CH617173A5 - - Google Patents

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CH617173A5
CH617173A5 CH1603376A CH1603376A CH617173A5 CH 617173 A5 CH617173 A5 CH 617173A5 CH 1603376 A CH1603376 A CH 1603376A CH 1603376 A CH1603376 A CH 1603376A CH 617173 A5 CH617173 A5 CH 617173A5
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CH
Switzerland
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ppm
formula
protons
indane
compound
Prior art date
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CH1603376A
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Michel Bayssat
Francis Sautel
Jean-Claude Depin
Annie Betbeder Mathibet
Original Assignee
Lipha
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Description

La présente invention concerne la préparation de dérivés acides de l'indane. Elle est aussi relative à l'obtention de produits intermédiaires dans la synthèse de ces composés.
On connaît les propriétés anti-inflammatoires de certains acides • cycloalkyl-5 indane-1 carboxyliques et acides aroyl-4 ou 6 indane-1
R-CO
(IV)
COOR1
où R et R' ont les significations précédemment citées.
617 173
Pour obtenir les composés de formule (I), il suffit de soumettre les composés (IV) à une hydrolyse alcaline. Les bases utilisables sont la soude, la potasse, etc., en milieu hydroalcoolique, en présence par exemple d'un alkanol inférieur et à des températures allant de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel. Les bases sont utilisées en quantités stœchiométriques ou en excès, de préférence en excès, et les proportions d'alkanol peuvent varier jusqu'à 100%.
Pour obtenir les composés de départ, on peut, dans un premier temps, préparer un orthoxylène convenablement substitué selon la formule (V)
r-co —-,/^n— CH,
par l'une des méthodes a) ou b) décrites ci-dessus. A partir des composés de formule (V), on obtient les composés de formule (VI), dans laquelle R a la même signification que précédemment r-co
(VI)
r-co
coor' coor »
dans laquelle R a la même signification que précédemment et R' est un groupe alkyle de bas poids moléculaire, à partir des composés de formule (VI), par action d'un malonate de formule
COOR'
CH
/ \
COOR'
dans laquelle R' a la même signification que précédemment, en présence d'un alkanolate de métal alcalin et en solution dans un alkanol inférieur ou dans le carbonate d'éthyle, de préférence dans le carbonate d'éthyle, et à des températures allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant, de préférence à la température de reflux.
Les composés de formule (VIII), dans laquelle R a la même signification que précédemment r-co
(VIII)
cooh cooh sont obtenus à partir des composés de formule (VII) par hydrolyse alcaline en milieu hydroalcoolique et à des températures variant de la température ambiante à la température de reflux, de préférence à la température de reflux. Les bases utilisables
5 sont choisies de préférence parmi la potasse, la soude, etc., et dans des proportions pouvant aller de la quantité stœchiométrique à un excès de 100%, de préférence en excès de 100%. La proportion d'alkanol inférieur dans le mélange hydroalcoolique peut varier jusqu'à 100%.
io On obtient les composés de formule (I) à partir des composés de formule (VIII) en soumettant ces .derniers à une décarboxylation selon une technique connue, par exemple par chauffage du diacide à la température de fusion ou par chauffage au reflux dans un hydracide, comme l'acide chlorhydrique concentré par exemple.
15 Dans une variante, on peut décarboxyler directement les composés de formule (VII) en composés de formule (IV) par chauffage des composés (VII) dans le diméthylsulfoxyde en présence d'eau et de chlorure de sodium et à des températures allant de 120° C à la température de reflux du solvant.
20 Ou bien, on prépare une solution de Grignard, de façon classique, dans un solvant approprié comme le diéthyléther ou le tétrahydrofuranne, par exemple par action d'un métal comme le magnésium, le lithium, etc., de préférence le magnésium, sur un haloorthoxylène convenable substitué, de formule:
et X est un halogène, de préférence le brome, soit par action directe de l'halogène sur le composé de formule (V) en présence de lumière ultraviolette, et de préférence à la température de reflux du ménage, soit, dans le cas du brome, par action du N-bromo-succinimide sur un composé de formule (V) en solution dans un solvant approprié, par exemple le tétrachlorure de carbone, en présence d'un catalyseur comme un peroxyde organique, de préférence le peroxyde de benzoyle ou l'a,oc'-azabisisobutyronitrile et sous l'action de la lumière ultraviolette. On opère généralement à des températures allant de la température ambiante à la température d'ébullition du solvant, de préférence à la température du reflux.
On obtient les composés de formule (VII)
(VII)
X représentant un halogène.
On fait réagir ensuite cette solution de Grignard sur un halogénure d'aroyle de formule (III) en solution dans un solvant comme le diéthyléther ou le tétrahydrofuranne et à des tempéra-
35 tures pouvant varier de 0° à la température de reflux du solvant utilisé, de préférence à la température de reflux du solvant.
On obtient ainsi, après hydrolyse acide et traitement approprié, un composé de formule (V), que l'on soumet ensuite à la même série de réactions que dans la méthode précédente.
40 L'activité pharmacologique anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique des composés selon l'invention a été démontrée chez l'animal. Les exemples ne sont pas limitatifs.
A. Les produits sont peu toxiques. A titre d'exemple, l'acide benzoyl-5 indane-2 carboxylique a une DL50 p.o. chez la souris
45 de 2000 mg/kg.
B. L'activité protectrice vis-à-vis de l'inflammation précoce a été déterminée sur le cobaye albinos selon la méthode de Winder et coll. (« Arch. Inv. Pharmacodyn.», 1958,116, 261). On recherche la DAso du produit qui, administré p.o. à l'animal, diminue de so 50% l'érythème produit par l'exposition à un rayonnement ultraviolet de la surface dorsale épilée du cobaye. A titre d'exemple, l'acide benzoyl-5 indane-2 carboxylique a une DA50 de 40 mg/kg.
