DK144882B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af karboxylsyrederivater af indan - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af karboxylsyrederivater af indan Download PDFInfo
- Publication number
- DK144882B DK144882B DK9477AA DK9477A DK144882B DK 144882 B DK144882 B DK 144882B DK 9477A A DK9477A A DK 9477AA DK 9477 A DK9477 A DK 9477A DK 144882 B DK144882 B DK 144882B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ppm
- protons
- vco
- indan
- found
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
- C07C49/784—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic with all keto groups bound to a non-condensed ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK
|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 144882B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 9^/77 (51) lnt.CI.? C 07 C 62/38 (22) Indleveringsdag 11· jan. 1977 C 07 C 69/757 (24) Løbedag 11. jan. 1977 C 07 C 101/78 (41) Aim. tilgængelig 1j5. jul. 1977 C 07 C 103/46 (44) Fremlagt 28. jun. 1982 C 07 C 103/737 (86) International ansøgning nr. - C· 07 D 307/46 (86) International indleveringsdag - C 07 D 333/22 (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 12. jan. 1976, 7600552, FR
(71) Ansøger LIPHA LYONNAISE INDUSTRIELLE PHARMACEUTIQUE, F-69OO5 Lyon, FR.
(72) Opfinder Michel Bayssat, FR: Francis Sautel, FR: Jean-Clau= de Depln, FR: Annie Betbeder Mathibet, FR.
(74) Fuldmægtig Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønnlng.
(54) Analogifremgangsmåde til frem* stilling af karboxylsyreder1= vater af Indan.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte indanderivater med den i kravets indledning viste almene formel eller de angivne derivater deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
De inflammationsreducerende egenskaber hos visse 5-cykloalkyl-indan-l-karboxylsyrer er kendte, ligesom også de ® inflammationsreducerende analgetiske egenskaber hos alkyl- >4
Jjq eller acylindan-l-karboxylsyrer. Desuden er det fra US patent- 30 skrift nr. 3.870.752 kendt at visse 6-acylindan-2-karboxyl- 3· jj· syrer har lipidæmireducerende egenskaber.
Γ—
D
2 144832
Endvidere kendes der fra US patentskrift nr. 4.057.573 visse 6-substituerede indan-1-karboxylsyreforbindelser med an-tiflogistisk, analgetisk, antipyretisk og antirheumatisk virkning, navnlig 6-benzoyl- og 6-(2-tenoyl)-indan-l-karboxylsyre.
Ifølge den foreliggende opfindelse er der fremstillet hidtil ukendte 5-aroyl- og 5-heteroaroyl-2-in-dan-karboxylsyrer og deres bemærkelsesværdige inflammationsreducerende, analgetiske og antipyretiske egenskaber er blevet fastslået.
De ifølge opfindelsen fremstillede syrer repræsenteres af den almene formel R-CO —-
COOH
hvor R er en eventuelt substitueret fenylgruppe, en eventuelt substitueret furylgruppe eller en eventuelt substitueret tienylgruppe.
Når R er en fenylgruppe kan den være substitueret med et eller flere halogenatomer, alkyl-, C^_^alkoxy-, acetamido-, amino- og/eller di-C^ alkylaminogrupper.
Når R er en substitueret furyl- eller tienylgruppe er sub-stituenten et halogenatom eller en C1_^alkylgruppe.
Derivater af disse syrer i form af terapeutisk acceptable salte, metylestere, ætylestere, di-C^_^alkylamino-C^_^alkylestere, N-hydroxyætylamider eller N-(N1,Ν'-diætylaminoætyl)-amider, er terapeutisk værdifulde og fremstillingen heraf falder inden for rammerne af den foreliggende opfindelse.
De omhandlede, hidtil ukendte forbindelser kan vindes på følgende måde.
En ester med den almene formel II, hvor Rl er en C^_^alkylgruppe, COOR' omsættes med et syrehalogenid med den almene formel R-COX 111 hvor R har den ovenfor angivne betydning og X er et halogenatom, 3 144882 under Friedel-Crafts-betIngeIser til dannelse af en ester med den almene formel RCO —
i IV
Reaktionen kan gennemføres i fravær eller nærværelse af et opløsningsmiddel, men fortrinsvis under anvendelse af et passende opløsningsmiddel, såsom metylenklorid eller svovlkulstof, ved en temperatur mellem 0°C og opløsningsmidlets kogepunkt og fortrinsvis ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Som de Lewis-syrer, der kan anvendes under Friedel-Crafts-betingelser, foretrækkes vandfrit aluminiumklorid. De anvendte reaktionskomponenter kan foreligge i støkiometriske mængder eller i overskud, men fortrinsvis foreligger der overskud af aroylhalogenidet og aluminiumkloridet, hvilket overskud kan være så stort som 400%.
Til at vinde syrerne med den almene formel I behøver man blot at underkaste forbindelserne med den almene formel IV hydrolyse under alkaliske betingelser. De baser, der kan anvendes, indbefatter natriumkarbonat og kaliumkarbonat og de anvendes i et vandholdigt alkoholisk medium, fx ved temperaturer mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen. Baserne anvendes i støkiometriske mængder eller i overskud, fortrinsvis i overskud, og mængden af alkanol kan variere op til 100%. Hydrolyseproduktet syrnes derefter til frigørelse af syren.
De omhandlede forbindelsers farmakologiske egenskaber, dvs. antiinflammatorisk og analgetisk virkning samt virkning mod aggregation af blodplader, er vist på forsøgsdyr.
A. Produkterne er i almindelighed lidet toxiske; LDgQ-værdier bestemtes på mus.
B. Den analgetiske virkning bestemtes på mus i overensstemmelse med metoden ifølge Koster et al (Fed. Proc. 1959, 18, 412). Man bestemmer produktets aktive dosis (ED^q) hvor den oralt indgivne dosis med 50% formindsker kontraktionssmerterne som er blevet fremkaldt ved intraperitoneal indsprøjtning af en eddikesyreopløsning.
C. Den antiinflammatoriske virkning vises ved karragenin-ødem-prøven ifølge Winter et al (Proc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547).
Man undersøger den beskyttelse som tilvejebringes ved behandling når produktet indgives peroralt til rotte, sammenlignet med et 4 144882 ødem som er blevet fremkaldt ved indsprøjtning under svangen af en karragensuspension. Den aktive dosis er den som inhiberer 30% af ødemet.
D. Den beskyttende virkning mod tidligt udviklet inflammation bestemtes på albinomarsvin i overensstemmelse med metoden ifølge Winder et al. (Arch. Inv. Pharmacodyn. 1958, 116, 261). Man undersøgte ED50 for det til dyret oralt indgivne produkt som med 50% formindskede det erytem som fremkom ved at marsvinets ved hårfjernelse blottede ryg exponeredes med ultraviolet bestråling.
