DE2656750C2 - In 5-Stellung substituierte 2-Indancarbonsäuren, Verfahren zu deren LIPHA-Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

In 5-Stellung substituierte 2-Indancarbonsäuren, Verfahren zu deren LIPHA-Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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Description

Aus der DE-OS 24 38 380 sind 4-Aroylindan-1-carbonsäuren, aus der DE-OS 25 05 106 6-Aroylindan-1-carbonsäuren und in 6-Stellung substituierte 5-Aroylindan-1-carbonsäuren und aus "J. Med. Chem.", 1972, 15 (12), Seite 1297 bis 1306 eine 5-Cyclohexylindan-1-carbonsäure bekannt. Von diesen Verbindungen weiß man, daß sie entzündungshemmende Eigenschaften besitzen.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand nun darin, entzündungshemmende Verbindungen mit günstigerem therapeutischem Index zu bekommen. Diese erfindungsgemäßen Verbindungen sind in 5-Stellung substituierte Indancarbonsäuren der allgemeinen Formel worin R einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, niedermolekulare Alkylgruppen wie eine Methylgruppe, niedermolekulare Alkoxygruppen wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, Nitrogruppen, Aminogruppen, Dialkylaminogruppen oder Acetamidogruppen substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkylgruppen wie eine Methylgruppe substituierten Thienylrest oder einen Furylrest bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze, niedermolekulare aliphatische und Zimtsäureamidester, Diniederalkylaminoniederalkylester und Amide.
Mehrere Syntheseverfahren gestatten einen Zugang zu diesen neuen Derivaten.
Methode A
a) Einen Ester der Formel II, worin R´ eine niedermolekulare Alkylgruppe wie eine Methylgruppe bedeutet, (II)
läßt man in an sich bekannter Weise unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Aroylhalogenid der allgemeinen Formel III
R-COX (III)
worin R die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, reagieren.
Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, aber vorzugsweise erfolgt sie mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Schwefelkohlenstoff, und zwar bei Temperaturen zwischen 0 °C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Unter den brauchbaren Lewis-Säuren bevorzugt man Aluminiumchlorid. Die verschiedenen Reaktionspartner können in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuß vorliegen, vorzugsweise liegen das Aroylhalogenid und das Aluminiumchlorid im Überschuß vor, und dieser Überschuß kann bis zu 400% betragen.
b) Alternativ läßt man die Verbindung II im Überschuß mit einem Aroylhalogenid der allgemeinen Formel III in Gegenwart katalytischer Mengen von Zinkoxid reagieren. Der Überschuß der Verbindung II kann bis zu 100% betragen, und man arbeitet vorzugsweise ohne Lösungsmittel bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Man bekommt so Verbindungen der allgemeinen Formel IV (IV)
worin R und R´ die obige Bedeutung haben.
Um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, genügt es, die Verbindungen IV einer alkalischen Hydrolyse zu unterziehen. Brauchbare Basen sind Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat in wäßrig-alkalischem Medium in Gegenwart beispielsweise eines niedermolekularen Alkanols, wobei man bei Temperaturen arbeitet, die von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches gehen. Die Basen werden in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuß, vorzugsweise im Überschuß verwendet, und der Anteil des Alkanols kann bis zu 100% betragen.
Methode B
Ausgangsverbindungen:
Man kann zunächst ein geeignet substituiertes Orthoxylol der allgemeinen Formel V (V)
nach einer der Methoden a) oder b), die oben für das Verfahren A beschrieben wurden, herstellen. Ausgehend von Verbindungen der Formel V erhält man die Verbindungen der Formel VI (VI)
worin R die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, bedeutet, entweder durch direkte Einwirkung des Halogens auf die Verbindung der Formel V in Gegenwart von Ultraviolettlicht und vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Gemisches, oder im Falle von Brom durch Einwirkung von N-Bromsuccinimid auf eine Verbindung der Formel V in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart eines Katalysators, wie eines organischen Peroxids, vorzugsweise in Gegenwart von Benzoylperoxid oder kleines Alpha,kleines Alpha´-Azobisisobutyronitril und unter Einwirkung von Ultraviolettlicht. Man arbeitet allgemein bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur.