C. L'activité anti-inflammatoire a été montrée par le test de l'œdème à la carragénine selon Winter et coll. («Proc. Exp. Biol.
55 Med.», 111, 544,47). On recherche la protection que confère le traitement par le produit administré p.o. au rat vis-à-vis d'un œdème déclenché par injection sous la voûte plantaire d'une suspension de carragénine. La dose active 30 (DA30) est celle qui inhibe 30% de l'œdème.
so A titre d'exemple, l'acide benzoyl-5 indane-2 carboxylique a une DA30 de 18 mg/kg.
D. L'activité analgésique a été déterminée chez la souris par la méthode de Koster et coll. («Fred. Proc.», 1959, 18, 412). On cherche la dose active 50 du produit qui, administré p.o.,
65 diminue de 50% les contractions douloureuses provoquées par l'injection intrapéritonéale d'une solution d'acide acétique.
A titre d'exemple, l'acide benzoyl-5 indane-2 carboxylique a une DA50 de 40 mg/kg.
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4
E. L'activité antipyrétique a été déterminée chez le rat par l'établissement de la dose qui, administrée p.o., empêche l'élévation de température que provoque normalement l'injection sous-cutanée d'une suspension de levure de bière à 25%.
A titre d'exemple, l'acide benzoyl-5 indane-2 carboxylique a une DA50 de 41 mg/kg.
Les compositions thérapeutiques contenant, comme principe actif, au moins un composé selon l'invention et un support ou diluant pharmaceutique solide ou liquide, peuvent être sous forme de comprimés, de solutions injectables, suppositoires et analogues.
Exemple de formulation:
Acide benzoyl-5 indane-2 carboxylique 200 mg
Excipients:
Lactose 30 mg
Amidon de blé 29 mg
Talc 10 mg
Gélatine 5 mg
Acide alginique 20 mg
Fécule 5 mg
Stéarate de magnésium 1 mg
Pour un comprimé de 300 mg
Les compositions thérapeutiques contenant, comme principe actif, un dérivé de l'indane obtenu selon l'invention, sont efficaces an tant qu'anti-inflammatoires, analgésiques, antipyrétiques à des doses comprises entre 50 et 500 mg par dose unitaire, la posologie pouvant être réglée pour obtenir la réponse thérapeutique optimale.
Les exemples qui suivent sont donnés à titre d'illustration de l'invention et ne sont nullement limitatifs.
Exemple 1
Benzoyl-5 indane-2 carboxylate de méthyle f \ co-r^X—. C"H"°'
^ PM=280,31
COQCH3
Dans un réacteur de 250 cm3 équipé d'une agitation, d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on introduit 23,2 g (0,173 mole) de chlorure d'aluminium en suspension dans 40 cm3 de chlorure de méthylène. Puis, à température ambiante, on additionne lentement 35,3 g (0,252 mole) de chlorure de benzoyle en solution dans 40 cm3 de chlorure de méthylène. Le chlorure d'aluminium a tendance à se solubiliser tandis que la température s'élèveprogressivement de plusieurs degrés. On refroidit de façon à maintenir une température voisine de 20° C et additionne une solution de 11,1 g (0,063 mole) d'indane-2 carboxylate de méthyle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. La température s'élève progressivement au cours de l'addition et le mélange devient brun clair. On agite à température ambiante 1 h, puis chauffe 3 h à reflux. Après refroidissement, on verse dans l'eau glacée acidulée,-extrait au chloroforme, lave l'extrait à l'eau sodée, puis à l'eau légèrement acidulée et à l'eau. On le sèche sur sulfate de sodium. On filtre, concentre le filtrat, distille le résidu huileux et recueille la fraction; Eb 0,6-o,8 ton-: 178-184°C.
Exemple 2
Acide benzoyl-5 indane-2 carboxylique co -
Dans un réacteur de 100 cm3, équipé d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit successivement 2,2 g (0,026 mole+50%) de potasse en solution dans 40 cm3 d'eau, 7,3 g (0,026 mole) de benzoyl-5 indane-2 carboxylate de méthyle en solution dans 40 cm3 de méthanol. On chauffe 1 h à reflux, évapore le méthanol, dilue à l'eau, fait un lavage à l'éther en milieu alcalin, repasse en milieu acide sur la phase aqueuse par addition d'acide chlor-hydrique. Il se forme un précipité que l'on essore, lave à l'eau et sèche. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le point de fusion se stabilise à 140-142° C (en tube capillaire).