E. Virkningen mod aggregation af blodplader bestemtes in vitro ved aggregation fremkaldt med kollagen i overensstemmelse med Borns metode: Born: Journal of Physiology 1962, Bind 162, side 67, "Quantitative investigation into the aggregation of blood plaque-lets".
Resultaterne er sammenstillet i nedenstående tabel. De aktive doser er udtrykt i mg/kg bortset fra for aggregation af blodplader, hvor de mindste aktive koncentrationer er givet i γ/ml.
144882 5 & § ϋ» m h S tn tn in S tn S in Η M G H is n οηηοίηηοηο in r* o H ni o ni tr« 0 *—i 1-1
G>H O i< -P M
O
so0 o η η'σιη'Ηοο'ί'ιηνοο oo o o in o o co qp pq ·ςρη mHHmHHmHm οοσ> H m ni h inni <a a M h o υ<ΰ§α° oo ro niHHaor^HO<* om oo oo cn oo tnn ft; tjiM HH h i—i m h m m η η h >* η min 0) cq h Q) o in lo ^ !§ >,0° oh moHvoiomn-ooin mo -a* oo o m jn ° H U) Η "d* Η Η Η Γ0 HH H Ht£)
O O O OOOOOOOOO O O O O O O
m om hoooooooh o co to o o jo nj ° <j<q HH -^momTiomti'cri mn h m η h r^m ^ [4 m HHHHniHHm h mnn h h æ H <D M , H Ml >1 I }
n, >, m m l i G M
o οφοιοι hg G (di o a >iJ3 JS 'S Ti
^ um WMmXOQGGHtjiH
>,| Η Η H O G Λ Η Η I, O -d φ
rflcjjJ >,>·,>·, ,0 H Ml I Η G I M
H S « £ X X Μ I «0 - - >1 ® - % >,13 H O O O (0 — H H O -P m «
5?C tv. .Ω J2 J3 ,Χ H I >, >i N I - H
OH ^(DdJCDMMMIiM ni O O G - " £ £·
ΛΙ OMMM(0(0(0mo IC M J ni m (0 X
Μ— Λ>-ι>ι>ι.ΧΑ:-ΧΙΝ β (D p Λ y γ-j O
(OH Μ Μ Μ Μ I I 1 G G ® +> V ή in .L 5 "8 0) ,ϋ >i (OHHHmmmtOd) 'O i l π η ^ X ^ MI O .¾ >ι >ι >i I · Ό Λ G- - I I l02 >, m N ix£*XGGGGM H ni m ·—· --- ·— - -¾ tn I G ηιοθΟ(0(0<0Ηθ 1 T T YY CT cs t % % Η H J) £ >,.P >,g 7 X Ό O aJid(0(0HHHHI λ 1 2 1 H « fflHfflXd nGC ri i> ι> V I I I >, - O — Η H to ro H ro X d ΛΗΗ C|||---0H G Η Μ Η M O 0500¾
Jji g HmmmHHHNI <D >1 O >t O G CJXG^G
-rt _ dj i I I I >,>,>, G 0 4J+JH-PHH H 0 Η Μ H * Η H JLcGGOOOO'O i s-M s - Bfd I
I >, >, HfOGiOGGMÆH - 8P
ni o ±J >, Ό Ό Ό 0) (1) G 0 g m GM GMHHHHHI H
I NO) oGGG-P-ptMGG ihO-HOISmiO^S >im >, dde MHHHI I i HH Mg>ig>t-PX-Pd-PlO
dS-H GIII- -- i<U 0SƧiG«0«X«GN
η π h in^-,^-»^mmm ro o hH'H-h-hohgG
C >, I 1 H H H I I I H ta ·**+> s? £ 7 2 7 ? 7¾ S
.,-1 X » - >i >i >ί Η Η H >, I HHlO+JCdlHIMIGiQ
I o-tf-pm 0 0 0 >1 >1 >1 -p - -p Ό Wtr} 3κ!^§^·5^·7 n h +j '— nj — m g M-PH-P aj'i'io i H>iH>pg:SlaAi!zi o >, 0) IH I ET <D 3 0) g Φ S ~H - -O X td X * X -I -γγ ^
0 g H >, Η Η -P H g g g H
ni ix i i i i i i i "d in x ».is.QZ.QZ.fiZiisiM1 rjJ rrtOH - - - - - - I 10- * M * M — M ^ G ^O - Φ rt- >ιΛ >1 m m η η η η o, ΗΛ tf Z d Z «I 1(0 Id in·^ n 3 Jjtj >, M ^ W-X - Λί - Ό - G ^ 1 1 o lo a> i 1 1 1 1 1 Ι·Ρ(0Ι il Iimimcmo i HH gM gmHHHHHH ftjo η mm mm ·—-m —· Η *—Ή h 6 144882
Der er desuden foretaget sammenligningsforsøg i forhold til repræsentanter for de forbindelser, der kendes fra US patentskrift nr. 4.057.573. Disse kendte forbindelser er, som det fremgår af tabel 2, positionsisomerer til de her omhandlede forbindelser, hvor gruppen R-CO sidder i 6-stillingen i stedet for 5- stillingen, og hvor karboxylgruppen sidder i 1-stillingen i stedet for 2-stillingen.
Tabel 2 1 å Id
Forbindelse Struktur LD,-n UV
ng/kg u50 _ mg/kg 6- benzoyl-indan-l- 730 >150 karboxylsyre (kendt) _Cr___ 5-benzoyl-indan-2- 2100 40
karboxylsyre (frem- ^\_CO
stillet ifølge op- -.
findelsen) || I I
5-(2-tenoyl)-indan-1- 3000 >150 karboxylsyre (kendt) -, -, ri I χ] __COOH_ 5-(2-tenoyl)-indan-2- .- 1200 21 karboxylsyre (frem- l| |
stillet ifølge op- ^'-'S-^CO
findelsen) -.
Undersøgelsen har omfattet de under pkt. A og D ovenfor nævnte forsøg. Den sidstnævnte UV-prøve er specielt egnet til eftersøgning af ikke-corticoide forbindelser med antirheumatisk virkning.
7 144882
Det fremgår af tabel 2, at de her omhandlede forbindelser i sammenligning med de kendte forbindelser, dels er mindre toxi-ske og dels er mere aktive. Således er benzoylforbindelsen ca. tre gange mindre toxisk og mindst 3,75 gange aktivere, mens tenoylforbindelsen er 2,5 gange mere toxisk men mindst 7 gange aktivere. Det fremgår således at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har et væsentligt bedre terapeutisk index sammenlignet med de fra US patentskrift nr. 4.057.573 kendte beslægtede forbindelser.
Til yderligere belysning af betydningen af gruppen R-CO's placering er der foretaget sammenligning med tilsvarende forbindelser, hvor denne gruppe sidder i 4-stillingen. Som det fremgår af tabel 3 er de tilsvarende 4-substituerede forbindelser inaktive ved prøverne B, C og D.
