AT343106B - Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylestern von indanylcarbonsauren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylestern von indanylcarbonsauren

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AT343106B
AT343106B AT495576A AT495576A AT343106B AT 343106 B AT343106 B AT 343106B AT 495576 A AT495576 A AT 495576A AT 495576 A AT495576 A AT 495576A AT 343106 B AT343106 B AT 343106B
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Jean-Marie Teulon
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indanderivaten, die als Arzneimittel wertvoll sind. 



   Im besinderen besteht die Erfindung in einem Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylestern von Indanylcarbonsäuren der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 in welcher X, R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, in ihr Halogenid umwandelt und dieses mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 
R6in welcher Z ein Halogenatom ist und n, R5 und R8 obige Bedeutungen haben umsetzt und hierauf gegebenenfalls Säureadditionssalze bzw. quaternäre Ammoniumsalze daraus herstellt. 



   Die Säureadditionssalze werden in bekannter Weise durch Umsetzung mit einer organischen oder anor- 
 EMI1.7 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 re, Fumarsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure und p-Toluolsulfonsäure. 



   Das Verfahren nach der Erfindung kann durch folgendes Schema dargestellt werden : 
 EMI2.1 
 
Die Indanylcarbonsären der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen ; die nach folgendem Schema hergestellt werden können : 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 saure Hydrolyse in Ketosäuren der Formel   (vin)   umgewandelt und diese werden entweder einer WolffKishner-Reduktion durch Reaktion mit Hydrazinhydrat in alkalischem Milieu unterworfen, wodurch man Indanylessigsäure der Formel (n), in der   R   3 = H ist, erhält, oder sie werden mit der Grignard-Verbindung der Formel   R3MgHal   zur Verbindung der Formel   (VIP   umgesetzt und diese mit einer starken Säure,   z.

   B.   konzentrierter Schwefelsäure, dehydratisiert zur Verbindung der Formel (IX), welche anschliessend z. B. in Anwesenheit von Raney-Nickel als Katalysator hydriert wird, wodurch man Verbindungen der Formel   (U)   erhält, in welcher   R 3   ein Alkyl ist
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung herstellbarenneuen Verbindungen habeninteressantepharmakologische Eigenschaften und sie sind wertvoll in der Therapie, insbesondere als Analgetika und entzündungshemmende Mittel. Insbesondere eignen sich die Verbindungen gemäss der Erfindung beispielsweise für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen.

   Beispielsweise können Arzneimittelzubereitungen, die   insbe-   sondere für die Behandlung von Entzündungen und   Alglen,   rheumatischen Erkrankungen und schmerzhaften Syndromen wertvoll sind, unter Verwendung eines physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffs und einer wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer ungiftigen Additionssalze hergestellt werden. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Kapseln, die 50 bis 250 mg Wirkstoff enthalten, in einer Dosis von 2 bis 6 Kapseln pro Tag, in Form von Suppositorien, die 100 bis 500 mg Wirkstoff enthalten, in einer Tagesdosis von 2 bis 5 Suppositorien pro Tag, in Form von Suspensionen, die 25 mg Wirkstoff pro   5ml enthalten, in   einer Tagesdosis von 10 bis 40 ml und in Form von Injektionslösungen, die 50 mg Wirkstoff pro 2 ml Lösung enthalten, in einer Tagesdosis von 2 bis 4 Injektionen verabreicht werden. 



   Die Verbindungen der Formel (I) haben eine DL 50 bei der Ratte von etwa 250 mg/kg oraler Verabreichung, eine geringe geschwürsbildende Wirkung und ein höheres Verhältnis von Aktivität zu Toxizität als bekannte Produkte mit analogen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Die pharmakologischen Eigenschaften der Produkte gemäss der Erfindung werden durch die nachstehend beschriebenen Versuche veranschaulicht. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Entzündungshemmende Wirkung
Gruppen von je 12 männlichen   SPF-Ratten, Stamm   OFA, mit einem Gewicht von 120 bis 130 g erhalten oral die Testverbindungen (jeweils 1/2 Dosis). 2, 5 h später wird den Tieren 0, 05 ml einer 1%   Carrageenin-   
 EMI4.1 
 Mittel injiziert worden ist, wird in regelmässigen Abständen gemessen. Die Dosis effectiva 50 wird beim Höhepunkt der Erscheinung bei den Kontrolltieren berechnet. Die Ergebnisse sind nachstehend. in den Tabellen I und   11   genannt. in denen der prozentuale Rückgang der Entzündungen angegeben ist. 



