Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen Es ist bekannt, dass man die Gruppe NH- als Ringglied enthaltende Heterocyclen von der Art des Pyrrols, Indols, Carbazols oder auch des Phenothia- zins am Stickstoff durch basische Gruppen enthal tende Reste dadurch substituieren kann, indem man die Heterocyclen in Gegenwart basischer Mittel,
die das Wasserstoffatom der Iminogruppe durch Alkali- metall zu ersetzen vermögen, mit tertiären Amino- alkylhalogeniden umsetzt. Hierbei wird die Umset zung üblicherweise in aromatischen Kohlenwasser stoffen wie Benzol, Toluol oder Xylol als Lösungs mittel bei deren Siedetemperatur durchgeführt.
Heterocyclische Verbindungen der genannten Art, die gleichzeitig einen carbonylgruppenhaltigen Substituenten besitzen, dessen Carbonylgruppe direkt an den Kern anschliesst, wurden bisher auf dem ge nannten Wege nicht gewonnen,
da bei der bekannten Empfindlichkeit von Carbonylverbindungen gegen über alkalischen Reagentien unter den erwähnten Reaktionsbedingungen eine einheitliche Reaktion nicht zu erwarten war und tatsächlich zeigte sich, dass eine Umsetzung entweder überhaupt nicht oder nur in unbefriedigender Ausbeute gelang.
überraschenderweise wurde nun gefunden, dass man in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten zu den gewünschten Produkten gelangen kann, indem man die Umsetzung in Dimethyl-formamid als Lö sungsmittel bei mässig erhöhter Temperatur, vorzugs weise bei 60-80 , durchführt.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen, die einen carbonylgruppenhaltigen Substituenten, des sen Carbonylgruppe direkt an den Kern anschliesst, und eine ringständige substituierte Iminogruppe be sitzen, die durch einen eine basische Gruppe enthal tenden Rest substituiert ist, das dadurch gekennzeich- net ist,
dass man entsprechende N-unsubstituierte Heterocyclen mit tertiären Amino-alkylhalogeniden in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln bei mässig erhöhter Temperatur in Dimethyl-formamid als Lösungsmittel umsetzt.
Der überraschend glatte Verlauf der Reaktion ist dadurch zu erklären, dass die als Zwischenprodukt auftretenden Alkaliverbindungen der Heterocyclen sich in Dimethyl-formamid schon bei Zimmertempe- ratur sehr rasch bilden und in diesem Lösungsmittel erheblich löslich sind, so dass die Umsetzung mit dem tertiären Amino-alkylhalogenid in homogenem Me dium erfolgt und infolgedessen selbst bei nur mässig erhöhter Temperatur in kurzer Zeit beendet ist.
Ver wendet man aromatische Kohlenwasserstoffe als Lö sungsmittel, so verläuft die Reaktion dagegen in heterogener Phase und erfordert höhere Reaktions temperaturen sowie längere Reaktionszeiten, wobei das im Reaktionsgemisch enthaltene, nicht umgesetzte Kondensationsmittel an den reaktionsfähigen, Car- bonylgruppen enthaltenden Substituenten angreift und so in weitgehendem Masse zu der Entstehung un erwünschter Nebenprodukte Anlass gibt.
Anstelle der freien tertiären Amino-alkylhalo- genide können auch deren Salze verwendet werden, wobei der zur Neutralisierung der Säure des Salzes notwendige überschuss an Kondensationsmittel hin zugefügt werden muss.
In manchen Fällen erweist es sich als zweckmässig, durch längeres Rühren der heterocyclischen Verbindung und des Kondensations mittels in Dimethyl-formamid als Lösungsmittel bei Zimmertemperatur die Umwandlung der Hetero- cyclen in deren Alkaliverbindung zu vervollständigen und darauf das tertiäre Amino-alkylhalogenid bei er höhter Temperatur zuzutropfen. Man kann das ter tiäre Amino-alkylhalogenid auch <RTI
ID="0001.0094"> bei Raumtempera tur hinzufügen und die Reaktion ohne Erwärmen durch längeres Rühren zu Ende führen. Das neue Verfahren gestattet somit, eine Klasse von Verbindungen, die als solche pharmakologisch wirksam bzw. als Zwischenprodukte zum Aufbau von Arzneimitteln verwendbar sind, in überaus ein facher Weise und mit hohen Ausbeuten herzustellen.
