DE2656750A1 - Indancarbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Indancarbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2656750A1 DE19762656750 DE2656750A DE2656750A1 DE 2656750 A1 DE2656750 A1 DE 2656750A1 DE 19762656750 DE19762656750 DE 19762656750 DE 2656750 A DE2656750 A DE 2656750A DE 2656750 A1 DE2656750 A1 DE 2656750A1
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    • C07D333/28—Halogen atoms

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung speziell als Arzneimittel. Außerdem betrifft die Erfindung die Gewinnung von Zwischenprodukten bei der Synthese neuer Verbindungen.
Man kennt die entzündungshemmenden Eigenschaften bestimmter 5-Cycloalkyl-1-indancarbonsäuren und bestimmter 4-Aroyl- und bestimmter 6-Aroyl-1-indancarbonsäuren sowie auch die entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften von Alkyl- oder Acyl-1-indancarbonsäuren. Schließlich weiß man auch, dass bestimmte 6-Acyl-2-indancarbonsäuren hypolipidämische Eigenschaften besitzen.
Nach der Erfindung bekommt man neue 5-Cycloalkoyl, 5-Aroly- oder 5-Heteroaroyl-2-indancarbonsäuren und hat deren bemerkenswerte entzündungshemmende bzw. antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Eigenschaften festgestellt.
Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel worin R einen Arylrest, einen Heteroarylrest oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet.
R kann unter den Resten Phenyl, Phenylniederalkyl und Phenylniederalkenyl, substituiertem Phenyl, Furyl, gegebenenfalls substituiertem Thienyl, Pyridyl und Cyclohexyl ausgewählt werden.
Wenn R ein Phenylrest ist, ist er durch ein oder mehrere Halogenatome, niedermolekulare Alkylreste, niedermolekulare Alkoxyreste, Acetamidogruppen, Aminogruppen, Dialkylaminogruppen, Nitrogruppen oder Phenylreste substituiert.
Wenn R ein substituierter Thienylrest ist, ist der Substituent unter den Halogenatomen und den niedermolekularen Alkylresten ausgewählt.
Auch die Derivate dieser Säuren in der Form therapeutisch verträglicher Salze, Ester, wie der niedermolekularen aliphatischen Ester, Aminoester, wie der Diniederalkylaminoniederalkylester und der Zimtsäureamidester, der Amide, wie der gegebenenfalls substituierten Carboxamide, die therapeutisch verwendbar sind, bilden einen Teil der Erfindung.
Mehrere Syntheseverfahren gestatten einen Zugang zu diesen neuen Derivaten.
Methode A
Ausgehend von einem Ester der Formel II, worin R´ vorzugsweise eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet,
(II)
a) lässt man mit dieser Verbindung unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion ein Aroylhalogenid der allgemeinen Formel III
R-COX (III)
worin R die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, reagieren.
Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, aber vorzugsweise erfolgt sie mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthylenchlorid, Schwefelkohlenstoff usw., und zwar bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Unter den brauchbaren Lewis-Säu- ren bevorzugt man das Aluminiumchlorid. Die verschiedenen Reaktionspartner können in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuß vorliegen, vorzugsweise liegen sie im Überschuß vor, was das Aroylhalogenid und das Aluminiumchlorid betrifft, und dieser Überschuß kann bis zu 400% gehen.
b) Alternativ lässt man die Verbindung II im Überschuß mit einem Aroylhalogenid der allgemeinen Formel III in Gegenwart katalytischer Mengen von Zinkoxid reagieren. Der Überschuß der Verbindung II kann bis zu 100 % gehen, und man arbeitet vorzugsweise ohne Lösungsmittel bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Man bekommt so Verbindungen der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin R und R´ die obige Bedeutung haben.
Um die Verbindung der Formel I zu erhalten, genügt es, die Verbindungen IV einer alkalischen Hydrolyse zu unterziehen. Die brauchbaren Basen sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw. in wässrig-alkoholischem Medium in Gegenwart beispielsweise eines niedermolekularen Alkanols, wobei man bei Temperaturen arbeitet, die von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches gehen. Die Basen werden in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuß, vorzugsweise im Überschuß verwendet, und der Anteil des Alkanols kann bis zu 100% gehen.
Methode B
Man kann zunächst ein geeignet substituiertes Orthoxylol der allgemeinen Formel V
(V)
nach einer der Methoden a) oder b), die oben für das Verfahren A beschrieben wurden, herstellen. Ausgehend von Verbindungen der Formel V erhält man die Verbindungen der Formel VI
(VI)
worin R die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, bedeutet, entweder durch direkte Einwirkung des Halogens auf die Verbindung der Formel V in Gegenwart von Ultraviolettlicht und vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Gemisches, oder im Falle von Brom durch Einwirkung von N-Bromsuccinimid auf eine Verbindung der Formel V in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart eines Katalysators, wie eines organischen Peroxids, vorzugsweise in Gegenwart von Benzoylperoxid oder kleines Alpha, kleines Alpha´-Azobisisobutyronitril und unter Einwirkung von Ultraviolettlicht. Man arbeitet allgemein bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur.