   Tabelle I 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> le <SEP> 3e <SEP> 
<tb> mg/kg <SEP> oral
<tb> 8 <SEP> - <SEP> -
<tb> 16 <SEP> - <SEP> 47
<tb> 32 <SEP> 17 <SEP> 68
<tb> 64 <SEP> 23 <SEP> 80
<tb> 128 <SEP> 52
<tb> 256 <SEP> 62 <SEP> ED50, <SEP> mg/kg <SEP> 150 <SEP> 17
<tb> 
 ED50 = Dosis effective 50
Tabelle II 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> 6e <SEP> lle <SEP> 7e <SEP> ge <SEP> 8e <SEP> 10e <SEP> 2e <SEP> 12e <SEP> 13e <SEP> 4e <SEP> 5d <SEP> 
<tb> mg/kg <SEP> oral
<tb> 4 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 29 <SEP> 37 <SEP> 12 <SEP> 10 <SEP> 19
<tb> 8 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> 16 <SEP> - <SEP> 17 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> 26 <SEP> 38 <SEP> 54 <SEP> 31 <SEP> 35 <SEP> 32 <SEP> 21
<tb> 32 <SEP> 17 <SEP> 7 <SEP> 9 <SEP> 21 <SEP> 28 <SEP> 47
<tb> 64 <SEP> 25 <SEP> 12 <SEP> 30 <SEP> 36 <SEP> 7 <SEP> 

  54 <SEP> 61 <SEP> 66 <SEP> 45 <SEP> 55 <SEP> 59
<tb> 128 <SEP> 52 <SEP> 11 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 12 <SEP> 68 <SEP> 64 <SEP> 72 <SEP> 72 <SEP> 47 <SEP> 55
<tb> 256 <SEP> 68 <SEP> 34 <SEP> 55 <SEP> 57 <SEP> 10 <SEP> 70 <SEP> 76 <SEP> 79 <SEP> 65 <SEP> 52
<tb> 512 <SEP> - <SEP> 52 <SEP> 90 <SEP> 73
<tb> EDgmg/kg <SEP> IM <SEP> 4M <SEP> 140 <SEP> 142 <SEP> > 256 <SEP> 40 <SEP> 22 <SEP> 24 <SEP> 55 <SEP> - <SEP> 65 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.4 
 
Gruppen von je 6 männlichen Mäusen (SPF Stamm   OF),   die ein Gewicht von 19 bis 20 g haben, erhalten die Testverbindungen oral. 1 h später werden jeder Maus 0, 3 ml einer   0,02%gen   Lösung von Phenylbenzochinon intraperitoneal injiziert. Von der 5. bis 10. min nach dieser Behandlung wird die Zahl der Schmerzreaktionen   (Krümmungen   des Unterleibs) gezählt.

   Die prozentuale Hemmung dieser Reaktionen ist nachstehend in den Tabellen m und IV angegeben. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



  Tabelle III 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> 1e <SEP> 3e
<tb> mg/kg <SEP> oral
<tb> 8 <SEP> - <SEP> -
<tb> 16 <SEP> - <SEP> -
<tb> 32 <SEP> 10 <SEP> 28
<tb> 64 <SEP> 67 <SEP> 26
<tb> 128 <SEP> 73 <SEP> 79
<tb> 256 <SEP> 90 <SEP> 97
<tb> ED50, <SEP> mg/kg <SEP> 70 <SEP> 78
<tb> 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> 6e <SEP> 11e <SEP> 7e <SEP> 9e <SEP> 8e <SEP> 10e <SEP> 2e <SEP> 12e <SEP> 13 <SEP> e <SEP> 4e <SEP> 5d <SEP> 
<tb> mg/kg <SEP> oral <SEP> 
<tb> 4 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 21 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> 8--10-17 <SEP> 7 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> - <SEP> 6
<tb> 16 <SEP> - <SEP> 13 <SEP> 20 <SEP> 24 <SEP> - <SEP> 52 <SEP> 42 <SEP> 40 <SEP> 8 <SEP> 11 <SEP> 47
<tb> 32 <SEP> - <SEP> 19 <SEP> 36 <SEP> 32 <SEP> 19 <SEP> 69 <SEP> 69 <SEP> 66 <SEP> 43 <SEP> 32 <SEP> 79
<tb> 64 <SEP> 2 <SEP> 73 <SEP> 82 <SEP> 53 <SEP> 50 