<I>Beispiel 1</I> 1-(3'-Diätlzylamino-propyl)-2,4-dimethyl-3- acetyl-pyrrol. In die Lösung von 6,9g 2,4-Dimethyl-3-acetyl- pyrrol in 100 cm 3 trockenem Dimethyl-formamid wer den unter Rühren 2,5 g fein gepulvertes Natriumamid eingetragen. Die Lösung färbt sich orangerot und das Natriumamid geht allmählich in Lösung.
Man erhitzt auf 70 und tropft unter weiterem Rühren eine Lö sung von 9 g 3 - Diäthylamino -1 - chlor - propan in 15 cm3 Dimethyl-formamid zu. Man hält noch 1 Stunde auf dieser Temperatur, wobei die Farbe der Lösung sich allmählich aufhellt und das abgeschie dene Natriumchlorid als feine Trübung ausfällt.
Dar auf wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in verdünnter Essigsäure aufgenom men, die wässrige, saure Lösung ausgeäthert und an schliessend mit verdünnter Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt. Man nimmt in Äther auf, trocknet die Lösung über Natriumsulfat und destilliert das Lö sungsmittel ab.
Bei der Vakuumdestillation des Rück standes geht das 1-(3'-Diäthylamino-propyl)-2,4-di- methyl-3-acetyl-pyrrol als hellgelbes Öl vom Kp.l 160-162 über. Ausbeute: 9,5 g = 76 % der Theo- rie. Das saure Oxalat kristallisiert in Form farbloser Nadeln vom F. 168 (aus Alkohol).
<I>Beispiel 2</I> 2-Acetyl-9-(2'-diäthylamino-äthyl)-carbazol 10,5 g 2-Acetyl-carbazol werden in 100 cm3 Di- methyl-formamid suspendiert und unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser nacheinander 5 g fein gepul- vertes Na-triumamid und 11 g Diäthylamino-äthyl- chlorid-hydrochlorid eingetragen.
Das dunkelrote Reaktionsgemisch wird auf 70 erwärmt, wobei die Farbe innerhalb weniger Minuten nach hellgelb um schlägt. Man hält noch 15 Minuten auf dieser Tem peratur und destilliert darauf das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in verdünnter Salz säure aufgenommen. Dabei bleiben 2,5 g unveränder tes 2-Acetyl-carbazol ungelöst zurück. Die saure, wässrige Lösung wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält 11g 2-Acetyl-9-(2'-diäthyl- amino-äthyl)-carbazol vom Kp.l 235-240 ; saures Oxalat F. 155-156 (aus Alkohol). Ausbeute: 96 0/0 der Theorie (unter Berücksichtigung des zurück gewonnenen Ausgangsmaterials).
<I>Beispiel 3</I> 3-Acetyl-10-(3'-ditnethylamino -propyl)-phenothiazitz. In eine Lösung von 12g 3-Acetyl-phenothiazin in 100 cm3 Dimethyl-formamid werden unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser 2,5 g feingepulvertes Na- triumamid eingetragen. Das Reaktionsgemisch färbt sich sofort braunschwarz und wird allmählich vis koser.
Nach einer halben Stunde wird auf 80 er wärmt und bei dieser Temperatur unter weiterem Rühren eine Lösung von 7,2 g 3-Dimethylamino-l- chlor-propan im Verlauf einer Stunde zugetropft. Man rührt noch eine halbe Stunde bei 80 weiter, destilliert darauf das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf und saugt vom Ungelösten ab. Man gewinnt so 3,2 g fast reines 3- Acetyl-phenothiazin zurück. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen.
Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmit tels bleiben 10,5 g eines zähen, roten Öls zurück, das in Alkohol aufgenommen und mit einem geringen überschuss Oxalsäure als saures Oxalat gefällt wird.
Man erhält so 12,5 g fast reines, gelblich gefärbtes saures Oxalat des 3 - Acetyl - 10 - (3'-dimethyl=amin)- propyl)-phenothiazins vom F. l86-187 (aus Me- thanol). Ausbeute: 85 % der Theorie (unter Berück- sichtigung des zurückgewonnenen Ausgangsmaterials).
<I>Beispiel 4</I> 3-Acetyl <I>-10-</I> (3'-diätlzylatnino-propyl)-phenothiazin. 12 g 3-Acetyl-phenothiazin, 2,2 g Natriumamid und 9 g 3-Diäthylamino-l-chlor-propan werden in 50 cm3 Dimethyl-formamid unter Rühren 1 Stunde auf 80 erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise. Man erhält 12 g 3 - Acetyl - 10 - (3'-diäthylamino-propyl)-phenothiazin vom Kp. 0,5 245-250 ; saures Oxalat F. 145-146 (aus Alkohol).
