Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass neue Indolderivate der allgemeinen Formel I
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in welcher eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff, Chlor, die
Methyl oder Methoxygruppe und das andere Was serstoff, oder beide zusammen die Methylendioxy gruppe, und R: und R4 je eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlen stoffatomen oder zusammen mit dem anliegenden
Stickstoffatom als -NR3R4 die 1 -Pyrrolidinyl- oder
Piperidinogruppe bedeuten, R Wasserstoff, Chlor, die Methylgruppe oder eine Al koxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R.;
eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit je höchstens 3 Kohlenstoffatomen und gesättigter Bin dungsstelle bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, indem sie bei Warmblütern insbesondere analgetische, sowie tranquillisierende, antianaphylaktoide und antiödematöse Wirkungen ausüben. Zugleich haben sie eine relativ geringe Toxizität und eignen sich deshalb als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten zur Linderung und Behebung von Schmerzzuständen, zur Behandlung von Allergien und von gewissen geistigen Störungen, die der Behandlung mit Tranquilizers zugänglich sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R3 und R4 als Alkylgruppen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen, R3 ist als niedere Alkoxygruppe z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxygruppe und RG ist z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyloder 2-Propinylgruppe.
Die analgetische Wirkung der neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I, z.B. des l-Äthyl-2-(p-äthoxy -benzoyl)-3-(2- diäthyl-amino)-äthoxy-5,6-methylendioxy -indols, des 1 -Methyl-2-(p-äthoxy-benzoyl)-3-(2-diäthyl- -amino-äthoxy-5,6-methylendioxy-indols, des l-Methyl- -2-(p-äthoxy-benzoyl) -3 - [2-(1 -pyrrolidinyl)-äthoxy] -5,6 -methylendioxy-indols und der Hydrochlorid-hydrate dieser Basen, bei peroraler Anwendung lässt sich z.B.
an der Maus der von E. Siegmund, R. Cadmus und G.
Lu, Proc. Soc Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Weiter kann man die analgetische Wirksamkeit von Indolderivaten der allgemeinen Formel I z.B. durch Messung der durch ihre orale Verabreichung an Mäuse bewirkten Verlängerung der Reaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H.
Friebel und Cl. Reichle, Arch. exp. Path. und Pharmakol. 226, 551(1955) nachweisen.
Die antianaphylaktoide Wirksamkeit der obengegannten und weiterer Indolderivate der allgemeinen Formel I wird z.B. an der Dextran-Hyperergie der Ratte festgestellt. Gruppen von je 20 Ratten verabreicht man bestimmte Dosen der zu prüfenden Substanzen per os.
Nach 60 Minuten wird jedem Versuchstier sowie einer gleichgrossen oder grösseren Gruppe von Kontrolltieren 1 ml einer 6%igen wässrigen Dextranlösung intraperitoneal injiziert, wodurch Schwellungen der akralen Körperteile hervorgerufen werden. 120 Minuten nach der Dextraninjektion werden die Tiere getötet, alle Pfoten amputiert und die Gewichtsdifferenz gegenüber den Pfoten von völlig unbehandelten Tieren bestimmt. Durch Vergleich der Gewichtsdifferenzen der Pfoten der Ver suchsilergruppen und der Kontrolltiergruppe ermittelt man die durch die Verabreichung der verschiedenen Prüfsubstanzen bewirkte Schwellungsverminderung in %.
Die zentraldämpfende, insbesondere tranquillisierende Wirksamkeit der Indolderivate der allgemeinen Formel l, z.B. des 1-Methyl-2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)- -äthoxy]-indols und seines Hydrochlorid-hydrats, zeigt sich z.B. in den Resultaten von ausgewählten Standardversuchen. Entsprechende Versuchsanordnungen wurden z.B. von R. Domenjoz und W. Theobald, Arch.
Int. Pharmacodyn. 120, 450 (-959) beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man ein Indolderivat der allgemeinen Formel II
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in welcher A einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen ist und R1, R2, R5 und R6 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbin- dung der allgemeinen Formel III
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in welcher Rs und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Base umsetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen durchgeführt, bei denen das freigesetzte Alkanol, gegebenenfalls zusammen mit einem Teil des Reaktionsmediums, abdestilliert.
Als Reaktionsmedium dient beispielsweise ein Überschuss an Verbindung der allgemeinen Formel III allein oder in Mischung mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol. Als starke Basen verwendet man beispielsweise Alkalimetalle oder Alkalimetallverbindungen wie Natrium oder Natriumhydrid, mit Hilfe derer man gegebenenfalls die äquimolare Menge der Verbindung der allgemeinen Formel III oder einen Bruchteil davon vor der Umsetzung mit dem Indolderivat der allgemeinen Formel II in das entsprechende Alkoholat umwandelt.