Tabel 3 | A B I C Id
LD50 Eddike- Karra- UV
m ^ΥΤΒ ge^n ED™ mg/kg Eq |d 50 βυ50 Λ 30 mg/kg mg/kg mg/kg 5-benzoyl-indan-2-karboxyl- syre 2100 40 18 40 4- benz oy1-indan-2-karboxy1- syre 800 inaktiv inaktiv inaktiv 5- (41-metoxy-benzoyl)-indan- 2-karboxylsyre 650 6 13 34 4- (4'-metoxy-benzoyl)-indan- 2-karboxylsyre 1400 inaktiv inaktiv inaktiv 5- (4'-klor-benzoyl)-indan- 2-karboxylsyre 1200 60 53 38 4-(4'-klor-benzoyl)-indan- 2-karboxylsyre >3200 inaktiv inaktiv inaktiv
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.
8 U6882
Eksempel 1
Metyl-5-benzoylindan-2-karboxylat cooch3
Empirisk formel C]_8Hi6°3 Molvægt = 280,31 I en 250 ml reaktionsbeholder forsynet med omrører, køler, dråbetragt og termometer anbragtes 23,2 g (0,173 mol) vandfrit aluminiumklorid i suspension i 40 ml metylenklorid. 35,3 g (0,252 mol) benzoylklorid opløst i 40 ml metylenklorid tilsattes derefter langsomt ved stuetemperatur. Aluminiumkloridet har tendens til at gå i opløsning mens temperaturen gradvis hæves flere grader. Blandingen. afkøles for at holde temperaturen nær 20°C og der tilsættes en opløsning af 11,1 g (0,063 mol) metylindan-2-karboxylat opløst i 50 ml metylenklorid. Temperaturen steg gradvis i løbet af tilsætningen og blandingen blev svagt brunt farvet. Blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur og opvarmedes derefter til tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling hældtes blandingen i syrnet isvand og den vundne blanding ekstraheredes med kloroform. Klorofomekstrakten vaskedes derefter med vand indeholdende natriumhydroxyd, derefter med svagt syrnet vand og til sidst med vand. Der tørredes over vandfrit natriumsulfat. Produktet filtreredes derefter og filtratet koncentreredes til en olieagtig remanens som destilleredes og der opsamledes en fraktion som kogte ved 178-184°C ved 0,6-0,8 mm Hg.
Eksempel 2 5-Benzoyl-indan-2-karboxylsyre [Α/”γ\—
Empirisk formel ci7Hi4°3 Molvægt = 266,28 9 144882
Til en 100 ml reaktionskolbe forsynet med omrører og afkøler sattes i rækkefølge: 2,2 g (0,026 mol + 50%) kaliumkarbonat opløst i 40 ml vand og 7,3 g (0,026 mol) metyl-5-benzoyl-indan-2-karboxy-lat opløst i 40 ml metanol. Blandingen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 1 time, metanolen fordampedes og blandingen fortyndedes med vand. Den alkaliske blanding vaskedes derefter med æter og syrnedes derpå ved tilsætning af saltsyre. Der dannedes et bundfald som filtreredes, vaskedes med vand og tørredes. Efter omkrystallisation fra ætylacetat var smeltepunktet stadig 140-142°C (i kapillarrør).
Syretal
Teoretisk = 210 Fundet = 201
Analyse
Beregnet: 76,67% C 5,30% H
Fundet: 76,65% C 5,21% H
Infrarødt spektrum VOH: 3100 til 2500 cm"1 VCO: 1700 cm"1 vCO: 1645 cm-1 NMR-spektrum 1 syreproton ved 11,66 ppm
Spredning fra 8 aromatiske protoner ved 7,6 ppm 5 indanprotoner ved 3,4 ppm Følgende forbindelser fremstilledes ligeledes ved de i eksempel 1 og 2 beskrevne metoder.
5-(41-Klorbenzoyl)-indan-2-karboxylsyre Empirisk formel C17H13C103 Smeltepunkt = 183,5°-185°C (kapillarrør)
Syretal
Teoretisk =186 Fundet = 170
Analyse
Beregnet: 67,89% C 4,36% H 11,79% Cl
Fundet: 68,0 % C 4,58% H 11,63% Cl
Infrarødt spektrum VCO sur: 1695 cm 1 vCO ketonisk: 1650 cm-1 2H, aromatiske naboatomer: 840 cm"1 10 144882
Metylester:
Empirisk formel C18H15C103 Smeltepunkt = 79°-80°C (kapillarrør)
Kp. 185°C/0,3 mm Hg Analyse
Beregnet 68,68% C 4,80% H 11,26% Cl
Fundet 68,44% C 4,87% H 11,50% Cl
Infrarødt spektrum VCO ved 1720 cm *" 5-(41-Metylbenzoyl)-indan-2-karboxylsyre
Empirisk formel cggHig°3
Smeltepunkt = 166°-168°C (kapillarrør)
Infrarødt spektrum VCO: 1700-1650 cm"1 Analyse
Beregnet 77,13% C 5,75% H
Fundet 76,99% C 5,95% H
5-(31-Klorbenzoyl)-indan-2-karboxylsyre Empirisk formel c.yH^^ClO^
Smeltepunkt = 127 -128°C (kapillarrør)
Syretal
Teoretisk =186 Fundet = 166
Infrarødt spektrum.