Daneben werden 2,5 g unverändertes 3-Acetyl-phenothiazin zurückgewonnen. Ausbeute: 88 % der Theorie (unter Berücksichtigung des zu- rückgewonnenen Ausgangsmaterials).
<I>Beispiel 5</I> 3-Acetyl-10-(3'-dimethylamino-propyl)-phenothiazin. In eine Lösung von 24 g 3-Acetyl-phenothiazin in 200 cm3 Dimethyl-formamid werden unter Stick stoffatmosphäre und Kühlung 5 g Natriumamid lan- sam eingerührt. Nach Beendigung der Eintragung wird noch eine Viertelstunde bei Zimmertemperatur gerührt und darauf 15 g 3-Dimethylamino-l-chlor- propan bei gleicher Temperatur zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch auf etwa 30 erwärmt.
Die Umsetzung wird durch Rühren in Stickstoffatmo sphäre bei Zimmertemperatur während etwa 20 Stun den zu Ende geführt. Die Aufarbeitung des Reak tionsproduktes erfolgt nach Beispiel 3 und man er hält 35 g saures Oxalat des 3-Acetyl-10-(3'-dimethyl- amino-propyl)-phenothiazins sowie 4 g unveränder- tes Ausgangsmaterial. Ausbeute: 93 % der Theorie.
Process for the preparation of heterocyclic compounds It is known that the group containing NH as a ring member heterocycles of the type of pyrrole, indole, carbazole or phenothiazine can be substituted on nitrogen by radicals containing basic groups by the Heterocycles in the presence of basic agents,
which are able to replace the hydrogen atom of the imino group with alkali metal, reacts with tertiary aminoalkyl halides. The implementation is usually carried out in aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene as a solvent at their boiling point.
Heterocyclic compounds of the type mentioned, which at the same time have a substituent containing carbonyl groups, the carbonyl group of which is directly attached to the nucleus, have not been obtained in the above-mentioned way,
Since, given the known sensitivity of carbonyl compounds to alkaline reagents, a uniform reaction was not to be expected under the reaction conditions mentioned, and it actually turned out that a reaction either failed at all or only succeeded in unsatisfactory yield.
Surprisingly, it has now been found that the desired products can be obtained in a simple manner and in high yields by carrying out the reaction in dimethylformamide as a solvent at a moderately elevated temperature, preferably at 60-80.
The invention now relates to a process for the preparation of heterocyclic compounds which have a carbonyl group-containing substituent, the carbonyl group of which is directly attached to the nucleus, and a ring-substituted imino group which is substituted by a radical containing a basic group which is marked thereby - is net,
that corresponding N-unsubstituted heterocycles are reacted with tertiary amino-alkyl halides in the presence of basic condensing agents at a moderately elevated temperature in dimethylformamide as solvent.
The surprisingly smooth course of the reaction can be explained by the fact that the intermediate alkali compounds of the heterocycles form very quickly in dimethylformamide even at room temperature and are considerably soluble in this solvent, so that the reaction with the tertiary amino alkyl halide takes place in a homogeneous medium and as a result is completed in a short time even at only moderately elevated temperature.
If aromatic hydrocarbons are used as solvents, the reaction proceeds in a heterogeneous phase and requires higher reaction temperatures and longer reaction times, with the unreacted condensation agent in the reaction mixture attacking the reactive substituents containing carbonyl groups and so largely gives rise to undesired by-products.
Instead of the free tertiary amino-alkyl halides, their salts can also be used, in which case the excess of condensing agent necessary to neutralize the acid of the salt has to be added.
In some cases it proves to be expedient to complete the conversion of the heterocycles into their alkali compounds by prolonged stirring of the heterocyclic compound and the condensation agent in dimethylformamide as the solvent at room temperature and then to add the tertiary amino-alkyl halide dropwise at a higher temperature . The tertiary amino-alkyl halide can also be used <RTI
ID = "0001.0094"> add at room temperature and complete the reaction by prolonged stirring without heating. The new process thus allows a class of compounds which are pharmacologically active as such or which can be used as intermediates for the synthesis of drugs to be produced in an extremely simple manner and with high yields.
<I> Example 1 </I> 1- (3'-Dietlzylamino-propyl) -2,4-dimethyl-3-acetyl-pyrrole. In the solution of 6.9 g of 2,4-dimethyl-3-acetyl pyrrole in 100 cm 3 of dry dimethyl formamide who entered 2.5 g of finely powdered sodium amide with stirring. The solution turns orange-red and the sodium amide gradually dissolves.