Um zu den als Ausgangsstoffe benötigten Indolderivaten der allgemeinen Formel II zu gelangen, führt man entsprechend substituierte 2-Benzoyl-3-hydroxy-indole in ihre Alkyläther, z.B. die Methyl- oder Isopropyläther, über, was durch Umsetzung der mono-Natriumverbindung etwa mit Dimethylsulfat oder Methyljodid bzw. mit Isopropyljodid zu erreichen ist.
Die hierfür erforderlichen entsprechend substituierten 2-Benzoyl-3-hydroxy-indole sind z.B. auf folgende Weise zugänglich:
Man geht beispielsweise von entsprechend der Definition von R1, R2 und RG N-substituierten Anthranilsäuremethylestern aus, die man mit entsprechend der Definition von R5 p-substituierten Phenacylhalogeniden zu N-Phenacyl-N-alkyl-anthranilsäure-methylestern kondensiert.
Durch Kochen dieser Ester mit Natrium äthylat in Äthanol bewirkt man den Ringschluss zum gegebenenfalls entsprechend der Definition für R1, Ro, R5 und RG substituierten 2-Benzoyl-3-hydroxy-indol der allgemeinen Formel IV
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in welcher R1, R2, R5 und R6 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.
Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure, übergeführt. Die Herstellung der genannten und weiterer Salze kann in üblicher Weise erfolgen.
Beispielsweise versetzt man eine gewünschtenfalls erwärmte Lösung eines Amins der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Butanon, oder in Wasser, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Abkühlen, Einengen oder Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, z.B. Diäthyläther zu einem der genannten Alkanole, ausgefallene Salz ab.
Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert, soll aber dadurch in keiner Weise beschränkt werden. Darin sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
23 mg (0,001 Mol) Natrium werden in 8 g (0,070 Mol) 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthanol bei 800 gelöst und diese Lösung zu 1,42 g (0,004 Mol) 1 -Methyl-2-(p-isopropoxy- benzoyl)-3-isopropoxy-5,6-methylendioxy-indol gegeben.
Die erhaltene gelbe Lösung wird unter Rühren (Magnetrührer) 2 Stunden in einem Bad vom 1700 in einem schwachen Stickstoffstrom am absteigenden Kühler erhitzt. Das freigesetzte Isopropanol destilliert mit wenig Pyrrolidinyläthanol ab, und die Reaktionslösung färbt sich dunkel. Das überschüssige 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthanol wird darauf im Vakuum abdestilliert, und der dunkelbraune Rückstand in 100 ml Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird dreimal mit je 100 ml Wasser ausgewaschen und dann zweimal mit je 100 ml eiskalter 0,2-n Salzsäure extrahiert.
Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und die dabei als gelbes öl ausgefallene Base in 100 ml Benzol aufgenommen. Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat und Abdampfen des Benzols bleiben 1,log gelbbraunes öl zurück, das in 50 mm Cyclohexan gelöst durch 15 g basisches Aluminiumoxid filtriert wird. Nach dem Nachspülen mit 50 ml Cyclohexan werden die vereinigten gelben Lösungen eingedampft. Das als hellgelbes, sehr dickflüssiges öl erhaltene rohe 1 -Methyl-2-(p-isopropoxybenzoyl)-3 -[2-(l -pyr- rolidinyl)-äthoxy-5,6-methylendioxy-indol wird in 10 mol Äthylacetat gelöst und mit 6-n isopropanolischer Chlorwasserstofflösung neutralisiert. Nach Zusatz von wenig Äther kristallisiert das Hydrochlorid, es wird abgesaugt und mit wenig Äthylacetat gewaschen.
Man erhält so 800 mg (44% d.Th.) 1 -Methyl-2-(p-isopropoxybenzoyl)-3- --(l -pyrrolidinyl)-äthoxy] -5,6- methylendioxy-indol-hydrochlorid-hydrat vom Smp. 142 - 1450.
Das als Ausgangsstoff benötigte Indolderivat wird wie folgt hergestellt: a) 5,85g (0,028Mol) N-Methyl-4,5-methylendioxy -anthranilsäure-methylester werden in 10 mol Diäthylenglykoldimethyläther warm gelöst und bei 300 unter Rühren (Magnetrührer) 4,3 g p-Hydroxyphenacylbromid zugegeben.
