DE2353357C2 - Aroylsubstituierte Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate - Google Patents

Aroylsubstituierte Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

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Description

Alkyl
C-COOR4 (I-i)
Alkyl
in denen die einzelnen Symbole die vorsle- _?n hende Bedeutung haben, oder die Verbindung der allgemeinen Formel I-g in ein Metallenolat überfuhrt und anschließend mit einem Alkylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-h umsetzt und gegebenenfalls :i diesen Ester nach üblichen Verfahren zur entsprechenden Säure bzw. Säurederivat der allgemeinen Formel I umsetzt, und
gegebenenfalls nach üblichen Verfahren die razemischen Verbindungen der allgemeinen j< > Formel I in die (+)- und (-)-Isomeren auftrennt.
25. Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen j-, Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen.
ArC
(D
45
Die Erfindung betrifft aroylsubstituierte Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.
Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich von bekannten Verbindungen dieser Klasse hauptsächlich in der Art der Aroylfunktion. Als Stand der Technik werden folgende Druckschriften genannt:
FR-PS 8 MO M;
FR-PS 15 89 691;
FR-PS 7 956 M; 5Ü
Chem. Abstr., Bd. 71, S. 91 097s;
Chem. Abstr., Bd. 73, S.66 268g;
FR-PS 15 16 775;
FR-PS 5 903 M;
Chem. Abstr., Bd. 73, S. 77 035e und FR-PS 6 444 M. Gegenstand der Erfindung sind aroylsubstituierte Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I
bO
in der
Ar einen 2-Thienyl-, 5-nieder-Alkyl-2-thienyl-, 5-HaIogen-2-thienyl-, die 5-Chlor-2-thienylgiuppe, 2-Naphthyl- oder 3-Pyridylrest bedeutet, wobei der
ArC — Rest
Il ο
in m- oder p-Stellung zum Essigsäurerest steht,
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder einen niederen Aikylrest, vorzugsweise die Methylgruppe, bedeutet, mit der Maßgabe, daß der
ArC — Rest
Il ο
in p-Stellung steht, wenn R ein Halogenatom oder ein niederer Aikylrest ist, und daß Ar einen 2-Thienyl-, 5-nieder-Alkyl-2-thienyl- oder 5-Halogen-2-thienylrest darstellt, wenn R ein Halogenatom ist,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder einen niederen Aikylrest, vorzugsweise die Methylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß der
ArC — Rest
Il ο
in m-Stellung steht, wenn R1 ein Halogenatom oder ein niederer Aikylrest ist, und daß Ar einen 2-Thienyl-, 5-nieder-Alkyl-2-thienyl- oder 5-Halogen-2-thienylrest darstellt, wenn R1 ein Halogenatom ist,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Allyl- oder niederen Aikylrest, vorzugsweise die Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Aikylrest, vorzugsweise die Methylgruppe, bedeutet, mit der Maßgabe, daß R2 einen niederen Alkylrest darstellt, wenn R3 ein niederer Alkylrest ist, oder
R2 und R3 zusammen eine Alkylenbrücke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden und
Y die Hydroxylgruppe, einen Ci-e-Alkoxyrest, einen Di-nieder-alkylamino-nieder-alkyloxy-, Amino-, Anilino-, halogensubstituierten Anilinorest, vorzugsweise die Chloranilinogruppe, einen nieder-Alkylanilinorest, wie die Methylanilinogruppe, einen nieder-Alkyloxyanilinorest, vorzugsweise die Methoxyanilinogruppe, einen Piperidino-, Hydroxyäthylamino-, 2-(2-Thiazolinyl)-amino oder Hydroxylaminorest bedeutet, wobei der Rest
ArC-
in y-Stellung zum Essigsäurerest steht, sofern Ar einen 2-Thienylrest bedeutet und R und R1 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und Y die Hydroxylgruppe ist.
Wenn Y den Hydroxylaminorest bedeutet, betrifft die Erfindung auch die entsprechende tautomere Hydroxamsäure.
Der Ausdruck »niederer Alkylrest« bedeutet geradk°ttige oder verzweigte Reste mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylgruppe. Der Ausdruck »Halogenatom« bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.
Die p-aroylsubstituierten Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, lassen sich durch Umsetzung eines Arylketons der allgemeinen Formel Il (vgl. nachstehendes Reaktionsschema), in der Ar und R die vorstehende Bedeutung haben und Z eine austretende Gruppe bedeutet, vorzugsweise eines Fluorphenylarylketons. mit einem 2-R2-Malonsäure-di-niederalkylester der allgemeinen Formel III, vorzugsweise dem Diäthylester, in einem inerten organischer, Lösungsmittel herstellen. Vorteilhafterweise wird das aktive Wasserstoffatom in der 2-Stellung von IH vor der Umsetzung mit Il durch ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, ersetzt. Dies wird durch Behandlung mit einer entsprechenden Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, erreicht. Unter dem Ausdruck »inertes organisches Lösungsmittel« sind organische Flüssigkeiten zu verstehen, die die Reaktanten II und III lösen oder dispergieren, aber an der Reaktion nicht beteiligt sind. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Hexamethylphosphorsäuretriamid, Nitromethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Der erhaltene Diester der allgemeinen Formel IV wird anschließend hydrolysiert, vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise durch Erhitzen eines Gemisches aus IV mit einer Alkalimetallhydroxidlösung unter Bildung des entsprechenden Alkalimetallsalzes der Säure und anschließendes Ansäuern des erhaltenen Salzes. Dabei erhält man die gewünschten Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I-a. Diese lassen sich nach üblichen Veresterungsverfahren zu den Estern der allgemeinen Formel 1-b umsetzen, in der Ar, R und R2 die angegebene Bedeutung haben und R4 einen Alkyl- oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylrest bedeutet. Beispielsweise kann die Veresterung (a) durch Behandlung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R4OH in einem sauren Medium oder (b) durch Umwandlung der Säure in das entsprechende Alkalimetallsalz durch Behandlung mit einer basischen Alkalimetallverbindung, wie Natriumhydrid, und anschließende Umsetzung des Salzes mit einem R4-Halogenid in einem polaren Lösungsmittel erreicht werden. Eine andere Möglichkeit zur Veresterung besteht darin, (c) die Säure in das entsprechende Säurehalogenid überzuführen und dieses Säurehalogenid mit einem Alkohol umzusetzen. Die vorgenannten Reaktionen lassen sich durch nachstehendes Reaktionsschema, in dem die einzelnen Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben und X ein Halogenatom bedeutet, darstellen:
(II)
R2
V-Z + H(Na)-C —COOAlkyl COOAlkyl (III)
(IV)
[HOH].
