CH359705A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     heterocyclischen        Verbindungen       Es ist bekannt, dass man die Gruppe     NH-    als  Ringglied enthaltende     Heterocyclen    von der Art des       Pyrrols,        Indols,        Carbazols    oder auch des     Phenothia-          zins    am Stickstoff durch basische Gruppen enthal  tende Reste dadurch substituieren kann, indem man  die     Heterocyclen    in Gegenwart basischer Mittel,

   die       das    Wasserstoffatom der     Iminogruppe    durch     Alkali-          metall    zu ersetzen vermögen, mit tertiären     Amino-          alkylhalogeniden    umsetzt. Hierbei wird die Umset  zung üblicherweise in aromatischen Kohlenwasser  stoffen wie Benzol,     Toluol    oder     Xylol    als Lösungs  mittel     bei    deren Siedetemperatur durchgeführt.  



       Heterocyclische    Verbindungen der genannten       Art,    die     gleichzeitig    einen     carbonylgruppenhaltigen          Substituenten    besitzen, dessen     Carbonylgruppe    direkt  an den Kern anschliesst, wurden     bisher    auf dem ge  nannten Wege nicht gewonnen,

   da bei der bekannten  Empfindlichkeit von     Carbonylverbindungen    gegen  über alkalischen     Reagentien    unter den     erwähnten     Reaktionsbedingungen     eine        einheitliche    Reaktion  nicht     zu    erwarten war und tatsächlich zeigte sich, dass  eine Umsetzung entweder überhaupt nicht oder nur  in unbefriedigender Ausbeute gelang.  



       überraschenderweise    wurde nun     gefunden,    dass  man in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten zu  den gewünschten Produkten gelangen     kann,    indem  man die Umsetzung in     Dimethyl-formamid    als Lö  sungsmittel bei mässig erhöhter Temperatur, vorzugs  weise bei 60-80 , durchführt.  



       Gegenstand    der Erfindung ist nun ein Verfahren  zur Herstellung von     heterocyclischen    Verbindungen,  die     einen        carbonylgruppenhaltigen        Substituenten,    des  sen     Carbonylgruppe    direkt an den Kern     anschliesst,     und eine ringständige     substituierte        Iminogruppe    be  sitzen, die durch einen eine basische Gruppe enthal  tenden Rest substituiert ist, das dadurch     gekennzeich-          net    ist,

   dass man     entsprechende        N-unsubstituierte            Heterocyclen    mit tertiären     Amino-alkylhalogeniden     in Gegenwart von basischen     Kondensationsmitteln    bei  mässig erhöhter Temperatur in     Dimethyl-formamid    als  Lösungsmittel     umsetzt.     



  Der     überraschend    glatte Verlauf der Reaktion ist  dadurch zu erklären, dass die als Zwischenprodukt  auftretenden     Alkaliverbindungen    der     Heterocyclen     sich     in        Dimethyl-formamid    schon bei     Zimmertempe-          ratur    sehr rasch bilden und in diesem Lösungsmittel  erheblich löslich sind, so dass die Umsetzung mit dem  tertiären     Amino-alkylhalogenid        in    homogenem Me  dium     erfolgt    und infolgedessen selbst bei nur mässig  erhöhter Temperatur in kurzer Zeit beendet ist.

   Ver  wendet man aromatische     Kohlenwasserstoffe    als Lö  sungsmittel, so verläuft die Reaktion dagegen in  heterogener Phase und erfordert     höhere    Reaktions  temperaturen sowie längere     Reaktionszeiten,    wobei  das im Reaktionsgemisch     enthaltene,    nicht umgesetzte  Kondensationsmittel an den     reaktionsfähigen,        Car-          bonylgruppen    enthaltenden     Substituenten        angreift    und  so in weitgehendem Masse zu der Entstehung un  erwünschter Nebenprodukte Anlass gibt.  



  Anstelle der freien tertiären     Amino-alkylhalo-          genide    können auch deren     Salze        verwendet    werden,  wobei der zur     Neutralisierung    der Säure des Salzes  notwendige     überschuss    an     Kondensationsmittel    hin  zugefügt werden muss.

