Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass neue Indolderivate der allgemeinen Formel I, (I)
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in welcher eines der Symbole R1 und R Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder Methoxygruppe und das andere Wasserstoff, oder beide zusammen die Methylendioxygruppe, und Ra und R4 je eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom als -NR3R4 die l-Pyrrolidinyl- oder Piperidinogruppe bedeuten, R, Wasserstoff, Chlor, die Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit je höchstens 3 Kohlenstoffatomen und gesättigter Bindungsstelle bedeutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, indem sie bei Warmblütern insbesondere analgetische, sowie tranquillisierende, antianaphylaktoide und antiödematöse Wirkungen ausüben. Zugleich haben sie eine relativ geringe Toxizität und eignen sich deshalb als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten zur Linderung und Behebung von Schmerzzuständen, zur Behandlung von Allergien und von gewissen geistigen Störungen, die der Behandlung mit Tranquilizers zugänglich sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R3 und R4 als Alkylgruppen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen, R5 ist als niedere Alkoxygruppe z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxygruppe und R6 ist z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyloder 2-Propinylgmppe.
Die analgetische Wirkung der neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I, z.B. des 1-Äthyl-2-(p-äthoxy -benzoyl)-3-(2-diäthyl-amino)-äthoxy-5,6 - methylendioxy -indols, des l-Methyl-2-(p-äthoxy-benzoyl)-3-(2-diäthyl- -amino-äthoxy-3,6-methylendioxy-indols, des 1-Methyl-2 -(p-äthoxy-benzoyl)-3- [2-(1 -pyrrolidinyl)-äthoxy]- 5,6-methylendioxy-indols und der Hydrochlorid-hydrate dieser Basen, bei peroraler Anwendung lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G.
Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Weiter kann man die analgetische Wirksamkeit von Indolderivaten der allgemeinen Formel I z.B. durch Messung der durch ihre orale Verabreichung an Mäuse bewirkten Verlängerung der Reaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H.
Friebel und Cl. Reichle, Arch. exp. Path. und Pharmakol. 226, 551 (1955) nachweisen.
Die antianaphylaktoide Wirksamkeit der obengenannten und weiterer Indolderivate der allgemeinen Formel I wird z.B. an der Dextran-Hyperergie der Ratte festgestellt. Gruppen von je 20 Ratten verabreicht man bestimmte Dosen der zu prüfenden Substanzen per os.
Nach 60 Minuten wird jedem Versuchstier sowie einer gleich grossen oder wässrigen Gruppe von Kontrolltieren 1 ml einer 6teigen wässrigen Dextranlösung intraperitoneal injiziert, wodurch Schwellungen der akralen Körperteile hervorgerufen werden. 120 Minuten nach der Dextraninjektion werden die Tiere getötet, alle Pfoten am putiert und die Gewichtsdifferenz gegenüber den Pfoten von völlig unbehandelten Tiere bestimmt. Durch Vergleich der Gewichtsdifferenzen der Pfoten der Versuchstiergruppen und der Kontrolltiergruppe ermittelt man die durch die Verabreichung der verschiedenen Prüfsubstanzen bewirkte Schwellungsverminderung in %.
Die zentraldämpfende, insbesondere tranquillisierende Wirksamkeit der Indolderivate der allgemeinen Formel I, z.B. des l-Methyl-2-benzoyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)- -äthoxy-indols und seines Hydrochlorid-hydrats, zeigt sich z.B. in den Resultaten von ausgewählten Standardversuchen. Entsprechende Versuchsanordnungen wurden z.B. von R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) beschrieben.
Die Indolderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (11)
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mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
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in welchen Formeln
Z ein Halogenatom, niedere Alkansulfonyloxygruppe, Arensulfonyloxygruppe wie die Methansulfonyloxy bzw. p-Toluolsulfonyloxygruppe, Rs, Rz, R und R6 sowie R3 und R4 bzw. -NR3R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls ein erhaltenes Indolderivat der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Um zu Indolderivaten der allg. Formel II zu gelangen. lässt man z.B. die Natriumverbindungen der entsprechend substituierten 2-Benzoyl-3-hydroxy-indole mit l-Brom--2-chloräthan reagieren.
Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel 1 werden gewünschtenfalls in Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure. Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure. Mandelsäure oder Embonsäure, übergeführt. Die Herstellung der genannten und weiterer Salze kann in üblicher Weise erfolgen.