Man erhält die Verbindungen der Formel VII
(VII)
worin R die obige Bedeutung hat und R´ eine Alkylgruppe von niedrigem Molekulargewicht bedeutet, wenn man von Verbindungen der Formel VI ausgeht, durch Einwirkung eines Malonats der allgemeinen Formel worin R´ die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Alkalimetallalkanolates und in Lösung in einem niedermolekularen Alkanol oder in Äthylcarbonat, vorzugsweise in Äthylcarbonat, und bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
worin R die obige Bedeutung hat, erhält man ausgehend von Verbindungen der Formel VII durch alkalische Hydrolyse in wässrig-alkoholischem Medium und bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur. Die brauchbaren Basen werden vorzugsweise unter Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat usw. ausgewählt, wobei deren
Mengenverhältnis von der stöchiometrischen Menge bis zu einem 100%-igen Überschuß gehen können, wobei ein Überschuß von 100% bevorzugt ist. Der Anteil an niedermolekularem Alkanol in dem wässrig-alkoholischem Gemisch kann bis zu 100% variieren.
Man erhält die Verbindungen der Formel I ausgehend von Verbindungen der Formel VIII, indem man letztere einer Decarboxylierung nach einer bekannten Methode unterzieht, wie beispielsweise durch Erhitzen von Dicarbonsäure auf die Schmelztemperatur oder durch Erhitzen in einer Wasserstoffsäure, wie in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, unter Rückfluß.
Nach einer Variante kann man die Verbindungen der Formel VII direkt zu Verbindungen der Formel IV durch Erhitzen der Verbindungen VII in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Wasser und Natriumchlorid und bei Temperaturen von 120°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels decarboxylieren.
Methode C
In diesem Verfahren bereitet man eine Grignard-Lösung in klassischer Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, beispielsweise durch Einwirkung eines Metalles, wie Magnesium, Lithium usw., vorzugsweise von Magnesium, auf ein geeignet substituiertes Halogenorthoxylol der allgemeinen Formel worin X ein Halogenatom bedeutet.
Dann lässt man diese Grignard-Lösung mit einem Aroylhalogenid der allgemeinen Formel III in Lösung in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und bei Temperaturen von 0°C bis zur Rückflußtemperatur des benutzten Lösungsmittels, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, einwirken.
Man erhält so nach saurer Hydrolyse und geeigneter Behandlung eine Verbindung der allgemeinen Formel V, die man dann der gleichen Reaktionsfolge wie in dem Verfahren B unterzieht.
Die pharmakologische entzündungshemmende bzw. antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Aktivität der Verbindungen nach der Erfindung wurde in Tierversuchen demonstriert. Die nachfolgenden Beispiele stellen keine Beschränkung dar.
A - Die Produkte sind wenig toxisch. Z. B. 5-Benzoyl-2-indancarbonsäure: LD[tief]50 p.o. bei der Maus = 2000 mg/kg.
B - Die schützende Aktivität gegenüber vorausgehender Entzündung wurde bei Albinomeerschweinchen nach der Methode von Winder et al (Arch. Inv. Pharmacodyn. 1958, 116, Seite 261) bestimmt. Man bestimmt den ED[tief]50-Wert des Produktes, der bei Verabreichung p.o. an das Tier das Erythem um 50% vermindert, welches dadurch hervorgerufen wurde, dass man die enthaarte Rückenoberfläche des Meerschweinchens einer Ultraviolettbestrahlung aussetzte. Z. B. 5-Benzoyl-2-indancarbonsäure: ED[tief]50 = 40 mg/kg.
C - Die entzündungshemmende Aktivität wurde mit dem Carragheninödemtest nach Winder et al (Proc. Exp. Biol. Med. 111, 544, 47) gezeigt. Man bestimmt den Schutz, der aus der Behandlung von
Ratten mit dem Produkt p.o. verabreicht gegenüber einem Ödem resultiert, welches durch Injektion einer Carragheninsuspension in die Fußsohlenwölbung ausgelöst wurde. Die aktive Dosis 30 (ED[tief]30) ist jene, die 30% des Ödems verhindert.
Z.B. 5-Benzyl-2-indancarbonsäure: ED[tief]30 = 18 mg/kg.
D - Die analgetische Aktivität wurde bei der Maus nach der Methode von Koster et al (Fred. Proc. 1959, 18, Seite 412) bestimmt. Man bestimmte die ED[tief]50 des Produktes, das bei peroraler Verabreichung die schmerzhaften Kontraktionen, die durch intraperitoneale Injektion einer Essigsäurelösung hervorgerufen wurden, um 50% verminderte.
Z.B. 5-Benzoyl-2-indancarbonsäure: ED[tief]50 = 40 mg/kg.
E - Die antipyretische Aktivität wurde bei der Ratte durch Ermittlung der Dosis bestimmt, die bei peroraler Verabreichung die Temperaturerhöhung verhindert, die normalerweise durch eine subkutane Injektion einer 25%-igen Bierhefesuspension hervorgerufen wird.
Z.B. 5-Benzoyl-2-indancarbonsäure: ED[tief]50 = 41 mg/kg.
Die therapeutischen Präparate, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung nach der Erfindung und einen festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsstoff enthalten, können in der Form von Tabletten, injizierbaren Lösungen, Suppositorien und analogen Arzneimittelformen vorliegen.
