wird abgekühlt, die Base in Benzol aufgenommen und im Hochvakuum destilliert. Sie siedet unter o,ol mm bei 121 bis 123°. Das i'-:@Ietbylpiperido-[2', 3', 4 - 9, 14, 13)-3, 4-dimethyl-5, 6, 7, 8, 9, 1o, 13, 14-octahydrophenanthren ist schwer löslich in Wasser, leicht in Alkohol und Äther. Es bildet mit Säuren Salze. Das Pikrat schmilzt bei 198 bis 200°', das Hydrobromid bei 217 bis 218°.
  • Beispiel 2 In ähnlicher Weise wie in Beispiel i beschrieben wird aus p-Metlloxybenzylliromid über die Grignardverbindung und dem jodmethylat des 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolins.das i-(p-@letlioxybenzyl)-2-methyl-i, 2, 5, 6, 7, 8-hexahydroisochiriolin hergestellt. Kp 0,2 149 bis 154°.
  • Durch katalytische Hydrierung mit Platinoxyd und Wasserstoff gewinnt man das i-(p-Methoxy-
    IlenzVl) - 2-tnethvl - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroiso-
    chinolin. Kp.0,12 138 bis i42°. Das Hydrcchlorid
    snlimilzt bei 149,5 bis 151,5°.
    271 Gewichtsteile des I-(l)-\lethoxylieltzyl)-2-
    methyl-t, 2, 3, 4, 5, 6. 7, 8-octahydroisochitIolins
    werden mit 27oo Gewichtsteilen Phosphorsäure
    (sPez. (@ew. 1.75) 3 Tage auf 15o° erwärmt. Die
    abgekiihlte, scliwaclil>rattti gefärbte Lösung wird
    unter I?iskiihlung mit Ammoniak schwach plienol-
    phthaleinalkalisch gestellt ttnd d;ie freie Eiase itt Äther
    aufgenommen. Man trocknet Tiber Kaliumcarbonat
    und engt ein. Die Rohbase kann entweder durch
    Sublimation im I-loclivakuutn (0,3 nim, Ölbad-
    tetnperatur 180 1»s 21o'), durch Umkristallisieren
    aus .\tlisol oder über die Salze gereinigt werden.
    Durch das I:r i@ärmen mit der Phosphorsäure ist der
    \tetli@-liitlier zum größten Teil gespalten worden.
    1)as t'-\letlt_@,lpil),prido-(2', 3', . : 9, 14, 131-3-oxy-
    5. 6,. 7. 8, 9, to, 13. i4-octaliydroplienantliren
    schmilzt bei 251 bis 253°. Es ist schwer löslich in
    Wasser. ziemlich scliN%-er in Alkohol und Äther.
    leichter in Chloroform und Anisol. Starke Al-
    kalien iermögen es zu lösen. Es bildet mit Säuren
    Salze. 1)as flvdrolirotni(1 schmilzt kristallwasser-
    frei bei 193 bis 194-. Das durch Acetylieren ge-
    wonnene t'-\lethylpiperido-[ä , 3', , : 9, 14, 13J-3-
    14-octahydrophenan-
    acetoxy-5, 6, 7, S, 9, To. 13,
    ihren schmilzt als 1-l\-drol>romid mit I/., 11.>0 bei
    21O 111ä 2I2. - -
    Der bei der Behandlung mit Phosphor-
    säure nicht gespaltene :\titeil an Methyläther
    (1'-\leth@ll»lr.#rido-@2'. 3'. 4' : 9, 14, 13)-3-meth-
    I,@y- 5. 6. 7, 9, 9, 10- 13, 14-octahvdrophenantliren)
    schmilzt bel g1 bis 83`', (las kristallwasserhaltige
    H@<lrtillromi<I desselben bei 9I 1»s 93°.
    l'eisl)iel 3
    Nach Vorschrift des Beispiels i @i-ird die aus
    m-\letlulxil>enzvlllromid hergestellte Grignard-
    @erl>int@ung tnit-<letn I>ronimethylat des 5, 6, 7, 8-
    ,I,etrali@,(lroüsotcliitiolins unigesetzt und dabei das
    t - (m - \letlioxyl)enzyl) - 2- methyl-1, 2, 5, 6, 7, 8-
    hexahydroisochinolin (CIgHQ30N) gewonnnen;
    Kp o,o2 139 bis 146°.
    Mit Hilfe von auf Kohle niedergeschlagenem
    Palladium und Wasserstoff wird daraus das
    1-(m-\1ethoxybetizyl)-2-methyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-
    octahycIroisochinolin (C18H250N) erhalten. Das
    Ilvdroclilorid (C"H"ON) schmilzt bei 116 bis
    1 l 8` .
    So (:-,ewichtsteile der Base werden mit 8oo Raum-
    teilen Phosphorsäure von 87% vermischt und
    3 Tage auf 15o° erwärmt. Die erkaltete Lösung
    wird auf Eis gegossen und mit 20%igem Ammoniak
    schwach phenolphthaleinalkalisch gestellt. Die aus-
    gefallene Base, bei der es sich um das durch Cyclisie-
    rung und gleichzeitige Verseifung des Methyläthers
    entstandene I'-:llethylpiperido-[2', 3',-4':9, 14, 13]-
    2-(oder -4-)-oxv-5, 6, 7, 8, 9, to, 13, 14-octahydro-
    hhenanthren handelt, wird durch Umfällen über das
    Hydrochlorid und Umlösen aus verdünntem Alkohol
    gereinigt. Sie schmilzt bei 93 bis 95°. Sie ist schwer
    1<islich in \\'asser, ziemlich schwer löslich in Alkohol
    und Äther. Sie löst sich in verdünnter Natronlauge,
    dagegen nicht in Sodalösung. Das aus Wasser um-
    gelöste llvdroilromid enthält Kristallwasser.

Claims (1)

  1. PATL:VTANSPRUCII:
    Verfahren zur Herstellung von Piperidohvdrophenanthrenyerbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Halpgenmethylate des 5. 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolins mit solchen stil>stittiierten Benzyimagnesiutnhalogenidenumsetzt, welche mindestens in einer o-Stellung zum Halogenmethylrest keinen Substituenten tragen, die entstandenen im Benzvlkern substituierten 1-Benzyl-2-methyl-I, 2, 5, 6, 7, 8-hexahydroisochinoline mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren zu den entsprechenden Octahydroisochinolinen hydriert und diese zwecks Ringschluß mit Phosphorsäure erhitzt.
DEH567A 1946-10-02 1949-11-20 Verfahren zur Herstellung von Piperidohydrophenanthrenverbindungen Expired DE837693C (de)

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DE (1) DE837693C (de)
DK (1) DK72101C (de)
FR (1) FR1007634A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2924603A (en) * 1958-09-22 1960-02-09 Smith Kline French Lab Aralkylbenzmorphan derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2924603A (en) * 1958-09-22 1960-02-09 Smith Kline French Lab Aralkylbenzmorphan derivatives

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FR1007634A (fr) 1952-05-08
DK72101C (da) 1951-02-05
CH252755A (de) 1948-01-31

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