VCO: 1730 cm-1 VCO: 1650 cm-1 Analyse
Beregnet 67,89% C 4,36% H 11,79% Cl
Fundet 67,90% C 4,40% H 11,84% Cl 5-(31-Metylbenzoyl)-indan-2-karboxylsyre Empirisk formel C18H16°3 Smeltepunkt = 96°-99°C (kapillarrør)
Syretal
Teoretisk =200 Fundet =198
Infrarødt spektrum VCO =1730 cm-1 VCO = 1655 cm ^ 11 144882
Analyse
Beregnet 77,13% C 5,75% H
Fundet 76,98% C 5,98% H
Ætylester
Kp. 190°C/0,45 mm Hg nD 19,5 = 1,5769 Infrarødt spektrum VCO ester: 1740 cm"·*" VCO keton: 1660 cm ^ 5-(21-Metylbenzoyl)-indan-2-karboxylsyre
Empirisk formel C,gH^gOg
Smeltepunkt = 110 -112°C (kapillarrør)
Syretal
Beregnet = 200 Fundet = 204
Infrarødt spektrum VCO syre: 1710 cm ^ VCO keton: 1660 cm ^ 2H, aromatiske naboatomer: 755 cm Analyse
Beregnet 77,13% C 5,75% H
Fundet 76,96% C 6,03% H
Metyl-5-(furoyl-2')-indanyl-2-karboxylat Empirisk formel cpgH24°4 Smeltepunkt = 84°-87°C (kapillarrør)
Infrarødt spektrum VCO ester: 1730 cm ^ VCO keton: 1640 cm 1 Analyse
Beregnet 71,10% C 5,22% H
Fundet 71,11% C 5,09% H
144882 12 5-(4'-Fluorbenzoyl)-indan-2-karboxylsyre
Empirisk formel C]_7H]_3F03
Smeltepunkt = 163°-165°C (kapillarrør)
Syretal·
Beregnet = 197,5 Fundet =197
Infrarødt spektrum vco syre: 1710 cm ^ VCO keton: 1650 cm ^
Analyse
Beregnet 71,81% C 4,61% H 6,68% F
Fundet 71,95% C 4,48% H 6,49% F
Metylester
Kp. 185-190°C/1,1 mm Hg n21 = 1,5800 5-(2'-Klorbenzoyl)-indan-2-karboxylsyre Empirisk formel C^H^ClO^
Smeltepunkt = 128°-130°C (kapillarrør)
Syretal
Beregnet =186 Fundet =183
Infrarødt spektrum VCO syre: 1700 cm ^ VCO keton: 1680 cm ^
Analyse
Beregnet 67,89% C 4,36% H 11,79% Cl
Fundet 67,79% C 4,39% H 11,88% Cl Ætylester
Smeltepunkt ved 0,6 til 0,5 mm Hg er 198°-200°C n2J = 1,588
Metyl-5-(21,41-diklorbenzoyl)-indan-2-karboxylat
Empirisk formel C18H14C12°3 Smeltepunkt = 104°-105°C (kapillarrør)
Infrarødt spektrum vCO ester: 1730 cm ^ VCO keton: 1670 cm Analyse
Beregnet 61,9% C 4,04% H 20,31-s Cl
Pundet 62,06%C 4,08% H 20,37% Cl 13 144882
Metyl-5-(tenoyl-2')-indan-2-karboxylat
Empirisk formel C^6H1403S
Kp. ved 1 til 1,5 mm Hg = 196 til 220°C
Smeltepunkt = 75°-77°c
Infrarødt spektrum vCO ester: 1730 cm ^ -1 VCO keton: 1630 cm NMR-spektrum
En multiplet fra 4 aromatiske protoner ved 7,7 ppm
En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,2 ppm
En top fra 3 metoxyprotoner ved 3,7 ppm En top fra 3 indanprotoner ved 3,3 ppm Analyse
Beregnet 67,13% C 4,93% H 11,20% S
Fundet 67,05% C 4,89% H 11,09% S
5-(Tenoyl-21)-indan-2-karboxylsyre Empirisk formel C]_5H]_2°3S Smeltepunkt = 117,5°-119°C (kapillarrør)
Infrarødt spektrum VCO syre: 1700 cm VCO keton: 1630 cm 1 NMR-spektrum
En proton fra surt OH omkring 11,15 ppm Spredning fra 4 aromatiske protoner ved 7,7 ppm Spredning fra 2 aromatiske protoner ved 7,2 ppm En top fra 5 indanprotoner ved 3,4 ppm Analyse
Beregnet 66,15% C 4,44% H 11,78% S
Fundet 66,22% C 4,23% H 11,81% S
5-(2',5'-diklorbenzoyl)-indan-2-karboxylsyre Empirisk formel C, 7H12C‘'"2<^3 Smeltepunkt = 139 -141°C (kapillarrør)
Syretal
Beregnet = 167 Fundet = 166,5 14-48 82 14
Infrarødt spektrum VCO syre: 1695 cm VCO keton: 1665 cm ^ NMR-spektrum
Spredning fra 1 sur proton ved 8 ppm
En multiplet fra 6 aromatiske protoner ved 7,4 ppm
En top fra 5 indanprotoner ved 3,25 ppm
Analyse
Beregnet 60,91% C 3,61% H 21,15% Cl
Fundet 60,96% C 3,60% H 20,99% Cl
Metylester
Empirisk formel C18H14C1203
Kp ved 0,6 til 0,7 mm Hg = 200°-215°C
Infrarødt spektrum vCO ester: 1740 cm ^ VCO keton: 1670 cm ^ NMR-spektrum
En aromatisk proton ved 7,6 ppm Spredning fra 5 aromatiske protoner ved 7,3 ppm En top fra 3 metoxyprotoner ved 3,65 ppm En top fra 5 indanprotoner ved 3,2 ppm
Metyl-5-(tenoyl-31)-indan-2-karboxylat Empirisk formel c^gH]_4°3S Kp 200-2l0°C/0,9 mm Hg Smeltepunkt = 77,5°-79°C
Infrarødt spektrum vCO ester: 1740 cm ^ vCO keton: 1640 cm ^ NMR-spektrum
En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 7,9 ppm En multiplet fra 3 aromatiske protoner ved 7,6 ppm En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,3 ppm En top fra 3 metoxyprotoner ved 3,7 ppm En top fra 5 indanprotoner ved 3,3 ppm Analyse
Beregnet 67,13% C 4,93% H 11,20% S
Fundet 67,08% C 5,06% H 11,14% S
15 144882 5-(Tenoyl-31)-indan-2-karboxylsyre
Empirisk formel C15H12°3S
Smeltepunkt = 128,5°-130°C (kapillarrør)
Infrarødt spektrum VOH: 3500 til 3100 cm"1 vCO syre: 1715 cm"1 vCO keton: 1650 cm 1 NMR-spektrum
En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 8 ppm En multiplet fra 3 aromatiske protoner ved 7,65 ppm En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,35 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,4 ppm Analyse
Beregnet 66,15% C 4,44% H 11,78% S
Fundet 66,08% C 4,44% H 11,75% S
5-(41-Aminobenzoyl)-indan-2-karboxylsyre Empirisk formel
Smeltepunkt = 212 -213°C (kapillarrør)
Infrarødt spektrum VNH = 3460 til 3350 cm”1 V CO = 1690 cm"1 NMR-spektrum
Spredning fra 5 aromatiske protoner omkring 7,4 ppm En dublet fra 2 aromatiske protoner omkring 6,6 ppm Spredning fra 5 indanprotoner omkring 3,2 ppm
Analyse
Beregnet 72,58% C 5,38% H 4,98% N
Fundet 72,49% C 5,53% H 4,89% N
Metylester
Empirisk formel C18H17N03 Smeltepunkt: 98°~100°C (kapillarrør)
Infrarødt spektrum VNH: 3450 til 3350 til 3240 cm"1 vCO ester: 1730 cm 1 vCO keton: 1640 cm 1 144882 16 NMR-spektrum
En multiplet fra 5 aromatiske protoner ved 7,5 ppm En dublet fra 2 aromatiske protoner ved 6,6 ppm Spredning fra 2 aminoprotoner ved 5,5 ppm En top fra 3 metoxyprotoner ved 3,7 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,3 ppm 5-(31-Metoxybenzoyl)-indan-2-karboxylsyre