Beispiel einer Rezeptur
5-Benzoyl-2-indancarbonsäure 200 mg
Bindemittel:
Lactose 30 mg
Weizenstärke 29 mg
Talkum 10 mg
Gelatine 5 mg
Alginsäure 20 mg
Kartoffelmehl 5 mg
Magnesiumstearat 1 mg
für eine Tablette von 300 mg
Die therapeutischen Präparate, die als aktiven Bestandteil ein Indanderivat nach der vorliegenden Erfindung enthalten, besitzen antiinflammatorische, analgetische und anitpyretische Wirksamkeit in Dosen von 50 bis 500 mg je Einzeldosis. Die Dosierung kann so eingestellt werden, dass man das optimale therapeutische Ansprechen bekommt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu beschränken.
Beispiel 1
5-Benzoyl-2-indanmethylcarboxylat
In einen Reaktor von 250 cm[hoch]3, der mit einem Rührer, einem Kühler, einer Bromampulle und einem Thermometer ausgestattet war, wurden 23,2 g (0,173 Mol) Aluminiumchlorid in Suspension in 40 cm[hoch]3 Methylenchlorid eingeführt. Danach wurden bei Umgebungstemperatur langsam 35,3 g (0,252 Mol) Benzoylchlorid in Lösung in 40 cm[hoch]3 Methylenchlorid zugegeben. Das Aluminiumchlorid hat die Neigung, sich aufzulösen, während sich die Temperatur allmählich um mehrere Grade steigert. Man kühlt derart, dass man eine Temperatur nahe 20°C beibehält, und setzt seine Lösung von 11,1 g (0,063 Mol) 2-Indanmethylcarboxylat in 50 cm[hoch]3 Methylenchlorid zu. Die Temperatur erhöht sich allmählich während der Zugabe, und das Gemisch wird hellbraun. Man rührt bei Umgebungstemperatur 1 Stunde und erwärmt dann 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man in angesäuertes Eiswasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Sodawasser, sodann mit leicht angesäuertem Wasser und dann mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat. Man filtriert, konzentriert das Filtrat, destilliert den öligen Rückstand und fängt die Fraktion vom Kp.[tief]0,6-0,8[tief]Torr = 178 bis 184°C auf.
Beispiel 2
5 Benzoyl-2-indancarbonsäure
In einen Reaktor von 100 cm[hoch]3, der mit einem Rührer und einem Kühler ausgestattet war, führt man nacheinander 2,2 g (0,26 Mol + 50%) Kaliumcarbonat in Lösung in 40 cm[hoch]3 Wasser, 7,3 g (0,026 Mol) 5-Benzoyl-2-indanmethylcarboxylat in Lösung in 40 cm[hoch]3 Methanol ein. Man erwärmt 1 Stunde unter Rückfluß, ver- dampft das Methanol, verdünnt mit Wasser, wäscht mit Äther in alkalischem Medium und säuert die wässrige Phase durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure wieder an. Es bildet sich ein Niederschlag, den man abzentrifugiert, mit Wasser wäscht und trocknet. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat stabilisiert sich der Schmelzpunkt bei 140 bis 142°C (Kapillarbestimmungsmethode).
Säurezahl:
Theoretisch: 210 Gefunden: 201
Elementaranalyse:
Berechnet: 76,67% C 5,30% H
Gefunden: 76,65% C 5,21% H
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]OH: 3100 bis 2500 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO: 1700 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO: 1645 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
1 saures Proton bei 11,66 ppm
1 Block von 8 aromatischen Protonen bei 7,6 ppm
5 Protonen des Indans bei 3,4 ppm
Nach der gleichen Methode wurde 5-(4´-Chlorbenzoyl)-2-indan-carbonsäure hergestellt.
C[tief]17 H[tief]13 Cl O[tief]3
F. = 183,5 bis 185°C (Kapillarmethode)
Säurezahl:
Theoretisch: 186 Gefunden: 170
Elementaranalyse:
Berechnet: 67,89% C 4,36% H 11,79% Cl
Gefunden: 68,0% C 4,58% H 11,63% Cl
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1695 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1650 cm[hoch]-1
2 benachbarte aromatische Wasserstoffatome: 840 cm[hoch]-1
Methylester: C[tief]18 H[tief]15 Cl O[tief]3
F. = 79 bis 80°C (Kapillarmethode), Kp.[tief]0,3 Torr = 185°C
Elementaranalyse:
Berechnet: 68,68% C 4,80% H 11,26% Cl
Gefunden: 68,44% C 4,87% H 11,50% Cl
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO bei 1720 cm[hoch]-1
5-(4´-Methylbenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]18H[tief]16O[tief]3
F. = 166 bis 168°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO: 1700 bis 1650 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
Berechnet: 77,13% C 5,75% H
Gefunden: 76,99% C 5,95% H
5-(3´-Chlorbenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]17 H[tief]13 Cl O[tief]3
F. = 127 bis 128°C (Kapillarmethode)
Säurezahl:
Theoretisch: 186 Gefunden: 166
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO: 1730 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO: 1650 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
Berechnet: 67,89% C 4,36% H 11,79% Cl
Gefunden: 67,90% C 4,40% H 11,84% Cl
5-(3´-Methylbenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]18 H[tief]16 O[tief]3
F. = 96 bis 99°C (Kapillarmethode)
Säurezahl:
Theoretisch: 200 Gefunden: 198
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO: 1730 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO: 1655 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
Berechnet: 77,13% C 5,75% H
Gefunden: 76,98% C 5,98% H
Deren Methylester: Kp.[tief]0,45[tief]Torr = 190°C, n[tief]D[hoch]19 = 1,5769
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1740 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1660 cm[hoch]-1
5-(4´-Nitrobenzoyl)-2-indancarbonsäuremethylester: C[tief]18 H[tief]15 NO[tief]5
F. = 126 bis 128°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1740 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1660 cm[hoch]-1
2 benachbarte aromatische Wasserstoffatome: 850 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
Berechnet: 66,45% C 4,65% H 4,31% N
Gefunden: 66,60% C 4,60% H 4,36% N
5-(2´-Methylbenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]18 H[tief]16 O[tief]3
F. = 110 bis 112°C (Kapillarmethode)
Säurezahl:
Berechnet: 200 Gefunden: 204
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1710 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1660 cm[hoch]-1
4 benachbarte aromatische Wasserstoffatome: 755 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
Berechnet: 77,13% C 5,75% H
Gefunden: 76,96% C 6,03% H
5-(2´-Furoyl)-2-indancarbonsäuremethylester: C[tief]16 H[tief]14 O[tief]4
F. = 84 bis 87°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1730 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1640 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