Ar—
—COOH Ar—
(I-a)
(V)
— COOR4
(I-b)
Außerdem können die Ester der allgemeinen Formel I-b durch Umesterung eines nieder-Alkylesters mit einem höheren Alkanol oder mit einem Dialkylaminoal- w> kanoL beispielsweise in Gegenwart eines alkalischen Reaktionsbeschleunigers, hergestellt werdea
Es wurde festgestellt, daß man bei der vorgenannten Umsetzung zwischen II und III ein Gemisch des Diesters der allgemeinen Formel IV mit dem Monoester der allgemeinen Formel IV-a erhalten kann, wobei der Monoester ein Zersetzungsprodukt des Diesters darstellt.
Ar-
CH-COO-AIkyl
(IV-a)
Der Monoester, der nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Destillation, isoliert werden kann, läßt sich anschließend nach üblichen Verfahren durch Hydrolyse zum gewünschten Phenylessigsäurederivat
der allgemeinen Formel I-a umsetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Forme' I-c
— COOH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
ArC — halogenid
Il
ο
unter Friedel-Crafts-Bedingungen, vorzugsweise unter Verwendung von Schwefelkohlenstoff als Lösungsmittel herstellen.
Die Arylkatone der allgemeinen Formel Il lassen sich leicht durch Friedel-Crafts-Reaktion einer aromatischen Verbindung der allgemeinen Formel Ar-H, in der Ar einen Thienyl-, 5-Halogen-2-thienyl- oder 5-nieder-Alkyl-2-thienylrest bedeutet, mit einem Carbonylhalogenid, vorzugsweise dem Carbonylchlorid der allgemeinen Formel
in der R und Z die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise einem Metallhalogenid, wie Aluminiumchlorid oder Zinn(IV)-chlorid, in einem für Friedel-Crafts-Reaktionen geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol oder wasserfreiem Benzol (mit SnCU), herstellen. Andererseits lassen sich die Ketone der allgemeinen Formel II auch durch Friedel-Crafts-Reaktion eines substituierten Benzols der allgemeinen Formel
(1-c)
lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und Z die angegebene Bedeutung hat und vorzugsweise ein Fluoratom bedeutet, mit einem Arylcarbonylhalegenid, vorzugsweise dem Chlorid, der allgemeinen Formel
Ar—C-Cl
Il
ο
in der Ar die angegebene Bedeutung hat, herstellen.
Die Fluorphenyl-arylketone der allgemeinen Formel Il-a sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
ArC
In dieser Formel bedeuten Ar einen 2-Thienyl-, 5-Chlor-2-thienyl-, 5-Methyl-2-thienyl-, oder 3-Pyridylrest und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, mit der Maßgabe, daß R ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, wenn Ar die 2-Thienylgruppe bedeutet, und daß Ar einen 2-Thienyl-, 5-Halogen-2-thienyl- oder 5-nieder-Alkyl-2-thienylrest darstellt, wenn R ein Halogenatom ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y einen Aminorest bedeutet, lassen sich leicht nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Hydroxamsäuren herstellen. Beispielsweise behandelt man einen nieder-AIkylester der allgemeinen Formel I-b mit einem Amin oder einem Salz eines Amins mit einer Säure in einem alkalischen Medium oder man setzt ein Acylhalogenid der allgemeinen Formel V mit einem Amin in einem Lösungsmittel um.
m- und p-Aroylphenylessigsäuren der allgemeinen Formel I. in der Y die Hydroxylgruppe bedeutet und Ar, R, R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, können nach üblichen Verfahren aus den entsprechenden Aroylphenylacetonitrilen der allgemeinen Formel VI (vgl. nachstehende Reaktionsgleichung) nach üblichen Hydrolyseverfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird das Nitril durch Rückflußkochen mit einer starken Säure, wie wäßriger Schwefelsäure (20 bis 70 Prozent), durch Behandeln mit konzentrierter Schwefelsäure in Gegenwart von Eisessig oder durch alkalische Hydrolyse, z.B. mit einer Kaliumhydroxidlösung in einem Alkohol, zur entsprechenden Säure umgesetzt
Die erhaltenen Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I-c lassen sich leicht nach üblichen Verfahren zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzen.
Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel VI-a, in der Ar und R2 die angegebene Bedeutung haben und R und R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, lassen sich leicht der nachstehenden Reaktionsfolge (vgl. nachstehendes Reaktionsschema) herstellen. Ein annähernd äquimolares Gemisch aus einem m- oder p-Brotnbenzylalkohol der allgemeinen Formel VII und 3,4-Dihydropyran der Formel VIII, wird nach Zusatz von HCl in der Kälte (etwa -10 bis O0C) umgesetzt. Das erhaltene 2-(Brombenzyloxy)-tetrahydropyran der allgemeinen Formel IX, das sich nach üblichen Verfahren isolieren läßt, wird anschließend nach üblichen Verfahren durch Behandlung mit Magnesium in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zum entsprechenden Grignard-Komplex umgesetzt. Dieser Grignard-Komplex wird mit einem Arylnitril der allgemeinen Formel X, in der Ar die
:o angegebene Bedeutung hat, zum entsprechenden Keton der allgemeinen Formel XI umgesetzt. Die Hydroxylgruppe dieser Verbindung wird durch Behandlung mit vorzugsweise einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, in einem Lösungsmittel zur Verbindung der allgemeinen Formel XII umgesetzt. Beispiele für Lösungsmittel, in denen sich diese Umsetzung durchführen läßt, sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform. Die reaktive Verbindung der allgemeinen Formel XlI wird beispielsweise durch Behandlung mit Natriumcyanid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, zum Nitril der allgemeinen Formel VI-a umgesetzt. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit können leicht erhöhte Temperaturen (50 bis 60° C) angewandt werden. Die vorstehende Reaktionsfolge läßt sich durch folgendes Reaktionsschema, in dem die einzelnen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, wiedergeben:
— OH +
HCl
(VIl)
(VIII)
(IX)
[Grignard Komplex] + ArCN
(X)
Halogenierungsmittel (
Verbindungen der allgemeinen hormei VI-c, in der Ar einen Thienyl-, 5-Halogen-2-thienyl-, 5-nieder-Alkyl-2-thienyl-, 3-Pyridyl- oder 2-Naphthylrest, R und R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder einen niederen Alkylrest bedeuten, können durch Monoalkylierung eines ot-unsubstituierten Phenylacetonitrils der allgemeinen Formel Vl-b hergestellt werden (vgL nachstehende Reaktionsgleichung).
