Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass neue Indolderivate der allgemeinen Formel I, (I)
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in welcher eines der Symbole R1 und R Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder Methoxygruppe und das andere Wasserstoff, oder beide zusammen die Methylendioxygruppe, und Ra und R4 je eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom als -NR3R4 die l-Pyrrolidinyl- oder Piperidinogruppe bedeuten, R, Wasserstoff, Chlor, die Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit je höchstens 3 Kohlenstoffatomen und gesättigter Bindungsstelle bedeutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, indem sie bei Warmblütern insbesondere analgetische, sowie tranquillisierende, antianaphylaktoide und antiödematöse Wirkungen ausüben. Zugleich haben sie eine relativ geringe Toxizität und eignen sich deshalb als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten zur Linderung und Behebung von Schmerzzuständen, zur Behandlung von Allergien und von gewissen geistigen Störungen, die der Behandlung mit Tranquilizers zugänglich sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R3 und R4 als Alkylgruppen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen, R5 ist als niedere Alkoxygruppe z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxygruppe und R6 ist z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyloder 2-Propinylgmppe.
Die analgetische Wirkung der neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I, z.B. des 1-Äthyl-2-(p-äthoxy -benzoyl)-3-(2-diäthyl-amino)-äthoxy-5,6 - methylendioxy -indols, des l-Methyl-2-(p-äthoxy-benzoyl)-3-(2-diäthyl- -amino-äthoxy-3,6-methylendioxy-indols, des 1-Methyl-2 -(p-äthoxy-benzoyl)-3- [2-(1 -pyrrolidinyl)-äthoxy]- 5,6-methylendioxy-indols und der Hydrochlorid-hydrate dieser Basen, bei peroraler Anwendung lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G.
Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Weiter kann man die analgetische Wirksamkeit von Indolderivaten der allgemeinen Formel I z.B. durch Messung der durch ihre orale Verabreichung an Mäuse bewirkten Verlängerung der Reaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H.
Friebel und Cl. Reichle, Arch. exp. Path. und Pharmakol. 226, 551 (1955) nachweisen.
Die antianaphylaktoide Wirksamkeit der obengenannten und weiterer Indolderivate der allgemeinen Formel I wird z.B. an der Dextran-Hyperergie der Ratte festgestellt. Gruppen von je 20 Ratten verabreicht man bestimmte Dosen der zu prüfenden Substanzen per os.
Nach 60 Minuten wird jedem Versuchstier sowie einer gleich grossen oder wässrigen Gruppe von Kontrolltieren 1 ml einer 6teigen wässrigen Dextranlösung intraperitoneal injiziert, wodurch Schwellungen der akralen Körperteile hervorgerufen werden. 120 Minuten nach der Dextraninjektion werden die Tiere getötet, alle Pfoten am putiert und die Gewichtsdifferenz gegenüber den Pfoten von völlig unbehandelten Tiere bestimmt. Durch Vergleich der Gewichtsdifferenzen der Pfoten der Versuchstiergruppen und der Kontrolltiergruppe ermittelt man die durch die Verabreichung der verschiedenen Prüfsubstanzen bewirkte Schwellungsverminderung in %.
Die zentraldämpfende, insbesondere tranquillisierende Wirksamkeit der Indolderivate der allgemeinen Formel I, z.B. des l-Methyl-2-benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)- -äthoxy-indols und seines Hydrochlorid-hydrats, zeigt sich z.B. in den Resultaten von ausgewählten Standardversuchen. Entsprechende Versuchsanordnungen wurden z.B. von R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) beschrieben.
Die Indolderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (11)
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mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
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in welchen Formeln
Z ein Halogenatom, niedere Alkansulfonyloxygruppe, Arensulfonyloxygruppe wie die Methansulfonyloxy bzw. p-Toluolsulfonyloxygruppe, Rs, Rz, R und R6 sowie R3 und R4 bzw. -NR3R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls ein erhaltenes Indolderivat der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Um zu Indolderivaten der allg. Formel II zu gelangen. lässt man z.B. die Natriumverbindungen der entsprechend substituierten 2-Benzoyl-3-hydroxy-indole mit l-Brom--2-chloräthan reagieren.
Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel 1 werden gewünschtenfalls in Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure. Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure. Mandelsäure oder Embonsäure, übergeführt. Die Herstellung der genannten und weiterer Salze kann in üblicher Weise erfolgen.