Empirisk formel c^gH16°4
Smeltepunkt = 126°-128°C (kapillarrør)
Syretal
Beregnet =188 Fundet =184
Infrarødt spektrum VCO syre: 1720 cm ^ VCO keton: 1680 cm ^ NMR-spektrum
En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,65 ppm En multiplet fra 5 aromatiske protoner ved 7,3 ppm Spredning fra 1 hydroxylisk proton ved 10,7 ppm En top fra 3 metoxyprotoner ved 3,85 ppm En top fra 5 indanprotoner ved 3,4 ppm Analyse
Beregnet 72,96% C 5,44% H
Fundet 73,03% C 5,47% H
Metylester Empirisk formel
Kogepunkt ved 0,9 til 1,1 mm Hg = 225 til 240°C
5-(21-Metoxybenzoyl)-indan-2-karboxylsyre
Emprisk formel C18H16°4 Smeltepunkt: 128°-130°C (kapillarrør)
Infrarødt spektrum vCO syre: 1700 cm 1 VCO keton: 1650 cm ^ 5 H, aromatiske naboatomer = 750 cm ^ 17 144882 NMR-spektrum
En multiplet fra 7 aromatiske protoner mellem 7 og 7,8 ppm
Spredning fra 1 hydroxylisk proton ved 10,3 ppm
En top fra 2 metoxyprotoner ved 3,7 ppm
Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm
Analyse
Beregnet 72,96% C 5,44% H
Fundet 72,98% C 5,38% H
5-(Furoyl-21)-indan-2~karboxylsyre Empirisk formel
Smeltepunkt = 168,5°-170,5°C (kapillarrør)
Infrarødt spektrum VCO syre: 1695 cm *" VCO keton: 1630 cm ^ NMR-spektrum
Spredning fra 1 syreproton ved 9,6 ppm En multiplet fra 3 aromatiske protoner ved 7,8 ppm En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,4 ppm En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 6,6 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm Analyse
Beregnet 70,29% C 4,72% H
Fundet 70,03% C 5,11% H
5-(Furoyl-31)-indan-2-karboxylsyre Empirisk formel
Smeltepunkt = 125°-126,5°C (kapillarrør)
Infrarødt spektrum vCO syre: 1700 cm ^ VCO keton: 1645 cm ^ NMR-spektrum
Spredning fra 1 sur proton ved 10 ppm En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 7,95 ppm En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,7 ppm En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 7,55 ppm En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 7,35 ppm 144882 18
En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 6,9 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,4 ppm Analyse
Beregnet 70,29% C 4,72% H
Fundet 69,86% C 4,93% H
Metylester
Empirisk formel C16H14°4
Kogepunkt ved 0,8 til 0,6 mm Hg = 140 til 170°C Infrarødt spektrum vco ester: 1735 cm VCO keton: 1645 cm ^ NMR-spektrum
En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 7,9 ppm En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,65 ppm En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 7,5 ppm
En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 7,3 ppm
En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 6,85 ppm En top fra 3 metoxyprotoner ved 3,75 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,3 ppm 5-(41-Ætoxybenzoyl)-indan-2-karboxylsyre Empirisk formel ^9^3^4 Smeltepunkt: 140°-142°C (kapillarrør)
Infrarødt spektrum vCO syre: 1700 cm ^ vCO keton: 1645 cm ^ NMR-spektrum
En top fra 1 sur proton ved 11 ppm
En dublet fra 2 aromatiske protoner ved 7,85 ppm
En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,6 ppm
En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 7,3 ppm
En dublet fra 2 aromatiske protoner ved 6,85 ppm
En kvartet fra ætylgruppe ved 4,1 ppm
Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm
En triplet fra ætylgruppe ved 1,5 ppm
Analyse
Beregnet 73,54% C 5,85% H
Fundet 73,16% C 5,88% H
19 144882
Metylester
Empirisk formel C20H20°4 Kogepunkt 225-230°C/0,8 mm Hg Infrarødt spektrum VCO ester: 1730 cm ^ VCO keton: 1640 cm ^ 5- (31,4'-Diklorbenzoyl)-indan-2-karboxylsyre Empirisk formel cp7Hp2C^2°3 Smeltepunkt = 166-168°C (kapillarrør)
Infrarødt spektrum VCO syre: 1710 cm ^ vCO keton: 1655 cm ^ NMR-spektrum
En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 7,85 ppm En multiplet fra 6 protoner ved 7,5 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm
Analyse
Beregnet 60,91% C 3,61% H 21,15% Cl
Fundet 60,93% C 3,63% H 21,09% Cl
Metylester
Empirisk formel C^gH^C^O^
Kogepunkt ved 0,9-1,2 mm Hg = 220-240°C
Infrarødt spektrum VCO ester: 1745 cm ^ -1 VCO keton: 1665 cm NMR-spektrum
En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 7,9 ppm En multiplet fra 5 atomatiske protoner ved 7,5 ppm En top fra 3 metoxyprotoner ved 3,8 ppm En top fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm 5-[(5'-Metyltenoyl)-21)]-indan-2-karboxylsyre Empirisk formel C-^gH^O^S Smeltepunkt = 165-166°C (kapillarrør) 144882 20
Infrarødt spektrum VCO: 1710 cm-1 NMR-spektrum
Spredning fra 1 syreproton ved 9,5 ppm En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,65 ppm En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,45 ppm En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 6,8 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm En top fra 3 metylprotoner ved 2,6 ppm Analyse
Beregnet 67,13% C 4,93% H 11,20% S
Pundet 67,10% C 4,99% H 11,08% S
Metylester
Empirisk formel C^H^gC^S Kogepunkt ved 0,3 mm Hg = 190-210°C Infrarødt spektrum vco ester: 1745 cm ^ VCO keton: 1640 cm-1 NMR-spektrum
En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,65 ppm En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,4 ppm En multiplet fra 1 aromatisk proton ved 6,8 ppm En top fra 3 metoxyprotoner ved 3,7 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm En top fra 3 metylprotoner ved 2,55 ppm 5-(51-Klortenoy1-2 *)-indan-2-karboxylsyre Empirisk formel C, gH^-^ClO^S Smeltepunkt = 140 -141°C (kapillarrør)