Indice d'acidité:
Théorique: 210 Trouvé: 201
Analyse centésimale:
Calculé: C 76,67 H 5,30%
Trouvé: C 76,65 H 5,21%
Spectre infrarouge:
v OH: 3100 à 2500 cm-1 v CO: 1700 cm-1 v CO: 1645 cm-1
Spectre RMN :
— 1 proton acide à 11,66 ppm
— 1 massif de 8 protons aromatiques à 7,6 ppm
— 5 protons de l'indane à 3,4 ppm On prépare selon la même méthode:
L'acide (chloro-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxylique c17h13cio3
P.F.=183,5-185° C (tube capillaire)
Indice d'acidité:
Théorique: 186 Trouvé: 170
Analyse centésimale:
Calculé: C 67,89 H 4,36 Cl 11,79%
Trouvé: C 68,0 H 4,58 Cl 11,63%
Spectre infrarouge:
v CO acide: 1695 cm-1
v CO cétone: 1650 cm-1
2 H aromatiques adjacents: 840 cm-1
Ester méthylique: Ci8Hi5C1 03
P.F. =79-80°C (tube capillaire) Eb0,3 t0rr: 185°C
Analyse entésimale:
Calculé: C 68,68 H 4,80 Cl 11,26%
Trouvé: C 68,44 H 4,87 Cl 11,50%
Spectre infrarouge:
v CO à 1720 cm-1
L'acide (méthyl-4' benzoytj-5 indane-2 carboxylique
Cl8H1603
P.F.=166-168° C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v CO: 1700-1650 cnr1
Analyse centésimale:
Calculé: C 77,13 H 5,75%
Trouvé: C 76,99 H 5,95%
L'acide (chloro-3' benzoyl)-5 indane-2 carboxylique c17h13cio3
P.F.=127-128° C (tube capillaire)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
617 173
Indice d'acidité:
Théorique = 186 Trouvé=166
Spectre infrarouge:
v CO: 1730 cm-1 vCO: 1650 cm-1
Analyse entésimale:
Calculé: C 67,89 H 4,36 Cl 11,79% Trouvé: C 67,90 H 4,40 Cl 11,84%
L'acide (méthyl-3' benzoyl)-5 indane-2 carboxylique C18H16O3
P.F.=96-99° C (tube capillaire)
Indice d'acidité:
Théorique=200 Trouvé = 198
Spectre infrarouge:
v CO: 1730 cm"1 v CO: 1655 cm-1
Analyse centésimale:
Calculé: C 77,13 H 5,75%
Trouvé: C 76,98 H 5,98%
Son ester éthylique: Ebo,« ton-: 190°C nò9'5:1,5769 Spectre infrarouge:
v CO ester: 1740 cm-1 v CO cétone: 1660 cm-1
Le (nitro-4' benzoytj-5 indane-2 carboxylate de méthyle c18h15no5
P.F.=126-128° C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v CO acide: 1640 cm-1
v CO cétone: 1660 cm-1
2 H aromatiques adjacents: 850 cm-1
Analyse centésimale:
Calculé: C 66,45 H 4,65 n 4,31% Trouvé: C 66,60 H 4,60 n 4,36%
L'acide (méthyl-2' benzoyl)-5 indane-2 carboxylique
Ci8Hi603
P.F.=110-112°C (tube capillaire)
Indice d'acidité:
Calculé=200 Trouvé=204
Spectre infrarouge:
v CO acide: 1710 cm-1
v CO cétone: 1660 cm-1
4 H aromatiques adjacents: 755 cm-1
Analyse centésimale:
Calculé: C 77,13 H 5,75%
Trouvé: C 76,96 H 6,03%
Le (furoyl-2')-5 indanyl-2 carboxylate de méthyle
C16H14O4
P.F.=84-87° C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v CO ester: 1730 cm-1 v CO cétone: 1640 cm-1
Analyse centésimale:
Calculé: C 71,10 h 5,22%
Trouvé: C 71,11 h 5,09%
L'acide (fluoro-4' benzoyî)-5 indane-2 carboxylique c17h13fo3
p.f. = 163-165° C (tube capillaire)
Indice d'acidité:
Calculé=197,5 Trouvé = 197
Spectre infrarouge:
v CO acide: 1710 cm-1 v CO cétone: 1650 cm-1
Analyse centésimale:
Calculé: C 71,81 h 4,61 f 6,68%
Trouvé: C 71,95 h 4,48 f 6,49%
Ester méthylique: Ebi.i torr: 185-190°C; njj1:1,5800 L'acide (chloro-2' benzoytj-5 indane-2 carboxylique c17h13cio3
p.f. = 128-130°C (tube capillaire)
Indice d'acidité:
Calculé = 186 Trouvé=183 Spectre infrarouge:
v CO acide: 1700 cm-1 v CO cétone: 1680 cm-1
Analyse centésimale:
Calculé: C 67,89 H 4,36 Cl 11,79%
Trouvé: C 67,79 h 4,39 Cl 11,88%
— Son ester éthylique: Ebo,6-o,5 tor^ 198-200°C; nè1: 1,588 Le (dichloro-2',4' benzoytj-5 indane-2 carboxylate de méthyle c18h14ci2o3
p.f. = 104-105° C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v CO ester: 1730 cm-1 v CO cétone: 1670 cm-1
Analyse centésimale :
Calculé: C 61,90 h 4,04 Cl 20,31%
Trouvé: C 62,06 h 4,08 Cl 20,37%
L'acide cinnamoyl-5 indane-2 carboxylique
Ci9Hxtì03
p.f.: 170-171°C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v CO acide: 1720 cm-1 v CO cétone: 1655 cm-1
Spectre RMN :
■— massif de 11 protons centré vers 7,6 ppm
— pic 5 protons indane à 3,25 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 78,07 h 5,52%
Trouvé: C 77,99 h 5,56%
— Son ester éthyliqueC2iH2o03;Ebi>5 ,orr:200°C;nD9:1,6082
Spectre infrarouge:
v CO ester: 1740 cm-1 v CO cétone: 1670 cm-1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617 173
L'acide cyclohexanecarbonyl-5 indane-2 carboxylique
C17H20O3
P.F. : 117-119° C (tube capillaire)
Spectre RMN:
— 1 proton acide vers 8,3 ppm
— multiplet de 2 protons aromatiques centré vers 7,6 ppm
— doublet 1 proton aromatique centré à 7,2 ppm
— pic 5 protons indane à 3,2 ppm