Man erhält die Verbindungen der Formel VII (VII)
worin R die obige Bedeutung hat und R´ eine Alkylgruppe von niedrigem Molekulargewicht wie eine Äthylgruppe bedeutet, wenn man von Verbindungen der Formel VI ausgeht, durch Einwirkung eines Malonats der allgemeinen Formel worin R´ die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Alkalimetallalkonolates und in Lösung in einem niedermolekularen Alkanol oder in Äthylcarbonat, vorzugsweise in Äthylcarbonat, und bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur.
Erfindung:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII (VIII)
worin R die obige Bedeutung hat, erhält man ausgehend von Verbindungen der Formel VII in an sich bekannter Weise durch alkalische Hydrolyse in wäßrig-alkoholischem Medium und bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur. Brauchbare Basen sind vorzugsweise Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, wobei deren Mengenverhältnis von der stöchiometrischen Menge bis zu einem 100%igen Überschuß gehen können, ein Überschuß von 100% aber bevorzugt ist. Der Anteil an niedermolekularem Alkanol in dem wäßrig-alkoholischen Gemisch kann bis zu 100% variieren.
Man erhält die Verbindungen der Formel I ausgehend von Verbindungen der Formel VIII, indem man letztere einer Decarboxylierung nach einer bekannten Methode unterzieht, wie beispielsweise durch Erhitzen von Dicarbonsäure auf die Schmelztemperatur oder durch Erhitzen in einer Wasserstoffsäure, wie in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, unter Rückfluß.
Nach einer Variante kann man die Verbindungen der Formel VII direkt zu Verbindungen der Formel IV durch Erhitzen der Verbindungen VII in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Wasser und Natriumchlorid und bei Temperaturen von 120 °C bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels decarboxylieren.
Methode C
Ausgangsverbindungen:
In diesem Verfahren bereitet man eine Grignard-Lösung in klassischer Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, beispielsweise durch Einwirkung eines Metalls, wie Magnesium, Lithium usw., vorzugsweise von Magnesium, auf ein geeignet substituiertes Halogenorthoxylol der allgemeinen Formel worin X ein Halogenatom bedeutet.
Dann läßt man diese Grignard-Lösung mit einem Aroylhalogenid der allgemeinen Formel III in Lösung in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und bei Temperaturen von 0 °C bis zur Rückflußtemperatur des benutzten Lösungsmittels, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, einwirken.
Man erhält so nach saurer Hydrolyse und geeigneter Behandlung eine Verbindung der allgemeinen Formel V, die man dann der gleichen Reaktionsfolge wie bei der Methode B unterzieht.
Pharmakologische Eigenschaften
Die pharmakologische entzündungshemmende bzw. antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Aktivität der Verbindungen nach der Erfindung wurde in Tierversuchen demonstriert.
A - Die Toxizität wurde an der Maus p. o. bestimmt und ist als LD[tief]50 ausgedrückt.
B - Die Aktivität (ED[tief]50) gegenüber vorausgehender Entzündung wurde bei Albinomeerschweinchen nach der Methode von Winder et al (Arch. Inv. Pharmacodyn. 1958, 116, Seite 261) bestimmt. Der ED[tief]50-Wert ist jene Menge der Testsubstanz in mg/kg Körpergewicht, die bei peroraler Verabreichung an das Tier das Erythem um 50% vermindert, welches dadurch hervorgerufen wurde, daß man die enthaarte Rückenoberfläche des Meerschweinchens einer Ultraviolettbestrahlung aussetzte.
Die Ergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt, wobei ersichtlich ist, daß sämtliche getesteten Verbindungen der Vergleichsverbindung 6-Benzoylindan-1-carbonsäure erheblich überlegen sind.
