AT284094B

AT284094B - Verfahren zur herstellung von neuen aryl-substituierten, teilweise gesaettigten bicycloaryloxyalkancarbonsaeuren und derivaten davon

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Publication number: AT284094B
Application number: AT04934/69A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1967-10-30
Filing date: 1968-01-29
Publication date: 1970-08-25
Also published as: FR7491M; AT284095B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Aryl-substituierten, teilweise gesä ttigen Bicyc1oaryloxyalkancarbonsäuren und Derivaten davon
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Aryl-substituierten, teilweise gesättigten Bicycloaryloxyalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel
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odergruppen.

Ein Phenylrest Ar kann gegebenenfalls wie die Gruppe Ph substituiert sein. Ar kann aber auch für einen Pyridyl-, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridylrest, einen Furyl-, z. B. 2- oder 3-Furylrest, oder einen Thienyl-, z. B. 2-oder 3-Thienylrest, sowie diese, durch Niederalkylgruppen substituierte Reste stehen.

Ester von Säuren der Formel I sind z. B. Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec. Butyl- oder tert. Butylester, oder substituierte Niederalkyl-, insbesondere tert. Amino-niederalkyl-oder Niederalkoxy-niederalkylester, in welchen die tert. Amino-oder Niederalkoxygruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens 2, vorzugsweise 2 oder 3, Kohlenstoffatome getrennt ist.

Eine tert. Aminogruppe ist in erster Linie eine Diniederalkylamino-, z. B. Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe, eine Niederalkylenamino-, z. B. Pyrrolidino-oder Piperidinogruppe, oder eine Monoaza-niederalkylenamino- oder Monooxa-niederalkylenamino-, z. B. Piperazin-, 4-Niederalkyl- - piperazin- (wie 4-Methyl-piperazino-oder 4-Äthyl-piperazino-) oder Morpholinogruppe.

Amide von Säuren der Formel I sind z. B. N-unsubstituierte oder N-substituierte Amide, wo Mono- -niederalkyl- oder Diniederalkyl-amide, oder Niederalkylen-amide.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So bewirken sie z. B. eine Reduktion des Blutcholesterinspiegels, was an Hand von Tierversuchen,
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z. B. zur Behandlungsklerose hervorgerufenen Syndromen verwendet werden. Sie können ebenfalls als Zwischenprodukte in der Herstellung von andern wertvollen, z. B. pharmakologisch aktiven Stoffen dienen.

Besonders bevorzugt auf Grund ihrer pharmakologischen, insbesondere hypocholesterinämischen Eigenschaften sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin All für einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, P, für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, Ar'einen Phenyl-, (Niederalkyl)- - phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-, (Diniederalkyl- amino)-phenylrest darstellt, und R für ein Wasserstoffatom oder eine Niederallyl- oder Diniederalkylamino-niederalkylgruppe, worin das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, steht, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare,

nicht-toxische Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen ; ferner Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin A', n, Ri, Ar'und R die oben gegebene Bedeutung haben, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Besonders wertvoll sind diejenigen Verbindungen der Formeln la und Ib, in welchen A'für eine Methylen- oder eine 2, 2-Propylengruppe steht, n die ganze Zahl 2 bedeutet, jede der Gruppen R und R für ein Wasserstoffatom steht und Ar'einen Phenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder 4-Chlorphenylrest darstellt, und Niederalkylester, sowie Salze, wie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, z. B.

Alkalimetall- oder Ammoniumsalze davon ; Verbindungen dieses Typs, verabreicht in oralen Dosen zwischen etwa 0,0001 bis etwa 0, 05 g/kg/Tag,, insbesondere zwischen etwa 0, 001 und etwa 0, 025 g/kg/

Tag an Ratten, die bei einer Normaldiät oder einer cholesterinreichen Diät gehalten werden, zeigen hervorragende hypocholesterinämische Eigenschaften.

Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ar, A,, oh und A. die oben gegebenen Bedeutungen haben, und Y eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder eine Cyangruppe darstellt, oder einen reaktionsfähigen Ester davon durch Kondensation ringschliesst und, wenn erwünscht, innerhalb des definierten Rahmens eine erhaltene Säure oder ein Salz davon in einen Ester, ein Amid oder ein Nitril bzw. einen erhaltenen Ester in die freie Säure oder in einen andern Ester oder in ein Amid bzw. ein erhaltenes Nitril in die freie Säure oder in einen Ester bzw. ein erhaltenes Amid in die freie Säure umwandelt und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Alkenylenrest A, zum entsprechenden Alkylenrest reduziert und/oder.

wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von geometrischen und/oder optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Die obige Cyclisierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Dehydratisierungsmittels, z. B.