— massif de 11 protons cyclohexyl centré vers 1,6 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 74,99 H 7,40%
Trouvé: C 74,99 H 7,38%
— Son ester méthylique C18H22O3; Ebo,5-0,6 torr' 140-147°C Spectre infrarouge:
v CO ester: 1740 cm-1 v CO cétone: 1680 cm-1
Spectre RMN:
— multiplet de 2 protons aromatiques à 7,65 ppm
— doublet 1 proton aromatique à 7,2 ppm
— pic 3 protons méthoxy à 3,7 ppm
— pic 5 protons indane à 3,2 ppm
— massif 11 protons cyclohexyl à 1,6 ppm
Le (thénoyl-2)-5 indane-2 carboxylate de méthyle C16H14O3S
Ebi.i.s 196-220°C; PF: 75-77°C
Spectre infrarouge:
v CO ester: 1730 cm-1 v CO cétone: 1630 cm-1
Spectre RMN:
— multiplet 4 protons aromatiques à 7,7 ppm
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,2 ppm
— pic 3 protons OCH3 à 3,7 ppm •— pic 5 protons indane à 3,3 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 67,13 H 4,93 S 11,20%
Trouvé: C 67,05 H 4,89 S 11,09%
L'acide (thénoyl-2')-5 indane-2 carboxylique C15H12O3S
PF: 117,5-119°C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v CO acide: 1700 cm-1 v CO cétone: 1630 cm-1
Spectre RMN:
— 1 proton OH acide vers 11,15 ppm
— massif 4 protons aromatiques à 7,7 ppm
— massif 2 protons aromatiques à 7,2 ppm
— pic 5 protons indane à 3,4 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 66,15 H 4,44 S 11,78%
Trouvé: C 66,22 H 4,23 S 11,81%
Le phénylacétyl-5 indane-2 carboxylate de méthyle
Ci9H1803
PF : 82-84° C (tube capillaire)
6
Spectre infrarouge:
v CO ester: 1730 cm-1 v CO cétone: 1680 cm-1
5 Spectre RMN:
— multiplet de 2 protons aromatiques à 7,7 ppm
— massif 6 protons aromatiques à 7,15 ppm
— pic 2 protons CH2 à 4,1 ppm
— pic 3 protons OCH3 à 3,65 ppm 10 — pic 5 protons indane à 3,2 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 77,54 H 6,15%
|5 Trouvé: C 77,58 H 6,08%
L'acide (dichloro-2'-5' benzoytj-5 indane-2 carboxylique C17H12CI2O3
PF : 139-141° C (tube capillaire)
20
Indice d'acidité:
Calculé: 167 Trouvé: 166,5
25 Spectre infrarouge:
v CO acide: 1695 cm-1 v CO cétone: 1665 cm-1
Spectre RMN:
30 — massif 1 proton acide à 8 ppm
— multiplet 6 protons aromatiques à 7,4 ppm
— pic 5 protons indane a 3,25 ppm
- Analyse centésimale:
35 Calculé: C 60,91 H 3,61 Cl 21,15%
Trouvé: C 60,96 H 3,60 Cl 20,99%
— Sonesterméthylique:C18Hi4.Cl203;Ebo,6-o,7 torr: 200-215°C
Spectre infrarouge:
40 v CO ester: 1740 cm-1 v CO cétone: 1670 cm-1
Spectre RMN:
— 1 proton aromatique à 7,6 ppm
45 — massif 5 protons aromatiques à 7,3 ppm
— pic 3 protons OCH3 à 3,65 ppm
— pic 5 protons indane à 3,2 ppm
Le nicotinoyl-5 indane-2 carboxylate de méthyle
50 c17h15no3
Ebo,6 torr: 200°C; PF: 68,5-70,5°C
Spectre infrarouge:
55 v CO ester: 1740 cm-1 v CO cétone: 1650 cm-1
Spectre RMN:
— massif 1 proton aromatique à 9,1 ppm 60 — multiplet 1 proton aromatique à 9 ppm
— multiplet 1 proton aromatique à 8,1 ppm
— multiplet 4 protons aromatiques à 7,5 ppm
— pic 3 protons OCH3 à 3,7 ppm
— pic 5 protons indane à 3,3 ppm
65
Analyse centésimale:
Calculé: C 72,58 H 5,38 N 4,98%
Trouvé: C 72,53 H 5,39 N 4,98%
7
617
Le (thénoyl-3')-5 indane-2 carboxylate de méthyle c16h14o3s
Eb0l9 torr: 200-210°C; PF: 77,5-79°C
Spectre infrarouge:
v CO ester: 1740 cm-1 v CO cétone: 1640 cm-1
Spectre RMN:
— multiplet 1 proton aromatique à 7,9 ppm
— multiplet 3 protons aromatiques à 7,6 ppm
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,3 ppm
— pic 3 protons OCH3 à 3,7 ppm
— pic 5 protons indane à 3,3 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 67,13 H 4,93 S 11,20%
Trouvé: C 67,08 H 5,06 S 11,14%
L'acide (thénoyl-3')-5 indane-2 carboxylique CisHJÎOSS
PF: 128,5-130° C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v OH: 3500-3100 cm"1 v CO acide: 1715 cm-1 v CO cétone: 1650 cm-1
Spectre RMN:
— multiplet 1 proton aromatique à 8 ppm
— multiplet 3 protons aromatiques à 7,65 ppm
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,35 ppm
— massif 5 protons indane à 3,4 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 66,15 H 4,44 S 11,78%
Trouvé: C 66,08 H 4,44 S 11,75%
L'acide (amino-4' benzoyl)-5 indane-2 carboxyliques c17h15no3
PF: 212-213°C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v NH: 3460-3350 cnr1 v CO: 1690 cm"1
Spectre RMN:
— massif 5 protons aromatiques vers 7,4 ppm
— doublet 2 protons aromatiques vers 6,6 ppm
— massif 5 protons indane vers 3,2 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 72,58 H 5,38 N 4,98%
Trouvé: C 72,49 H 5,53 N 4,89%
— Son ester méthylique Ci8H17N03 ; PF : 98-100°C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v NH: 3450-3350-3240 cnr1 v CO ester: 1730 cm-1 v CO cétone: 1640 cm-1