Verbindung LD[tief]50 µg/kg ED[tief]50 µg/kg
________________________________________________________________________________________________
6-Benzolindan-1-carbonsäure 730 150
5-Benzoylindan-2-carbonsäure 2100 40
5-(4´-Methoxybenzoyl)-indan-2-carbonsäure 650 34
5-(4´-Chlorbenzoyl)-indan-2-carbonsäure 1200 38
5-(2-Thenoyl)-indan-2-carbonsäure 1200 21
5-(5´-Methyl-2-thenoyl)-indan-2-carbonsäure 3000 14
5-(2-Furoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester 3200 19
5-(2-Furoyl)-indan-2-carbonsäure 1000 14
5-(3-Furoyl)-indan-2-carbonsäure 2400 18
Bei der Bestimmung der entzündungshemmenden Aktivität nach dem Carragheninödemtest nach Winder et al (Proc. Exp. Biol. Med. 111, Seiten 544 bis 547) besaß 5-Benzoyl-2-indancarbonsäure einen ED[tief]30-Wert von 18 mg/kg. Die analgetische Aktivität (ED[tief]50) von 5-Benzoyl-2-indancarbonsäure bei der Maus (p. o.) nach der Methode von Koster et al (Fed. Proc. 1959, 18, Seite 412) lag bei 40 mg/kg.
Die antipyretische Aktivität von 5-Benzoyl-2-indancarbonsäure wurde bei der Ratte durch Ermittlung der Dosis bestimmt, die bei peroraler Verabreichung die Temperaturerhöhung verhindert, die normalerweise durch eine subkutane Injektion einer 25%igen Bierhefesuspension hervorgerufen wird. Der ED[tief]50-Wert lag bei 41 mg/kg.
Die therapeutischen Präparate, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung nach der Erfindung und einen üblichen festen oder flüssigen pharmakologischen Träger oder Verdünnungsstoff enthalten, können in der Form von Tabletten, injizierbaren Lösungen, Suppositorien und analogen Arzneimittelformen vorliegen.
Beispiel 1
5-Benzoylidan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]18H[tief]16O[tief]3
In einen Reaktor von 250 cm³, der mit einem Rührer, einem Kühler, einer Bromampulle und einem Thermometer ausgestattet war, wurden 23,2 g (0,173 Mol) Aluminiumchlorid in Suspension in 40 cm³ Methylenchlorid eingeführt. Danach wurden bei Umgebungstemperatur langsam 35,3 g (0,252 Mol) Benzoylchlorid in Lösung in 40 cm³ Methylenchlorid zugegeben. Das Aluminiumchlorid hatte die Neigung, sich aufzulösen, während sich die Temperatur allmählich um mehrere Grade steigerte. Man kühlte derart, daß man eine Temperatur nahe 20 °C beibehielt, und setzte eine Lösung von 11,1 g (0,063 Mol) Indan-2-carbonsäuremethylester in 50 cm³ Methylenchlorid zu. Die Temperatur erhöhte sich allmählich während der Zugabe, und das Gemisch wurde hellbraun. Man rührte bei Umgebungstemperatur 1 Stunde und erwärmte dann 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen goß man das Gemisch in angesäuertes Eiswasser, extrahierte mit Chloroform, wusch den Extrakt mit Sodawasser, sodann leicht angesäuertem Wasser und dann mit Wasser. Man trocknete über Natriumsulfat. Man filtrierte, konzentrierte das Filtrat, destillierte den öligen Rückstand und fing die Fraktion vom Kp.[tief]0,8-1,0 mbar = 178 bis 184 °C auf.
Beispiel 2
5-Benzoylindan-2-carbonsäure: C[tief]17H[tief]14O[tief]3
In einen Reaktor von 100 cm³, der mit einem Rührer und einem Kühler ausgestattet war, führte man nacheinander 2,2 g (0,26 Mol + 50%) Kaliumcarbonat in Lösung in 40 cm³ Wasser und 7,3 g (0,026 Mol) 5-Benzoylindan-2-carbonsäuremethylester in Lösung in 40 cm³ Methanol ein. Man erwärmte 1 Stunde unter Rückfluß, verdampfte das Methanol, verdünnte mit Wasser, wusch mit Äther in alkalischem Medium und säuerte die wäßrige Phase durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure wieder an. Es bildete sich ein Niederschlag, den man abzentrifugierte, mit Wasser wusch und trocknete. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat lag der Schmelzpunkt bei 140 bis 142 °C.