Berechnet: 71,10% C 5,22% H
Gefunden: 71,11% C 5,09% H
5-(4´-Fluorbenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]17 H[tief]13 FO[tief]3
F. = 163 bis 165°C (Kapillarmethode)
Säurezahl:
Berechnet: 197,5
Gefunden: 197
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1710 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1650 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
Berechnet: 71,81% C 4,61% H 6,68% F
Gefunden: 71,95% C 4,48% H 6,49% F
Methylester: Kp.[tief]1,1[tief]Torr = 185 bis 190°C, n[tief]D[hoch]21 = 1,5800
5-(2´-Chlorbenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]17 H[tief]13 ClO[tief]3
F. = 128 bis 130°C (Kapillarmethode)
Säurezahl:
Berechnet: 186
Gefunden: 183
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1700 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1680 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
Berechnet: 67,89% C 4,36% H 11,79% Cl
Gefunden: 67,79% C 4,39% H 11,88% Cl
Ihr Äthylester: Kp.[tief]0,6 bis 0,5 Torr = 198 bis 200°C, n[tief]D[hoch]21 = 1,588
5-(2´, 4´-Dichlorbenzoyl)-2-indancarbonsäuremethylester: C[tief]18 H[tief]14 Cl[tief]2 O[tief]3
F. = 104 bis 105°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1730 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1670 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
Berechnet: 61,90% C 4,04% H 20,31% Cl
Gefunden: 62,06% C 4,08% H 20,37% Cl
5-Cinnamoyl-2-indancarbonsäure: C[tief]19 H[tief]16 O[tief]3
F. = 170 bis 171°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1720 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1655 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 11 Protonen, Zentrum bei 7,6 ppm
Peak von 5 Indanprotonen bei 3,25 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 78,07% C 5,52% H
Gefunden: 77,99% C 5,56% H
Ihr Methylester: C[tief]21 H[tief]20 O[tief]3: Kp.[tief]1,5[tief]Torr = 200°C, n[tief]D[hoch]19 = 1,6082
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1740 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1670 cm[hoch]-1
5-Cyclohexancarbonyl-2-indancarbonsäure: C[tief]17 H[tief]20 O[tief]3
F. = 117 bis 119°C (Kapillarmethode)
NMR-Spektrum:
1 Säureproton etwa bei 8,3 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen, zentriert bei 7,6 ppm
Dublett von 1 aromatischen Proton, zentriert bei 7,2 ppm
Peak von 5 Indanprotonen bei 3,2 ppm
Block von 11 Cyclohexylprotonen, zentriert bei 1,6 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 74,99% C 7,40% H
Gefunden: 74,99% C 7,38% H
Ihr Methylester: C[tief]18 H[tief]22 O[tief]3: Kp.[tief]0,5 bis 0,6 Torr = 140 bis 147°C
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1740 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1680 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 2 aromatischen Protonen bei 7,65 ppm
Dublett von 1 aromatischen Proton bei 7,2 ppm
Peak von 3 Methoxyprotonen 3,7 ppm
Peak von 5 Indanprotonen 3,2 ppm
Block von 11 Cyclohexylprotonen bei 1,6 ppm
5-(2-Thenoyl)-2-indancarbonsäuremethylester: C[tief]16 H[tief]14 O[tief]3S
Kp.[tief]1 bis 1,5 Torr = 196 bis 220°C, F. = 75 bis 77°C
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1730 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1630 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 4 aromatischen Protonen: 7,7 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,2 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,7 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,3 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 67,13% C 4,93% H 11,20% S
Gefunden: 67,05% C 4,89% H 11,09% S
5-(2´-Thenoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]15 H[tief]12 O[tief]3S
F. = 117,5 bis 119°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1700 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1630 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
1 Proton von Säure-OH bei 11,15 ppm
Block von 4 aromatischen Protonen: 7,7 ppm
Block von 2 aromatischen Protonen: 7,2 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,4 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 66,15% C 4,44% H 11,78% S
Gefunden: 66,22% C 4,23% H 11,81% S
5-Phenylacetyl-2-indancarbonsäuremethylester: C[tief]19 H[tief]18 O[tief]3
F. = 82 bis 84°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1730 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1680 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,7 ppm
Block von 6 aromatischen Protonen: 7,15 ppm
Peak von 2 CH[tief]2-Protonen: 4,1 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,65 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,2 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 77,54% C 6,15% H
Gefunden: 77,58% C 6,08% H
5-(2´, 5´-Dichlorbenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]17 H[tief]12 Cl[tief]2 O[tief]3
F. = 139 bis 141°C (Kapillarmethode)
Säurezahl:
Berechnet: 167
Gefunden: 166,5
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1695 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1665 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 1 Säureproton: 8 ppm
Multiplett von 6 aromatischen Protonen: 7,4 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,25 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 60,91% C 3,61% H 21,15% Cl
Gefunden: 60,96% C 3,60% H 20,99% Cl
Ihr Methylester: C[tief]18 H[tief]14 Cl[tief]2 O[tief]3:
Kp.[tief]0,6 bis 0,7 Torr: 200 bis 215°C
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1740 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1670 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
1 aromatisches Proton: 7,6 ppm
Block von 5 aromatischen Protonen: 7,3 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,65 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,2 ppm
5-Nicotinoyl-2-indancarbonsäuremethylester: C[tief]17 H[tief]15 NO[tief]3
Kp.[tief]0,6[tief]Torr = 200°C, F. = 68,5 bis 70,5°C
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1740 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1650 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 1 aromatischen Proton: 9,1 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 9 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 8,1 ppm