Spectre RMN:
— multiplet 5 protons aromatiques à 7,5 ppm
— doublet 2 protons aromatiques à 6,6 ppm
— massif 2 protons NH2 à 5,5 ppm
— pic 3 protons OCH3 à 3,7 ppm
— massif 5 protons indane à 3,3 ppm
L'acide (phényl-4' benzoyï)-5 indane-2 carboxylique
C23His03
PF: 187-189°C (tube capillaire)
s Spectre infrarouge:
v CO acide: 1700 cm-1
v CO cétone: 1645 cm-1
5 H aromatiques adjacents: 700-750 cm-1
10 Spectre RMN :
— multiplet de 12 protons aromatiques à 7,6 ppm
— pic 5 protons indane à 3,35 ppm
Analyse centésimale:
15 Calculé: C 80,69 H 5,30%
Trouvé: C 80,43 H 5,43%
L'acide (méthoxy-3' benzoyï)-5 indane-2 carboxylique
20 Ci8Hi604
PF: 126-128° C (tube capillaire)
Indice d'acidité:
Calculé: 188 25 Trouvé: 184
Spectre infrarouge:
v CO acide: 1720 cm-1 v CO cétone: 1680 cm-1
30 Spectre RMN :
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,65 ppm
— multiplet 5 protons aromatiques à 7,3 ppm
— massif 1 proton OH à 10,7 ppm 3J — pic 3 protons OCH3 à 3,85 ppm
— pic 5 protons indane à 3,4 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 72,96 H 5,44%
40 Trouvé: C 73,03 H 5,47%
— Son ester méthylique C19H18O4;
Ebo,9.1,1 torr: 225-240° C
L'acide (méthoxy-2' benzoyl)-5 indane-2 carboxylique
45 CI8H1604
PF: 128-130°C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v CO acide: 1700 cm-1 50 v CO cétone: 1650 cnr1
4 H aromatiques adjacents: 750 cm-1
Spectre RMN:
— multiplet 7 protons aromatiques entre 7 et 7,8 ppm 55 — massif 1 proton OH à 10,3 ppm
— pic 3 protons OCH3 à 3,7 ppm
— massif 5 protons indane à 3,35 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 72,96 H 5,44%
60 Trouvé: C 72,98 H 5,38%
L'acide (furoyl-2')-5 indane-2 carboxylique
C15H12O4
PF : 168,5-170,5° C (tube capillaire)
65
Spectre infrarouge:
v CO acide: 1695 cm-1 v CO cétone: 1630 cm-1
617 173
8
Spectre RMN:
— massif 1 proton acide à 9,6 ppm
— multiplet 3 protons aromatiques à 7,8 ppm
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,4 ppm
— multiplet 1 proton aromatique à 6,6 ppm
— massif 5 protons indane à 3,35 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 70,29 H 4,72%
Trouvé: C 70,03 H 5,11%
L'acide (furoyl-3')-5 indane-2 carboxylique
Ci SH12O4
PF: 125-126,5° C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v CO acide: 1700 cm-1 v CO cétone: 1645 cm-1
Spectre RMN:
— massif 1 proton acide à 10 ppm
— multiplet 1 proton aromatique à 7,95 ppm
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,7 ppm
— multiplet 1 proton aromatique à 7,55 ppm
— multiplet 1 proton aromatique à 7,35 ppm
— multiplet 1 proton aromatique à 6,9 ppm
— massif 5 protons indane à 3,4 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 70,29 H 4,72%
Trouvé: C 69,86 H 4,93%
Son ester methylique C^ßti\ 4O4, Ebofg.o,6 torr* 140-170°C
Spectre infrarouge:
v CO ester: 1735 cm-1 v CO cétone: 1645 cm-1
Spectre RMN:
— multiplet 1 proton aromatique à 7,9 ppm
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,65 ppm
— multiplet 1 proton aromatique à 7,5 ppm
— multiplet 1 proton aromatique à 7,3 ppm
— multiplet 1 proton aromatique à 6,85 ppm
— pic 3 protons OCH3 à 3,75 ppm
— massif 5 protons indane à 3,3 ppm
L'acide (éthoxy-4' benzoytj-5 indane-2 carboxylique
Ci9HI804
PF : 140-142° C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v CO acide: 1700 cm-1 v CO cétone: 1645 cm-1
Spectre RMN:
— pic 1 proton acide à 11 ppm
— doublet 2 protons aromatiques à 7,85 ppm
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,6 ppm
— multiplet 1 proton aromatique à 7,3 ppm
— doublet 2 protons aromatiques à 6,85 ppm
— quadruplet groupe éthyle à 4,1 ppm
— massif 5 protons indane à 3,35 ppm
— triplet groupe éthyle à 1,5 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 73,54 H 5,85%
Trouvé: C 73,16 H 5,88%
— Son ester méthylique C20H20O4.; Eb0,8 ton-: 225-230°C
Spectre infrarouge:
v CO ester: 1730 cm-1 v CO cétone: 1640 cm-1
L'acide (dichloro-3',4' benzoytj-5 indane-2 carboxylique Ci7H12C1203
PF: 166-168°C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v CO acide: 1710 cm-1 v CO cétone: 1655 cm-1
Spectre RMN:
— multiplet 1 proton aromatique à 7,85 ppm
— multiplet de 6 protons à 7,5 ppm
— massif 5 protons indane à 3,35 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 60,91 H 3,61 Cl 21,15%
Trouvé: C 60,93 H 3,63 Cl 21,09%
— Son ester méthylique Ci8Hi4.Cb03;
Ebo,9-i,2 torr: 220-240°C
Spectre infrarouge:
v CO ester: 1745 cm-1 v CO cétone: 1665 cm-1
Spectre RMN:
— multiplet 1 proton aromatique à 7,9 ppm