The mixture is heated to 70 and a solution of 9 g of 3-diethylamino-1-chloro-propane in 15 cm3 of dimethylformamide is added dropwise with further stirring. It is held at this temperature for 1 hour, the color of the solution gradually lightening and the sodium chloride deposited as a fine cloudiness.
The solvent is then distilled off in vacuo, the residue is taken up in dilute acetic acid, the aqueous, acidic solution is extracted with ether and then the base is liberated with dilute sodium hydroxide solution. It is taken up in ether, the solution is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off.
In the vacuum distillation of the residue, the 1- (3'-diethylamino-propyl) -2,4-dimethyl-3-acetyl-pyrrole goes over as a light yellow oil with a boiling point of 160-162. Yield: 9.5 g = 76% of theory. The acid oxalate crystallizes in the form of colorless needles of F. 168 (from alcohol).
<I> Example 2 </I> 2-Acetyl-9- (2'-diethylamino-ethyl) -carbazole 10.5 g of 2-acetyl-carbazole are suspended in 100 cm3 of dimethylformamide and with stirring and cooling Ice water added successively 5 g of finely powdered sodium amide and 11 g of diethylamino-ethyl chloride hydrochloride.
The dark red reaction mixture is heated to 70, the color turning to light yellow within a few minutes. The temperature is maintained for 15 minutes and the solvent is then distilled off in vacuo. The residue is taken up in dilute hydrochloric acid. 2.5 g of unchanged 2-acetyl-carbazole remain undissolved. The acidic, aqueous solution is worked up as described in Example 1.
11 g of 2-acetyl-9- (2'-diethylamino-ethyl) carbazole of boiling point 235-240 are obtained; acid oxalate F. 155-156 (from alcohol). Yield: 96% of theory (taking into account the starting material recovered).
<I> Example 3 </I> 3-Acetyl-10- (3'-dimethylamino-propyl) -phenothiazite. 2.5 g of finely powdered sodium amide are introduced into a solution of 12 g of 3-acetyl-phenothiazine in 100 cm3 of dimethyl-formamide, while stirring and cooling with ice water. The reaction mixture immediately turns brown-black and gradually becomes more viscous.
After half an hour, it is warmed to 80 and at this temperature, with continued stirring, a solution of 7.2 g of 3-dimethylamino-1-chloro-propane is added dropwise over the course of one hour. The mixture is stirred for a further half an hour at 80, then the solvent is distilled off in vacuo, the residue is taken up in dilute hydrochloric acid and the undissolved material is filtered off with suction. 3.2 g of almost pure 3-acetyl-phenothiazine are thus recovered. The aqueous solution is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and the separated oil is taken up in ether.
After drying and distilling off the solvent, 10.5 g of a viscous, red oil remain, which is taken up in alcohol and precipitated as an acidic oxalate with a small excess of oxalic acid.
This gives 12.5 g of almost pure, yellowish-colored acidic oxalate of 3-acetyl-10- (3'-dimethyl = amine) propyl) phenothiazine, from 186-187 (from methanol). Yield: 85% of theory (taking into account the starting material recovered).
<I> Example 4 </I> 3-Acetyl <I> -10- </I> (3'-Dietlzylatnino-propyl) -phenothiazine. 12 g of 3-acetylphenothiazine, 2.2 g of sodium amide and 9 g of 3-diethylamino-1-chloro-propane are heated to 80 for 1 hour in 50 cm3 of dimethylformamide while stirring. Working up is carried out in the manner described in Example 1. 12 g of 3-acetyl-10- (3'-diethylamino-propyl) -phenothiazine with a boiling point of 0.5 245-250 are obtained; acid oxalate F. 145-146 (from alcohol).
In addition, 2.5 g of unchanged 3-acetyl-phenothiazine are recovered. Yield: 88% of theory (taking into account the starting material recovered).
<I> Example 5 </I> 3-Acetyl-10- (3'-dimethylamino-propyl) -phenothiazine. 5 g of sodium amide are slowly stirred into a solution of 24 g of 3-acetylphenothiazine in 200 cm3 of dimethylformamide under a nitrogen atmosphere and with cooling. After the entry is complete, the mixture is stirred for a further quarter of an hour at room temperature and then 15 g of 3-dimethylamino-1-chloropropane are added at the same temperature, the reaction mixture warming to about 30%.
The reaction is carried out by stirring in a nitrogen atmosphere at room temperature for about 20 hours to the end. The reaction product is worked up according to Example 3 and 35 g of acidic oxalate of 3-acetyl-10- (3'-dimethylamino-propyl) phenothiazine and 4 g of unchanged starting material are obtained. Yield: 93% of theory.