Beispielsweise versetzt man eine gewünschtenfalls erwärmte Lösung eines Amins der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol. Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Butanon, oder in Wasser, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Abkühlen, Einengen oder Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, z.B. Diäthyläther zu einem der genannten Alka nole. ausgefallene Salz ab.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, soll aber dadurch in keiner Weise beschränkt werden. Darin sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
314 mg (0,001 Mol) 1 -Methyl-2-benzoyl-3-(2-chlor- äthoxy)-indol werden mit 730 mg (0,0010 Mol) Diäthylamin 3 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Diäthylamin wird darauf im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 50 ml 1-n, Salzsäure gelöst und mit Kohle durch Hyflo geklärt. Das hellgelbe Filtrat wird mit konz. wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in 50 ml Benzol aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und noch fünfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen; darauf mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand von rohem l-Methyl-2-benzoyl-3-(2 -diäthylamino-äthoxy)-indol wird in 20 ml Äthylacetat gelöst und mit 6-n. isopropanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Durch Zusatz von Äther wird das entstandene 1 -Methyl-2-benzoyl- -3-(2-diäthylamino-äthoxy)-indolhydrochlorid ausgefällt und bei 700 im Vakuum getrocknet. Smp. 146-1500.
In analoger Weise wird unter Verwendung von 710 mg (0,010 Mol) Pyrrolidin das 1-Methyl-2-benzoyl -3- [2 - (1 - pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol-hydrochlorid vom Smp. 127-1290 hergestellt.
Ebenfalls in analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 415 mg (0,001 Mol) 1-Athyl-2-(p-äthoxy- benzoyl)- 3 -(2-chloräthoxy) - methylendioxy-indol mit 730 mg (0,010 Mol) Diäthylamin das l-Äthyl-2-(p-äth- oxybenzoyl)-3- (2- diäthylamino-äthoxy) - 5,6-methylendioxy-indol und dessen Hydrochlorid vom Smp. 188-1900; durch Umsetzung von 401 mg (0,001 Mol) 1-Methyl-2-( -p-äthoxybenzoyl)-3-(2-chloräthoxy) -5,6- methylendioxy- -indol mit 730 mg (0,010 Mol) Diäthylamin das 1-Me thyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3- (2 - diäthylamino-äthoxy)-5,6 -methylendioxy-indol und dessen Hydrochlorid-monohydrat vom Smp. 145-1480;
und durch Umsetzung von 401 mg (0,001 Mol) l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-(2- -chloräthoxy)-5,6-methylendioxy-indol mit 710 mg (0,010 Mol) Pyrrolidin das l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-[2- -(1 -pyrrolidinyl).äthoxy] -5,6- methylendioxy - indol und dessen Hydrochloridmonohydrat vom Smp. 148-152 .
Das als Ausgangsstoff benötigte 1 -Methyl-2-benzoyl- -3-(2-chloräthoxy)-indol wird wie folgt hergestellt: 290 mg (0,006 Mol) Natriumhydrid (50Scige Suspension in Mineralöl) werden mittels Magnetrührer in 2 ml abs. Benzol suspendiert. 1 g (0.004 Mol) 1-Methyl-2.benzoyl-3- -hydroxy-indol, gelöst in 30 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid werden unter Eiskühlung bei 5-102 innerhalb 10 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wird 1 g (0,007 Mol) 1-Brom-2-chloräthan in 5 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 5-100, dann weitere 30 Minuten bei 30-400 und schliesslich 30 Minuten bei 70-800 gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser u. 100 ml Äther gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt u. noch dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Darauf extrahiert man die organische Phase noch dreimal mit je 100 ml 0,1-n. Natronlauge, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen, wäscht noch einmal mit 50 ml Wasser nach und trocknet die hellgelbe organiche Phase mit Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleiben de gelbe öl in 2 mi Cyclohexan gelöst und auf 50 g Kieselgel chromatographiert. Man eluiert zuerst mit Hexan, um das noch vorhandene Mineralöl zu entfernen.
Durch nachfolgende Eluation mit Benzol-Cyclohexan 1:1 wird das l-Methyl-2-benzoyl-3-(2-chlor-äthoxy)-indol als hellgelbes, dickflüssiges öl erhalten, das im Eisschrank nach einigen Tagen kristallisiert. Smp. 54-560.