Säurezahl: theoretisch: 210 gefunden: 201
Elementaranalyse:
berechnet: C 76,67 H 5,30%
gefunden: C 76,65 H 5,21%
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]OH: 3100 bis 2500 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO: 1700 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO: 1645 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
1 saures Proton bei 11,66 ppm
1 Block von 8 aromatischen Protonen bei 7,6 ppm
5 Protonen des Indans bei 3,4 ppm
Nach der gleichen Methode wurde folgende Verbindung hergestellt:
5-(4´-Chlorbenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]17H[tief]13ClO[tief]3
F. = 183,5 bis 185 °C
Säurezahl: theoretisch: 186 gefunden: 170
Elementaranalyse:
berechnet: C 67,89 H 4,36 Cl 11,79%
gefunden: C 68,0 H 4,58 Cl 11,63%
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1695 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1650 cm[hoch]1
2 benachbarte aromatische Wasserstoffatome: 840 cm[hoch]-1
5-(4´-Chlorbenzoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]18H[tief]15ClO[tief]3
F. = 79 bis 80 °C, Kp.[tief]0,4 mbar = 185 °C
Elementaranalyse:
berechnet: C 68,68 H 4,80 Cl 11,26%
gefunden: C 68,44 H 4,87 Cl 11,50%
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO bei 1720 cm[hoch]-1
5-(4´-Methylbenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]18H[tief]16O[tief]3
F. = 166 bis 168 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO: 1700 bis 1650 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
berechnet: C 77,13 H 5,75%
gefunden: C 76,99 H 5,95%
5-(3´-Chlorbenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]17H[tief]13ClO[tief]3
F. = 127 bis 128 °C
Säurezahl: theoretisch: 168 gefunden: 166
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO: 1730 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO: 1650 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
berechnet: C 67,89 H 4,36 Cl 11,79%
gefunden: C 67,90 H 4,40 Cl 11,84%
5-(3´-Methylbenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]18H[tief]16O[tief]3
F. = 96 bis 99 °C
Säurezahl: theoretisch: 200 gefunden: 198
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO: 1730 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO: 1655 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
berechnet: C 77,13 H 5,75%
gefunden: C 76,98 H 5,98%
5-(3´-Methylbenzoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]19H[tief]18O[tief]3
Kp.[tief]0,6 mbar = 190 °C, n [hoch]19[tief]D = 1,5769
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Ester): 1740 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1660 cm[hoch]-1
5-(5´-Nitrobenzoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]18H[tief]15NO[tief]5
F. = 126 bis 128 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1740 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1660 cm[hoch]-1
2 benachbarte aromatische Wasserstoffatome: 850 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
berechnet: C 66,45 H 4,65 N 4,31%
gefunden: C 66,60 H 4,60 N 4,36%
5-(2´-Methylbenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]18H[tief]16O[tief]3
F. = 110 bis 112 °C
Säurezahl: theoretisch: 200 gefunden: 204
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1710 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1660 cm[hoch]-1
4 benachbarte aromatische Wasserstoffatome: 755 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
berechnet: C 77,13 H 5,75%
gefunden: C 76,96 H 6,03%
5-(2-Furoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]16H[tief]14O[tief]4
F. = 84 bis 87 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Ester): 1730 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1640 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
berechnet: C 71,10 H 5,22%
gefunden: C 71,11 H 5,09%
5-(4´-Fluorbenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]17H[tief]13FO[tief]3
F. = 163 bis 165 °C
Säurezahl: theoretisch: 197,5 gefunden: 197
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1710 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1650 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
berechnet: C 71,81 H 4,61 F 6,68%
gefunden: C 71,95 H 4,48 F 6,49%
5-(4´-Fluorbenzoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]18H[tief]15FO[tief]3
Kp.[tief]1,5 mbar = 185 bis 190 °C, n [hoch]21[tief]D = 1,5800
5-(2´-Chlorbenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]17H[tief]13ClO[tief]3
F. = 128 bis 130 °C
Säurezahl: theoretisch: 186 gefunden: 183
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1700 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1680 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
berechnet: C 67,89 H 4,36 Cl 11,79%
gefunden: C 67,79 H 4,39 Cl 11,88%
5-(2´-Chlorbenzoyl)-indan-2-carbonsäureäthylester: C[tief]19H[tief]17ClO[tief]3
Kp.[tief]0,8 bis 0,67 mbar = 198 bis 200 °C, n [hoch]21[tief]D = 1,588
5-(2´,4´-Dichlorbenzoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]18H[tief]14Cl[tief]2O[tief]3
F. = 104 bis 105 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Ester): 1730 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1670 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
berechnet: C 61,90 H 4,04 Cl 20,31%
gefunden: C 62,06 H 4,08 Cl 20,37%