55 uabei kann das Nitrii der allgemeinen Formel VI-b in einem wäßrigen, alkalischen Medium, beispielsweise in einer 50prozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung, mit einer äquivalenten Menge eines Alkylhalogenids in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes, vorzugsweise N-Benzyltriäthylammoniumchlorid, umgesetzt werden.
CHCN X-AlkyL 50% NaOH 2 Phenvl-CH2N(Et)3+Cr
R1
(VI-b)
nieder-Alkyl
CH-CN
Die Monoalkylierung der Verbindung der allgemeinen Formel VI-b kann auch durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid in flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer äquivalenten Menge von Natriumamid durchgeführt werden. Ein weiteres Verfahren zu dieser Monoalkylierung besteht in der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI-b mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines Metallierungsmittels, wie Natriumhydrid in einem polaren Lösungsmittel, vorausgesetzt, daß der Alkylrest die Dialkylierung sterisch verhindert, wie es beispielsweise bei verzweigten Alkylresten, wie der Isopropyl- oder Isobutylgruppe, der Fall ist.
Λ-Di-nieder-alkyl-aroylphenylacetonitrile der allgemeinen Formel VI-d lassen sich durch Dialkylierung von Verbindungen der allgemeinen Forme! V!-b herstellen (vgl. nachstehendes Reaktionsschema). Die Dialkylierung kann durch Umsetzung des Phenylacetonitrils der
allgemeinen Formel VI-b mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Alkyljodid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, Nitromethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid, durchgeführt werden. Wenn die Alkylierung mit einer entsprechenden Menge eines Alkylendihalogenids durchgeführt wird, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel Vl-e, in der (CH2),, eine Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Bei Alkylierung eines Λ-Alkyl-aroylphenylacetonitrils unter ähnlichen Bedingungen erhält man einen «-Dialkyl-aroylphenylacetonitril der allgemeinen Formel VI-f, in der R3 einen vom ersten Alkylsubstituenten verschiedenen niederen Alkylrest bedeuten kann. Die vorstehenden Reaktionen lassen sich durch folgendes Reaktionsschema, in dem die einzelnen Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben, darstellen.
NaH, X-Alkyl
(Hexamethylphosphorsäuretriamid)
R] nieder-Alkyl
(VI-d)
Aroylbenzylhalogenide der allgemeinen Formel Xll-a, in der A einen 2-Thienyl-, 5-Halogen-2-thienyl-, 5-nieder-Alkyl-2-thienyl- oder 2-Naphthylrest, R und R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, lassen sich durch Bromierung eines m- oder p-Alkylphenyl-arylketons der allgemeinen Formel XIII
55 (Vi-O
(vgl. nachstehende Reaktionsgleichung) mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart eines Peroxids, wie Benzoylperoxid, herstellen. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt
D 2 NBS, Benzoylperoxid "R CCÜ *
(XIII)
Die Bromide der allgemeinen Formel Xll-a lassen sich leicht nach üblichen Verfahren zu den entsprechenden Nitrilen umsetzen.
Die Alkyiphenyl-arylketone der allgemeinen Formel XIl! lassen sich beispielsweise nach folgender Reak-
ArH +
CH2-R2
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XU-b, in der R2 die vorstehende Bedeutung hat, Ar einen 2-Thienyk 5-Halogen-2-thienyl- oder 5-nieder-Alkyi-2-thienylrest und X ein Halogenatom bedeutet, lassen sich nach der folgenden Reaktionsgleichung durch Umset-
tionsgleichung durch Umsetzung eines m- oder p-Alkylbenzoylhalogenids der allgemeinen Formel XIV mit einer Verbindung der allgemeinen ArH unter Friedel-Crafts-Bedingungen herstellen:
SnCl4
CH2C2
(XIlI)
zung eines a-Halogenalkylbenzoylhalogenids der allgemeinen Formel XV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ArH unter milden Friedei-Crafts-Bedingungen darstellen, wobei die Acylierung der Arylverbindung selektiv verläuft.
R2
ClC
I —X + ArH
SnCl4
CH2Cl2
ArC
(XV)
m- und p-Aroylbenzylalkohole der allgemeinen Formel XI-a, in der Ar, R und R1 die angegebene Bedeutung haben und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, lassen sich nach folgender Reaktionsgleichung durch selektive Reduktion eines Ketons der allgemeinen Formel XVI mit einer äquivalenten Menge eines Hydriermittels in einem
organischen Lösungsmittel herstellen. Beispielsweise können dazu Metallborhydride, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid, in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder lsopropanol, oder Lithiumaluminiumhydrid-tert.-butylat vorzugsweise in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet werden.
R2 Hydrierung }
Lösungsmittel
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und R, R1 und R2 Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest
bedeuten, können nach folgender Reaktionsgleichung unter Verwendung eines m- oder p-Brombenzoylderivats der allgemeinen Formel XVII als Ausgangsverbindung hergestellt werden, wobei die Carbonylgruppe mit
O
/\ LR! HO-CH2-CH2-OH
einer Schutzgruppe versehen ist. Beispielsweise wird der Schutz der Carbonylgruppe durch Ketalisierung erreicht. Das erhaltene cyclische Acetal oder Ketal der allgemeinen Formel XVIII wird sodann durch übliche Behandlung mit Magnesium in einem Lösungsmittel zu einem Grignard-Komplex umgesetzt, der schließlich mit einem Arylnitril zur Reaktion gebracht wird.
(XVI)
230 213/151
Die ff-unsubstituierten Aroylphenylessigsäuren der allgemeinen Formel I-d lassen sich nach folgendem Reaktionsschema aus Acetophenonen der allgemeinen Formel XVl-a gemäß der Willgerodt-Reaktion herstellen:
CH2-C-N O
[HOH].
CH2-COOH
(I-d)
Gemäß einem anderen Verfahren wird ein Ester der allgemeinen Formel I-g durch Behandlung mit einem Lithiumamid, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran, in ein Metallenolat überführt und anschließend mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, vorzugsweise in Gegenwart von Hexamethyiphosphorsäuretriamid umgesetzt.
LiN(Isopropyl)2; X-Alkyl } THF, HMPTA
Alkyl
CH-COOR4
Die erhaltenen Ester lassen sich leicht nach üblichen Verfahren zu den entsprechenden Säuren und Säurederivaten der allgemeinen Formel I umsetzen.
Aufgrund ihres asymmetrischen ct-Kohlenstoffatoms können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form von stereochemischen Isomeren (Enantiomorphe) vorliegen. Nach üblichen Verfahren lassen sich die ( —)-und ( + )-Isomeren trennen. Die Erfindung betrifft auch die verschiedenen enantiomorphen Verbindungen.
