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Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
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und infolgedessen selbst bei nur mässig erhöhter Temperatur in kurzer Zeit beendet ist. Verwendet man aromatische Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel, so verläuft die Reaktion dagegen in heterogener Phase und erfordert höhere Reaktionstemperaturen sowie längere Reaktionszeiten, wobei das im Reaktionsgemisch enthaltene, nicht umgesetzte Kondensationsmittel an den reaktionsfähigen, Carbonylgruppen enthaltenden Substituenten angreift und so in weitgehendem Masse zu der Entstehung unerwünschter Nebenprodukte Anlass gibt.
Nach einer besonderen Ausführungsform des neuen Verfahrens werden die Reaktionskomponenten in Dimethylformamid als Lösungsmittel zu sammengegeben und kurze Zeit auf 60-80 C erwärmt. An Stelle der freien tertiären Aminoalkylhalogenide können auch deren Salze verwendet werden, wobei der zur Neutralisierung der Säure des Salzes notwendige Überschuss an Kondensationsmittel hinzugefügt werden muss. In manchen Fällen erweist es sich als zweckmässig, durch längeres Rühren der heterocyclischen Verbindung und des Kondensationsmittels in Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Zimmertemperatur die Umwandlung der Heterocyclen in deren Alkaliverbindung zu vervollständigen und darauf das tertiäre Aminoalkylhalogenid bei erhöhter Temperatur zuzutropfen.
Man kann das tertiäre Aminoalkylhalogenid auch bei Zimmertemperatur hinzufügen und die Reaktion ohne Erwärmen durch längeres Rühren zu Ende führen.
Das neue Verfahren gestattet somit, eine Klasse von Verbindungen, die als solche pharmakologisch wirksam bzw. als Zwischenprodukt zum Aufbau von Arzneimitteln verwendbar sind, in überaus einfacher Weise und mit hohen Ausbeuten herzustellen.
Beispiel 1 : 1- (3'-Diäthylaminopropyl) -2, 4- dimethyl- 3-acetyl-pyrrol.
In die Lösung von 6, 9 g 2, 4-Dimethyl-3acetyl-pyrrol in 100 cm3 trockenem Dimethylformamid werden unter Rühren 2, 5 g fein gepulvertes Natriumamid eingetragen. Die Lösung färbt sich orangerot und das Natriumamid geht allmählich in Lösung. Man erhitzt auf 70 C und tropft unter weiterem Rühren eine Lösung von 9 g 3-Diäthylamino-l-chlor-propan in 15 cm3
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Dimethylformamid zu. Man hält noch 1 Stunde auf dieser Temperatur, wobei die Farbe der Lösung sich allmählich aufhellt und das abgeschiedene Natriumchlorid als feine Trübung ausfällt. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in verdünnter Essigsäure aufgenommen, die wässerige, saure Lösung ausgeäthert und anschliessend mit verdünnter Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt.
Man nimmt in Äther auf, trocknet die Lösung über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Bei der Vakuumdestillation des Rückstandes geht das 1- (3/-Diäthylaminopropyl) -2, 4-dimethyl- 3-acetyl-pyrrol als hellgelbes Öl vom Kip. ! 160 bis 162 C über. Ausbeute : 9, 5 g = 76% d. Th.
Das saure Oxalat kristallisiert in Form farbloser Nadeln vom F. 168 C (aus Alkohol).
Beispiel 2 : 2-Acetyl-9- (2'-diäthylaminoäthyl)- carbazol.
10, 5 g 2-Acetyl-carbazol werden in 100 cm3 Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser nacheinander 5 g fein gepulvertes Natriumamid und 11 g Diäthylamino- äthylchlorid eingetragen. Das dunkelrote Reaktionsgemisch wird auf 70 C erwärmt, wobei die Farbe innerhalb weniger Minuten nach hellgelb umschlägt. Man hält noch 15 Minuten auf dieser Temperatur und destilliert darauf das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Dabei bleiben 2, 5 g unverändertes 2-Acetyl-carbazol ungelöst zurück. Die saure, wässerige Lösung wird, wie in Beispiel l beschrieben, aufgearbeitet.
Man erhält 11 g 2-Acetyl-9- (2'-diäthylaminoäthyl)- carbazol vom Kp. ! 235-2400 C ; saures Oxalat F. 155-156 C (aus Alkohol). Ausbeute : 96% d. Th. (unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Ausgangsmaterials).
Beispiel 3 : 3-Acetyl- (3'-dimethylaminopro- pyl)-phenothiazin.
In eine Lösung von 12 g 3-Acetyl-phenothiazin in 100 cm3 Dimethylformamid werden unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser 2, 5 g fein gepulvertes Natriumamid eingetragen. Das Reaktionsgemisch färbt sich sofort braunschwarz und wird allmählich mehr viskos. Nach einer halben Stunde wird auf 800 C erwärmt und bei dieser Temperatur unter weiterem Rühren eine Lösung von 7, 2 g 3-Dimethylamino-l-chlor-propan im Verlauf einer Stunde zugetropft. Man rührt noch eine halbe Stunde bei 80 C weiter, destilliert darauf das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und saugt vom Ungelösten ab. Man gewinnt so 3, 2 g fast reines 3-Acetyl-phenothiazin zurück. Die wässerige Lösung wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen.
Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 10, 5 g eines zähen, roten Öles zurück, das in Alkohol aufgenommen und mit einem geringen Überschuss Oxalsäure als saures Oxalat gefällt wird.
Man erhält so 12, 5 g fast reines, gelblich gefärbtes saures Oxalat des 3-Acetyl-1- (3'-di- methyl-aminopropyl)-phenothiazins vom F. 186 bis 187 :) C (aus Methanol). Ausbeute : 85% d. Th. (unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Ausgangsmaterials).
Beispiel 4 : 3-Acetyl-l- (3'-diäthylaminopro- pyl)-phenothiazin.
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und 9 g 3-Diäthylamino-l-chlorpropan werden in 50 cm3 Dimethylformamid unter Rühren eine Stunde auf 80 C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise.
Man erhält 12 g 3-Acetyl-l- (3'-diäthylamino-
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d. Th. (unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Ausgangsmaterials). Beispiel 5 : 3-Acetyl-10- (3'-dimethylamino- propyl)-phenothiazin.
In eine Lösung von 24 g 3-Acetyl-phenothiazin in 200 cm3 Dimethylformamid werden unter Stickstoffatmosphäre und Kühlung 5 g Natriumamid langsam eingerührt. Nach Beendigung der Eintragung wird noch eine Viertelstunde bei Zimmertemperatur gerührt und darauf 15 g 3-Dimethylamino-l-chlorpropan bei gleicher Temperatur zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch auf etwa 30 C erwärmt. Die Umsetzung wird durch Rühren in Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur während etwa 20 Stunden zu Ende geführt. Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt nach Beispiel 3 und man erhält 35 g saures Oxalat des 3-Acetyl- 10- (3'-dimethylaminopropyl)-phenothiazins, sowie 4 g unverändertes Ausgangsmaterial. Ausbeute ze d. Th.