Multiplett von 4 aromatischen Protonen: 7,5 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,7 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,3 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 72,58% C 5,38% H 4,98% N
Gefunden: 72,53% C 5,39% H 4,98% N
5-(3´-Thenoyl)-2-indancarbonsäuremethylester: C[tief]16 H[tief]14 O[tief]3S
Kp.[tief]0,9[tief]Torr = 200 bis 210°C, F. = 77,5 bis 79°C
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1740 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1640 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,9 ppm
Multiplett von 3 aromatischen Protonen: 7,6 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,3 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,7 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,3 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 67,13% C 4,93% H 11,20% S
Gefunden: 67,08% C 5,06% H 11,14% S
5-(3´-Thenoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]15 H[tief]12 O[tief]3S
F. = 128,5 bis 130°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]OH: 3500 bis 3100 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Säure): 1715 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1650 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 8 ppm
Multiplett von 3 aromatischen Protonen: 7,65 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,35 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,4 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 66,15% C 4,44% H 11,78% S
Gefunden: 66,08% C 4,44% H 11,75% S
5-(4´-Aminobenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]17 H[tief]15 NO[tief]3
F. = 212 bis 213°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]NH: 3460 bis 3350 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO: 1690 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 5 aromatischen Protonen: bei etwa 7,4 ppm
Dublett von 2 aromatischen Protonen: bei etwa 6,6 ppm
Block von 5 Indanprotonen: bei etwa 3,2 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 72,58% C 5,38% H 4,98% N
Gefunden: 72,49% C 5,53% H 4,89% N
Ihr Methylester C[tief]18 H[tief]17 NO[tief]3:
F. = 98 bis 100°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]NH: 3450 bis 3350 bis 3240 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Ester): 1730 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1640 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 5 aromatischen Protonen: 7,5 ppm
Dublett von 2 aromatischen Protonen: 6,6 ppm
Block von 2 NH[tief]2-Protonen: 5,5 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,7 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,3 ppm
5-(4´-Phenylbenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]23 H[tief]18 O[tief]3
F. = 187 bis 189°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1700 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1645 cm[hoch]-1
5 benachbarte aromatische Wasserstoffatome: 700 bis 750 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 12 aromatischen Protonen: 7,6 ppm
Peak von Indanprotonen: 3,35 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 80,69% C 5,30% H
Gefunden: 80,43% C 5,43% H
5-(3´-Methoxybenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]18 H[tief]16 O[tief]4
F. = 126 bis 128°C (Kapillarmethode)
Säurezahl:
Berechnet: 188
Gefunden: 184
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1720 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1680 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,65 ppm
Multiplett von 5 aromatischen Protonen: 7,3 ppm
Block von 1 OH-Proton: 10,7 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,85 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,4 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 72,96% C 5,44% H
Gefunden: 73,03% C 5,47% H
Ihr Methylester C[tief]19 H[tief]18 O[tief]4: Kp.[tief]0,9 bis 1,1 Torr = 225 bis 240°C
5-(2´-Methoxybenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]18 H[tief]16 O[tief]4
F. = 128 bis 130°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1700 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1650 cm[hoch]-1
4 benachbarte aromatische Wasserstoffatome: 750 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 7 aromatischen Protonen: zwischen 7 und 7,8 ppm
Block von 1 OH-Proton: 10,3 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,7 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 72,96% C 5,44% H
Gefunden: 72,98% C 5,38% H
5-(2´-Fluroyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]15 H[tief]12 O[tief]4
F. = 168,5 bis 170,5°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1695 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1630 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 1 Säureproton: 9,6 ppm
Multiplett von 3 aromatischen Protonen: 7,8 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,4 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 6,6 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 70,29% C 4,72% H
Gefunden: 70,03% C 5,11% H
5-(3´-Furoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]15 H[tief]12 O[tief]4
F. = 125 bis 126,5°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1700 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1645 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 1 Säureproton: 10 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,95 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,7 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,55 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,35 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 6,9 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,4 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 70,29% C 4,72% H
Gefunden: 69,86% C 4,93% H
Ihr Methylester C[tief]16 H[tief]14 O[tief]4: Kp.[tief]0,8 bis 0,6 Torr = 140 bis 170°C
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1735 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1645 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,9 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,65 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,5 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,3 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 6,85 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,75 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,3 ppm