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischer Wirkung sind.
Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung der allgemeinen Formel I und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
Die antiphlogistische Wirkung der Verbindungen der Erfindung läßt sich beim durch Essigsäure induzierten Krümmungstest und/oder beim Mycobacterium butyricum-Test nachweisen. Bei diesen Testverfahren zeigt ω sich, daß die Verbindungen der Erfindung starke Antagonisten gegen durch Essigsäure induzierte Krümmungssyndrome bei Ratten und/oder gegen durch Mycobacterium butyricum induzierte Arthritis bei Ratten sind.
Beim durch Essigsäure induzierten Krümmungstest werden weibliche Wistar-Ratten vom Körpergewicht 100 + 5 g verwendet. Dabei läßt man die Tiere über Nacht hungern und injiziert ihnen anschließend auf intraperitonealem Wege 0,5 ml einer lprozentigen Essigsäurelösung. Ratten, die sich in den ersten 10 Minuten nach der Essigsäureinjektion mindestens lOmal krümmen, werden ausgewählt. Diesen Tieren wird 5 Minuten später eine orale Dosis des zu untersuchenden Arzneipräparats bzw. des entsprechenden Trägers (Kontrolle) verabfolgt. Die Anzahl der Krümmungen, d. h. die nach hinten gerichteten Streckbewegungen der hinteren Gliedmaßen, werden während einer 15minütigen Versuchsdauer 45 bis 60 Minuten nach der oralen Applikation gezählt. Für jede untersuchte Dosis werden mindestens 3 Ratten verwendet. Die Arzneistoffwirkung wird als signifikant betrachtet, wenn die Zahl der während der 15minütigen Versuchsdauer gezählten Krümmungen weniger als 15 ist. Dies bedeutet gegenüber den Kontrollversuchen einen signifikanten Unterschied (p< 0,05).
Im folgenden ist die geringste wirksame orale Dosis, ausgedrückt als ED50 (mg/kg) für die bevorzugte Verbindung der Erfindung A, p-(2-Thenoyl)-«-methylphenylessigsäure, im Vergleich mit der entsprechenden Phenylverbindung B1 p-Benzoyl-a-methylphenylessigsäure, aufgeführt. Die Werte sind auf Alles- oder Nichts-Basis von weniger als 15 Krümmungen pro Tier und pro Versuchsdauer berechnet. Unter diesen experimentellen Bedingungen zeigt sich, daß die erstgenannte Verbindung 16mal wirksamer als die
letztgenannte Verbindung ist.
Verbindung
Orale ED50
(mg/kg)
Relative
Wirksamkeit
0,08
1,25
1
1/16
Zur Untersuchung der durch Mycobacterium butyricum induzierten Arthritis werden männliche Wistar-Ratten vom Körpergewicht 235 ± 15 g verwendet. Den Tieren werden intradermal 0,05 ml einer Ölsuspension von Mycobacterium butyricum in die Schwanzwurzel injiziert. Die Durchmesser von Pfoten und Gelenken an den hintersn Gliedmaßen werden am Tug der Injektion und 14 Tage später gemessen. Ratten mit Arthritiserscheinungen, d.h. einem signifikanten Anwachsen der Durchmesser von Pfoten und Gelenken, werden zur Untersuchung der Arzneimittel verwendet. Gruppen von jeweils drei, in Einzelkäfigen gehaltenen Tieren erhalten die zu untersuchenden Arzneistoffe an 14 aufeinanderfolgenden Tagen im Gemisch mit pulverförmigem Futter >n verschiedenen Konzentrationen. Nach dieser Behandlung werden die Durchmesser der hinteren Gliedmaßen gemessen und die Wirkung der
Behandlung durch Vergleich der endgültigen Schwellungsgrade von behandelten Tieren mir unbehandelten Kontrolltieren bewertet Als geringste wirksame Dosis wird die Dosis angesehen, die eine signifikante Abnahme der Schwellung im Vergleich zu den ulibehandelten Kontrolltieren bewirkt
Im folgenden ist die geringste wirksame Dosis der bevorzugten Verbindung A im Vergleich mit der entsprechenden Phenylverbindung B angegeben. Unter den experimentellen Bedingungen zeigt sich, daß die erstgenannte Verbindung im Vergleich mit der letztgenannten ein starker Antagonist gegen die durch Mycobacterium butyricum induzierte Arthritis bei Ratten ist. Die Wirkung der Verbindung der Erfindung ist mindestens 16mal größer als die der Vergleichsverbindung.
Verbindung
Geringst wirksame
Dosis
Relative
Wirksamkeit
0,63
10,0
1
1/16
In der folgenden Tabelle I sind die entsprechenden Werte für weitere erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt.
I Tabelle I ArC-
I
O		 O
Μ		 R1 R7 R' Y Kriimmungsiest
bei Rauen,
ED511, mg/kg		 Mycobaclerium
butyricum-Test
geringste wirksame
Dosis, mg/kg
f.!
S
S 		p-(2-Thenoyl) Il
C-Y		 H Me H OH 1,25 1,25
L R2 p-(3-Pyridylcarbonyl) H Me H OH 2,5 2,5
I
'■■■·■
1 		£>-( p-(5-Me-2-thenoyl) R H Me H OH 1,25 5,0
I
I
'y,,
■■j'		 ArC Π f
Il R1 F
O		 p-(2-Naphtoyl) Cl H Me H OH 1,25 10
m-(2-Thenoyl) H H Me H OH 1,25 -
V p-(2-Thenoyl) H H Me H OEt 0,31 -
p-(2-Thenoyl) H H Me H OOct 0,63 -
p-(2-Thenoyl) H H Et H OH 0,63 -
p-(2-Thenoyl) H H Allyl H OH 1,25 10
p-(2-Thenoyl) (+) H H Me H OH 0,31 <2,5
p-(2-Thenoyl) (-) H H Me H OH 5,0 -
p-(2-Thenoyl) H H Me H O-(CH2)3-N(Me)2 0,16 2,5
p-(2-Thenoyl) H H Me H 0-(CHj)2-N(Et)2 0,04 2,5
p-(2-Thenoyl) H H Me H OH 5,0 10
p-(2-Thenoyl) H H Me Me OH 0,31 <10
H
Me
H
Fortsetzung R H R1 R- RJ Y Krümmungstest
bei Ratlen.		 Mycobaclerium
butJ-ricum-Tesl
gering-sle wirksame
Dusis. mg/kg
Art
(		 H H H Me H 0-(CHj)2-N(Me)2 0,08 2,5
D p-(5-Chlor-2-thenoyl) H H H Me h OH 0,63 5,0
p-(2-Thenoyl) p-(2-Thenoyl) H H Me H NHOH 1,25 -
m-(2-Thenoyl) = Methyl
= Äthyl		 Me H H OH 10 1,25
p-(2-Thenoyl) H Me H nh-^C^ocH3 10 <10
p-(2-Thenoyl) H Me H NH-(f Sn-|
N 1		 2,5 10
Anmerkungen: Me
Et
Außerdem wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln I die Thrombocyten-Aggregation hemmen. a)
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teilangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 30,3 Teilen 2-Methyl-2-[p-(2-the- r, noyl)-phenyl]-malonsäurediäthylester und 200 Teilen einer 5prozentigen Natriumhydroxidlösung wird gerührt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktior.sgemisch unter Rühren abgekühlt. Anschließend wird abfiltriert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Benzol gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 15 Minuten gerührt. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal mit 45 b) Petroläther verrieben. Das feste Produkt wird abfiltriert und zweimal aus Acetonitril kristallisiert, und zwar beim ersten Mal bd — 200C und beim zweiten Mal bei 0°C. Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure vom F. 124,3° C. Das Produkt kann auch als p-(2-Thenoyl)-«- methylphenylessigsäure bezeichnet werden.
Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung von äquivalenten Mengen entsprechender Aroylphenylmalonsäurediäthylester anstelle von 2-Methyl-2-[p-thenoyl)-phenyl]-malonsäurediäthylester die folgenden Verbindungen:
3-Chlor-4-(2-thenoyl)-hydratropasäure,
F. 82,5° C,
p-(5-Methyl-2-thenoyl)-hydratropasäure,
F. 93,7° C, bo
p-(2-Naphthoyl)-hydratropasäure,
F. 149,7° C,
2-[p-(2-Thenoyl)-phenyl]-buttersäure,
F. 122,8°C,
2-[p-(2-Thenoyl)-phenyl]-4-pen'.ensäure, to
F. 117,l°Cund
3-Methyl-4-(2-thenoyl)-hydratropasäure,
F. 100.2°C. c)
Herstellung der Ausgangsprodukte
Ein Gemisch aus 25,25 Teilen Thiophen, 58,1 Teilen 2-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid und 200 Teilen wasserfreiem Benzol wird gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 78,16 Teilen rauchendem Zinn(IV)-chlorid versetzt. Die Reaktion verläuft leicht exotherm. Die Temperatur wird 3 Stunden bei 25° C gehalten. Sodann wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus zerkleinertem Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen. Hierauf wird einige Minuten gerührt und die Phasen getrennt. Die organische Schicht wird mit 80 Teilen Toluol verdünnt, nacheinander mit 200 Teilen Sprozentiger Natriumhydroxidlösung und 200 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 2-Chlor-4-fluorphenyl-2-thienylketon vom Siedepunkt 129 bis 130°C/0,5Torr.
Ein Gemisch aus 29,5 Teilen 2-Methylthiophen, 39,65 Teilen p-Fluorbenzoylchlorid und 280 Teilen Methylenchlorid wird gerührt und portionsweise mit 40 Teilen Aluminiumchlorid versetzt, wobei die Temperatur mittels eines Wasserbades auf 2O0C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter heftigem Rühren auf zerkleinertes Eis und 50 Teile Salzsäure gegossen. Die Phasen werden abgetrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform gewaschen. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen. Der nach dem Abdampfen des Benzols verbleibende Rückstand erstarrt beim Verreiben mit Petroläther. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und bei —20° C aus Äthanol kristallisiert. Man erhält p-Fluorphenyl-5-methyl-2-thienyIketon vom F. 68° C.
Auf ähnliche Weise erhält man 4-Fluor-o-tolyl-2-thienylketon vom Siedepunkt 105 bis 106°C/0,2 Torr und p-Fluorphenyl-3-pyridylketon vom F. 740C.
9,6 Teile einer 55prozentigen Dispersion von
Natriumhydrid werden dreimal in wasserfreiem Benzol suspendiert, wobei die Benzolphase jeweils abdekantiert wird. Anschließend werden nacheinander 200 Teile Hexamethylphosphorsäuretriamid und tropfenweise 34,8 Teilen 2-Methylmalonsäure- diäthylester zugegeben. Das Gemisch wird leicht erwärmt, wobei eine heftige Reaktion eintritt. Wenn die Reaktion aufhört, wird das Gemisch abgekühlt und mit 41,2 Teilen p-Fluorphenyl-2-thienylketon versetzt. Sodann wird auf 100°C erwärmt n und 10 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Schließlich wird das Reaktionsgemisch mit 400 Teilen Benzol verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert. Man erhält 2-Mcihy!-2- π
[p-(2-thenoyl)-phenyl]-malonsäurediäthylester; K.p.o.4 :205bis210cC."
Auf ähnliche Weise werden unter Verwendung von entsprechenden Mengen an p-Fluorphenylarylketonen :n anstelle von p-Fluorphenyl-2-thienylketon und von Malonsäurediäthylestern anstelle von 2-Methylmalonsäurediäthylester die folgenden Verbindungen erhalten: 2-Methyl-2-[4-(2-thenoyl)-m-tolyl]-malonsäurediäthylester, ·>-,
Kp.o.2:186bisl93°C,
2-[3-Chlor-4-(2-thenoyl)-pheny!]-2-methylmalonsäurediäthylester,
Kp.o6-o8:225bis235°C.
2-Methyl-2-[p-(5-methyl-2-thenoyl)-phenyl]- in
malonsäurediäthylester.
Kp., : 235 bis 2400C.
2-Äthyl-2-[p-(2-thcnoy!)-phenyl]-malonsäurediäthylester.
Kp.0.1 : 175bisl99°Cund r,
2-AIlyl-2-[p-(2-thenoyl)-phenvl]-ma!onsäurediäthylester,
Kp-OT : 215 bis 2200C
Beispiel 2
»II
60 Teile 2-Methyi-2-[p-pyridyicarbonyi)-phenyi]-malonsäurediäthylester (Rückstand einer vorhergehenden Umsetzung) werden destilliert. Man erhält 20,3 Teile
p-(3-Pyridylcarbonyl)-hydratropasäureäthvlester;
(Kp.3:235 bis 244°C). Diese Verbindung kann auch als n p-iS-PyridylcarbonyiJ-a.-methylphenylessigsäureäthylester bezeichnet werden.