   In manchen Fällen erweist es  sich als zweckmässig, durch längeres Rühren der       heterocyclischen    Verbindung und des Kondensations  mittels in     Dimethyl-formamid        als    Lösungsmittel bei       Zimmertemperatur    die     Umwandlung    der     Hetero-          cyclen    in     deren        Alkaliverbindung    zu     vervollständigen     und darauf das tertiäre     Amino-alkylhalogenid    bei er  höhter Temperatur     zuzutropfen.    Man kann das ter  tiäre     Amino-alkylhalogenid    auch  <RTI  

   ID="0001.0094">   bei    Raumtempera  tur     hinzufügen    und die     Reaktion    ohne     Erwärmen     durch längeres Rühren zu Ende führen.      Das neue Verfahren gestattet somit, eine     Klasse     von Verbindungen, die als solche pharmakologisch  wirksam bzw. als Zwischenprodukte zum Aufbau  von Arzneimitteln verwendbar sind,     in    überaus ein  facher Weise und mit hohen Ausbeuten herzustellen.

    <I>Beispiel 1</I>       1-(3'-Diätlzylamino-propyl)-2,4-dimethyl-3-          acetyl-pyrrol.     In die Lösung von 6,9g     2,4-Dimethyl-3-acetyl-          pyrrol    in 100 cm 3 trockenem     Dimethyl-formamid    wer  den unter     Rühren    2,5 g fein gepulvertes     Natriumamid     eingetragen. Die Lösung färbt sich orangerot und das       Natriumamid    geht     allmählich    in Lösung.

   Man erhitzt  auf 70  und tropft     unter    weiterem     Rühren    eine Lö  sung von 9 g 3 -     Diäthylamino    -1 - chlor -     propan    in  15     cm3        Dimethyl-formamid    zu. Man hält noch 1       Stunde    auf dieser Temperatur, wobei die Farbe der  Lösung sich     allmählich        aufhellt    und das abgeschie  dene     Natriumchlorid    als feine     Trübung    ausfällt.

   Dar  auf wird das     Lösungsmittel    im Vakuum     abdestilliert,     der Rückstand in verdünnter Essigsäure aufgenom  men, die     wässrige,    saure Lösung     ausgeäthert    und an  schliessend mit verdünnter Natronlauge die Base in  Freiheit gesetzt. Man nimmt     in    Äther auf, trocknet die  Lösung über     Natriumsulfat    und destilliert das Lö  sungsmittel ab.

   Bei der Vakuumdestillation des Rück  standes geht das     1-(3'-Diäthylamino-propyl)-2,4-di-          methyl-3-acetyl-pyrrol    als hellgelbes Öl vom     Kp.l          160-162         über.        Ausbeute:        9,5        g        =        76        %        der        Theo-          rie.    Das saure     Oxalat        kristallisiert    in Form farbloser       Nadeln    vom F. 168  (aus Alkohol).

      <I>Beispiel 2</I>       2-Acetyl-9-(2'-diäthylamino-äthyl)-carbazol       10,5 g     2-Acetyl-carbazol    werden     in    100     cm3        Di-          methyl-formamid    suspendiert und     unter    Rühren und       Kühlung    mit Eiswasser nacheinander 5 g fein     gepul-          vertes        Na-triumamid    und 11 g     Diäthylamino-äthyl-          chlorid-hydrochlorid    eingetragen.

   Das     dunkelrote          Reaktionsgemisch    wird auf 70      erwärmt,    wobei die  Farbe innerhalb weniger Minuten nach hellgelb um  schlägt. Man     hält    noch 15 Minuten auf dieser Tem  peratur und     destilliert    darauf das Lösungsmittel im  Vakuum ab. Der Rückstand     wird        in    verdünnter Salz  säure aufgenommen. Dabei bleiben 2,5 g unveränder  tes     2-Acetyl-carbazol    ungelöst zurück. Die saure,       wässrige    Lösung     wird    wie in Beispiel 1 beschrieben  aufgearbeitet.

   Man erhält 11g     2-Acetyl-9-(2'-diäthyl-          amino-äthyl)-carbazol    vom     Kp.l    235-240 ; saures       Oxalat    F. 155-156  (aus     Alkohol).    Ausbeute: 96 0/0  der Theorie (unter Berücksichtigung des zurück  gewonnenen Ausgangsmaterials).  