Analog erhält man unter Verwendung von 1,41 g (0,004 Mol) l-Athyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6- -methylendioxy-indol (Smp. 117-1210) das 1-Äthyl-2-(p- -äthoxybenzoyl)-3 -(2-chloräthoxy)-5,6-methylendioxy- indol vom Smp. 122-1250; und unter Verwendung vom 1,36 g (0,004 Mol) 1-Methyl-2 -(p-äthoxybenzoyl)-3-hydroxy -5,6- methylendioxy- -indol (Smp. 136-1400) das l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl) -3 -(2-chloräthoxy)-5,6-methylendioxy-indol.
Beispiel 2
142 mg 1 -Methyl-2-benzoyl-3- (2-chloräthoxy)-5,6-me- thylendioxy-indol werden mit 284 mg (0,004 Mol) Pyrrolidin eine Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Pyrrolidin wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 10 ml l-n, Salzsäure gelöst und mit Kohle durch Hyflo geklärt.
Das gelbe Filtrat wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in 20 ml Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird fünfmal mit je 10 ml Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt gibt nach dem Umkristallisieren aus 10 ml Hexan 66 mg (42% d.Th.) 1-Methyl-2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)- -äthoxy]-5,6-methylendioxyindol vom Smp. 94-960.
Diese freie Base wird in Äthylacetat gelöst und mit 6-n. isopropanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das entstandene Hydrochlorid wird durch Zusatz von Äther ausgefällt und bei 500 im Vakuum getrocknet. Das erhaltene l-Methyl-2- -benzoyl-3 -f2-(l -pyrrolidinyl)-äthoxy] -5 ,6-methylendioxy- -indol-hydrochlorid schmilzt bei 182-1850.
Das als Ausgangsstoff notwendige l-Methyl-2-ben- zoyl-3-(2-chloräthoxy)-5,6-methylendioxy-indol wird wie folgt hergestellt: a) 2,9 g (0,013 Mol) N-Methyl-4,5-methylendioxy -anthranilsäureäthylester werden in 3 ml Diäthylenglykol-dimethyläther gelöst und nach der Zugabe von 2 g (0,010 Mol) Phenacylbromid 3 Tage bei 30-400 gerührt (Magnetrüher). Das Reaktionsgemisch wird dabei sehr dickflüssig. Hierauf gibt man 100 ml Äthylacetat zu, saugt das Hydrobromid des Reaktionsproduktes ab und wäscht es mit 100 ml kthylacetat nach. Das Hydrobromid wird in 100 ml eiskaltem Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat zersetzt und die freigesetzte Base in Äthylacetat aufgenommen. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie noch einmal mit Wasser unnd trocknet sie über Natriumsulfat.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleiben 2,5 g (73% d.Th.) gelber zähflüssiger N-Phenacyl-4,5-methylendioxy-anthranilsäure-äthylester zurück.
b) Der erhaltene Ester wird ohne weitere Reinigung in 10 ml abs. Äthylalkohol gelöst und bei Rückflusstemperatur mit 172 mg (0,008 Mol) Natrium gelöst in 10 ml abs. Äthylalkohol versetzt. Die entstandene dunkelrote Lösung wird weitere 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann auf 100 ml Eiswasser gegossen und mit Kohle durch Hyflo filtriert. Das rote Filtrat wird mit 2-n.
Salzsäure kongosauer gestellt, die gelbe Fällung abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen.
Nach Umkristallisation aus Alkohol erhält man 1,85 g (63% d.Th.) 1 -Methyl-2-benzoyl-3 -hydroxy-5,6-methylen- dioxy-indol als braunrote Kristalle vom Smp. 157-1600.
c) Eine Lösung von 34 mg (0,0015 Mol) Natrium in 20 ml abs. Äthanol wird bei Raumtemperatur mit 400 mg (0,0014 Mol) 1 -Methyl-2-benzoyl-3-hydroxy-5,6-methy- lendioxy-indol in 10 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid versetzt. Das Äthanol wird im Vakuum bei 400 abgedampft, die restliche Lösung mit 4,3 g l-Brom-2- -chloräthan (0,003 Mol) versetzt und 2 Stunden auf 1000 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann auf 100 ml Eiswasser und 50 ml Benzol gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 100 ml Wasser, dann zweimal mit 100 ml l-n. Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet mit l-n. Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der schwarze, zähflüssige Rückstand wird auf 6 g Kieselgel aufgezogen und mit Benzol-Cyclohexan 1:1 eluiert. Die hellgelbe Benzol-Cyclohexan-Lösung wird eingedampft. Man erhält so 160 mg (33% d.Th.) 1-Me- thyl-2-benzoyl-3- (2- chlor-äthoxy)-5,6-methylendioxy - in- dol als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 113-1150.
Process for the production of new indole derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new indole derivatives having valuable pharmacological properties and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids.