— multiplet 5 protons aromatiques à 7,5 ppm
— pic 3 protons OCH3 à 3,8 ppm
— pic 5 protons indane à 3,35 ppm
L'acide [Jméthyl-5' thénoyl)-2'~\-5 indane carboxylique-2 C16H1403S
PF: 165-166° C(tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v CO: 1710 cm-1
Spectre RMN:
■— massif 1 proton acide à 9,5 ppm
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,65 ppm
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,45 ppm
— multiplet 1 proton aromatique à 6,8 ppm
— massif 5 protons indane à 3,35 ppm ■— pic 3 protons méthyl à 2,6 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 67,12 H 4,93 S 11,20%
Trouvé: C 67,10 H 4,99 S 11,08%
— Son ester méthylique Ci7Hi603S; Eb
0,3 torr*
190-210° C
Spectre infrarouge:
v CO ester: 1745 cm-1 v CO cétone: 1640 cm-1
Spectre RMN:
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,65 ppm
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,4 ppm
— multiplet 1 proton aromatique à 6,8 ppm
— pic 3 protons OCH3 à 3,7 ppm
— massif 5 protons indane à 3,35 ppm
— pic 3 protons CH3 à 2,55 ppm
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
617 173
L'acide [(chloro-5' thénoyt)-2r\-5 indane-2 carboxylique QsHuClOsS
PF: 140-141° C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v CO acide: 1710 cm-1 v CO cétone: 1630 cm""1
Spectre RMN:
— massif 1 proton acide à 9,5 ppm
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,6 ppm
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,4 ppm
— doublet 1 proton aromatique à 6,95 ppm
— massif 5 protons indane à 3,35 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 58,72 H 3,61 Cl 11,56 S 10,45% Trouvé: C 58,86 H 3,48 Cl 11,61 S 10,45%
— Son ester méthylique C16H13C103S; Eb0,3-o,35torr: 200-210° C
Spectre infrarouge:
v CO ester: 1740 cm-1 v Co cétone: 1635 cm-1
Spectre RMN:
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,6 ppm
— multiplet 2 protons aromatiques à 7,4 ppm
— doublet 1 proton aromatique à 6,95 ppm
— pic 3 protons OCH3 à 3,7 ppm
— massif 5 protons indane à 3,35 ppm
L'acide (acétamido-4' benzoyl)-5 indane carboxylique-2 Ci 9H17NO4
PF: 204-205° C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
v NH: 3340 cnr1 v CO acide: 1720 cm-1 v CO: 1650 cm-1
Spectre RMN:
— pic 4 protons aromatiques à 7,7 ppm
— multiplet 3 protons aromatiques à 7,4 ppm
— massif 5 protons indane à 3,35 ppm
— pic 3 protons CH3 à 2,2 ppm
Analyse centésimale:
Calculé: C 70,58 H 5,30 N 4,33%
Trouvé: C 70,56 H 5,49 N 4,29%
— Son ester méthylique C20H19NO4; PF: 139-140°C (tube capillaire)
Spectre infrarouge:
NH: 3250 cm"1 CO ester: 1730 cm-1 CO: 1650 cm-1
Exemple 3 :
Acide (méthoxy-4' benzoyî)-5 indane-2 carboxylique
-CO-
•COOH
a) (Méthpxy-4' benzoyî)-4 diméthyl-1,2 benzène: Ci6Hi602
Dans un réacteur de 500 cm3 avec agitation, réfrigérant, on introduit successivement: 135 g (1,272 mole) d'orthoxylène, 1,27 d'oxyde de zinc, 108,5 g (0,636 mole) de chlorure de méthoxy-4 benzoyle. On chauffe 4 h à reflux, reprend par de l'eau et de la soude, extrait au benzène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium, filtre, concentre le filtrat et distille le résidu. On recueille la fraction; Eb0,75 torr: 185° C.
b) (Méthoxy-4' benzoyl)-4 bis (bromométhyl)-l,2 benzène Ci6Hl4Bf202
Dans un réacteur de 21 équipé d'une agitation, d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on introduit successivement 100,2 g (0,425 mole) de (méthoxy-4' benzoyl)-4 diméthyl-1,2 benzène, 166 g (0,425 mole +10%) de N. bromosucci-nimide, 565 cm3 de tétrachlorure de carbone. On chauffe à reflux et rajoute par petites portions 17 g d'a,a'-azobisisobutyronitrile. On poursuit le reflux 30 mn, filtre le précipité formé et concentre le filtrat. On obtient ainsi une huile épaisse qui est utilisée brute pour le stade suivant.
c) (Méthoxy-4' benzoyl}-5 indane-2,2 dicarboxylate d'éthyle: C23H24O6
Dans un réacteur de 21, équipé d'une agitation, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit successivement 210 cm3 de carbonate d'éthyle, 50,5 g (0,850 mole+10%) de méthylate de sodium et 68 g (0,425 mole) de malonate d'éthyle. On observe un échauffement. On laisse réagir 30 mn, puis on ajoute 169 g (0,425 mole) de (méthoxy-4' benzoyl)-4 di(bromo-méthyl)-l,2 benzène en solution dans 425 cm3 de carbonate d'éthyle. On chauffe 9 h à reflux, laisse refroidir, dilue à l'eau acidulée, décante le carbonate d'éthyle, le sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre le filtrat. Le produit obtenu est utilisé brut pour le stade suivant.