  <SEP> 94 <SEP> 94 <SEP> 86 <SEP> 57 <SEP> 73 <SEP> 99
<tb> 128 <SEP> 51 <SEP> 86 <SEP> 45 <SEP> 97 <SEP> 64 <SEP> - <SEP> 99 <SEP> - <SEP> 86 <SEP> 99
<tb> 256 <SEP> 71 <SEP> 98 <SEP> 45 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 96
<tb> 512 <SEP> 81 <SEP> - <SEP> - <SEP> ED50, <SEP> mg/kg <SEP> 200 <SEP> 45 <SEP> > 256 <SEP> 35 <SEP> 80 <SEP> 18 <SEP> 23 <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 37 <SEP> 18
<tb> 
 
ED50 = Dosis effectiva 50 Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie zu beschränken. 
 EMI5.4 
 
1 : a) [ (2-Isopropyl)-5-indanyl]-äthylglyoxylatanschliessend 2 h bei der Temperatur des Laboratoriums gerührt, dann auf 2 kg Eis gegossen und mit Salzsäure auf PH 3 angesäuert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Methylenchlorid extrahiert.

   Die Methylenchloridphasen werden vereinigt, mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 69 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die folgenden   Verfahrensschrit-   te verwendet wird. b)   [   (2-Isopropyl)-5-indanyl]-glyoxylsäure
Formel   (VU) : Ri   = X =   H ; ru   = Isopropyl
Eine Lösung von 69 g [(2-Isopropyl)-5-indanyl]-äthyl-glyoxylat in 600 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 20,5 g Natriumhydroxyd in 600 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird 2 h am Rückfluss erhitzt, anschliessend gekühlt, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit 10%iger Salzsäure bei   00C   angesäuert.

   Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, das anschliessend mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist,   gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft wird. Durch Destillation des erhaltenen Rückstan-    des unter vermindertem Druck werden 58 g der gewünschten Verbindung in Form von blassgelben Kristallen erhalten, die aus einem Gemisch von   Hexan-Cyclohexan (50 : 50)   umkristallisiert bei 55 bis 600C schmelzen. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 c)   [   (2-Isopropyl)-5-indanyl]-essigsäure
Formel (I) : Ri = X =   Rg   =   H ;

   R   = Isopropyl
Ein Gemisch von 20 g [(2-Isopropyl)-5-indanyl]-glyoxylaäure und 25 ml Hydrazinhydrat wird 30 min am   Rückflusskühler   erhitzt Das Gemisch wird auf   700C   gekühlt und mit 15 g Kaliumhydroxyd in Form von Pellets in kleinen Portionen versetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1, 5 h am   Rückflusskühler   erhitzt, worauf das überschüssige Hydrazinhydrat unter vermindertem Druck abgedampft wird. Die Lösung wird anschliessend gekühlt und bei   00C   mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Fällung wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Hexan werden 11 g der gewünschten Ver- 
 EMI6.1 
 2 h bei   800C   gehalten.

   Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden anschliessend unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene Öl wird in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet. 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 e) Hydrochlorid des Dimethylaminoäthylesters von 2-Methyl- p(2-isopropyl)-5-indanyl]-essigsäure
Formel   (1) : R2 = X = H ; R2   =   Isopropyl ; Eg   = CH3 
 EMI7.1 
 
Auf die in Beispiel le) beschriebene Weise, jedoch ausgehend von   10g 2-Methyl [ (2-isopropyl)-5-indanylh     - essigsäurechlorid   und 3,   6 g Dimethylaminoäthanol,   wird nach dem Abdampfen der organischen Lösungsmittel ein Rückstand erhalten, der in einem Gemisch von Aceton und Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt wird.

   Nach Umkristallisation der erhaltenen Kristalle aus Aceton werden 11,4 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 123 bis 1240C erhalten. 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 
Auf die in Beispiel le) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung des aus 10 g Säure hergestellten 2-Methyl- [(2-isopropyl)-5]-essigsäurechlorids werden 7 g der gewünschten Verbindung erhalten.

   Nach Zugabe von   2,   55 g Oxalsäure in Aceton und Umkristallisation aus Aceton werden 7, 3 g Oxalat in Form von 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 
 EMI7.6 
    4 :-5-indanyll-essigsäurechlorid   und 7, 2 g Piperidinoäthanol, werden 15 g Ester erhalten, aus dem nach Zusatz einer Lösung von 5, 5 g Oxalsäure in Äthanol und Umkristallisation aus Äthanol 14 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 139 bis 141 C erhalten werden. 