5-(2-Theonyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]16H[tief]14O[tief]3S
Kp.[tief]1,5 bis 2 mbar = 196 bis 220 °C,
F. = 75 bis 77 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Ester): 1730 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1630 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 4 aromatischen Protonen: 7,7 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,2 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,7 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,3 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 67,13 H 4,93 S 11,20%
gefunden: C 67,05 H 4,89 S 11,09%
5-(2-Theonyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]15H[tief]12O[tief]3S
F. = 117,5 bis 119 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1700 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1630 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
1 Proton von Säure-OH bei 11,15 ppm
Block von 4 aromatischen Protonen: 7,7 ppm
Block von 2 aromatischen Protonen: 7,2 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,4 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 66,15 H 4,44 S 11,78%
gefunden: C 66,22 H 4,23 S 11,81%
5-(2´,5´-Dichlorbenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]17H[tief]12Cl[tief]2O[tief]3
F. = 139 bis 141 °C
Säurezahl: theoretisch: 167 gefunden: 166,5
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1695 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1665 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 1 Säureproton: 8 ppm
Multiplett von 6 aromatischen Protonen: 7,4 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,25 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 60,91 H 3,61 Cl 21,15%
gefunden: C 60,96 H 3,60 Cl 20,99%
5-(2´,5´-Dichlorbenzoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]18H[tief]14Cl[tief]2O[tief]3
Kp.[tief]0,8 bis 0,9 mbar: 200 bis 215 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Ester): 1740 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1670 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
1 aromatisches Proton: 7,6 ppm
Block von 5 aromatischen Protonen: 7,3 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,65 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,2 ppm
5-(3-Theonyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]16H[tief]14O[tief]3S
Kp.[tief]1,2 mbar = 200 bis 210 °C, F. = 77,5 bis 79 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Ester): 1740 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1640 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,9 ppm
Multiplett von 3 aromatischen Protonen: 7,6 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,3 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,7 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,3 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 67,13 H 4,93 S 11,20%
gefunden: C 67,08 H 5,06 S 11,14%
5-(3-Theonyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]15H[tief]12O[tief]3S
F. = 128,5 bis 130 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]OH: 3500 bis 3100 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1715 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1650 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 8 ppm
Multiplett von 3 aromatischen Protonen: 7,65 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,35 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,4 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 66,15 H 4,44 S 11,78%
gefunden: C 66,08 H 4,44 S 11,75%
5-(4´-Aminobenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]17H[tief]15NO[tief]3
F. = 212 bis 213 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]NH: 3460 bis 3350 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO: 1690 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 5 aromatischen Protonen: bei etwa 7,4 ppm
Dublett von 2 aromatischen Protonen: bei etwa 6,6 ppm
Block von 5 Indanprotonen: bei etwa 3,2 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 72,58 H 5,38 N 4,98%
gefunden: C 72,49 H 5,53 N 4,89%
5-(4´-Aminobenzoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]18H[tief]17NO[tief]3
F. = 98 bis 100 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]NH: 3450 bis 3350 bis 3240 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Ester): 1730 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1640 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 5 aromatischen Protonen: 7,5 ppm
Dublett von 2 aromatischen Protonen: 6,6 ppm
Block von 2 NH[tief]2-Protonen: 5,5 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,7 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,3 ppm
5-(3´-Methoxybenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]18H[tief]16O[tief]4
F. = 126 bis 128 °C
Säurezahl: theoretisch: 188 gefunden: 184
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1720 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1680 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,65 ppm
Multiplett von 5 aromatischen Protonen: 7,3 ppm
Block von 1 OH-proton: 10,7 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,85 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,4 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 72,96 H 5,44%
gefunden: C 73,03 H 5,47%