5-(4´-Äthoxybenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]19 H[tief]18 O[tief]4
F. = 140 bis 142°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1700 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1645 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Peak von Säureproton: 11 ppm
Dublett von 2 aromatischen Protonen: 7,85 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,6 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,3 ppm
Dublett von 2 aromatischen Protonen: 6,85 ppm
Quadrublet einer Äthylgruppe: 4,1 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Triplett einer Äthylgruppe: 1,5 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 73,54% C 5,85% H
Gefunden: 73,16% C 5,88% H
Ihr Methylester C[tief]20 H[tief]20 O[tief]4: Kp.[tief]0,8 Torr = 225 bis 230°C
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1730 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1640 cm[hoch]-1
5-(3´, 4´-Dichlorbenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]17 H[tief]12 Cl[tief]2 O[tief]3
F. = 166 bis 168°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1710 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1655 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,85 ppm
Multiplett von 6 Protonen: 7,5 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 60,91% C 3,61% H 21,15% Cl
Gefunden: 60,93% C 3,63% H 21,09% Cl
Ihr Methylester C[tief]18 H[tief]14 Cl[tief]2 O[tief]3: Kp.[tief]0,9 bis 1,2 Torr = 220 bis 240°C
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1745 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1665 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 7,9 ppm
Multiplett von 5 aromatischen Protonen: 7,5 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,8 ppm
Peak von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
5-[2´-(5´-Methylthenoyl)]-2-indancarbonsäure: C[tief]16 H[tief]14 O[tief]3S
F. = 165 bis 166°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO: 1710 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 1 Säureproton: 9,5 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,65 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,45 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 6,8 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Peak von 3 Methylprotonen: 2,6 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 67,13% C 4,93% H 11,20% S
Gefunden: 67,10% C 4,99% H 11,08% S
Ihr Methylester C[tief]17 H[tief]16 O[tief]3S: Kp.[tief]0,3 Torr = 190 bis 210°C
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1745 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1640 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,65 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,4 ppm
Multiplett von 1 aromatischen Proton: 6,8 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,7 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Peak von 3 CH[tief]3-Protonen: 2,55 ppm
5-[2´-(5´-Chlorthenoyl)]-2-indancarbonsäure: C[tief]15 H[tief]11 ClO[tief]3S
F. = 140 bis 141°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1710 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1630 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 1 Säureproton: 9,5 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,6 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,4 ppm
Dublett von 1 aromatischen Proton: 6,95 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3, 35 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 58,72% C 3,61% H 11,56% Cl 10,45% S
Gefunden: 58,86% C 3,48% H 11,61% Cl 10,45% S
Ihr Methylester C[tief]16 H[tief]13 ClO[tief]3S: Kp.[tief]0,3 bis 0,35 Torr = 200 bis 210°C
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1740 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1635 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,6 ppm
Multiplett von 2 aromatischen Protonen: 7,4 ppm
Dublett von 1 aromatischen Proton: 6,95 ppm
Peak von 3 OCH[tief]3-Protonen: 3,7 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
5-(4´-Acetamidobenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]19 H[tief]17 NO[tief]4
F. = 204 bis 205°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]NH: 3340 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Säure): 1720 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO: 1650 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Peak von 4 aromatischen Protonen: 7,7 ppm
Multiplett von 3 aromatischen Protonen: 7,4 ppm
Block von 5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Peak von 3 CH[tief]3-Protonen: 2,2 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 70,58% C 5,30% H 4,33% N
Gefunden: 70,56% C 5,49% H 4,29% N
Ihr Methylester C[tief]20 H[tief]19 NO[tief]4: F. = 139 bis 140°C (Kapillarmethode)
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]NH: 3250 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Ester): 1730 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO: 1650 cm[hoch]-1
Beispiel 3
5-(4´-Methoxybenzoyl)-2-indancarbonsäure:
a) 4-(4´-Methoxybenzoyl)-1,2-dimethylbenzol: C[tief]16 H[tief]16 O[tief]2
In einen Reaktor von 500 cm[hoch]3 führt man unter Rühren und Kühlen nacheinander 135 g (1,272 Mol) Orthoxylol, 1,27 g Zinkoxid und 108,5 g (0,636 Mol) 4-Methoxybenzoylchlorid ein. Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß, nimmt mit Wasser und Natriumcarbonat auf und extrahiert mit Benzol. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, filtriert, konzentriert das Filtrat und destilliert den Rückstand. Man gewinnt die Fraktion mit einem Kp.[tief]0,75 Torr von 185°C.
b) 4-(4´-Methoxybenzoyl)-1,2-bis-(brommethyl)-benzol: C[tief]16 H[tief]14 Br[tief]2 O[tief]2
In einen Reaktor von 2 l, der mit einem Rührer, einem Kühler, einer Bromampulle und einem Thermometer ausgestattet ist, führt man nacheinander 100,2 g (0,425 Mol) 4-(4´-Methoxybenzoyl)-1,2-dimethylbenzol, 166 g (0,425 Mol + 10%) N-Bromsuccinimid und 565 cm[hoch]3 Tetrachlorkohlenstoff ein. Man erhitzt unter Rückfluß und setzt in kleinen Anteilen 17 g kleines Alpha, kleines Alpha´-Azobisisobutyronitril zu. Man setzt das Rückflußerhitzen 30 Minuten fort, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und konzentriert das Filtrat. So erhält man ein dickflüssiges Öl, das in diesem Rohzustand für die folgende Stufe verwendet wird.