Die Suspension wird während 24 Stunden bei 300 gerührt, anschliessend auf 600 erhitzt und die dabei entstandene Lösung weitere 24 Stunden bei 600 gerührt.
Die nun kaum mehr rührbare Paste wird in 500 ml siedendem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 3,24 g (0,060 Mol) Natriummethylat in 100 ml Methanol versetzt. Die tiefrote Reaktionslösung wird weitere 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann mit einem Eisbad abgekühlt und mit 10 ml konz. wässriger Salzsäure angesäuert. Dann wird sie im Vakuum auf ca. 50ml eingeengt, mit 500 ml Eiswasser und dann mit 2-n Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt.
Zur Entfernung der ungelösten Bestandteile filtriert man mit Kohle durch Hyflo und säuert das klare rote Filtrat mit 2-n Salzsäure an.
Die braungelbe Ausfällung wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Nach Umkristallisation aus Äthanol-Wasser erhält man 2,8 g (45% d.Th.) 1-Methyl-2-(p-hydroxybenzoyl)-3- -hydroxy-5,6-methylendioxy-indol vom Smp. 193 - 1960 als gelbe Kristalle.
b) 720mg Natriumhydrid ,0,015Mol) (als 50%ige Suspension in Mineralöl) werden in 10 mol abs. Benzol unter Rühren (Magnetrührer) suspendiert und auf 50 bis 600 erhitzt.
Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 2,1 g (0,007 Mol) 1 - Methyl-2-(p-hydroxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6-methylendioxy-indol in 100 mol Hexamethyl-phosphorsäuretriamid innerhalb 15 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei 50 - 600 ist die Wasserstoffentwicklung beendet, nach Abkühlen mit einem Eisbad werden bei 5 - 100 3,4 g Isopropyljodid (0,020 Mol) in 5 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid innerhalb 10 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 30 - 350 weitergerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf 500 ml Eiswasser und 250 ml Äther gegossen, die organische Phase abgetrennt und dreimal mit je 250 ml Wasser gewaschen.
Darauf wird die gelbe Ätherlösung dreimal mit je 100 ml eiskalter 0,1-n Natronlauge und dann einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Äthers wird das zurückbleibende gelbe öl in 100 mol Cyclohexan gelöst und an 100 g basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Zuerst wird das Mineralöl mit Cyclohexan ausgewaschen und anschliessend das Reaktionsprodukt mit Benzol Äther 3 1 eluiert.
Nach dem Eindampfen der Benzol-Äther-Lösung erhält man das 1-Methyl-2-(p-isopropoxybenzoyl)-3-iso- propoxy-5,6-methylendioxy-indol als gelbes, sehr zähflüssiges Öl (1,5 g, 56% d.Th.), das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Process for the production of new indole derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new indole derivatives having valuable pharmacological properties and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids.
It has surprisingly been found that new indole derivatives of the general formula I
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in which one of the symbols R1 and R2 is hydrogen, chlorine, the
Methyl or methoxy group and the other hydrogen, or both together the methylenedioxy group, and R: and R4 each an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms or together with the adjacent
Nitrogen atom as -NR3R4 the 1 -pyrrolidinyl- or
Piperidino group, R is hydrogen, chlorine, the methyl group or an alkoxy group with at most 3 carbon atoms and R .;
denotes an alkyl, alkenyl or alkynyl group with a maximum of 3 carbon atoms each and a saturated binding point, and its addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties in that they exert particularly analgesic, tranquillizing, anti-anaphylactoid and anti-edematous effects in warm-blooded animals. At the same time, they have a relatively low toxicity and are therefore suitable as active ingredients in pharmaceutical preparations for alleviating and eliminating pain, for treating allergies and certain mental disorders that can be treated with tranquilizers.
In the compounds of general formula I and the associated starting materials mentioned below, R3 and R4 as alkyl groups are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl or isobutyl groups; R3 as lower alkoxy groups are e.g. the methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropoxy group and RG is e.g. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, allyl or 2-propynyl group.
The analgesic effect of the new indole derivatives of general formula I, e.g. of l-ethyl-2- (p-ethoxy-benzoyl) -3- (2- diethyl-amino) -ethoxy-5,6-methylenedioxy-indole, of 1-methyl-2- (p-ethoxy-benzoyl) - 3- (2-diethyl-amino-ethoxy-5,6-methylenedioxy-indole, des l-methyl- -2- (p-ethoxy-benzoyl) -3 - [2- (1 -pyrrolidinyl) ethoxy] - 5,6-methylenedioxy-indole and the hydrochloride hydrates of these bases, for example, when used orally
on the mouse of E. Siegmund, R. Cadmus and G.