It has surprisingly been found that new indole derivatives of the general formula I, (I)
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in which one of the symbols R1 and R is hydrogen, chlorine, the methyl or methoxy group and the other is hydrogen, or both together the methylenedioxy group, and Ra and R4 each have an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms or together with the adjacent nitrogen atom as -NR3R4 the l -Pyrrolidinyl or piperidino group, R, hydrogen, chlorine, the methyl group or an alkoxy group with a maximum of 3 carbon atoms and R, an alkyl, alkenyl or alkynyl group with a maximum of 3 carbon atoms each and a saturated bond,
and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties in that they have analgesic, tranquillizing, anti-anaphylactoid and anti-edematous effects in warm-blooded animals. At the same time, they have a relatively low toxicity and are therefore suitable as active ingredients in pharmaceutical preparations for alleviating and eliminating pain, for treating allergies and certain mental disorders that can be treated with tranquilizers.
In the compounds of general formula I and the associated starting materials mentioned below, R3 and R4 as alkyl groups are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl or isobutyl groups; R5 as lower alkoxy groups are e.g. the methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropoxy group and R6 is e.g. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, allyl or 2-propynyl groups.
The analgesic effect of the new indole derivatives of general formula I, e.g. of 1-ethyl-2- (p-ethoxy-benzoyl) -3- (2-diethyl-amino) -ethoxy-5,6-methylenedioxy-indole, of l-methyl-2- (p-ethoxy-benzoyl) - 3- (2-diethylamino-ethoxy-3,6-methylenedioxy-indole, des 1-methyl-2 - (p-ethoxy-benzoyl) -3- [2- (1 -pyrrolidinyl) ethoxy] - 5 , 6-methylenedioxy-indole and the hydrochloride hydrate of these bases, with peroral application, for example, on the mouse according to the method described by E. Siegmund, R. Cadmus and G.
Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), in which the amount of substance is determined which is necessary to prevent the syndrome caused by intraperitoneal injection of 2-phenyl-1,4-benzoquinone. Furthermore, the analgesic effectiveness of indole derivatives of the general formula I can e.g. by measuring the prolongation of the reaction time caused by their oral administration to mice when the tail is irritated by thermal radiation according to the experimental set-up by H.
Friebel and Cl. Reichle, Arch. Exp. Path. and Pharmakol. 226, 551 (1955).
The anti-anaphylactoid activity of the above and other indole derivatives of general formula I is e.g. found on the rat dextran hyperergy. Groups of 20 rats each are given certain doses of the substances to be tested orally.
After 60 minutes, 1 ml of a 6-paste aqueous dextran solution is injected intraperitoneally into each test animal and an equally large or aqueous group of control animals, which causes swelling of the acral body parts. 120 minutes after the dextran injection, the animals are sacrificed, all paws put on and the weight difference compared to the paws of completely untreated animals is determined. By comparing the weight differences between the paws of the test animal groups and the control group, the percentage reduction in swelling caused by the administration of the different test substances is determined.
The central damping, in particular tranquillizing, effectiveness of the indole derivatives of general formula I, e.g. of l-methyl-2-benzoyl-3- [2- (l-pyrrolidinyl) - ethoxy-indole and its hydrochloride hydrate, e.g. in the results of selected standard experiments. Corresponding test arrangements were e.g. by R. Domenjoz and W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959).
The indole derivatives of the general formula I and their acid addition salts are prepared by adding a compound of the general formula II (11)
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with an amine of the general formula III,
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in what formulas
Z is a halogen atom, lower alkanesulfonyloxy group, arenesulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, Rs, Rz, R and R6 as well as R3 and R4 or -NR3R4 have the meaning given under formula I, and optionally an indole derivative of general formula I obtained converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
To get to indole derivatives of the general formula II. one lets e.g. the sodium compounds of the correspondingly substituted 2-benzoyl-3-hydroxy-indoles react with l-bromine - 2-chloroethane.
If desired, the new indole derivatives of the general formula 1 are converted into addition salts with inorganic and organic acids, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid. Sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid. Ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid. Mandelic acid or emboxylic acid. The salts mentioned and other salts can be prepared in the customary manner.
For example, a heated solution, if desired, of an amine of the general formula I in an organic solvent such as diethyl ether or methanol is added. Ethanol, isopropanol, acetone or butanone, or in water, with the acid desired as the salt component or a solution thereof and separates this immediately or after cooling, concentrating or adding a second organic liquid, e.g. Diethyl ether to one of the alcohols mentioned. precipitated salt.