  <I>Beispiel 3</I>       3-Acetyl-10-(3'-ditnethylamino        -propyl)-phenothiazitz.     In eine Lösung von 12g     3-Acetyl-phenothiazin    in  100     cm3        Dimethyl-formamid    werden unter Rühren  und Kühlung mit Eiswasser 2,5 g feingepulvertes     Na-          triumamid    eingetragen. Das     Reaktionsgemisch    färbt    sich sofort braunschwarz und wird allmählich vis  koser.

   Nach einer halben Stunde wird auf 80  er  wärmt und bei dieser Temperatur unter weiterem  Rühren eine Lösung von 7,2 g     3-Dimethylamino-l-          chlor-propan    im Verlauf einer Stunde     zugetropft.    Man       rührt    noch eine halbe Stunde bei 80  weiter, destilliert  darauf das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den  Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und saugt vom  Ungelösten ab. Man gewinnt so 3,2 g fast reines     3-          Acetyl-phenothiazin    zurück. Die     wässrige    Lösung  wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht  und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen.

    Nach Trocknen und     Abdestillieren    des Lösungsmit  tels bleiben 10,5 g eines zähen, roten Öls zurück, das  in Alkohol aufgenommen und mit einem geringen       überschuss        Oxalsäure    als saures     Oxalat    gefällt wird.

         Man    erhält so 12,5 g fast     reines,    gelblich gefärbtes  saures     Oxalat    des 3 -     Acetyl    - 10 -     (3'-dimethyl=amin)-          propyl)-phenothiazins    vom F. l86-187  (aus     Me-          thanol).        Ausbeute:        85        %        der        Theorie        (unter        Berück-          sichtigung    des zurückgewonnenen Ausgangsmaterials).

    <I>Beispiel 4</I>       3-Acetyl   <I>-10-</I>     (3'-diätlzylatnino-propyl)-phenothiazin.     12 g     3-Acetyl-phenothiazin,    2,2 g     Natriumamid     und 9 g     3-Diäthylamino-l-chlor-propan    werden in  50     cm3        Dimethyl-formamid    unter Rühren 1 Stunde  auf 80  erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt in der in  Beispiel 1 beschriebenen Weise. Man erhält 12 g  3 -     Acetyl    - 10 -     (3'-diäthylamino-propyl)-phenothiazin     vom Kp.     0,5    245-250 ; saures     Oxalat    F. 145-146   (aus Alkohol).

   Daneben werden 2,5 g unverändertes       3-Acetyl-phenothiazin    zurückgewonnen. Ausbeute:       88        %        der        Theorie        (unter        Berücksichtigung        des        zu-          rückgewonnenen    Ausgangsmaterials).  



  <I>Beispiel 5</I>       3-Acetyl-10-(3'-dimethylamino-propyl)-phenothiazin.     In eine Lösung von 24 g     3-Acetyl-phenothiazin     in 200     cm3        Dimethyl-formamid    werden unter Stick  stoffatmosphäre und Kühlung 5 g     Natriumamid        lan-          sam    eingerührt. Nach Beendigung der Eintragung  wird noch eine Viertelstunde bei Zimmertemperatur  gerührt und darauf 15 g     3-Dimethylamino-l-chlor-          propan    bei gleicher Temperatur zugegeben, wobei  sich das Reaktionsgemisch auf etwa 30  erwärmt.

   Die  Umsetzung     wird    durch Rühren in Stickstoffatmo  sphäre bei Zimmertemperatur während etwa 20 Stun  den zu Ende geführt. Die Aufarbeitung des Reak  tionsproduktes erfolgt nach Beispiel 3 und man er  hält 35 g saures     Oxalat    des     3-Acetyl-10-(3'-dimethyl-          amino-propyl)-phenothiazins    sowie 4 g     unveränder-          tes        Ausgangsmaterial.        Ausbeute:        93        %        der        Theorie.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen, die einen carbonylgruppenhaltigen Substituenten, dessen Carbonylgruppe direkt an den Kern anschliesst, und eine ringständige substituierte Iminogruppe besitzen, die durch einen eine basische Gruppe enthaltenden Rest substituiert ist, dadurch gekennzeichnet,

   dass man entsprechende N-unsubsti- tuierte Heterocyclen mit tertiären Amino-alkylhalo- geniden in Gegenwart von basischen Kondensations mitteln bei mässig erhöhter Temperatur in Dimethyl- formamid als Lösungsmittel umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Tempe ratur zwischen 60 und 80 C vornimmt.