5-(3´-Methoxybenzoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]19H[tief]18O[tief]4
Kp.[tief]1,12 bis 1,47 mbar = 225 bis 240 °C
5-(2´-Methoxybenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]18H[tief]16O[tief]4
F. = 128 bis 130 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1700 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1650 cm[hoch]-1
4 benachbarte aromatische Wasserstoffatome: 750 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 7 aromatischen Protonen: zwischen 7 und 7,8 ppm
Block von 1 OH-Proton: 10,3 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,7 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 72,96 H 5,44%
gefunden: C 72,98 H 5,38%
5-(2-Furoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]15H[tief]12O[tief]4
F. = 168,5 bis 170,5 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1695 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1630 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 1 Säureproton: 9,6 ppm
Multiplett von 3 aromatischen Protonen: 7,8 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,4 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 6,6 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 70,29 H 4,72%
gefunden: C 70,03 H 5,11%
5-(3-Furoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]15H[tief]12O[tief]4
F. = 125 bis 126,5 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1700 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1645 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 1 Säureproton: 10 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,95 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,7 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,55 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,35 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 6,9 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,4 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 70,29 H 4,72%
gefunden: C 69,96 H 4,93%
5-(3-Furoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]16H[tief]14O[tief]4
Kp.[tief]1,1 bis 0,8 mbar = 140 bis 170 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Ester): 1735 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1645 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,9 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,65 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,5 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,3 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 6,85 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,75 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,3 ppm
5-(4´-Äthoxybenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]19H[tief]18O[tief]4
F. = 140 bis 142 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1700 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1645 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Peak von 1 Säureproton: 11 ppm
Dublett von 2 aromatischen Protonen: 7,85 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,6 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,3 ppm
Dublett von 2 aromatischen Protonen: 6,85 ppm
Quadrublett einer Äthylgruppe: 4,1 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Triplett einer Äthylgruppe: 1,5 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 73,54 H 5,85%
gefunden: C 73,16 H 5,88%
5-(4´-Äthoxybenzoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]20H[tief]20O[tief]4
Kp.[tief]1,07 mbar = 225 bis 230 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Ester): 1730 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1640 cm[hoch]-1
5-(3´,4´-Dichlorbenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]17H[tief]12Cl[tief]2O[tief]3
F. = 166 bis 168 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1710 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1655 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,85 ppm
Multiplett von 6 Protonen: 7,5 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 60,91 H 3,61 Cl 21,15%
gefunden: C 60,93 H 3,63 Cl 21,09%
5-(3´,4´-Dichlorbenzoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]18H[tief]14Cl[tief]2O[tief]3
Kp.[tief]1,2 bis 1,6 mbar = 220 bis 240 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Ester): 1745 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1665 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,9 ppm
Multiplett von 5 aromatischen Protonen: 7,5 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,8 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
5-(5´-Methyl-2-thenoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]16H[tief]14O[tief]3S
F. = 165 bis 166 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO: 1710 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 1 Säureproton: 9,5 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,65 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,45 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 6,8 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Peak von 3 Methylprotonen: 2,6 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 67,13 H 4,93 S 11,20%
gefunden: C 67,10 H 4,99 S 11,08%
5-(5´-Methyl-2-thenoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]17H[tief]16O[tief]3S