The present invention is illustrated in more detail by the following examples, but is in no way intended to be restricted thereby. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
314 mg (0.001 mol) of 1-methyl-2-benzoyl-3- (2-chloroethoxy) indole are refluxed with 730 mg (0.0010 mol) of diethylamine on the steam bath for 3 hours. The excess diethylamine is then evaporated off in vacuo, the residue is dissolved in 50 ml of 1N hydrochloric acid and clarified with charcoal using Hyflo. The light yellow filtrate is concentrated with. made alkaline aqueous ammonia and the precipitated base was taken up in 50 ml of benzene. The organic phase is separated off and washed five times with 50 ml of water each time; then dried with potassium carbonate and evaporated.
The residue of crude l-methyl-2-benzoyl-3- (2-diethylamino-ethoxy) indole is dissolved in 20 ml of ethyl acetate and washed with 6-n. isopropanolic hydrogen chloride solution added until the Congo acidic reaction occurs. The 1 -methyl-2-benzoyl- -3- (2-diethylamino-ethoxy) indole hydrochloride formed is precipitated by adding ether and dried at 700 in a vacuum. M.p. 146-1500.
In an analogous manner, using 710 mg (0.010 mol) of pyrrolidine, 1-methyl-2-benzoyl -3- [2 - (1 - pyrrolidinyl) ethoxy] indole hydrochloride with a melting point of 127-1290 is prepared.
Similarly, by reacting 415 mg (0.001 mol) of 1-ethyl-2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (2-chloroethoxy) methylenedioxy-indole with 730 mg (0.010 mol) of diethylamine, the l -Ethyl-2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (2- diethylamino-ethoxy) -5,6-methylenedioxy-indole and its hydrochloride with a melting point of 188-1900; by reacting 401 mg (0.001 mol) of 1-methyl-2- (-p-ethoxybenzoyl) -3- (2-chloroethoxy) -5,6-methylenedioxy-indole with 730 mg (0.010 mol) of diethylamine the 1-Me ethyl 2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (2-diethylamino-ethoxy) -5,6-methylenedioxy-indole and its hydrochloride monohydrate of melting point 145-1480;
and by reacting 401 mg (0.001 mol) of l-methyl-2- (p-ethoxybenzoyl) -3- (2- chloroethoxy) -5,6-methylenedioxy-indole with 710 mg (0.010 mol) of pyrrolidine, l-methyl -2- (p-Ethoxybenzoyl) -3- [2- - (1 -pyrrolidinyl) .ethoxy] -5,6-methylenedioxy-indole and its hydrochloride monohydrate of melting point 148-152.
The 1-methyl-2-benzoyl- -3- (2-chloroethoxy) indole required as starting material is prepared as follows: 290 mg (0.006 mol) of sodium hydride (50% suspension in mineral oil) are dissolved in 2 ml of abs using a magnetic stirrer. Benzene suspended. 1 g (0.004 mol) of 1-methyl-2.benzoyl-3-hydroxyindole, dissolved in 30 ml of hexamethylphosphoric triamide, are added dropwise over 10 minutes while cooling with ice at 5-102. After stirring for a further 30 minutes, 1 g (0.007 mol) of 1-bromo-2-chloroethane in 5 ml of hexamethylphosphoric acid triamide is added dropwise. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes at 5-100, then for a further 30 minutes at 30-400 and finally for 30 minutes at 70-800.
After cooling, the reaction mixture is poured into 250 ml of ice water and. Poured 100 ml of ether. The organic phase is separated u. washed three times with 50 ml of water each time. The organic phase is then extracted three times with 100 ml 0.1-n each time. Sodium hydroxide solution, in order to remove unreacted starting material, washes again with 50 ml of water and the light yellow organic phase is dried with sodium sulfate. After the solvent has evaporated, the yellow oil that remains is dissolved in 2 ml of cyclohexane and chromatographed on 50 g of silica gel. It is first eluted with hexane to remove any remaining mineral oil.
Subsequent elution with benzene-cyclohexane 1: 1 gives 1-methyl-2-benzoyl-3- (2-chloro-ethoxy) -indole as a light yellow, viscous oil which crystallizes in the refrigerator after a few days. M.p. 54-560.