     Beispiel 5 :   d) Natriumsalz von 2-Methyl[(2-isopropyl)-5-indanyl]-essigsäure
Formel (IIb): R2 = X =   H ; EI   =   Isopropyl ; Rg   =   CHg ; E   = Na
25,5 g 2-Methyl- [(2-isopropyl)-5-indanyl]-essigsäure werden mit einer Natriummethylatlösung behandelt, dieauseinerLösungvon2,5gNatriumin40mlMethanolhergestelltwordenist.nachdemAbdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther aufgenommen, wobei 23 g der gewünschten Verbindung in Form eines wasserlöslichen weissen Pulvers erhalten werden. 
 EMI7.7 
 
 EMI7.8 
 
 EMI7.9 
    desss-Chloräthylpyrrolidin   in 100 ml Xylol wird 7 h am Rückflusskühler erhitzt. Nach dem Abkiihlen des Reaktionsgemisches wird die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumcarbonatgetrocknet.

   Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 14, 3 g eines Rückstandes erhalten, dem eine Lösung von 5 g Maleinsäure   inAceton   zugesetzt wird. Hiebei werden 17,4 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 114 bis 1160C erhalten. 
 EMI7.10 
 halb 1 h unter Rühren zu einer Suspension von 128 g Aluminiumchlorid in 400 ml Methylenchlorid gegeben, während so gekühlt wird, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches unter   50C   bleibt Das Gemisch wird anschliessend 2h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf   2kg   Eis gegossen und mit Salzsäure auf PH 3 eingestellt Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Methylenchlorid extrahiert.

   Die Methylenchloridphasen werden vereinigt, mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigtist,gewaschen und 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 

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    : Bsigsäure, werden   nach Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck 14,7 g der gewünschten Verbindung in Form einer Flüssigkeit vom Siedepunkt 140 bis 145 C/10 mm Hg erhalten. 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
    (2, 2-Dimethyl) -5-indanylJ-essigsäure- essigsäurechlorid, wird   nach dem Abdampfen der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein Rückstand erhalten, der in einem Gemisch von Aceton und Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt wird, wobei 16 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 145 bis 1500C erhalten werden. 



     Beispiel 8 :   a) 2-Hydroxy-2-methyl- [(2-cyclohexyl)-5-indanyl]-essigsäure
Formel   (VID) : R   =   X = H ; R2   = Cyclohexyl ; R3 =   CI-Is  
Eine aus 42,3 g Magnesium und 135 ml Methyljodid hergestellte Grignard-Verbindung in 850 ml wasser-   freiem Äther   wird tropfenweise zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 100 g [(2-Cyclohexyl)-5-indanyl]-glyoxylsäure in 850 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Zugabe erfolgt in 1 h. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 2 kg Eis gegossen und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Äthylacetat wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden die erhaltenen Kristalle mit Petroläther gewaschen, wobei 80, 2 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 142 bis 1440C erhalten werden. b) 2-Methylen-   [   (2-cyclohexyl)-5-indanyl]-essigsäure
Formel (IX): R1 = X = H ; R2 =   Cyclohexyl ; R',   = H
Eine Lösung von 80, 2 g 2-Hydroxy-2-methyl-[(2-oyolohexyl)-5-indanyl]-essigsäure in 1, 950 Dioxan und 106 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 2 h am Rückflusskühler erhitzt, dann gekühlt und in 2 kg Eis gegossen. Die gebildete Fällung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Hiebei werden 72 g der   gewünsch-   ten Verbindung in Form von hellbeigen Kristallen vom Schmelzpunkt 179 bis 1820C erhalten. c) 2-Methyl-   [   (2-cyclohexyl)-5-indanyl]-essigsäure
Formel   (11) : Ri   =   X= H ; R   = Cyclohexyl ; R3 = CH3
72 g 2-Methylen- [(2-oyclohexyl)-5-indanyl]-essigsäure, die in 600 ml Dioxan gelöst ist, werden in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bei   800C   unter einem Druck von 50   kg/om   7 h hydriert.