d) Acide (méthoxy-4' benzoyï)-5 indane-2,2 dicarboxylique:
Cl9Hl606
Dans un réacteur de 21, équipé d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit 168 g (0,425 mole) de (méthoxy-4' benzoyl)-5 indane-2,2 dicarboxylate d'éthyle, 1200 cm3 d'éthanol, 119 g (2,125 moles) de potasse en solution dans 740 cm3 d'eau. On chauffe 45 mn à reflux, évapore l'alcool, dilue à l'eau, fait un lavage à l'éther en milieu alcalin, passe en milieu acide sur la phase aqueuse, extrait à l'éther, sèche l'extrait sur sulfate de sodium,
filtre et concentre le filtrat. On obtient un solide pâteux que l'on utilise brut pour le stade suivant.
e) Acide (méthoxy-4' benzoyî)-5 indane-2 carboxylique:
c18h16o4
Dans un réacteur de 21, équipé d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit 77,5 g (0,228 mole) d'acide brut obtenu à d), 1070 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe 15 h à reflux. Après refroidissement, on extrait à l'éther, sèche l'extrait sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat. On obtient un solide pâteux qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à 149-151°C (tube capillaire). Si l'on a du mal à purifier l'acide par recristallisation, on peut, par exemple, en faire l'ester méthylique que l'on purifie par distillation (Eb0,67 torr: 218° C) et hydrolyse par de la potasse hydroalcoolique selon des procédés connus; l'acide obtenu est alors plus facilement purifiable.
Indice d'acidité:
Théorique = 189 Trouvé = 186
Spectre infrarouge: Analyse centésimale:
v CO acide: 1710 cnr1 Calculé: C 72,96 H 5,44%
v CO cétone: 1650 cm-1 Trouvé: C 73,10 H 5,48%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617 173
10
Exemple 4:
Benzoyl-5 N(hydroxy-2' éthyt) indane-2 carboxamide v\ //
Dans un réacteur de 250 cm3, équipé d'une agitation, d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on introduit 6,2 g (0,084 mole + 20%) de monoéthanolamine dans 30 cm3 de dioxanne. A une température comprise entre 15 et 20° C, on additionne lentement une solution de 12,2 g (0,042 mole) is de chlorure d'acide benzoyl-5 indane-2 carboxylique (préparé de façon classique par action du chlorure de thionyle sur l'acide)
dans 30 cm3 de dioxanne. On laisse avec agitation 1 h à température ambiante, puis verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée acidulée. Une huile blanchâtre se sépare, puis finit par 20
C19H19NO3
PM=309,35
CONH-CH2-CH2OH
cristalliser. Par recristallisation dans l'acétone, on obtient un solide fondant à 106-107° C (tube capillaire).
Spectre infrarouge:
v NH-OH: 3300 cnr1 v CO: 1640 cm"1
5 H aromatiques adjacents: 695-725 cm-1
Analyse centésimale:
Calculé: C 73,77 H 6,19 N 4,53%
Trouvé: C 73,89 H 6,16 N 4,44%
Exemple 5 :
Benzoyl-5 indane carboxylate de N,N diéthylamino-2' éthyle
- CO
coo-ch2-ch?-n
C23H27N03
PM=365,46
C2H5
C2H5
Dans un réacteur de 250 cm3, équipé d'une agitation, d'un 35 qui, après recristallisation dans un mélange acétone/éthanol, fond réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit successivement à 141-143° C (tube capillaire).
11,5 g (0,043 mole) d'acide benzoyl-5 indane-2 carboxylique,
110 cm3 d'isopropanol, 7,15 g (0,043 mole+20%) de carbonate de potassium, 7,40 g (0,043 mole) de chlorhydrate de chloroéthyl-diéthylamine en solution dans 70 cm3 d'isopropanol. On chauffe *>
15 h à reflux. Après refroidissement, on concentre l'isopropanol
Indice d'acidité: Calculé=244
Trouvé=239
sous vide, dilue à l'eau et lave à l'éther en milieu acide. On repasse en milieu alcalin sur la phase aqueuse, extrait à l'éther, sèche l'extrait sur sulfate de sodium. On filtre et concentre le filtrat. La distillation du résidu donne une huile épaisse (Eb0,5:210-220° C). Par passage à l'oxalate, on obtient un solide
Spectre infrarouge:
v CO ester: 1735 cm-1 v CO cétone: 1655 cm-1
Analyse centésimale:
Calculé: C 65,92 H 6,42 Trouvé: C 65,88 H 6,30
N 3,08% N 3,10%
Exemple 6:
Benzoyl-5 indane-2 carboxylate de cinnamamide-2' éthyle
\ h
CO
_COO-CH2-CH2~NH-CO~CH=CH
C28H25NO4 PM=439,49
Dans un réacteur de 250 cm3, équipé d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit successivement 5,55 g (0,029 mole) de N (hydroxy-2' éthyle) cinnamamide, 70 cm3 de benzène, 8,25 g (0,029 mole) de chlorure d'acide benzoyl-5 indane-2 carboxylique et 3,1 g (0,029 mole+5%) de triéthylamine. On chauffe 6 h à reflux. On verse dans l'eau et extrait au benzène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium, filtre, concentre le filtrat et recristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/hexane pour obtenir un solide fondant à 117,5-118° C (tube capillaire).