Ein Gemisch aus 10 Teilen p-(3-Pyridylcarbonyl)-hydratropasäureäthy'ester und 50 Teilen einer 4prozentigen Natriumhydroxidlösung wird gerührt und 6 Stunden -,ι, unter Rückfluß erhitzt. D2S Reäktions^emisch wirH über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird es mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird verworfen und die wäßrige Phase mit Salzsäure angesäuert Der Niederschlag wird abfiitriert mit Diäthyläther gewaschen und in Aceton suspendiert. Die Suspension wird mit einem Überschuß an 2-Propanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist angesäuert. Das erhaltene Salz wird mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält p-(3-Py- w, ridylcarbonylj-hydratropasäure-hydrochlorid vom
F. 210'C. Diese Verbindung kann auch als p-(3-Pyridylcarbonyl)-*-methy!pheny!essigsäure ■ HCl bezeichnet werden.
Bei 5 pie! 3
Ein Gemisch aus 73 Teilen p-f2-Thenoyl)-hydratropasäurenitril. 18 Teilen Schwefelsäure. 10 Teilen Wasser und 10 Teilen Essigsäure wird 2 Stunden gerührt unc unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsge misch auf zerkleinertes Eis gegossen und das Produki mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wire mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Dit wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert. Da; erhaltene Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, mit Aktivkohle gerührt, abfiltriert und unter vermindertem Drucl· eingedampft. Der Rückstand erstarrt beim Verreiber nit Peiroläther. Das feste Produkt wird abfiltriert unc aus Acetonitril kristallisiert. Man erhält p-(2-Thenoyl) hydratropasäure vom F. 121,10C.
Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendunj äquivalenter Mengen entsprechender Aroyiphenylace tonitrile anstelle von p-(2-Thenoyl)-hydratropasäureni tril die folgenden Verbindungen:
p-(5-Chlor-2-thenoyl)-hydratropasäure,
F. 137,4° C;
m-(2-Thenoyl)-hydratropasäure als Rückstand,
2-[p-(2-Thenoyl)-phenylessigsäure,
F. 126 bis 129°C,
«-Methyl-p-(2-thenoyl)-hydratropasäure;
F. 138,8° C und
2-[2-Chlor-3-(2-thenoyl)-phenyl]-essigsäure,
F. 112,20C.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 6 Teilen 2-Methyl-3-(2-thenoyl)-hy dratropasäurenitril, 2,7 Teilen Kaliumhydroxid, 2f Teilen Äthanol und 3,5 Teilen Wasser wird 44 Stunder gerührt und unter Rückfluß erhitzt Sodann wird da; Reaktionsgemisch eingedampft Der Rückstand wird ir Wasser aufgenommen und zweimal mit 80 Teiler Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mi konzentrierter Salzsäure angesäuert Das abgetrennte ölige Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert. De: Extrakt wird getrocknet und eingedampft Der ölige Rückstand erstarrt beim Verreiben mit Petroläther. Da: Produki wird bei -20° C aus Acetonitril kristallisiert Man erhält eine erste Fraktion von 2-Methyl-3-(2-the noyl)-hydratropasäure vom F. 118,7°C. Die Mutterlauge wird sodann eingedampft. Der Rückstand erstarrt bein Verreiben mit Petroläther. Man erhält eine zweite Fraktion von 2-Methyl-3-(2-thenoyl)-hydratropasäure vom F. 100° C.
Herstellung der Ausgangsprodukte der
Beispiele 3 und 4
a) Ein Gemisch aus 269 Teilen p-Brom-ac-methylben zylalkohol und 225 Teilen 2H-3,4-Dihydropyrai wird gerührt und auf 00C gekühlt Sodann werde: tropfenweise 10 Tropfen konzentrierte Salzsäun zugesetzt und das Gemisch in einem Eisba« gerührt wobei allmählich Raumtemperatur er reicht wird. Nach 24stündigem Rühren wird da Reaktionsgemisch in 1200 Teile Diäthyläthe gegossen- Die organische Phase wird zweimal mi Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mi Wasser gewaschen, getrocknet filtriert und einge dampft Der Rückstand wird destilliert Man erhäl 2-{p-Brom-a-methylbenzyloxy)-tetrahydropyran; Kp-2o:165bisl77GC.
Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendunj äquivalenter Mengen von m-Brom-a-methylbenzyl alkohol anstelle von p-Brom-a-methylbenzylalko
hol 2-(m-BiOm-<x-methylbenzyloxy)-tetrahydropyran;Kp.|2: 168 bis 169° C.
b) Aus 2,4 Teilen Magnesium und 31,3 Teilen 2-(m-Brom-a-methyl-benzyloxy)-tetrahydropyran in 70 Teilen Tetrahydrofuran wird ein Grignard-Komplex hergestellt. Dieser Grignard-Komplex wird unter Rühren und Rückflußkochen tropfenweise mit einer Lösung von 10,9 Teilen 2-Thiophencarbonsäurenitril in 20 Teilen Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 3 '/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf etwa 15°C abgekühlt und mit 50 Teilen einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt. Sodann wird mit Wasser und mit Diäihyiäther extrahiert. Die organische Phase wird gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und in 100 Teilen Wasser und 50 Teilen konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, abfiltriert und das Filtrat sodann bei der Rückflußtemperatur 10 Minuten gerührt. Dabei fällt das Produkt in Form eines Öls an. Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ix-Hydroxy-«-methyl-m-tolyl-2-thienylketon als Rückstand.
Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden m- oder p-Brombenzyloxy-tetrahydropyrane anstelle von 2-(m-Brom-a-methylbenzyloxy)-tetrahydropyran folgende Verbindungen:
(X-Hydroxy-p-tolyl-2-thienylketon;
K.p.0.2:180 bis 1900C und
p-( 1 - Hydroxyäthyl)-phenyl-2-thienylketon,
öliger Rückstand.
c) Eine gekühlte Lösung von 43,7 Teilen p-(l-Hydroxyäthyl)-phenyl-2-thienylketon in 180 Teilen wasserfreiem Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 16 Teilen Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird bei Raumtemperatur über Nacht weiter gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und nochmals eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird destilliert. Das Destillat wird bei Raumtemperatur aus Äthanol kristallisiert. Man erhält p-(l-Chloräthyl)-phenyl-2-thienylketon vom F. 60° C.