Schwefelsäure, Phosphorpentoxyd oder Phosphoroxychlorid, durchgeführt. Ein reaktionsfähiger Ester, z. B. ein Ester mit einer Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, des Ausgangsmaterials der Formel n kann auch unter basischen Bedingungen cyclisiert werden.

Eine erhaltene Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe kann nach an sich bekannten Verfahren in einen Ester, ein Amid oder ein Nitril umgewandelt werden. So kann sie z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eines andern geeigneten Reagens, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Behandeln mit einer entsprechenden Diazoverbindung verestert werden.

Ferner kann man eine erhaltene Carbonsäure in ihr Halogenid, z. B. Chlorid, umwandeln und dieses mit einem Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumalkoholat, wie einem entsprechenden Niederalkoxyd, oder mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin unter Bildung eines Esters bzw. eines Amids umsetzen. Ein Salz, z. B. ein Kalium- oder Natriumsalz, kann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie einem aliphatischen Halogenid, z. B. einem Niederalkylhalogenid, oder einem substituierten, wie tert. Amino-niederalkylhalogenid, unter Bildung eines Esters umgesetzt werden.

Ein Ammoniumsalz einer erhaltenen Carbonsäure kann z. B. durch Behandeln mit Phosphorpentoxyd oder Phosphoroxychlorid unter Bildung des entsprechenden Amids dehydratisiert werden, welches bei weiterem Dehydratisieren in das entsprechende Nitril umgewandelt werden kann.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer Ester-Amid- oder Nitrilgruppe kann eine solche nach an sich bekannten Methoden in die freie oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden. So kann z. B. ein erhaltener Ester vorzugsweise durch Behandeln mit einem basischen Mittel, z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd, hydrolysiert werden.

Ein erhaltenes Nitril oder Amid kann durch Hydrolyse mit einer starken Base oder Säure, z. B.

Schwefelsäure, zur freien Säure hydrolysiert werden. Ferner kann ein erhaltener Ester durch Umesterung, z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart eines Metallalkoholats, wie eines Natrium-, Kalium- oder Aluminium-niederalkoxyds, einem Alkallmetallcyanid oder Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd, in einen andern Ester umgewandelt werden.

Ferner lässt sich ein aktivierter Ester einer erhaltenen Carbonsäure, wie ein Ester mit einem N-Hydroxyimid, z. B. N-Hydroxysuccinimid, einem aktivierten Phenol, z. B. 4-Nitrophenol oder Cyanmethanol, mit einem Alkohol unter Bildung eines Esters umsetzen. Ein erhaltener Ester, unter anderem auch ein aktivierter Ester, kann z. B. durch Behandeln mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin, wenn notwendig, unter erhöhtem Druck, in ein Amid umgewandelt werden. Ein erhaltenes
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geeigneten Mineralsäure, z. B. Schwefel-oder Salzsäure, in den entsprechenden Ester umgewandelt werden.

Eine erhaltene Verbindung, in welcher der Rest A einen Niederalkenylenrest darstellt, kann z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysators, oder mit nascierendem Wasserstoff, erhalten z. B. durch Elektrolyse oder Reaktion von Metallen auf Säuren oder Alkohole, in die entsprechende gesättigte Verbindung übergeführt werden.

Erhaltene Verbindungen mit salzbildenden Gruppen können in freier Form oder in Form ihrer Salze, besonders ihrer pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze, vorliegen. Eine erhaltene Säure kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Reaktion mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie mit Ammoniak oder einem Amin oder einem Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxyd,-carbonat oder-hydrogencarbonat, in ihre Salze übergeführt werden. Ein Salz dieser Art kann z. B. durch Behandeln mit einer Säure, z. B. Salz-, Schwefel-oder Essigsäure, in die freie Säure umgewandelt werden.

Eine erhaltene, basische Gruppen, wie Aminogruppen, aufweisende Verbindung kann in entsprechende Säureadditionssalze übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einer anorganischen oder organischen Säure oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher und Isolieren des Salzes. Letzteres kann durch Umsetzen mit einem basischen Mittel, z. B. einem Metallhydroxyd oder Ammoniak oder einem Hydroxylionenaustauscher, in die freie Verbindung übergeführt werden.

Pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze sind z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure oder mit organischen, z. B. aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin sowie Ascorbinsäure.

Die obigen, sowie andere Salze können auch zur Identifizierung und Reinigung von erhaltenen freien Verbindungen verwendet werden ; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, die Salze abgetrennt und, wenn erwünscht, gereinigt und die freien Verbindungen aus den so erhaltenen Salzen wieder freigesetzt werden.

Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Gemische von geometrischen oder optischen Isomeren können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.

Man verwendet vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu den oben als bevorzugt bezeichneneten Verfahrensprodukten führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, wenn neu, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So erhält man z. B. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, indem man Halogenide von Säureverbindungen der Formel
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worin Az 0 einen Niederalkylen- oder Niederalkenylenrest A darstellt, der eine Carbonylgruppe als Glied enthält, und worin die Hydroxygruppe mit dem Carbonylkohlenstoffatom verknüpft ist, und Z für eine Hydroxy- oder Niederalkoxygruppe oder die Gruppierung der Formel- 0 - Al - Y steht, mit Verbindungen der Formel Ar - H oder Metallderivaten davon umsetzt. Wenn erwünscht, können erhaltene Ketone durch Behandeln mit Keton-Reduktionsmitteln zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden.

In erhaltenen Zwischenprodukten, in welchen die Gruppe Z für einen Niederalkoxyrest steht, wird diese, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Pyridinhydrochlorid in eine freie Hydroxylgruppe umgewandelt ; die phenolische Hydroxylgruppe Z wird dann in an sich bekannter Weise in die Gruppe der Formel - 0 - Al - Y übergeführt, z. B. indem man das Zwischenprodukt in ein Salz, insbesondere in ein Metallsalz, wie ein Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Kalium- oder Natriumsalz, umwandelt (dies kann z.

B. durch Behandeln mit einem Alkalimetall oder Hydroxyden, Carbonaten, Hydriden, Amiden oder Niederalkoxyden davon, oder einer organischen Alkalimetallverbindung, wie Natrium-oder Kaliumhydroxyd oder-carbonat, Lithium-oder Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumamid, Lithium-, Natrium- oder Kaliummethoxyd, -äthoxyd oder -tert. butyloxyd oder Butyl- oder Phenyllithium, geschehen) und das resultierende Salz dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO - Al - Y (IV), z. B. einem Ester davon mit einer starken Mineralsäure, besonders einer Halogenwasserstoff-, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer Schwefelsäure,
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Die Bildung des Metallsalzes kann auch in situ erfolgen, indem man das entsprechende phenolische Ausgangsmaterial und den reaktionsfähigen Ester miteinander in Gegenwart eines Metallsalz-bildenden Mittels, z. B. Kaliumcarbonat, umsetzt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, und die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.

Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind z. B. Wasser, Gelatine, Saccharide, wie Lactose, Glukose oder Sucrose, Stärken, wie Mais-, Weizen-oder Pfeilwurzstär- ke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette und Öle, Alginsäure, Benzylalkohole oder Glykole.

Die Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.

Ferner können sie andere, pharmakologisch verwendbare Substanzen aufweisen. Die pharmazeutischen Präparate, die nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, enthalten von etwa 0, 10/0 bis etwa'75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 5 o des Aktivstoffes.

Der Ausdruck "nieder", wann immer er hier im Zusammenhang mit organischen Substituenten und Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass solche Substituenten und Verbindungen vorzugsweise bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, es sei denn, andere Grenzwerte werden angegeben.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Unter Rühren werden bei -20 10 g 2-[3-(3-Benzoylpropyl)-phenoxy ]-isobuttersäure-äthylester mit 100 ml 80% figer Schwefelsäure langsam versetzt ; das Gemischwird dann auf Zimmertemperatur gebracht und auf Eis ausgegossen. Das wässerige Gemisch wird mit Äther extrahiert, der organische Extrakt mit Wasser und einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert ; die bei 160 bis 1800/0, 2 mm Hg
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zol wird während 3 h am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird 3 mal mit je 50 ml Benzol unter vermindertem Druck zur Trockne genommen ; man erhält so das 4- (3-Methoxyphenyl)-butyrylchlorid.