Lu, Proc. Soc Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), in which the amount of substance is determined which is necessary to prevent the syndrome caused by intraperitoneal injection of 2-phenyl-1,4-benzoquinone. Furthermore, the analgesic effectiveness of indole derivatives of the general formula I can e.g. by measuring the prolongation of the reaction time caused by their oral administration to mice when the tail is irritated by thermal radiation according to the experimental set-up by H.
Friebel and Cl. Reichle, Arch. Exp. Path. and Pharmakol. 226, 551 (1955).
The antianaphylactoid activity of the above and other indole derivatives of the general formula I is e.g. found on the rat dextran hyperergy. Groups of 20 rats each are given certain doses of the substances to be tested orally.
After 60 minutes, 1 ml of a 6% aqueous dextran solution is injected intraperitoneally into each test animal and a group of control animals of the same size or larger, causing swelling of the acral parts of the body. 120 minutes after the dextran injection, the animals are sacrificed, all paws are amputated and the weight difference compared to the paws of completely untreated animals is determined. By comparing the weight differences between the paws of the test groups and the control group, the percentage reduction in swelling caused by the administration of the various test substances is determined.
The central damping, in particular tranquillizing, effectiveness of the indole derivatives of general formula I, e.g. of 1-methyl-2-benzoyl-3- [2- (1-pyrrolidinyl) -ethoxy] -indole and its hydrochloride hydrate, e.g. in the results of selected standard experiments. Corresponding test arrangements were e.g. by R. Domenjoz and W. Theobald, Arch.
Int. Pharmacodyn. 120, 450 (-959).
The compounds of general formula I are prepared by adding an indole derivative of general formula II
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in which A is an alkyl radical with at most 3 carbon atoms and R1, R2, R5 and R6 have the meaning given under formula I, with a compound of the general formula III
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in which Rs and R4 have the meaning given under formula I, are reacted in the presence of a strong base and, if desired, a compound of general formula I thus obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid. The reaction is preferably carried out at temperatures at which the liberated alkanol, optionally together with part of the reaction medium, is distilled off.
The reaction medium used is, for example, an excess of compound of the general formula III alone or in a mixture with an inert organic solvent, such as e.g. Toluene. The strong bases used are, for example, alkali metals or alkali metal compounds such as sodium or sodium hydride, with the aid of which, if necessary, the equimolar amount of the compound of the general formula III or a fraction thereof is converted into the corresponding alcoholate before the reaction with the indole derivative of the general formula II.
In order to obtain the indole derivatives of the general formula II required as starting materials, correspondingly substituted 2-benzoyl-3-hydroxy-indoles are added to their alkyl ethers, e.g. the methyl or isopropyl ethers, via what can be achieved by reacting the monosodium compound with dimethyl sulfate or methyl iodide or with isopropyl iodide.
The correspondingly substituted 2-benzoyl-3-hydroxy-indoles required for this are e.g. accessible in the following ways:
One starts, for example, with N-substituted anthranilic acid methyl esters according to the definition of R1, R2 and RG, which are condensed with p-substituted phenacyl halides according to the definition of R5 to give N-phenacyl-N-alkyl-anthranilic acid methyl esters.
By boiling these esters with sodium ethylate in ethanol, the ring closure to the 2-benzoyl-3-hydroxy-indole of the general formula IV, which may be substituted according to the definition for R1, Ro, R5 and RG, is effected
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in which R1, R2, R5 and R6 have the meaning given under formula I.
If desired, the new indole derivatives of the general formula I are converted into addition salts with inorganic and organic acids, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, converted. The salts mentioned and other salts can be prepared in the customary manner.
For example, a solution, if desired, of an amine of the general formula I in an organic solvent, such as diethyl ether, methanol, ethanol, isopropanol, acetone or butanone, or in water, is mixed with the acid desired as the salt component or a solution thereof and this is separated immediately or after cooling, concentrating or adding a second organic liquid, e.g. Diethyl ether to one of the alkanols mentioned, precipitated salt.
The present invention is illustrated in more detail by the following example, but is not intended to be restricted thereby. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
23 mg (0.001 mol) of sodium are dissolved in 8 g (0.070 mol) of 2- (1-pyrrolidinyl) -ethanol at 800 and this solution to 1.42 g (0.004 mol) of 1-methyl-2- (p-isopropoxy- benzoyl) -3-isopropoxy-5,6-methylenedioxy-indole.