Beispielsweise versetzt man eine gewünschtenfalls erwärmte Lösung eines Amins der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol. Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Butanon, oder in Wasser, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Abkühlen, Einengen oder Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, z.B. Diäthyläther zu einem der genannten Alka nole. ausgefallene Salz ab.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, soll aber dadurch in keiner Weise beschränkt werden. Darin sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
314 mg (0,001 Mol) 1 -Methyl-2-benzoyl-3-(2-chlor- äthoxy)-indol werden mit 730 mg (0,0010 Mol) Diäthylamin 3 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Diäthylamin wird darauf im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 50 ml 1-n, Salzsäure gelöst und mit Kohle durch Hyflo geklärt. Das hellgelbe Filtrat wird mit konz. wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in 50 ml Benzol aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und noch fünfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen; darauf mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand von rohem l-Methyl-2-benzoyl-3-(2 -diäthylamino-äthoxy)-indol wird in 20 ml Äthylacetat gelöst und mit 6-n. isopropanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Durch Zusatz von Äther wird das entstandene 1 -Methyl-2-benzoyl- -3-(2-diäthylamino-äthoxy)-indolhydrochlorid ausgefällt und bei 700 im Vakuum getrocknet. Smp. 146-1500.
In analoger Weise wird unter Verwendung von 710 mg (0,010 Mol) Pyrrolidin das 1-Methyl-2-benzoyl -3- [2 - (1 - pyrrolidinyl)-äthoxy]-indol-hydrochlorid vom Smp. 127-1290 hergestellt.
Ebenfalls in analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 415 mg (0,001 Mol) 1-Athyl-2-(p-äthoxy- benzoyl)- 3 -(2-chloräthoxy) - methylendioxy-indol mit 730 mg (0,010 Mol) Diäthylamin das l-Äthyl-2-(p-äth- oxybenzoyl)-3- (2- diäthylamino-äthoxy) - 5,6-methylendioxy-indol und dessen Hydrochlorid vom Smp. 188-1900; durch Umsetzung von 401 mg (0,001 Mol) 1-Methyl-2-( -p-äthoxybenzoyl)-3-(2-chloräthoxy) -5,6- methylendioxy- -indol mit 730 mg (0,010 Mol) Diäthylamin das 1-Me thyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3- (2 - diäthylamino-äthoxy)-5,6 -methylendioxy-indol und dessen Hydrochlorid-monohydrat vom Smp. 145-1480;
und durch Umsetzung von 401 mg (0,001 Mol) l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-(2- -chloräthoxy)-5,6-methylendioxy-indol mit 710 mg (0,010 Mol) Pyrrolidin das l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-[2- -(1 -pyrrolidinyl).äthoxy] -5,6- methylendioxy - indol und dessen Hydrochloridmonohydrat vom Smp. 148-152 .
Das als Ausgangsstoff benötigte 1 -Methyl-2-benzoyl- -3-(2-chloräthoxy)-indol wird wie folgt hergestellt: 290 mg (0,006 Mol) Natriumhydrid (50Scige Suspension in Mineralöl) werden mittels Magnetrührer in 2 ml abs. Benzol suspendiert. 1 g (0.004 Mol) 1-Methyl-2.benzoyl-3- -hydroxy-indol, gelöst in 30 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid werden unter Eiskühlung bei 5-102 innerhalb 10 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wird 1 g (0,007 Mol) 1-Brom-2-chloräthan in 5 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 5-100, dann weitere 30 Minuten bei 30-400 und schliesslich 30 Minuten bei 70-800 gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser u. 100 ml Äther gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt u. noch dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Darauf extrahiert man die organische Phase noch dreimal mit je 100 ml 0,1-n. Natronlauge, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen, wäscht noch einmal mit 50 ml Wasser nach und trocknet die hellgelbe organiche Phase mit Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleiben de gelbe öl in 2 mi Cyclohexan gelöst und auf 50 g Kieselgel chromatographiert. Man eluiert zuerst mit Hexan, um das noch vorhandene Mineralöl zu entfernen.
Durch nachfolgende Eluation mit Benzol-Cyclohexan 1:1 wird das l-Methyl-2-benzoyl-3-(2-chlor-äthoxy)-indol als hellgelbes, dickflüssiges öl erhalten, das im Eisschrank nach einigen Tagen kristallisiert. Smp. 54-560.