Auf ähnliche Weise erhält man a-Chlor-oc-meinyi-iii-ioiyi-2-ihieiiyikekm;Kp.o,7 : 168 bis 178°C.
d) Eine Suspension von 4,9 Teilen Natriumcyanid in 55 Teilen Dimethylsulfoxid wird unter Erwärmung auf 60° C gerührt Anschließend werden auf einmal 8,5 Teile p-(l-Chloräthyl)-phenyl-2-thienylketon zügesetzt und das Gemisch 4'/2 Stunden bei 6O0C weiter gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das erhaltene Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft Man erhält p-{2-Thenoyl)-hydratropasäurenitril als Rückstand.
e) Ein auf 0°C gekühltes Gemisch aus 4,2 Teilen Thiophen, 13 Teilen Zinn(IV)-chlorid und 40 Teilen Methylenchlorid wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 11,7 Teilen p-(Brommethyl)-benzoylchlorid in 16 Teilen Methylenchlorid versetzt Es tritt eine exotherme Reaktion unter
Entwicklung von gasförmigem Chlorwasserstoff auf. Nach 2 '/2Stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 20 Teilen Salzsäure und 100 Teilen zerkleinertem Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit alkalisch gemachtem Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird mit heißem Petroläther verrieben. Das Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält «-Bromp-tolyl-2-thienylketon vom F.85,6°C(Z3rs.).
Auf ähnliche Weise ei hält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge von p-(l-Chloräthyl)-benzoylchlorid anstelle von p-(Brommethyl)-benzoylchiorid p-(1-Ch!oräthy!)-pheny! 2 thienylketon vom F. 61,50C.
Ein Gemisch aus 26,7 Teilen p-Äthylbenzoylchlorid, 13,3 Teilen Thiophen und 80 Teilen Methylenchlorid wird bei 30°C unter Rühren mit einem Gemisch aus 41,1 Teilen Zinn(IV)-chlorid und 40 Teilen Methylenchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 3V2 Stunden unter Rückflußkochen gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus zerkleinertem Eis und Salzsäure gegossen. Die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und wieder eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird destilliert. Man erhält p-Äthylphenyl-2-thienylketon; K.p.12:200 bis 2050C.
Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-ChIor-m-toluylsäurechlorid anstelle von p-Äthylbenzoylchlorid 2-Chlor-m-tolyl-2-thienylkctcn: Kp.i; : 197 bis 199° C
Ein Gemisch aus 23,5 Teilen p-Äthylphenyl-2-thienylketon, 19,5 Teilen N-Bromsuccinimid, 220 Teilen Tetrachlorkohlenstoff, 1,1 Teilen Benzoylperoxid mit 1 Tropfen Toluol wird 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert und das Tetrachlorkohlenstoffiltrat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand erstarrt beim Abkühlen. Das feste Produkt wird in 2-Propanol gelöst und zum Kristallisieren gebracht. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält «-Brom-a-methyl-p-tolyl-.n,„.„„ ,,„„ tr 71 i»
riivvtvrit «viii ι < 11
Auf ähnliche Weise erhält man a-Brom-a-methylp -tolyl-S-chior^-thienylketon vom F. 69,4° C.
Ein Gemisch aus 9,9 Teilen x-Brom-et-methyl-p-to- lyl-5-chlor-2-thieny!keton, 1,96 Teilen Natriumcyanid, 12 Teilen Wasser und 48 Teilen Dioxan wird unter Erwärmen auf 90° C 17 Stunden gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft Der Rückstand wird mit 36 Teilen Wasser versetzt Das erhaltene Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt Die reine Fraktion wird gesammelt und das Elutionsmittel abgedampft Der Rückstand wird mit n-Hexan verrieben. Man erhält p-(5-Chlor-2-thenoyl)-hydratropasäurenitril vom F. 90° C
27
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 14,7 Teilen 2'-Methyl-3'-(2-thenoyl)-acetophenon, 4,3 Teilen Schwefel und 33 Teilen Morpholin wird 3 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 450 Teilen Chloroform verdünnt und nacheinander zweimal mit verdünnter Salzsäure und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird 2 Stunden in einem Gemisch aus 200 Teilen Eisessig und 150 Teilen einer 50prozenügen Schwefelsäurelösung gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 700 Teile Eis/Wasser gegossen und das Produkt zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gev/aschen, getrocknet, mit Aktivkohle gerührt, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 Teilen Wasser aufgenommen, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und zweimal mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Produkt zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und 5prozentigein Methanol als Elutionsmitiel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Elutionsmittel eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, und die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt. Sodann wird di Aktivkohle abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Schließlich wird der Rückstand aus Acetonitril bei —200C kristallisiert. Man erhält 2-[3-(2-Thenoyl)-o-toly!]-essigsäure vom F. 1360C.
Herstellung des Ausgangsproduktes
Aus 7,3 Teilen Magnesium und 52.6 Teilen Methyljodid in 160 Teilen Diäthyläther wird ein Grignard-Komplex hergestellt. Dieser Grignard-Komplex wird unter Rühren und Rückflußkochen tropfenweise mit einer Lösung von 19,6 Teilen 3'-Brom-2'-methylbenzonitril in 40 Teilen Diäthyläther versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 20 Stunden unter Rückflußkochen gerührt. Sodann wird das Reakiionsgemisch auf 00C abgekühlt und unter heftigem Rühren auf 500 Teile Eis/Wasser gegossen. Die Ätherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedar-oft. Der Rückstand wird 10 Minuten in 60 Teilen 6n Salzsäure gekocht. Das abgeschiedene Öl wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 3'-Brom-2'-methylacetonhenon; Kp.;o: !25 bis !280C.
Ein Gemisch aus IGO Teilen S'-Brom^'-methylacetophenon, 30 Teilen Äthylenglykol, 320 Teilen wasserfreiem Toluol und 2 Teilen p-Toluolsulfonsäure wird gerührt und unter Verwendung eines Wasserabscheiders 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt Sodann werden weitere 30 Teile Äthylenglykol zugesetzt Das Gemisch wird weitere 18 Stunden unter Rückflußkochen gerührt Hierauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt und 30 Minuten mit 5 Teilen Natriumcarbonat gerührt Die organische Phase wird abgetrennt zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird zweimal destilliert Man erhält 2-{3-Brom-otolyl)-2-methyl-13-dioxolan; Kp.]2:148 bis 15O0C
Aus 72 Teilen 2-(3-Brom-o-tolyl)-2-methyl-lr3-dioxolan, 6,8 Teilen Magnesium und 180 Teilen trockenem Tetrahydrofuran wird ein Grignard-Komplex hergestellt Dieser Grignard-Komplex wird tropfenweise mit einer Lösung von 30,6 Teilen 2-Thenonitril in 90 Teilen trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückflußkochen gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch über
■> Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf 00C wird das Gemisch durch Zusatz von 200 Teilen gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt, wobei die Temperatur unter 200C gehalten wird. Das Produkt wird mit 1200 Teilen Diäthyläther extrahiert.
in Der Extrakt wird dreimal mit 300 Teilen Wasser gewaschen, die Ätherphase mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und die K.etiminverbindung als Öl abgetrennt. Sodann wird der Diäthyläther abdekantiert. Das erhaltene öl wird 3 Stunden in 500 Teilen einer 6 η
! ·: Salzsäure gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit zweimal 225 Teilen Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal destilliert. Man erhält 2'-Methyl-3'-(2-thenoyl)-aceto-
_ ' phenon; Kp.0.4 : 185 bis 190°C.