The yellow solution obtained is heated with stirring (magnetic stirrer) for 2 hours in a 1700 bath in a gentle stream of nitrogen on the descending condenser. The released isopropanol is distilled off with a little pyrrolidinyl ethanol, and the reaction solution turns dark. The excess 2- (1-pyrrolidinyl) ethanol is then distilled off in vacuo, and the dark brown residue is dissolved in 100 ml of ether. The ethereal solution is washed out three times with 100 ml of water each time and then extracted twice with 100 ml of ice-cold 0.2N hydrochloric acid each time.
The combined acidic extracts are made alkaline with ammonia and the base which precipitates out as a yellow oil is taken up in 100 ml of benzene. After drying with potassium carbonate and evaporation of the benzene, 1 log of yellow-brown oil remains, which is dissolved in 50 mm of cyclohexane and filtered through 15 g of basic aluminum oxide. After rinsing with 50 ml of cyclohexane, the combined yellow solutions are evaporated. The crude 1-methyl-2- (p-isopropoxybenzoyl) -3 - [2- (l -pyrrolidinyl) ethoxy-5,6-methylenedioxy-indole obtained as a light yellow, very viscous oil is dissolved in 10 mol of ethyl acetate and Neutralized with 6-n isopropanolic hydrogen chloride solution. After adding a little ether, the hydrochloride crystallizes, it is filtered off with suction and washed with a little ethyl acetate.
This gives 800 mg (44% of theory) of 1-methyl-2- (p-isopropoxybenzoyl) -3- - (l -pyrrolidinyl) ethoxy] -5,6-methylenedioxy-indole hydrochloride hydrate from M.p. 142-1450.
The indole derivative required as starting material is prepared as follows: a) 5.85g (0.028Mol) of methyl N-methyl-4,5-methylenedioxyanthranilic acid are dissolved in 10 mol of diethylene glycol dimethyl ether and at 300 with stirring (magnetic stirrer) 4.3 g p-hydroxyphenacyl bromide added.
The suspension is stirred at 300 for 24 hours, then heated to 600 and the resulting solution is stirred at 600 for a further 24 hours.
The paste, which can now hardly be stirred, is dissolved in 500 ml of boiling methanol, and a solution of 3.24 g (0.060 mol) of sodium methylate in 100 ml of methanol is added. The deep red reaction solution is refluxed for a further 10 minutes, then cooled with an ice bath and concentrated with 10 ml. acidified with aqueous hydrochloric acid. Then it is concentrated in vacuo to approx. 50 ml, 500 ml of ice water and then 2N sodium hydroxide solution are added until the reaction is strongly alkaline.
To remove the undissolved constituents, it is filtered through Hyflo with charcoal and the clear red filtrate is acidified with 2N hydrochloric acid.
The brown-yellow precipitate is filtered off with suction and washed with water.
After recrystallization from ethanol-water, 2.8 g (45% of theory) of 1-methyl-2- (p-hydroxybenzoyl) -3- -hydroxy-5,6-methylenedioxy-indole with a melting point of 193-1960 are obtained as yellow crystals.
b) 720 mg sodium hydride, 0.015 mol) (as a 50% suspension in mineral oil) are in 10 mol abs. Benzene suspended with stirring (magnetic stirrer) and heated to 50 to 600.
At this temperature, a solution of 2.1 g (0.007 mol) of 1-methyl-2- (p-hydroxybenzoyl) -3-hydroxy-5,6-methylenedioxy-indole in 100 mol of hexamethylphosphoric triamide is added dropwise over the course of 15 minutes. After a further 30 minutes of stirring at 50-600, the evolution of hydrogen has ended; after cooling with an ice bath, 3.4 g of isopropyl iodide (0.020 mol) in 5 ml of hexamethylphosphoric acid triamide are added dropwise at 5-100 within 10 minutes and the reaction mixture for 15 hours at 30 - 350 kept stirring.
The reaction mixture is then poured onto 500 ml of ice water and 250 ml of ether, the organic phase is separated off and washed three times with 250 ml of water each time.
The yellow ether solution is then washed three times with 100 ml of ice-cold 0.1 N sodium hydroxide solution each time and then once with 100 ml of water and dried over sodium sulfate.
After the ether has evaporated, the yellow oil that remains is dissolved in 100 mol of cyclohexane and chromatographed on 100 g of basic aluminum oxide. First the mineral oil is washed out with cyclohexane and then the reaction product is eluted with benzene ether 3 l.
After evaporating the benzene-ether solution, 1-methyl-2- (p-isopropoxybenzoyl) -3-isopropoxy-5,6-methylenedioxy-indole is obtained as a yellow, very viscous oil (1.5 g, 56%) % of theory), which is implemented without further purification.