Using 1.41 g (0.004 mol) of 1-ethyl-2- (p-ethoxybenzoyl) -3-hydroxy-5,6-methylenedioxy-indole (melting point 117-1210) the 1-ethyl- 2- (p- ethoxybenzoyl) -3 - (2-chloroethoxy) -5,6-methylenedioxy indole of melting point 122-1250; and using 1.36 g (0.004 mol) of 1-methyl-2 - (p-ethoxybenzoyl) -3-hydroxy -5,6-methylenedioxy-indole (m.p. 136-1400) the l-methyl-2- (p-ethoxybenzoyl) -3 - (2-chloroethoxy) -5,6-methylenedioxy-indole.
Example 2
142 mg of 1-methyl-2-benzoyl-3- (2-chloroethoxy) -5,6-methylenedioxy-indole are refluxed with 284 mg (0.004 mol) of pyrrolidine on the steam bath for one hour. The excess pyrrolidine is evaporated off in vacuo, the residue is dissolved in 10 ml of 1-n hydrochloric acid and clarified with charcoal using Hyflo.
The yellow filtrate is made alkaline with ammonia and the precipitated base is taken up in 20 ml of benzene. The benzene solution is washed five times with 10 ml of water each time, dried with potassium carbonate and then evaporated. After recrystallization from 10 ml of hexane, the remaining crude product gives 66 mg (42% of theory) of 1-methyl-2-benzoyl-3- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] -5,6-methylenedioxyindole from 94-960.
This free base is dissolved in ethyl acetate and with 6-n. isopropanolic hydrogen chloride solution added until the Congo acidic reaction occurs. The resulting hydrochloride is precipitated by adding ether and dried at 500 in a vacuum. The 1-methyl-2-benzoyl-3-f2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] -5,6-methylenedioxy-indole hydrochloride obtained melts at 182-1850.
The 1-methyl-2-benzoyl-3- (2-chloroethoxy) -5,6-methylenedioxy-indole required as starting material is prepared as follows: a) 2.9 g (0.013 mol) of N-methyl-4, 5-methylenedioxy-anthranilic acid ethyl ester are dissolved in 3 ml of diethylene glycol dimethyl ether and, after the addition of 2 g (0.010 mol) of phenacyl bromide, stirred for 3 days at 30-400 (magnetic stirrer). The reaction mixture becomes very viscous. 100 ml of ethyl acetate are then added, the hydrobromide of the reaction product is filtered off with suction and it is washed with 100 ml of ethyl acetate. The hydrobromide is dissolved in 100 ml of ice-cold water, decomposed with sodium bicarbonate and the released base is taken up in ethyl acetate. The organic phase is separated off, washed once more with water and dried over sodium sulfate.
After evaporation of the solvent, 2.5 g (73% of theory) of yellow, viscous N-phenacyl-4,5-methylenedioxy-anthranilic acid ethyl ester remain.
b) The ester obtained is dissolved in 10 ml of abs without further purification. Ethyl alcohol and dissolved at reflux temperature with 172 mg (0.008 mol) of sodium in 10 ml of abs. Ethyl alcohol added. The resulting dark red solution is refluxed for a further 10 minutes, then poured onto 100 ml of ice water and filtered through Hyflo with charcoal. The red filtrate is with 2-n.
Hydrochloric acid made Congo acidic, the yellow precipitate filtered off with suction and washed neutral with water.
After recrystallization from alcohol, 1.85 g (63% of theory) of 1-methyl-2-benzoyl-3-hydroxy-5,6-methylene-dioxy-indole are obtained as brown-red crystals with a melting point of 157-1600.
c) A solution of 34 mg (0.0015 mol) of sodium in 20 ml of abs. 400 mg (0.0014 mol) of 1-methyl-2-benzoyl-3-hydroxy-5,6-methylenedioxy-indole in 10 ml of hexamethyl-phosphoric acid triamide are added to ethanol at room temperature. The ethanol is evaporated off in vacuo at 400, the remaining solution is treated with 4.3 g of 1-bromo-2-chloroethane (0.003 mol) and heated to 1000 for 2 hours. The reaction mixture is cooled and then poured onto 100 ml of ice water and 50 ml of benzene. The organic phase is separated off, twice with 100 ml of water each time, then twice with 100 ml of l-n. Washed sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate with l-n. Washed sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate and evaporated.
The black, viscous residue is absorbed onto 6 g of silica gel and eluted with benzene-cyclohexane 1: 1. The light yellow benzene-cyclohexane solution is evaporated. 160 mg (33% of theory) of 1-methyl-2-benzoyl-3- (2-chloro-ethoxy) -5,6-methylenedioxy-indole are thus obtained as light yellow crystals with a melting point of 113-1150 .