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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Phthalimidins bzw. deren quaternären
Ammoniumverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Phthalimidins der allgemeinen Formel I
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in welcher
R einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest, wie den Thienyl- oder Pyridylrest, wobei R gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogen-, Oxy-, niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyresten substituiert sein kann,
Ri und R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest, wobei Ri und R2 auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wie den Pyrrolidin-, Piperidin,- Morpholin-, Piperazin-oder N-Alkylpiperazin-Ring darstellen können, und
A einen gegebenenfalls verzweigten niedermolekularen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet bzw. von deren quaternären Ammoniumverbindungen.
Die neuen Verbindungen werden gemäss der Erfindung erhalten, indem man Phthalimidine der allgemeinen Formel II
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in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III
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worin A, Ri und Rz die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit der allgemeinen Formel III entsprechenden Verbindungen, die an Stelle der Aminogruppe einen zur Umwandlung in die Aminogruppe geeigneten Substituenten, z.
B. ein Halogenatom, enthalten, zweckmässig in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels umsetzt, erforderlichenfalls in das erhaltene Kondensationsprodukt die Aminogruppe nachträglich in bekannter Weise einführt, gewünschtenfalls am Rest R vorhandene Oxygruppen in Alkoxygruppen oder umgekehrt am Rest R vorhandene Alkoxygruppen in Oxygruppen überführt, und gegebenenfalls die erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I, z. B. durch Umsetzung mit Alkyl-oder Aralkylhalogeniden bzw. mit Dialkylsulfaten, in die entsprechenden quartären Ammoniumverbindungen umwandelt.
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Vorzugsweise wird die Umsetzung der Phthalimidine der allgemeinen Formel II mit den reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der Formel III so durchgeführt, dass zuerst mit Hilfe eines geeigneten basischen Mittels, wie Alkalihydroxyd,-alkoholat,-amid oder-hydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Äthern, die Alkaliverbindung des Phthalimidins hergestellt und anschliessend mit dem reaktionsfähigen Ester umgesetzt wird. Besonders vorteilhaft ist hiebei auch die Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel, wobei die Reaktion in homogener Phase unter besonders milden Bedingungen erfolgt.
Die neuen Verbindungen können wegen ihrer lokalanästhetischen, spasmolytischen und hustenstillenden Eigenschaften als Arzneimittel Verwendung finden.
Beispiel 1 : 2-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-phenylphthalimidin.
21 g 3-Phenylphthalimidin werden in 100 cm3 trockenem Dimethylformamid suspendiert, worauf unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 4, 5 g gepulvertes Natriumamid eingetragen werden. Nach 1/4 h wird die dunkelrote Lösung auf 60 C erwärmt; dann werden unter weiterem Rühren 16, 3 g Diäthylaminoäthylchlorid zugetropft. Anschliessend wird noch 1 h bei einer Temperatur von 60 bis 70 C weitergerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen, worauf durch Zugabe verdünnter Natronlauge zur wässerigen Lösung die Base gefällt und erneut in Äther aufgenommen wird. Man trocknet über Natriumsulfat und destilliert anschliessend das Lösungsmittel ab.
Durch Umkristallisation des kristallinen Rückstandes aus Petroläther erhält man 2- (2'-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl- phthalimidin vom Fp. 63-64 C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 156-157 C (aus Äther).
Durch Umsetzung der Base mit Dimethylsulfat in Essigester erhält man das Methosulfat vom Fp. 168 bis 169 C (aus Alkohol/Äther).
In entsprechender Weise wurden erhalten :
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21 g 3-Phenylphthalimidin werden in 100 cm3 Dimethylformamid suspendiert, worauf unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 4, 5 g gepulvertes Natriumamid zugegeben werden. Sobald die Substanz in Lösung gegangen ist, tropft man im Verlauf 1/2 h bei 0 C 19 g l-Chlor-3-brompropan zu. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch langsam auf Zimmertemperatur kommen. Nach 2 h wird das Gemisch in Wasser gegossen, die ausgefallene Substanz abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisation aus Alkohol werden 8 g unverändertes Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Die alkoholische Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus wenig Essigester umkristallisiert. Man erhält 12 g rohes 2- (3'-Chlorpropyl)-3-phenylphthalimidin vom Fp. 102-103 C, das in 50 cm3 Aceton gelöst wird.
Nach Zugabe von 8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 8 g N-Methylpiperazin wird 12 h unter Rückfiusskühlung zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Acetonlösung filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure ausgezogen, worauf durch Zugabe verdünnter Natronlauge zu der wässerigen Lösung die Base gefällt und erneut in Äther aufgenommen wird. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 2- (3'-N-Methylpiperazinopropyl)-3-phenylphthalimidin vom Fp. 122-123 C (aus Cyclohexan).
