AT206894B - Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten mit wertvollenpharmakologischen Eigenschaften. 



   3 substituierte   l-Aryl-4-hydroxy-carbostyrile   der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 worin R1 einen Kohlenwasserstoffrest, welcher in einem allfälligen aromatischen Ring durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, einen Pyridylalkylrest, einen Thienylalkylrest oder einen Furylalkylrest,   R2   und   Rg   Wasserstoff oder je eine oder mehrere gleiche oder verschiedene niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden. 



   Wie nun gefunden wurde, lassen sich solche Verbindungen aus einfachen Ausgangstoffen herstellen und besitzen überraschenderweise ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische, antipyretische und analgetische Wirksamkeit. Sie können insbesondere zur Schmerzlinderung und in der Rheumatherapie, sowohl parenteral als auch per os, zur Anwendung gelangen. 



   Man stellt die Carbostyrilderivate der oben definierten allgemeinen Formel I erfindungsgemäss her, indem man N-Acyl-N-aryl-anthranilsäureester der allgemeinen Formel II : 
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 worin   R1, R2   und   Rg   die oben angegebenen Bedeutungen haben und X einen Kohlenwasser-   stoffrest,   insbesondere einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, mit einem alkalischen Kondensationsmittel behandelt. Nach diesem Verfahren sind Verbindungen mit voneinander verschiedenen und bzw. oder in verschiedenen Stellungen in bezug auf das Stickstoffatom befindlichen Resten R2 und R3 ebensogut zugänglich wie Verbindungen mit identischen Resten R2 und   Rg   mit demselben Abstand vom Stickstoffatom. Geeignete alkalische Kondensationsmittel sind z. B.

   Natrium, Natriumhydrid und Natrium- äthylat, womit die ringschliessenden Kondensationen z. B. in Alkoholen, wie Äthanol oder nButanol, oder in Benzolkohlenwasserstoffen bei Temperaturen von zirka   80-150 C   durchgeführt werden können. N, N-disubstituierte Anthranilsäureester der allgemeinen Formel II sind z. B. durch N-Acylierung und Veresterung 

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 von N-Aryl-anthranilsäuren leicht zugänglich. 



  Diese sind ihrerseits beispielsweise durch Umsetzung von Alkalisalzen von o-Halogenbenzoesäuren mit gegebenenfalls substituiertem Anilin in Gegenwart von Kupferpulver oder Kupfersalzen leicht zugänglich. Als Beispiele seien die N-Phenyl-anthranilsäure, N- (2-Chlorphenyl)-, N-   (3-Chlor-phenyl)-, N- (4-Chlor-   
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 sowie die   N-Phenyl-5-chlor-anthranilsäure   genannt. 



   Zweckmässig erfolgt die N-Acylierung der N-Arylanthranilsäure vor der Veresterung, da letztere unter Bedingungen durchgeführt werden muss, bei welchen bei Vorliegen einer NH-Gruppe leicht N-Alkylierung eintreten kann. Beispielsweise kann die Veresterung durch Umsetzung eines Alkalisalzes einer N-Acyl-N-aryl-anthranilsäure mit Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder einem niedermolekularen Alkylhalogenid in der Wärme erfolgen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren l-Aryl-4hydroxycarbostyrile bilden mit anorganischen und organischen Basen Salze, von welchen z. B. die Alkalisalze leicht wasserlöslich sind. 



   Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel : 24, 3 Teile   N- (p-Methoxy-phenyl)-   anthranilsäure, die nach Organic Syntheses Coll. 



  Vol. II, S. 15 dargestellt wird und im Rohzustand bei   172 0 schmilzt,   werden in 16 Vol.-Teilen Pyridin und 120 Vol.-Teilen Chloroform vorgelegt. Bei   0-5'wird   eine Lösung von 13, 4 Teilen Caproylchlorid in 27 Volumteilen Chloroform zugetropft und dann das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. 



  Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und zweimal mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. 
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 wird in 180 Vol.-Teilen Xylol gelöst. Von dieser Lösung werden zur Entfernung des restlichen 
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 Schlamm zugesetzt und das Ganze   l   Stunde auf   130" erwärmt.   Bei derselben Temperatur werden   9, 5 Vol. - Teile   Dimethylsulfat zugetropft und das Gemisch noch 4 Stunden bei   130'gehalten.   



  Nach dem Erkalten schüttelt man das Reaktionsgemisch zweimal mit Wasser und zweimal mit verdünnter Natriumcarbonatlösung aus, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der 
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 in 90 Vol.-Teilen Xylol gelöst, mit 2, 0 Teilen Natriumhydrid (als Schlamm in Xylol) versetzt und das Ganze 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird Wasser eingerührt, die wässerige Phase nochmals ausgeäthert und unter Rühren auf einen pH-Wert unterhalb 3 gestellt. Die ausgefällten Kristalle sind nach Waschen mit Wasser und Trocknen analysenrein. 



   Das 1- (p-Methoxy-phenyl)-3-n-butyl-4hydroxy-carbostyril schmilzt bei 213 . 



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 22, 7 Teilen   N- (p-Methyl-phenyl)-   anthranilsäure das 1- (p-Methyl-phenyl)-3-nbutyl-4-hydroxy-carbostyril vom Smp. 209 bis 210  (aus Äthanol), unter Verwendung von 24, 6 Teilen   N- (p-Chlor-phenyl)-anthranilsäure   das 
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 und unter Verwendung von 25, 6 Teilen N- (p- Äthoxy-phenyl)-anthranilsäure das   l- (p-Äthoxy-   phenyl)-3-n-butyl-4-hydroxy-carbostyril.
Ebenfalls analog diesem Beispiel können unter Verwendung entsprechender Säurechloride auch die in nachstehender Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt werden : Tabelle : 
 EMI2.6 
 
 EMI2.7 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> Umkristal. <SEP> aus <SEP> Smp.
<tb> 



  #CH3 <SEP> Alkohol <SEP> > 250
<tb> i-CgH <SEP> ?- <SEP> Benzol <SEP> 229 
<tb> n-C4Hs- <SEP> Äthylacetat <SEP> 210 <SEP>   <SEP> 
<tb> Cyclo-pentyl-Alkohol <SEP> > 250 <SEP>   <SEP> 
<tb> C6H5- <SEP> Benzol <SEP> 218' <SEP> 
<tb> QHs-CH2-Eisessig <SEP> > 270  <SEP> 
<tb> 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel I : EMI3.1 worin R einen Kohlenwasserstoffrest, welcher in einem allfälligen aromatischen Ring durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, einen Pyridylalkylrest, einen Thienylalkylrest oder einen Furylalkylrest, R2 und R3 Wasserstoff oder je eine oder mehrere gleiche oder verschiedene niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen N-Acyl-N-aryl-anthranilsäureester der allgemeinen Formel II :

   EMI3.2 worin R1, R2 und Rg die oben definierten Bedeutungen besitzen und X einen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, mit einem alkalischen Kondensationsmittel behandelt.