   Nach dem Abkühlen, Filtration und Abdampfen des Filtrats werden die erhaltenen Kristalle aus einem Gemisch von Toluol und Petroläther (10 : 90) umkristallisiert, wobei 48 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 119 bis 1210C erhalten werden. d) 2-Methyl-   [   (2-cyclohexyl)-5-indanyl]-essigsäurechlorid
Formel (Ila) : X =   R2   = H ; Ri =   Cyclohexyl ;

   R g   = CH3
Auf die in Beispiel 6d) beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 10 g 2-Methyl-[(2-cyclohexyl)-5-   *'indanyl]-essigsäure,   werden 10, 2 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird. 
 EMI9.4 
 
 EMI9.5 
 
 EMI9.6 
    (2-cyclohexyl) -5-indanyl]-essigsäure- indanylj-essigsäurechlorid,   werden nach Verdünnung des erhaltenen Rückstandes mit einem Gemisch von Aceton und Äther und Zugabe von ätherischer Salzsäure 8, 9 g der   gewünschten Verbindung   in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 154 bis 156 C erhalten. 



   Beispiel 9 : a) 2-Hydroxy-2-methyl-[(2,2-dimethyl)-5-indanyl]-5-indanyl]-essigsäure
Formel   (VHt) :   X =   H ; Ri   =   R2   =   Rg   = CH3
Auf die in Beispiel 8 a) beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 62 g [(2,2-Dimethyl)-5-indanyl]-glyoxylsäure, werden 37, 3 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 99 bis 1030C erhalten. 
 EMI9.7 
 
Auf die   inBeispiel 8b) beschriebene Weise,   jedoch ausgehend von 37, 3 g   2-Hydroxy-2-methyl- [ (2, 2- di-   methyl)-5-indanyl]-essigsäure, werden 30,7 g 2-Methylen- [(2,2-dimethyl)-5-indanyl]-essigsäure in Form von hellbeigen Kristallen vom Schmelzpunkt   1150C   erhalten. c).

   2-Methyl-[(2,2-dimethyl)-5-indanyl]-essigsäure 
 EMI9.8 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
Formel   (Ha) :   X =   H ; R1   =   R2     =   R3 =   CHS  
Auf die in Beispiel 6d) beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 10,2 g 2-Methyl-[(2,2-dimethyl)-5-   - indanylj-essigsäure,   werden 10,5 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten, das in roher 
 EMI10.2 
 
 EMI10.3 
 
 EMI10.4 
 Aceton und Äther und Zugabe von ätherischer Salzsäure 12 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 140 bis 1420C erhalten.

   
 EMI10.5 
 
Auf die in Beispiel 8a) beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 93,6 g [(2-Äthyl)-5-indanyl]- glyoxylsäure, werden 100 g der gewünschten Verbindung erhalten, die in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird. b) 2-Methylen-[(2-äthyl)-5-indanyl]-essigsäure
Formel   (IX)   : R1 = x = H; R2 = C2H5;
Auf die in   Beispiel 8b)   beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 100 g 2-Hydroxy-2-methyl-   [     - äthyl)-     - 5-indanyl]-essigsäure,   werden 77,5 g der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 88 bis   910C   erhalten. c)   2-Methyl- [ (2-äthyl)-5-indanyl]-essigsäure  
Formel R13 = H =   C2H5 ;

   R3   = CH3
Auf die in Beispiel 8 e) beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 77, (II): R1 = X = H; R2 4 g 2-Methylen-[(2-äthyl)-5-   - lndanyl]-essigsäure,   wird ein Rückstand von 79 g erhalten, der unter vermindertem Druck destilliert wird. 



  Hiebei werden 53,6 g der gewünschten Verbindung erhalten, die aus Pentan in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 44 bis 460C kristallisiert. 
 EMI10.6 
 
Auf die in Beispiel 6d) beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 19, 2 g 2-Methyl-[(2-äthyl)-5-indanyl]-   - essigsäure,   werden nach Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck 18, 5 g der gewünschten 
 EMI10.7 
 
 EMI10.8 
 
 EMI10.9 
 in Form eines Öls erhalten. Durch Zusatz einer Lösung von 5,5 g Oxalsäure in Äthanol werden nach Umkristallisation aus   Äthanol   15,5 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 143 bis   145 C   erhalten. 



     Beispiel 11 :   a) 2-Hydroxy-2-methyl- [(2-methyl)-5-indanyl]-essigsäure
Formel (VIII)   : Ei   = X = H; R2 = R3 = CH3
Auf die in Beispiel 8a) beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 63 g [(2-Methyl)-5-indanyl]-glyoxylsäure, werden 48 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 97 bis 100 C erhalten. b) 2-Methylen-   [   (2-methyl)-5-indanyl]-essigsäure
Formel   (BQ : Ri   = X = H; R2 = CH3 ;