Ein aus 23,5 g Brombenzol, 3, 6 g Magnesiumspäne und 100 ml Äther hergestelltes Grignard-Reagens wird mit 200 ml Benzol verdünnt, worauf man 150 ml des Lösungsmittels durch Destillation entfernt. Das Grignard-Reagens wird darauf mit 36, 6 g Cadmiumchlorid versetzt und das Gemisch während 3 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das erhaltene Reaktionsgemisch, enthaltend Phenyl-cadmiumchlorid, wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung des obigen 4- (3-Methoxyphenyl)- - butyrylchlorids in 50 ml Benzol versetzt, dann langsam auf 500 erhitzt und während 2 h bei dieser Temperatur gehalten.

Nach dem Abkühlen werden 100 ml 2n-Salzsäure unterRühren und Kühlen tropfenweise zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert

und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert ! die bei 80 bis 110 /0, 1 mm Hg siedende Fraktion stellt das 4- (3-Methoxyphenyl)-butyrophenon dar.
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phenon versetzt ; das Gemisch wird während 30 min bei etwa 2500 gehalten und dann auf Eiswasser ausgegossen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert, der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt das 4- (3-Hydroxyphenyl)-butyrophenon.

Ein Gemisch von 22, 8 g 4- (3-Hydroxyphenyl)-butyrophenon und 200 ml Xylol wird unter Rühren und Kochen am Rückfluss innerhalb von 3 h mit 2, 3 g zerstückeltem Natrium versetzt. Nachdem alles Natrium aufgebraucht ist, werden langsam 19, 5 g 2-Brom-isobuttersäure-äthylester zugegeben; das Gemisch wird während 6 h am Rückfluss gekocht und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand destilliert. Die bei 180 bis 2100/0, 1 mm Hg siedende Fraktion
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[3- (3-Benzoylpropyl)-phenyloxy]-isobuttersäure-äthylester dar.- äthylester in 100 ml Äthanol wird in Gegenwart von 2 g eines looien Palladium-auf-Kohle-Katalysators bis zur theoretischen Aufnahme von Wasserstoff hydriert.

Das Gemisch, enthaltend den 2- (1-Phe- nyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyloxy)-isobuttersäure-äthylester, wird dann filtriert, das Filtrat mit einer Lösung von 30 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Methanol versetzt und die Lösung während 2 h am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und die wässerige Lösung mit Äther gewaschen, abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser und einer konzentrierten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der Rückstand wird aus 9$obigem wässerigen Äthanol umkristallisiert, wobei man die bei 89 bis 910 schmelzende 2- (1-Phenyl- - 1, 2, 3, 4-tetrahydro-6-naphthyloxy)-isobuttersäure erhält.

In analoger Weise können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe auch folgende Verbindungen erhalten werden : (1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyloxy)-essigsäure, F. 204 bis 2050 nach Triturieren mit Methanol ; (1-Phenyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-5-naphthyloxy)-essigsäure, F. 148 bis 1490 nach Umkristallisieren aus 93% igem wässerigem Äthanol :
2-(1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyloxy)-isobuttersäure, F. 128 bis 1300 nach Kristallisieren aus Hexan ;
2-(1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-naphthyloxy)-isobuttersäure, F. 96 bis 970 nach Umkristallisieren aus Pentan und Hexan ;
2-[1-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyloxy]isobuttersäure, F. 155 bis 1560, nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan ;

2- (2-Phenyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-6-naphthyloxy)-isobuttersäure, F. 163 bis 1650 nach Umkristallisieren aus 95loigem wässerigem Äthanol ;
2-[1-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-5-nahthyloxy]-isobuttersäure-äthylester, Kp. 160 bis 2000/ 0, 1 mm Hg ; und
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säure in 20 ml Dimethylformamid und 20 ml Toluol wird mit 1, 4 g einer 56%igen Suspension von Na- triumhydrid in Mineralöl unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad versetzt. Ein Gemisch von 4, 2 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid in 17 ml Toluol wird zugegeben ; das Reaktionsgemisch wird während 3 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann während 2 h am Rückfluss gekocht. Nach 16stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert.