Spectre infrarouge:
v NH: 3280 cnr1 v CO ester: 1735 cm-1 v CO: 1650 cm-1
5 H aromatiques adjacents: 730-700 cm-1
11
617 173
Spectre RMN:
— massif de 13 protons aromatiques + proton CH trans vers 7,5 ppm
— 1 doublet + 1 proton CH = CH trans à 6,42 ppm
— 1 proton NH à 6,3 ppm
— 1 triplet 2 protons CH2 à 4,4 ppm
— 1 triplet 2 protons CH2 à 3,8 ppm
— 5 protons indane à 3,35 ppm
CH
Analyse centésimale:
Calculé: C 76,51 H 5,73
Trouvé: C 76,43 H 5,93
Préparation
Benzoyl-4' orthoxylène
N 3,19% N 3,13%
c15h14o
PM=210,26
Outre le procédé à l'oxyde de zinc décrit dans la littérature, on peut procéder ainsi: dans un réacteur de 250 cm3, équipé d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome, d'un tube à dégagement io d'azote, on prépare la solution de Grignard à partir de 4,7 g (0,234 mole) de magnésium, 43,3 g (0,234 mole) de bromo-4 orthoxylène, 150 cm3 de tétrahydrofuranne. Après dissolution du magnésium, on ajoute cette solution à 0°C à 29,8 g (0,212 mole) de chlorure de benzoyle dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. i5 Après lhà0°C, 18hà température ambiante et hydrolyse, extraction à l'éther, séchage sur sulfate de sodium, filtration, concentration et distillation du résidu, on obtient une huile dont les caractéristiques correspondent à celles décrites dans la littérature.
R

Claims (6)

  1. 617 173
    2
    REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation d'un composé de formule r-c ooh
    (I)
    dans laquelle R est un groupe aryle, liétéroaryle ou cycloalcoyle, caractérisé en ce qu'on soumet à une hydrolyse alcaline un composé de formule
    R-COL (IV)
    oor '
    dans laquelle R' représente un groupe alcoyle inférieur.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical R est choisi parmi les radicaux phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, radicaux alkyles inférieurs, alkényles inférieurs, alkoxy inférieurs, amino, dialkylamino, acétamido, nitro, phényle, furyle, thiényle — éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alkyle inférieur —, pyridyle et cyclohexyle.
  3. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme un acide obtenu en un de ses sels.
  4. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule r-c dans laquelle R a la signification donnée et dans laquelle Xx est le reste d'un ester ou aminoester, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule I par le procédé de la revendication 1 et qu'on estérifie ensuite l'acide obtenu.
  5. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule r-c oor"
    carboxyliques, ainsi que les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques d'acides alkyl ou acylindane-1 carboxyliques. Enfin, on sait également que certains acides acyl-6 indane-2 carboxyliques possèdent des propriétés hypolipidémiantes.
    Selon l'invention, il a été préparé des acides cycloalcoyl-aroyl-5 ou hétéroaroyl-5 indane-2 carboxyliques, et découvert leurs remarquables propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques.
    Ces composés sont représentés par la formule générale
    (la) 30
    (Ib)
    dans laquelle R a la signification donnée et X2 est le reste d'un amide, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule I selon le procédé de la revendication 1, et qu'on fait réagir l'acide obtenu avec une amine.
  6. 6. Application du procédé selon la revendication 1 à un composé de formule IV obtenu par réaction d'un composé de formule
    R-CO
    (I)
    COOH
    35
    (II)
    dans laquelle R' a la signification donnée, avec un halogénure de formule R—COX, X étant un halogène et R ayant la signification donnée, selon Friedel-Crafts ou en présence d'oxyde de zinc.
    dans laquelle R est un groupé aryle, hétéroaryle ou cycloalcoyle.
    R peut être choisi parmi les radicaux phényle, phénylalkyles et phénylalkényles inférieurs, phényles substitués, furyle, thiényle éventuellement substitué, pyridyle et cyclohexyle.
    Quand R est un radical phényle, il est substitué par un ou plusieurs halogènes, des radicaux alkyles inférieurs, alkoxy inférieurs, acétamido, amino, dialkylamino, nitro et phényle.
    Quand R est un radical thiényle substitué, le substituant est choisi parmi les halogènes et les radicaux alkyles inférieurs.
    Les dérivés de ces acides, sous forme de sels thérapeutique-ment acceptables, d'esters, tels les esters aliphatiques inférieurs, les aminoesters tels les esters dialkyl inférieurs aminoalkyl inférieurs et les esters cinnamamides, les amides, tels les car-boxamides éventuellement substitués, ayant une application thérapeutique, font partie de l'invention. Les composés de formule I et leurs dérivés sont nouveaux.
    Plusieurs procédés de synthèses permettent d'accéder à ces nouveaux dérivés et aux composés de départ du procédé, respectivement.
    Partant d'un ester de formule (II), dans laquelle R' est de préférence un groupe alkyle inférieur:
    (II)
    COOR 1
    a) On fait réagir sur ce dernier, selon les conditions de la réaction de Friedel et Crafts, un halogénure de formule (III)
    R-cox(m)
    45 dans laquelle R a la signification précédemment citée et X représente un halogène.
    La réaction peut être conduite avec ou sans solvant, mais de préférence avec un solvant convenable comme le chlorure de méthylène, le sulfure de carbone; etc., à des températures s'éche-50 lonnant de 0° C à la température d'ébullition du solvant, de préférence à la température de reflux du solvant. Parmi les acides de Lewis utilisables, on préférera le chlorure d'aluminium. Les différents réactifs pourront être présents en quantités stœchiomé-triques ou en excès, de préférence en excès en ce qui concerne 55 l'halogénure et le chlorure d'aluminium, cet excès pouvant aller jusqu'à 400%.
    b) On fait réagir le composé (II) en excès sur un halogénure de formule (III) en présence de quantités catalytiques d'oxyde de zinc. L'excès de composé (II) peut aller jusqu'à 100% et on
    60 opère de préférence sans solvant, à la température de reflux du mélange réactionnel.
    On obtient ainsi des composés de formule (IV)
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