   R'3 =   H  
Auf die in Beispiel 8b) beschriebene Weise, jedoch ausgehend von 33 g 2-Hydroxy-2-methyl-   [ (2-methyl) -     - 5-indanyl]-essigsäure,   werden 29 g der gewünschten Verbindung in Form von hellbeigen Kristallen vom Schmelzpunkt 1190C erhalten. c) Natriumsalz von 2-Methyl- [(2-methyl)-5-indanyl]-essigsäure
Formel (II); R1 = X = H; R2 = R3 = CH3;
29 g 2-Methylen- [(2-methyl)-5-indanyl]-essigsäure, die in 200 ml Methanol gelöst ist, werden bei 80 C und 50 kg/cm2 in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel 7 h hydriert Nach Abkühlung, Filtration und Eindampfen 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 des Filtrats wird ein Öl erhalten, das nicht kristallisiert. 14,6 g dieses Öls werden mit einer Lösung von 20 ml Natriumäthylat behandelt, das aus 1,65 g Natrium, das in 20 ml Äthanol gelöst war, hergestellt worden ist.

   Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther aufgenommen. Hiebei werden 13 g der gewünschten Verbindung in Form eines wasserlöslichen weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 127 bis 1300C erhalten. 
 EMI11.1 
 
Eine Lösung von 11,3 g 2-Methyl- [(2-methyl)-5-indanyl]-essigsäure und 7 ml Thionylchlorid in 100 ml Benzol wird 2 h bei   800C   gehalten. Das Lösungsmittel und das   überschüssige Thionylchlorid   werden anschliessend unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene Öl wird in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet 
 EMI11.2 
 
 EMI11.3 
 
 EMI11.4 
 Form eines Öls erhalten.

   Durch Zusatz einer Lösung von   2,     7 g   Oxalsäure in Äthanol werden nach Umkristallisation aus Isopropanol 7, 1 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 140 bis   1450C   erhalten. 
 EMI11.5 
 
 EMI11.6 
 
 EMI11.7 
 Lösungsmittel unter vermindertem Druck 10 g des   Diäthylaminoäthylesters   von   2-Methyl- [ (2-isopropyl)-5-     indanyl]-essigsäure   erhalten.

   Nach Zugabe einer Lösung von 3,8 g Oxalsäure in Äthanol und Umkristallisation aus Isopropanol werden 11 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 135 bis   137 C   erhalten. 
 EMI11.8 
 
 EMI11.9 
 
 EMI11.10 
 
14 :-indanyl]-essigsäurechlorid und 4, 1 g   Dimethylamino-o'-dimethyläthanol,   werden 11 g des Dimethylamino-   -  -dimethyl thylesters   von 2-Methyl- [(2-isopropyl)-5-indanyl]-essigsäure erhalten. Nach   Zugabe einer IE   sung von 3, 8 g Maleinsäure in Aceton werden 11,2 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 92 bis 950C erhalten. 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylestern von Indanylcarbonsäuren der allgemeinen Formel EMI11.11 <Desc/Clms Page number 12> worin X Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen C1-C5-Alkylrest oder einen C3-C4- Cyclo- alkylrest stehen, wobei wenigstens einer der Reste R1 oder R2 Wasserstoff sein kann, R3WasserstoffodereinenC1-C5-Alkylrestbedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und EMI12.1 Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 7-gliedrigen N-Heterozyklus bilden, der als zweites Heteroatom Sauerstoff enthalten und durch Ci -C5-Alkyl, Alkoxy, Halogen, Aryl oder Ha- logenaryl substituiert sein kann, und deren Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Indanylcarbonsäure der allgemeinen Formel EMI12.2 in welcher X, R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, in ihr Halogenid umwandelt und dieses mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel EMI12.3 in der n, R5 und R6 obige Bedeutungen haben, umsetzt, oder die Indanylcarbonsäure der allgemeinen Formel (H) in ein Salz überführt und dieses Salz mit einem Halogenid der allgemeinen Formel EMI12.4 in welcher Z ein Halogenatom ist und n, BundR obige Bedeutungen haben, umsetzt und hierauf gegebenenfalls Säureadditions- bzw. quaternäre Ammoniumsalze daraus herstellt 2.
    Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der For- EMI12.5 ein solcher eingesetzt wird, bei dem die Symbole der Formel (II) eine der folgenden Bedeutungen haben : a) Et =R3=X=H; R2 = CH3; b) R1 = X = H; R2 = R3 = CH2; c)R1=R2=CH3 ;R3=X=H; d) Ri = R2 = R3 = CH3; X = H; e) Ri = Cyclohexyl ; R2 = X = H ; R ; = Chug ; EMI12.6
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