Infrarødt spektrum VCO syre: 1710 cm ^ VCO keton: 1630 cm ^ NMR-spektrum
Spredning fra 1 syreproton ved 9,5 ppm Em multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,6 ppm En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,4 ppm En dublet fra 1 aromatisk proton ved 6,95 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm 21 1W 082
Analyse
Beregnet 58,72% C 3,61% H 11,56% Cl 10,45% S
Fundet 58,86% C 3,48% H 11,61% Cl 10,45% S
Metylester
Empirisk formel C^gH^CK^S Kogepunkt ved 0,3-0,35 mm Hg = 200-210°C Infrarødt spektrum VCO ester: 1740 cm ^ VCO keton: 1635 cm ^ NMR-spektrum
En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,6 ppm En multiplet fra 2 aromatiske protoner ved 7,4 ppm En dublet fra 1 aromatisk proton ved 6,95 ppm En top fra 3 metoxyprotoner ved 3,7 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm 5-(4'-Acetamidobenzoyl)indan-2-karboxylsyre Empirisk formel
Smeltepunkt = 204°-205°C (kapillarrør)
Infrarødt spektrum vNH: 3340 cm”1 vCO syre: 1720 cm ^ VCO: 1650 cm"1 NMR-spektrum
En top fra 4 aromatiske protoner ved 7,7 ppm En multiplet fra 3 aromatiske protoner ved 7,4 ppm Spredning fra 5 indanprotoner ved 3,35 ppm En top fra 3 metylprotoner ved 2,2 ppm Analyse
Beregnet 70,58% C 5,30% H 4,33% N
Fundet 70,56% C 5,49% H 4,29% N
Metylester
Empirisk formel C20H19NO4 Smeltepunkt: 139°-140 C (kapillarrør) 144882 22
Infrarødt spektrum VNH: 3250 cm"1 VCO ester: 1730 cm ^ VOC: 1650 cm 1 5-.(41 -Metoxybenzoyl) -indan-2-karboxyl syre
Empirisk formel c^8H]_g°4 Molvagt = 296,31 Syretal·
Teoretisk værdi = 189 Fundet =186
Infrarødt spektrum VCO syre: 1710 cm ^ VCO keton: 1650 cm ^
Analyse
Beregnet 72,96% C 5,44% H
Fundet 73,10% C 5,48% H
Eksempel 3 N-(21-Hydroxyætyl)-5-benzoy1-indan-2-karboxamid 0-“-ιΠγί
VnN^^AX^X^CONH-CH2-CH2OH
Empirisk formel C19H19N03 Molekylvægt = 309,35 6,2 g (0,084 mol + 20%) monoætanolamin opløst i 30 ml dioxan anbragtes i en 250 ml reaktionsbeholder forsynet med omrører, køler, dråbetragt og termometer. Ved en temperatur mellem 15 og 20°C tilsattes langsomt en opløsning af 12,2 g (0,042 mol) 5-benzoylindan-2-karboxylsyreklorid (fremstillet på sædvanlig måde ved omsætning af tionylklorid med den tilsvarende syre) i 30 ml dioxan. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur og hældtes derefter på isblandet, syrnet vand. En hvidagtig olie udskiltes 23 144882 og krystalliseredes til sidst. Efter omkrystallisation fra acetone vandtes et fast materiale som smeltede ved 106-107°c (kapillarrør). Infrarødt spektrum VNH - OH: 3300 cm-1 vCO: 1640 cm”1 5 H aromatiske naboatomer: 695-725 cm-·''
Analyse
Beregnet 73,77% C 6,19% H 4,53% N
Fundet 73,89% C 6,16% H 4,44% N
Eksempel 4 N,N-Diætylaminoætyl-5-benzoylindan-2-karboxylat
^C00-CHo-CHo-N
Δ Δ V.
C2H5
Empirisk formel Molekylvægt = 365,46 Følgende sattes i rækkefølge til en 250 ml reaktionsbeholder forsynet med omrører, køler og dråbetragt: 11,5 g (0,043 mol) 5-benzoylindan-2-karboxylsyre, 110 ml isopropanol, 7,15 g (0,043 mol + 20%) kaliumkarbonat og 7,40 g (0,043 mol) 2-klorætyl-diætylaminhydroklorid opløst i 70 ml isopropanol. Blandingen opvarmedes til tilbagesvaling i 15 timer. Efter afkøling fjernedes isopropanolen under nedsat tryk og den vundne blanding fortyndedes med vand og vaskedes med æter og under sure betingelser, vandfasen blev gjort basisk og ekstraheredes derefter med diætylæter. Ekstrakten tørredes over natriumsulfat, filtreredes og filtratet koncentreredes. Ved destillation af remanensen vandtes en tyk olie (kogepunkt: 210-220°C/0,5 mm Hg). Ved at danne oxalatet vandtes et fast stof som, efter omkrystallisation fra en blanding af acetone og ætanol, smeltede ved 141-143°C (kapillarrør).
Syretal
Beregnet = 244 Fundet =239 144882 24
Infrarødt spektrum vCO ester: 1735. cm ^ VCO keton: 1655 cm ^
Analyse
Beregnet 65,92% C 6,42% H 3,08% N
Fundet 65,88% C 6,30% H 3,10% N
Eksempel 5 På samme måde som i eksempel 1 og 2 fremstilledes føl- . gende forbindelser.
5-(3r-Metyl-2 *-tenoyl)-indan-2-karboxylsyre Empirisk formel cigHi4°31' molekylvægt = 286,33 Smp. 136-138°C (kapillarrør).
IR-spektrum: vCO: 1700 cm *", VCO: 1635 cm ^ NMR-spektrum: - flere toppe af 5 aromatiske protoner centreret ved 7,32 ppm - top af 5 protoner indan ved 3,4 ppm - top af 3 protoner ved 2,47 ppm - top af 1 proton OH ved 10,7 ppm Surhedsgrad: Fundet: 195, beregnet: 190.
Beregnet: C 67,13 H 4,93 S 11,20
Fundet: C 67,06 H 4,99 S 11,24%.
(S'-Metyl^'-furoyl) -indan-2-karboxylsyre
Empirisk formel C16H14°4
Molekylvægt = 270,27
Smp. 128-130°C (kapillarrør).
IR-spektrum: vCO: 1700 cm vCO: 1635 cm *".
NMR-spektrum: - 1 proton OH ved 10,6 ppm - flere toppe af 4 aromatiske protoner centreret ved 7,5 ppm - 1 aromatisk proton ved 6,8 ppm - 5 protoner indan ved 3,36 ppm - 3 protoner CH3 ved 2,47 ppm.
25 144882 5-(41-Dimetylamlnobenzoyl)-indan-2-karboxylsyre
Empirisk formel C]_9Hi9N03 Smp. 164-165°C (kapillarrør).
IR-spektrum: vCO: 1730 cm 1, vCOi 1620 cm NMR-spektrum: - flere toppe af 7 aromatiske protoner centreret ved 7,23 ppm - top af 5 protoner indan ved 3,3 ppm - top af 6 protoner CH^ ved 3,1 ppm Elementaranalyse
Beregnet: C 73,77 H 6,19 N 4,53 Fundet: C 73,90 H 6,05 N 4,53%.
Ætylesteren af 5-(4'-acetamido-3’-klorbenzoyl)-indan-2-karboxyl- syre _
Empirisk formel C2lH20C1NO4
Molekylvægt: 385,8
Smp. 126-127°C (kapillarrør).