Der organische
Extrakt wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man die Tempera- tur bis auf 1800/0, 2 mm Hg ansteigen lässt. Der Rückstand wird in einer heissen Lösung von 6 g Citro- nensäure in Methyläthylketon aufgenommen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Ace- ton umkristallisiert, wobei man das Citrat des 2-(1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyloxy)-isobut- tersäure-2-diäthylamino-äthylesters der Formel

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erhält, welches bei 100 bis 1020 schmilzt.

Beispiel4 :EineLösungvon20g2-[1-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-5-naphthyloxy]-isobuttersäure-äthylester in 200 ml Äthanol wird bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 2 g eines lenigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand destilliert. Die bei 170 bis 2000/0, 1 mm Hg siedende Fraktion stellt den 2-El- (4-Methoxyphenyl)-1, 2, 3, 4-tetra- hydro-5-naphfhyloxy]-isobuttersäure-äthylester der Formel
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dar, welcher im Infrarot-Spektrum unter anderem charakteristische Banden bei 1710,1260, 825 und 760 cm-i aufweist.

Beispiel 5 : Ein Gemisch von 20 g 2- (2-Phenyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-6-naphthyloxy)-isobutter-
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inÄthanol-6-naphthyloxy)-isobuttersäure, F. 163 bis 165 .

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aryl-substituierten, teilweise gesättigten Bicycloaryloxyalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8> worin Al einen Niederalkylenrest darstellt, A einen, die Gruppe Ar tragenden Niederalkylen- oder Niederalkenylenrest darstellt, der zusammen mit dem Rest Ph einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bildet, Ph einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder Diniederalkylaminogruppen oder Halogenatome substituierten, die Gruppe der Formel - 0 - Al - C (= 0) - OH tragenden 1, 2-Phenylenrest bedeutet und Ar für einen gegebenenfalls 1 bis 3 Niederalkyl-, Niederalkoxy-,

Trifluormethyl- oder Diniederalkylaminogruppen oder Halogenatome aufweisenden Phenylrest oder für einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierten Pyridyl-, Furyl- oder Thienylrest steht, oder den entsprechenden Estern, Amiden oder Nitrilen, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sowie den geometrischen und/oder optischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.1 worin Ar, A, Ph und A die oben gegebenen Bedeutungen haben und Y eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder eine Cyangruppe darstellt, oder einen reaktionsfähigen Ester davon durch Kondensation ringschliesst und, wenn erwünscht, innerhalb des definierten Rahmens eine erhaltene Säure oder ein Salz davon in einen Ester, ein Amid oder ein Nitril bzw.

einen erhaltenen Ester in die freie Säure oder in einen andern Ester oder in ein Amid bzw. ein erhaltenes Nitril in die freie Säure oder in einen Ester bzw. ein erhaltenes Amid in die freie Säure umwandelt und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Alkenylenrest A zum entsprechenden Alkylenrest reduziert und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von geometrischen und/oder optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II mit einem sauren dehydratisierenden Mittel behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem basischen Mittel behandelt.

. 1. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Estern der Säuren der Formel I im Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit freierCarb- oxylgruppe mit einem Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels oder mit einer entsprechenden Diazoverbindung umsetzt, oder in ihr Halogenid umwandelt und mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt, oder in ein Salz überführt und dieses mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols umsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Säuren der Formel I im Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester durch Behandeln mit einem basischen Mittel hydrolysiert.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einer Niederalkenylengruppe A diese durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem oder elektrolytisch gebildetem Wasserstoff, oder durch Behandeln mit einem Metall in Gegenwart einer Säure oder eines Alkohols sättigt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln EMI8.2 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 oder reaktionsfähige Ester davon einsetzt, worin A'für einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, Rl für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, Art einen Phenyl-, (Niederalkyl)-phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluorme- thyl)-phenyl-oder (Diniederalkylamino)-phenylrest darstellt, und R für. ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-oder Diniederalkylamino-niederalkylgruppe, worin das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, steht.

8. Verfahren nach einem derAnsprüche l bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ver- bindungen der Formeln IIa und IIb im Anspruch 7 oder reaktionsfähige Ester davon einsetzt, worin Al' für eine Methylen- oder eine 2, 2-Propylengruppe steht, n die ganze Zahl 2 bedeutet, R. für ein Wasserstoffatom steht, Ar'einen Phenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder 4-Chlorphenylrest darstellt, und R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis S, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2- [0- (4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-phenoxy]-isobuttersäure bzw. einen Ester und/oder einen reaktionsfä- EMI9.2