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-Diäthylaminoäthyl) -3-phenylphthalimidin.Diäthylaminoäthylchlorid zu und erhitzt anschliessend weitere 2 h unter Rückfluss zum Sieden.
Nach dem Abkühlen zieht man die Xylollösung mit verdünnter Salzsäure aus, fällt durch Zugabe verdünnter Natronlauge zur wässerigen Lösung die Base aus und nimmt sie in Äther auf. Die ätherische Lösung
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bis 64 C.
Beispiel 4 : 2- (2'-Diäthylaminoäthyl)-3-phenylphthalimidin.
10, 5 g 3-Phenylphthalimidin werden mit 7 g wasserfreiem Kaliumcarbonatin 50 cm3 Dimethylform- amid zum Sieden erhitzt ; bei der Siedetemperatur werden dann 8, 3 g Diäthylaminoäthylchlorid im Verlaufe von 15 min zugetropft. Man erhitzt weitere 2 h unter Rückfluss zum Sieden. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei 4 g unverändertes Ausgangsmaterial ausfallen. Man filtriert ab, fällt die Base mit verdünnter Natronlauge aus und arbeitet, wie in Beispiel 3 beschrieben, auf. Man erhält 2-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-phenylphthalimidin vom Fp. 63 bis 64 C.
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Beispiel5 :2-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(4"-methylphenyl)-phthalimidin.
23, 5 g 3- (4'-Methylphenyl)-phthalimidin werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 4, 5 g Natriumamid und 16, 3 g Diäthylaminoäthylchlorid in 100 cm3 Dimethylformamid umgesetzt. Man erhält 2- (21. - Diäthylaminoäthyl)-3-(4"-methylphenyl)-phthalimidin vom KPO, Olmm = 160-1620 C. Das Pikrat schmilzt bei 146-147 C (aus Äthanol).
3- (4'-Methylphenyl)-phthalimidin (Fp. 214 C) wird analog der Herstellung von 3-Phenylphthalimidin (siehe R. E. Rose, Am. Soc. 33, S. 390,1911) durch Umsetzung von p-Toluyl-benzoesäure mit Hydroxylamin zum 6-0xo-3- (4'-methylphenyl)-4, 5-benzo-l, 2-oxazin (Fp. 163 C) und Reduktion dieser Verbindung mit Zink in Eisessig hergestellt.
Beispiel6 :2-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(4"-methoxyphenyl)-phthalimidin.
24 g 3- (4'-Methoxyphenyl)-phthalimidin werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 4, 5 g Natrium-
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3mit Hydroxylamin zum 6-0xo-3- (4'-methoxyphenyl)-4, 5-benzo-l, 2-oxazin (Fp. 119-120 C) und Reduktion dieser Verbindung mit Zink in Eisessig hergestellt.
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7 : 2- (2'-Diäthylaminoäthyl)-3- (4"-chlorphenyl)-phthalimidin.3- (4'-Chlorphenyl)-phthalimidin (Fp. 211 C) wird durch Umsetzung von 4-Chlorbenzoyl-benzoesäure mit Hydroxylamin zum 6-0xo-3- (4'-chlorphenyl)-4, 5-benzo-l, 2-oxazin (Fp. 187-188 C) und
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8 : 2- (2'-Diäthylaminoäthyl)-3- (2"-chlor-5"-methylphenyl)-phthalimidin.2-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(2"-chlor-5"-methylphenyl)-phthalimidin vom Kapo, in = 186-187 C.
Das Pikrat schmilzt bei 142-143 C (aus Äthanol).
3- (2'-Chlor-5'-methylphenyl)-phthalimidin (Fp. 182-183 C) wird durch Umsetzung von 2'-Chlor- 5'-methylbenzoylbenzoesäure mit Hydroxylamin zum 6-0xo-3- (2'-chlor-5'-methylphenyl)-4, 5-benzo- 1, 2-oxazin (Fp. 137-138 C) und Reduktion dieser Verbindung mit Zink in Eisessig hergestellt.
Beispiel9 :2-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-thienylphthalimidin.
11 g 3-Thienylphthalimidin werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 2, 2 g Natriumamid und 8, 3 g Diäthylaminoäthylchlorid in 80 cm3 Dimethylformamid umgesetzt. Man erhält 2- (2'-Diäthylamino- äthyl)-3-thienylphthalimidin vom Fp. 81-82 C (aus Ligroin).
3-Thienylphthalimidin (Fp. 212-213 C) wird durch Umsetzung von Thionyl-benzoesäure mit Hydroxylamin zum 6-Oxo-3-thienyl-4, 5-benzo-l, 2-oxazin (Fp. 138-139 C) und Reduktion dieser Verbindung mit Zink in Eisessig hergestellt.
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