IR-spektrum: vNH: 3350 cm-1, vCO: 1740 cm-1, vCO: 1690 cm”'1', vCO: 1650 cm”1 NMR-spektrum: - 1 aromatisk proton ved 8,6 ppm - flere toppe af 6 aromatiske protoner centreret ved 7,5 ppm - kvartet 2 protoner CH2 ved 4,2 ppm - 5 protoner indan ved 3,33 ppm - top af 3 protoner CH^ ved 2,23 ppm - top af 3 protoner CH^ ved 1,3 ppm
Elementaranalyse
Beregnet: C 65,37 H 5,23 Cl 9,19 N 3,63
Fundet: C 65,50 H 5,22 Cl 9,15 N 3,63%.
5-(4*,5l-Diklor-2l-tenoyl)-indan-2-karboxyl3yre
Empirisk formel C15H10C12°3S
Molekylvægt = 341,20
Smp. 190-192°C (kapillarrør).
IR-spektrum: vCO: 1720 cm vCO: 1650 cm ^ 26 U4882 NMR-spektrum: - flere toppe af 3 protoner indan plus 1 proton tiofen centreret ved 7,5 ppm - top af 5 protoner indan ved 3,33 ppm Elementaranalyse
Beregnet: C 52,80 H 2,95 Cl 20,78 S 9,40 Fundet: C 52,86 H 2,98 Cl 20,82 S 9,48%.
2'-(Ν,Ν-Diætylamino)-ætylesteren af 5—(2 *-tenoyl)-indan-2-karboxyl- syre_
Empirisk formel C2iH25N03S Molekylvægt = 371,48 Kp. 230-240°C/0,7-8 mm Hg.
IR-spektrum: VCO: 1740 cm*"1, vCO: 1650 cm 1 NMR-spektrum: - flere toppe af 6 aromatiske protoner ved 7,47 ppm - triplet af 2 protoner CH2 ved 4,2 ppm - top af 5 protoner indan ved 3,33 ppm - flere toppe af 6 protoner CH2 ved 2,7 ppm - triplet af 6 protoner CH3 ved 1,07 ppm
Hydroklorid: C21H26C1N03S' M = 407'94 Smp. 157-158°C (kapillarrør).
Surhedsgrad: Fundet: 132, beregnet: 137.
IR-spektrum: VCO: 1745 cm vCO: 1630 cm 1
Elementaranalyse
Beregnet: C 61,83 H 6,43 Cl 8,69 N 3,43 S 7,86
Fundet: C 61,86 H 6,57 Cl 8,56 N 3,40 S 7,89%.
2'-(Ν,Ν-Diætylamino)-ætylesteren af 5-(2'-furoyl)-indan-2- karboxylat_
Empirisk formel C21H25N04
Molekylvægt = 355,42
Kp. 200-220°C/0,5-0,4 mm Hg.
IR-spektrum: vCO: 1740 cm \ vCO: 1650 cm 1 NMR-spektrum: - flere toppe af 3 aromatiske protoner ved 7,83 ppm - flere toppe af 2 aromatiske protoner ved 7,3 ppm - 1 aromatisk proton ved 6,53 ppm 27 144882 - flere toppe af 2 protoner CE^ ved 4,1 ppm - top af 5 protoner indan ved 3,33 ppm - flere toppe af 6 protoner CE^ ved 2,7 ppm - flere toppe af 6 protoner CH^ ved 1,07 ppm
Hydroklorid; C21H26C1H04
Smp. 165-166,5°C (kapillarrør).
Surhedsgrad fundet: 142, beregnet: 143.
Elementaranalyse (hydroklorid)
Beregnet: C 64,36 H 6,69 Cl 9,05 N 3,57
Fundet: C 64,44 H 6,49 Cl 8,98 N 3,53%.
5-Benzoyl-N-[2,-(Nl^"-diætylamino)-ætyl]-indan-2-karboxamid
Empirisk formel ^23Η28Ν2^2' molekylvægt = 364,47
Oxalat:
Smp. på 153-154°C (kapillarrør).
Surhedsgrad fundet: 226, beregnet: 246.
IR-spektrum: vCO: 1660 cm ^
Elementaranalyse (C25H30N2°6^
Beregnet C 66,07 H 6,65 N 6,17 Fundet: C 66,10 H 6,50 N 6,18%.
5-(2'-Tenoyl)-N-[2'-(N1,Ν'-diætylamino)-ætyl]-indan-2-karboxamid
Empirisk formel ^21^26^2^2' mo^-e^ylvæ9t = 370,51 Oxalat:
Smp. 110,5-112°C (kapillarrør).
Surhedsgrad fundet: 247, beregnet: 243.
IR-spektrum: vCO: 1630 cm ^ NMR-spektrum: - flere toppe af 6 aromatiske protoner ved 7,4 ppm - flere toppe af 5 protoner indan + 8 protoner CH2 ved 3,33 ppm - triplet af 6 protoner CH^ ved 1,27 ppm
Elementaranalyse (C23H28N2°6S^
Beregnet: C 59,98 H 6,13 N 6,09 S 6,96 Fundet: C 59,95 H 6,26 N 5,96 S 7,06%.
28 U4m 5-(2*,5'-Diklorbenzoyl)-N-[ 21 - (N1 ,N1-diætylamino)ætyl]-indan-2- karboxamid________
Empirisk formel C23H26C12N2°2' ^lekylvægt = 433,38 Oxalati
Smp. 103-104°C (kapillarrør).
Surhedsgrad fundet: 206, beregnet: 216.