c) 5-(4´-Methoxybenzoyl)-2,2-indandicarbonsäureäthylester: C[tief]23 H[tief]24 O[tief]6
In einen Reaktor von 2 l, der mit einem Rührer, einem Kühler und einer Bromampulle ausgestattet ist, führt man nacheinander 210 cm[hoch]3
Äthylcarbonat, 50,5 g (0,850 Mol + 10%) Natriummethylat und 68 g (0,425 Mol) Äthylmalonat ein. Man beobachtet eine Erwärmung. Man lässt 30 Minuten reagieren, gibt dann 169 g (0,425 Mol) 4-(4´-Methoxybenzoyl)-1,2-di-(bromäthyl)-benzol in Lösung von 425 cm[hoch]3 Äthylcarbonat zu. Man erhitzt 9 Stunden unter Rückfluß, lässt abkühlen, verdünnt mit angesäuertem Wasser, dekantiert das Äthylcarbonat, trocknet es über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert das Filtrat. Das erhaltene Produkt wird in diesem Rohzustand für die folgende Stufe verwendet:
d) 5-(4´-Methoxybenzoyl)-2,2-indandicarbonsäure: C[tief]19 H[tief]16 O[tief]6
In einen Reaktor von 2 l, der mit einem Rührer und einem Kühler ausgestattet ist, führt man 168 g (0,425 Mol) 5-(4´-Methoxybenzoyl)-2,2-indandicarbonsäureäthylester, 1200 cm[hoch]3 Äthanol und 119 g (2,125 Mol) Kaliumcarbonat in Lösung in 740 cm[hoch]3 Wasser ein. Man erhitzt 45 Minuten unter Rückfluß, verdampft den Alkohol, verdünnt mit Wasser, wäscht mit Äther in alkalischem Milieu, säuert die wässrige Phase an, extrahiert mit Äther, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert das Filtrat. Man erhält einen teigartigen Feststoff, den man in diesem Rohzustand für die folgende Stufe benutzt.
e) 5-(4´-Methoxybenzoyl)-2-indancarbonsäure: C[tief]18 H[tief]16 O[tief]4
In einen Reaktor von 2 l, der mit einem Rührer und einem Kühler ausgestattet ist, führt man 77,5 g (0,228 Mol) der gemäß d) erhaltenen rohen Säure und 1070 cm[hoch]3 konzentrierte Salzsäure ein. Man erhitzt 15 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Kühlen extrahiert man mit Äther, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert das Filtrat. Man erhält einen teigartigen Feststoff, der nach der Umkristallisation aus Äthylacetat bei 149 bis 151°C (Kapillarmethode) schmilzt. Wenn sich die Säure durch Umkristallisation schlecht reinigen lässt, kann man beispielsweise aus ihr den Methylester herstellen, der sich durch Destillation (Kp.[tief]0,67 Torr = 218°C) reinigen lässt, worauf man dann nach bekannten Verfahren mit Hilfe von Kaliumcarbonat in wässrig-alkoholischer Lösung hydrolysiert. Die erhaltene Säure ist dann leichter zu reinigen.
Säurezahl:
Theoretisch: 189
Gefunden: 186
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Säure): 1710 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1650 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
Berechnet: 72,96% C 5,44% H
Gefunden: 73,10% C 5,48% H
Beispiel 4
5-Benzoyl-N-(2´-hydroxyäthyl)-2-indancarboxamid:
In einen Reaktor von 250 cm[hoch]3, der mit einem Rührer, einem Kühler, einer Bromampulle und einem Thermometer ausgestattet ist, führt man 6,2 g (0,084 Mol + 20%) Monoäthanolamin in 30 cm[hoch]3 Dioxan ein. Bei einer Temperatur zwischen 15 und 20°C setzt man langsam eine Lösung von 12,2 g (0,042 Mol) 5-Benzoyl-2-indancarbonsäurechlorid (hergestellt nach der klassischen Methode durch Einwirkung von Thionylchlorid auf die Säure) in 30 cm[hoch]3 Dioxan zu. Man lässt unter Rühren 1 Stunde bei Umgebungstemperatur stehen und gießt dann das Reaktionsgemisch in angesäuertes Eiswasser. Es scheidet sich ein weißliches Öl ab, das dann kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man einen Feststoff, der bei 106 bis 107°C (Kapillarmethode) schmilzt.