Analog erhält man unter Verwendung von 1,41 g (0,004 Mol) l-Athyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-hydroxy-5,6- -methylendioxy-indol (Smp. 117-1210) das 1-Äthyl-2-(p- -äthoxybenzoyl)-3 -(2-chloräthoxy)-5,6-methylendioxy- indol vom Smp. 122-1250; und unter Verwendung vom 1,36 g (0,004 Mol) 1-Methyl-2 -(p-äthoxybenzoyl)-3-hydroxy -5,6- methylendioxy- -indol (Smp. 136-1400) das l-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl) -3 -(2-chloräthoxy)-5,6-methylendioxy-indol.
Beispiel 2
142 mg 1 -Methyl-2-benzoyl-3- (2-chloräthoxy)-5,6-me- thylendioxy-indol werden mit 284 mg (0,004 Mol) Pyrrolidin eine Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Pyrrolidin wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 10 ml l-n, Salzsäure gelöst und mit Kohle durch Hyflo geklärt.
Das gelbe Filtrat wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in 20 ml Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird fünfmal mit je 10 ml Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt gibt nach dem Umkristallisieren aus 10 ml Hexan 66 mg (42% d.Th.) 1-Methyl-2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)- -äthoxy]-5,6-methylendioxyindol vom Smp. 94-960.
Diese freie Base wird in Äthylacetat gelöst und mit 6-n. isopropanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das entstandene Hydrochlorid wird durch Zusatz von Äther ausgefällt und bei 500 im Vakuum getrocknet. Das erhaltene l-Methyl-2- -benzoyl-3 -f2-(l -pyrrolidinyl)-äthoxy] -5 ,6-methylendioxy- -indol-hydrochlorid schmilzt bei 182-1850.
Das als Ausgangsstoff notwendige l-Methyl-2-ben- zoyl-3-(2-chloräthoxy)-5,6-methylendioxy-indol wird wie folgt hergestellt: a) 2,9 g (0,013 Mol) N-Methyl-4,5-methylendioxy -anthranilsäureäthylester werden in 3 ml Diäthylenglykol-dimethyläther gelöst und nach der Zugabe von 2 g (0,010 Mol) Phenacylbromid 3 Tage bei 30-400 gerührt (Magnetrüher). Das Reaktionsgemisch wird dabei sehr dickflüssig. Hierauf gibt man 100 ml Äthylacetat zu, saugt das Hydrobromid des Reaktionsproduktes ab und wäscht es mit 100 ml kthylacetat nach. Das Hydrobromid wird in 100 ml eiskaltem Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat zersetzt und die freigesetzte Base in Äthylacetat aufgenommen. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie noch einmal mit Wasser unnd trocknet sie über Natriumsulfat.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleiben 2,5 g (73% d.Th.) gelber zähflüssiger N-Phenacyl-4,5-methylendioxy-anthranilsäure-äthylester zurück.
b) Der erhaltene Ester wird ohne weitere Reinigung in 10 ml abs. Äthylalkohol gelöst und bei Rückflusstemperatur mit 172 mg (0,008 Mol) Natrium gelöst in 10 ml abs. Äthylalkohol versetzt. Die entstandene dunkelrote Lösung wird weitere 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann auf 100 ml Eiswasser gegossen und mit Kohle durch Hyflo filtriert. Das rote Filtrat wird mit 2-n.
Salzsäure kongosauer gestellt, die gelbe Fällung abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen.
Nach Umkristallisation aus Alkohol erhält man 1,85 g (63% d.Th.) 1 -Methyl-2-benzoyl-3 -hydroxy-5,6-methylen- dioxy-indol als braunrote Kristalle vom Smp. 157-1600.
c) Eine Lösung von 34 mg (0,0015 Mol) Natrium in 20 ml abs. Äthanol wird bei Raumtemperatur mit 400 mg (0,0014 Mol) 1 -Methyl-2-benzoyl-3-hydroxy-5,6-methy- lendioxy-indol in 10 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid versetzt. Das Äthanol wird im Vakuum bei 400 abgedampft, die restliche Lösung mit 4,3 g l-Brom-2- -chloräthan (0,003 Mol) versetzt und 2 Stunden auf 1000 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann auf 100 ml Eiswasser und 50 ml Benzol gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 100 ml Wasser, dann zweimal mit 100 ml l-n. Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet mit l-n. Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der schwarze, zähflüssige Rückstand wird auf 6 g Kieselgel aufgezogen und mit Benzol-Cyclohexan 1:1 eluiert. Die hellgelbe Benzol-Cyclohexan-Lösung wird eingedampft. Man erhält so 160 mg (33% d.Th.) 1-Me- thyl-2-benzoyl-3- (2- chlor-äthoxy)-5,6-methylendioxy - in- dol als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 113-1150.