IR-spektrum: vCO: 1670 cm ^ NMR- spektrum: - flere toppe af 6 aromatiske protoner centreret ved 7,46 ppm - flere toppe af 5 protoner indan + 8 protoner CI^ ved 3,43 ppm - triplet af 6 protoner CH^ ved 1,33 ppm - 1 proton NH ved 8,3 ppm Elementar analyse (C^I^gC^^Og)
Beregnet: C 57,37 H 5,39 N 5,35 Cl 13,55 Fundet: C 57,38 H 5,48 N 5,39 Cl 13,56%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7600552A FR2337551A1 (fr) | 1976-01-12 | 1976-01-12 | Nouveaux acides carboxyliques derives de l'indane |
| FR7600552 | 1976-01-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK9477A DK9477A (da) | 1977-07-13 |
| DK144882B true DK144882B (da) | 1982-06-28 |
| DK144882C DK144882C (da) | 1983-01-17 |
Family
ID=9167788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK9477A DK144882C (da) | 1976-01-12 | 1977-01-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af karboxylsyrederivater af indan |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4269848A (da) |
| JP (1) | JPS52118454A (da) |
| AT (1) | AT350544B (da) |
| AU (1) | AU510933B2 (da) |
| BE (1) | BE849285A (da) |
| CA (1) | CA1088943A (da) |
| CH (1) | CH617173A5 (da) |
| DD (1) | DD129549A5 (da) |
| DE (1) | DE2656750C2 (da) |
| DK (1) | DK144882C (da) |
| ES (1) | ES454901A1 (da) |
| FR (1) | FR2337551A1 (da) |
| GB (1) | GB1520089A (da) |
| HU (1) | HU172980B (da) |
| IE (1) | IE44758B1 (da) |
| IL (1) | IL51205A (da) |
| MX (1) | MX4227E (da) |
| NL (1) | NL7700287A (da) |
| NO (1) | NO770084L (da) |
| NZ (1) | NZ182995A (da) |
| SE (1) | SE7700200L (da) |
| SU (1) | SU688121A3 (da) |
| ZA (1) | ZA7741B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2407924A2 (fr) * | 1977-11-08 | 1979-06-01 | Lipha Lyonnaise Indle Pharmace | Acides carboxyliques derives de l'indane utilisables notamment comme medicaments |
| US4224341A (en) | 1976-01-12 | 1980-09-23 | Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique | 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives |
| US5149705A (en) * | 1987-03-13 | 1992-09-22 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2438380C2 (de) * | 1973-08-11 | 1986-06-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka | 4-Benzoylindan-1-carbonsäuren, 4-Benzylindan-1-carbonsäuren, 4-Benzoylindan-1-carbonitrile, 4-Benzoylindan-1-one, 1-Carbamoylindan-4-carbonsäure, 1-Cyano-indan-4-carbonsäure und funktionelle Derivate der Carbonsäuren |
| US3953500A (en) * | 1973-08-11 | 1976-04-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzalicyclic carboxylic acid derivative |
| CH601166A5 (da) * | 1974-02-14 | 1978-06-30 | Ciba Geigy Ag |
-
1976
- 1976-01-12 FR FR7600552A patent/FR2337551A1/fr active Granted
- 1976-12-10 BE BE173155A patent/BE849285A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 DE DE2656750A patent/DE2656750C2/de not_active Expired
- 1976-12-20 CH CH1603376A patent/CH617173A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-12-31 CA CA269,025A patent/CA1088943A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-01-03 IL IL51205A patent/IL51205A/xx unknown
- 1977-01-04 ZA ZA770041A patent/ZA7741B/xx unknown
- 1977-01-06 NZ NZ182995A patent/NZ182995A/xx unknown
- 1977-01-07 AU AU21152/77A patent/AU510933B2/en not_active Expired
- 1977-01-07 GB GB656/77A patent/GB1520089A/en not_active Expired
- 1977-01-08 ES ES454901A patent/ES454901A1/es not_active Expired
- 1977-01-10 IE IE41/77A patent/IE44758B1/en unknown
- 1977-01-10 MX MX775322U patent/MX4227E/es unknown
- 1977-01-11 DD DD7700196890A patent/DD129549A5/xx unknown
- 1977-01-11 SE SE7700200A patent/SE7700200L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-11 DK DK9477A patent/DK144882C/da active
- 1977-01-11 NO NO770084A patent/NO770084L/no unknown
- 1977-01-11 HU HU77LI00000304A patent/HU172980B/hu unknown
- 1977-01-12 SU SU772439854A patent/SU688121A3/ru active
- 1977-01-12 AT AT12377A patent/AT350544B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-12 NL NL7700287A patent/NL7700287A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-12 JP JP228177A patent/JPS52118454A/ja active Pending
-
1978
- 1978-01-27 US US05/873,075 patent/US4269848A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1088943A (en) | 1980-11-04 |
| DE2656750A1 (de) | 1977-07-14 |
| HU172980B (hu) | 1979-01-28 |
| ZA7741B (en) | 1977-11-30 |
| DK9477A (da) | 1977-07-13 |
| AU2115277A (en) | 1978-07-13 |
| IE44758L (en) | 1977-07-12 |
| NZ182995A (en) | 1979-10-25 |
| NO770084L (no) | 1977-07-13 |
| GB1520089A (en) | 1978-08-02 |
| FR2337551B1 (da) | 1978-11-03 |
| BE849285A (fr) | 1977-06-10 |
| MX4227E (es) | 1982-02-18 |
| IE44758B1 (en) | 1982-03-24 |
| DE2656750C2 (de) | 1982-11-04 |
| JPS52118454A (en) | 1977-10-04 |
| DK144882C (da) | 1983-01-17 |
| AT350544B (de) | 1979-06-11 |
| NL7700287A (nl) | 1977-07-14 |
| ATA12377A (de) | 1978-11-15 |
| FR2337551A1 (fr) | 1977-08-05 |
| IL51205A (en) | 1981-01-30 |
| AU510933B2 (en) | 1980-07-24 |
| SE7700200L (sv) | 1977-07-13 |
| ES454901A1 (es) | 1977-12-01 |
| DD129549A5 (de) | 1978-01-25 |
| SU688121A3 (ru) | 1979-09-25 |
| IL51205A0 (en) | 1977-03-31 |
| CH617173A5 (da) | 1980-05-14 |
| US4269848A (en) | 1981-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3647858A (en) | Process for preparing 1-benzylidene-3-indenyl acetic acids | |
| JPS6158472B2 (da) | ||
| JPH0753725B2 (ja) | ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤 | |
| DE2835701C2 (de) | Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JP2839805B2 (ja) | リグナン類縁体及びその製造方法ならびに抗高脂血症剤 | |
| NZ260350A (en) | Phenoxyisobutyric acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| DE2353357C2 (de) | Aroylsubstituierte Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| JPH0227326B2 (da) | ||
| DK144882B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af karboxylsyrederivater af indan | |
| Gardner et al. | 3, 7-Dicarbethoxy-5-hydroxytropolone. A Convenient Synthesis of Pimelic Acid1 | |
| US5089654A (en) | Chalcone derivatives | |
| US4060528A (en) | Aroyl-substituted phenylmalonic acid derivatives | |
| DK156953B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af phenylglyoxylsyreestere | |
| EP0109381B1 (de) | Thiophen-2-carbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US3997590A (en) | Keto-esters | |
| US2993891A (en) | Butyrolactone derivatives | |
| CA1109885A (en) | Process for the preparation of 2-methyl-2-phenoxy- propionic acid derivatives | |
| DE2838276A1 (de) | Beta -substituierte diketone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| JPH072733B2 (ja) | ５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐シクロペンタ〔ｂ〕チオフエン‐６‐カルボン酸、その製造方法およびこれを含有する医薬組成物 | |
| US4224341A (en) | 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives | |
| EP1121338A1 (en) | Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans | |
| US4713485A (en) | Process for preparing α-hydroxy-alkanoic acids and compounds obtained by this process | |
| JPS5888375A (ja) | ５′―置換２―（３′―チエニル）―プロピオン酸、その製法及びこれを含有する鎮痛―抗炎症作用剤 | |
| US4675419A (en) | Process for preparing α-hydroxy-acids and compounds obtained by this process | |
| SU332626A1 (ru) | Способ получения производных 2 карбамид- ,3-оксибензофурана |