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]NH-OH: 3300 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO: 1640 cm[hoch]-1
5 benachbarte aromatische Wasserstoffatome: 695 bis 725 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
Berechnet: 73,77% C 6,19% H 4,53% N
Gefunden: 73,89% C 6,16% H 4,44% N
Beispiel 5
5-Benzoylindancarbonsäure-2´-N,N-diäthylaminoäthylester:
In einen Reaktor von 250 cm[hoch]3, der mit einem Rührer, einem Kühler und einer Bromampulle ausgestattet ist, führt man nacheinander 11,5 g (0,043 Mol) 5-Benzoyl-2-indancarbonsäure, 110 cm[hoch]3 Isopropanol, 7,15 g (0,043 Mol + 20%) Kaliumcarbonat und 7,40 g
(0,043 Mol) Chloräthyldiäthylaminchlorhydrat in Lösung in 70 cm[hoch]3 Isopropanol ein. Man erhitzt 15 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen konzentriert man das Isopropanol unter Vakuum, verdünnt mit Wasser und wäscht mit Äther in saurem Milieu. Man macht die wässrige Phase wieder alkalisch, extrahiert mit Äther und trocknet den Extrakt über Natriumsulfat. Man filtriert und konzentriert das Filtrat. Die Destillation des Rückstandes ergibt ein dickflüssiges Öl (Kp.[tief]0,5 Torr = 210 bis 220°C). Durch Überführung in das Oxalat erhält man einen Feststoff, der nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol bei 141 bis 143°C (Kapillarmethode) schmilzt.
Säurezahl:
Theoretisch: 244
Gefunden: 239
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]CO (Ester): 1735 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Keton): 1655 cm[hoch]-1
Elementaranalyse:
Berechnet: 65,92% C 6,42% H 3,08% N
Gefunden: 65,88% C 6,30% H 3,10% N
Beispiel 6
5-Benzoyl-2-indancarbonsäure-2´-zimtsäureamidoäthylester:
In einen Reaktor von 250 cm[hoch]3, der mit einem Rührer und einem Kühler ausgestattet ist, führt man nacheinander 5,55 g (0,029 Mol) N-(2´-Hydroxyäthyl)-zimtsäureamid, 70 cm[hoch]3 Benzol, 8,25 g (0,029 Mol) 5-Benzoyl-2-indancarbonsäurechlorid und 3,1 g (0,029 Mol + 5%) Triäthylamin ein. Man erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß. Dann gießt man in Wasser und extrahiert mit Benzol. Man trocknet den Extrakt über Natiumsulfat, filtriert, konzentriert das Filtrat und kristallisiert den Rückstand in einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan um und erhält so einen Feststoff, der bei 117 bis 118°C (Kapillarmethode) schmilzt.
Infrarotspektrum:
Gamma[tief]NH: 3280 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO (Ester): 1735 cm[hoch]-1
Gamma[tief]CO: 1650 cm[hoch]-1
5 benachbarte aromatische Wasserstoffatome: 730 bis 700 cm[hoch]-1
NMR-Spektrum:
Block von 13 aromatischen Protonen + von CH=CH-trans-Proton:
bei etwa 7,7 ppm
1 Dublett + 1 CH=CH-trans-Proton: 6,42 ppm
1 NH-Proton: 6,3 ppm
1 Triplett von 2 CH[tief]2-Protonen: 4,4 ppm
1 Triplett von 2 CH[tief]2-Protonen: 3,8 ppm
5 Indanprotonen: 3,35 ppm
Elementaranalyse:
Berechnet: 76,51% C 5,73% H 3,19% N
Gefunden: 76,43% C 5,93% H 3,13% N
Beispiel 7
4´-Benzoylorthoxylol:
Außer nach dem in der Literatur beschriebenen Zinkoxidverfahren kann man folgendermaßen vorgehen. In einem Reaktionsgefäß von 250 cm[hoch]3, das mit einem Kühler, einer Bromampulle und einem Stickstoffabgaberohr versehen ist, bereitet man die Grignard-Lösung mit Hilfe von 4,7g (0,234 Mol) Magnesium, 43,3 g (0,234 Mol) 4-Bromorthoxylol und 150 cm[hoch]3 Tetrahydrofuran. Nach dem Auflösen des Magnesiums setzt man diese Lösung bei 0°C zu 29,8 g (0,212 Mol) Benzoylchlorid in 100 cm[hoch]3 Tetrahydrofuran zu. Nach 1 Stunde bei 0°C lässt man 18 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen und hydrolysiert, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, konzentriert und destilliert den Rückstand und erhält so ein Öl mit den in der Literatur beschriebenen Eigenschaften.

Claims (5)

1. Indancarbonsäuren der allgemeinen Formel worin R einen Arylrest, Heteroarylrest oder Cycloalkylrest bedeutet, und deren Salze, Ester, Aminoester und Amide.
2. Indancarbonsäuren und deren Derivate nach Anspruch 1, worin R einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkenylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Dialkylaminogruppen, Acetamidogruppen oder Phenylfurylreste substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedermolekulare Alkylgruppen substituierten Thienylrest, einen Pyridylrest oder einen Cyclohexylrest bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung von Indancarbonsäuren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R´ eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, mit einem Aroylhalogenid der allgemeinen Formel RCOX, worin R die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von Zinkoxid nach der Friedel-Crafts-Reaktion umsetzt und die so er- haltene Verbindung der allgemeinen Formel worin R und R´ die obige Bedeutung haben, alkalisch hydrolysiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R und R´ die obige Bedeutung haben, alkalisch hydrolysiert und die so erhaltene geminale Dicarbonsäure der allgemeinen Formel worin R die obige Bedeutung hat, decarboxyliert.
4. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Indancarbonsäure und/oder deren Derivat nach Anspruch 1 und 2 als Wirkstoff, vorzugsweise in einem üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff 5-Benzoyl-2-indancarbonsäure der Formel enthält.
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