Kp.[tief]0,4 mbar = 190 bis 210 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Ester): 1745 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1640 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,65 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,4 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 6,8 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,7 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Peak von 3 CH[tief]3-Protonen: 2,55 ppm
5-(5´-Chlor-2-thenoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]15H[tief]11ClO[tief]3S
F. = 140 bis 141 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1710 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1630 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 1 Säureproton: 9,5 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,6 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,4 ppm
Dublett von 1 aromatischen Proton: 6,95 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 58,72 H 3,61 Cl 11,56 S 10,45%
gefunden: C 58,86 H 3,48 Cl 11,61 S 10,45%
5-(5´-Chlor-2-thenoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]16H[tief]13ClO[tief]3S
Kp.[tief]0,4 bis 0,47 mbar = 200 bis 210 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Ester): 1740 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1635 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,6 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,4 ppm
Dublett von 1 aromatischen Proton: 6,95 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,7 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
5-(4´-Acetamidobenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]19H[tief]17NO[tief]4
F. = 204 bis 205 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]NH: 3340 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1720 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO: 1650 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Peak von 4 aromatischen Protonen: 7,7 ppm
Multiplett von 3 aromatischen Protonen: 7,4 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Peak von 3 CH[tief]3-Protonen: 2,2 ppm
Elementaranalyse:
berechnet: C 70,58 H 5,30 N 4,33%
gefunden: C 70,56 H 5,49 N 4,29%
5-(4´-Acetamidobenzoyl)-indan-2-carbonsäuremethylester: C[tief]20H[tief]19NO[tief]4
F. = 139 bis 140 °C
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]NH: 3250 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Ester): 1730 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO: 1650 cm[hoch]-1
Beispiel 3
5-(4´-Methoxybenzoyl)-indan-2-carbonsäure
Ausgangsverbindungen
a) 4-(4´-Methoxybenzoyl)-1,2-dimethylbenzol: C[tief]16H[tief]16O[tief]2
In einen Reaktor von 500 cm³ führte man unter Rühren und Kühlen nacheinander 135 g (1,272 Mol) Orthoxylol, 1,27 g Zinkoxid und 108,5 g (0,636 Mol) 4-Methoxybenzoylchlorid ein. Man erhitzte 4 Stunden unter Rückfluß, nahm mit Wasser und Natriumcarbonat auf und extrahierte mit Benzol. Man trocknete den Extrakt über Natriumsulfat, filtrierte, konzentrierte das Filtrat und destillierte den Rückstand. Man gewann die Fraktion mit einem Kp.[tief]1 mbar von 185 °C. b) 4-(4´-Methoxybenzoyl)-1,2-bis-(brommethyl)-benzol: C[tief]16H[tief]14Br[tief]2O[tief]2
In einen Reaktor von 2 l, der mit einem Rührer, einem Kühler, einer Bromampulle und einem Thermometer ausgestattet war, führte man nacheinander 100,2 g (0,425 Mol) 4-(4´-Methoxybenzoyl)-1,2-dimethylbenzol, 166 g (0,425 Mol + 10%) N-Bromsuccinimid und 565 cm³ Tetrachlorkohlenstoff ein. Man erhitzte unter Rückfluß und setzte in kleinen Anteilen 17 g kleines Alpha,kleines Alpha´-Azobisisobutyronitril zu. Man setzte das Rückflußerhitzen 30 Minuten fort, filtrierte den gebildeten Niederschlag an und konzentrierte das Filtrat. So erhielt man ein dickflüssiges Öl, das in diesem Rohzustand für die folgende Stufe verwendet wurde.
c) 5-(4´-Methoxybenzoyl)-indan-2,2-dicarbonsäureäthylester: C[tief]23H[tief]24O[tief]6
In einen Reaktor von 2 l, der mit einem Rührer, einem Kühler und einer Bromampulle ausgestattet war, führte man nacheinander 210 cm³ Äthylcarbonat, 50,5 g (0,850 Mol + 10%) Natriummethylat und 68 g (0,425 Mol) Äthylmalonat ein. Man beobachtete eine Erwärmung. Man ließ 30 Minuten reagieren, gab dann 169 g (0,425 Mol) 4-(4´-Methoxybenzoyl)-1,2-di-(bromäthyl)-benzol in Lösung in 425 cm³ Äthylcarbonat zu. Man erhitzte 9 Stunden unter Rückfluß, ließ abkühlen, verdünnte mit angesäuertem Wasser, dekantierte das Äthylcarbonat, trocknete es über Natriumsulfat, filtrierte und konzentrierte das Filtrat. Das erhaltene Produkt wurde in diesem Rohzustand für die folgende Stufe verwendet:
Erfindung
d) 5-(4´-Methoxybenzoyl)-indan-2,2-dicarbonsäure: C[tief]19H[tief]16O[tief]6
In einen Reaktor von 2 l, der mit einem Rührer und einem Kühler ausgestattet war, führte man 168 g (0,425 Mol) 5-(4´-Methoxybenzoyl)-indan-2,2-dicarbonsäureäthylester, 1200 cm³ Äthanol und 119 g (2,125 Mol) Kaliumcarbonat in Lösung in 740 cm³ Wasser ein. Man erhitzte 45 Minuten unter Rückfluß, verdampfte den Alkohol, verdünnte mit Wasser, wusch mit Äther in alkalischem Milieu, säuerte wäßrige Phase an, extrahierte mit Äther, trocknete den Extrakt über Natriumsulfat, filtrierte und konzentrierte das Filtrat. Man erhielt einen teigartigen Feststoff, den man in diesem Rohzustand für die folgende Stufe benutzte.
e) 5-(4´-Methoxybenzoyl)-indan-2-carbonsäure: C[tief]18H[tief]16O[tief]4
In einen Reaktor von 2 l, der mit einem Rührer und einem Kühler ausgestattet war, führte man 77,5 g (0,288 Mol) der gemäß d) erhaltenen rohen Säure und 1070 cm³ konzentrierte Salzsäure ein. Man erhitzte 15 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Kühlen extrahierte man mit Äther, trocknete den Extrakt über Natriumsulfat, filtrierte und konzentrierte das Filtrat. Man erhielt einen teigartigen Feststoff, der nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 149 bis 151 °C schmolz. Wenn sich die Säure durch Umkristallisieren schlecht reinigen ließ, wurde aus ihr Methylester hergestellt, der sich durch Destillation (Kp.[tief]0,9 mbar = 218 °C) reinigen ließ, worauf man dann nach bekannten Verfahren mit Hilfe von Kaliumcarbonat in wäßrig-alkoholischer Lösung hydrolysierte. Die erhaltene Säure war dann leichter zu reinigen.
Säurezahl: theoretisch: 189 gefunden: 186
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Säure): 1710 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1650 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
berechnet: C 72,96 H 5,44%
gefunden: C 73,10 H 5,48%
Beispiel 4
5-Benzoylindan-2-carbonsäure-N,N-diäthylaminoäthylester: C[tief]23H[tief]27NO[tief]3
In einen Reaktor von 250 cm³, der mit einem Rührer, einem Kühler und einer Bromampulle ausgestattet war, führte man nacheinander 11,5 g (0,043 Mol) 5-Benzoylindan-2-carbonsäure, 110 cm³ Isopropanol, 7,15 g (0,043 Mol + 20%) Kaliumcarbonat und 7,40 g (0,043 Mol) Chloräthyldiäthylaminhydrochlorid in Lösung in 70 cm³ Isopropanol ein. Man erhitzte 15 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen konzentrierte man das Isopropanol unter Vakuum, verdünnte mit Wasser und wusch mit Äther in saurem Milieu. Man machte die wäßrige Phase wieder alkalisch, extrahierte mit Äther und trocknete den Extrakt über Natriumsulfat. Man filtrierte und konzentrierte das Filtrat. Die Destillation des Rückstandes ergab ein dickflüssiges Öl (Kp.[tief]0,67 mbar = 210 - 220 °C). Durch Überführung in das Oxalat erhielt man einen Feststoff, der nach Umkristalliseren aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol bei 141 bis 143 °C schmolz.
Säurezahl: theoretisch: 244 gefunden: 239
Infrarotspektrum:
Kleines Ny[tief]CO (Ester): 1735 cm[hoch]-1
Kleines Ny[tief]CO (Keton): 1655 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
berechnet: C 65,92 H 6,42 N 3,08%
gefunden: C 65,88 H 6,30 N 3,10%

Claims (4)

1. In 5-Stellung substituierte 2-Indancarbonsäuren der allgemeinen Formel worin R einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, niedermolekulare Alkylgruppen wie eine Methylgruppe, niedermolekulare Alkoxygruppen wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, Nitrogruppen, Aminogruppen, Dialkylaminogruppen oder Acetamidogruppen substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkylgruppen wie eine Methylgruppe substituierten Thienylrest oder einen Furylrest bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze, niedermolekulare aliphatische und Zimtsäureamidester, Diniederalkylaminoniederalkylester und Amide.
2. Verfahren zur Herstellung von Indancarbonsäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man sowohl in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R´ eine niedermolekulare Alkylgruppe wie eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, mit einem Aroylhalogenid der allgemeinen Formel RCOX, worin R die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von vorzugsweise eines Überschusses von Aluminiumchlorid oder von katalytischen Mengen von Zinkoxid nach Friedel-Crafts umsetzt als auch die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel worin R und R´ die obige Bedeutung haben, alkalisch hydrolysiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R und R´ die obige Bedeutung haben, sowohl in an sich bekannter Weise alkalisch hydrolysiert als auch die erhaltene geminale Dicarbonsäure der allgemeinen Formel worin R die obige Bedeutung hat, decarboxyliert.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Indancarbonsäure und/oder deren Derivat nach Anspruch 1 als Wirkstoff, vorzugsweise in einem üblichen pharmakologisch verträglichen Trägermaterial.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 5-Benzoylindan-2-carbonsäure der Formel enthält.
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