Beispiel 6
400 Teile flüssiges Ammoniak werden mit einer Spur Eisen(III)-chlorid und 3 Teilen Natrium versetzt. Das
j\ Gemisch wird 30 Minuten gerührt und anschließend innerhalb von 30 Minuten mit 14,8 Teilen 2-[p-(2-Thenoyl)-phenyl]-essigsäure langsam versetzt. Das erhaltene Gemisch wird wetere 45 Minuten gerührt. Sodann werden 13,6 Teile Me'.hyljodid tropfenweise zugegeben
in und das Reaktionsgemisch 2 '/2 Stunden gerührt. Hierauf werden 400 Teile Diäthyläther zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Ammoniak wird abgedampft und die erhaltene Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Ätherphase wird
r, abgetrennt und mit lOprozentiger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit Diäthyläther gewaschen, angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
JiI Rückstand wird mit Petroläther verrieben, abfiltriert und zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, und zwar beim ersten Mal bei — 200C und anschließend bei 0°C. Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure vom F. 122,4° C.
■*"' Beispiel 7
Ein Gemisch aus 4,27 Teilen Lithiumdiisopropylamid und 50 Teilen Tetrahydrofuran wird auf — 78° C gekühlt. Sodann werden 10,4 Teile 2-[p-(2-Thenoyl)-phenyl]-es-
-,o sigsäuremethylester zugesetzt und das Gemisch 40 Minuten gerührt Anschließend wird eine Ixisung von 6,25 Teilen Methyljodid in 2,15 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid bei —78° C zugegeben. Sodann wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt Anschließend läßt man es auf Raumtemperatur erwärmen. Schließlich wird das Gemisch in Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Diisopropyläther extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird bei 00C aus
oo Diisopropyläther kristallisiert Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropasäuremethylester vom F. 60,5° C.
Beispiel 8 Ein Gemisch aus 20 Teilen p-(2-Thenoyl)-hydrotropa-
säure und 9,3 Teilen (—)-<x-Methylbenzylamin in 200
Teilen Äthanol wird unter Rühren mit 50 Teilen Wasser
versetzt Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser (10:2
Volumteile) kristallisiert, wobei das rohe Salz erhalten wird. Diese Fraktion wird mehrmals aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser (10:2 Volumteile) umkristallisiert, bis ein Produkt mit konstanter optischer Drehung erhalten wird. Man erhält (—)-p-(2-Thenoyl)-hydrotropasäure-a-methylbenzylamin vom F. 17O,5°C und [λ] (1,98 Prozent in Methanol) = - 13,74°.
1,5 Teile ( — )-p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure-ft.-methylbenzylamin werden in Wasser suspendiert und mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt beim Verreiben mit Petroläther. Das feste Produkt wird abfiltriert und bei 500C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält ( + )-p-(2-Thenoyi)-hydratropasäure mit [nc] (i Prozent in Methanol) = + 44,5°.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 30 Teilen p-(2-Thenoyl)-hydrotropasäure und 14 Teilen ( + )-«-Methylbenzylamin in 200 Teilen Äthanol wird unter Rühren mit 50 Teilen Wasser versetzt. Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser (10:2 Volumteile) kristallisiert, wobei das rohe Salz anfällt. Diese Fraktion wird mehrmals aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser (10 : 2 Volumteile) umkristallisiert, bis ein Produkt mit konstanter optischer Drehung erreicht wird. Man erhält ( + )-p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure-«-methylbenzylamin vom F. 171,1° C und [λ] (2,02 Prozent in Methanol) = + 13.55°.
1 Teil ( + )-p-(2-Thenoyl)-hydrotropasäure-a-methylbenzylamin wird in Wasser suspendiert und mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt beim Verreiben mit Petroläther. Das feste Produkt wird abfiltriert und bei 50° C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält ( —)-p-(2-Thenoyl)-hydrotropasäuremit[«](l Prozent in Methanol) = -45,6°.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 1 Teil Natriumhydroxid und 96 Teilen 2-Propanol wird auf Rückfiußtemperatur erhitzt und so lange gerührt, bis ein homogenes Gemisch erhalten wird. Sodann werden 6,25 Teile p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure zugegeben und dieses Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 0,5 Teilen Aktivkohle behandelt und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird 24 Stunden bei Raumtemperatur
Das erhaltene
Produkt wird abfiltriert und bei 70° C unter vermindertem Druck über Calciumchlorid getrocknet Man erhält das Natriumsalz von p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure vom F. 187,4° C.
Ein Gemisch aus 28,2 Teilen des Natriumsalzes von p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure und 250 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 56,8 Teilen Methyljodid versetzt, wobei eine leichte exotherme Reaktion eintritt Das Reaktionsgemisch wird sodann 1 Stunde bei Raun.temperatur gerührt Das erhaltene Gemisch wird in 1000 Teile Wasser gegossen und das Produkt dreimal mit 140 Teilen Diisopropyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 200 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft Der Rückstand wird bei 0°C aus 35 Teilen Diisopropyläther kristallisiert, mit gekühliem Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropasäuremethylester vom F. 620C.
Beispiel 11
1,3 Teile einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion werden dreimal in wasserfreiem Benzol suspendiert, wobei das Benzol jeweils abdekantiert wird. Sodann werden 75 Teile Hexamethylphosphorsäure-
i<i triamid und anschließend 10,4 Teile p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 5O0C erwärmt. Nach beendeter Reaktion (Bildung des NatriuiTisalzes) wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Hierauf werden 7 Teile N-(2-Chlor-
\-) äthyl)-N.N-dimethylamin zugegeben und das Gemisch 18 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wird abgekühlt und mit 240 Teilen Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 100 Teilen Wasser, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und
;r. wiederum mit 100 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt, wobei beim ersten Mal Chloroform und beim zweiten Mal ein Gemisch aus Chloroform und 5 Prozent
:■; Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Nach dem Eindampfen des Elutionsmittels wird der Rückstand in 2-Propanol in das Salz der Oxalsäure übergeführt. Das rohe Salz wird abfiltriert und bei - 20°C aus 2-Propanol unter Verwendung von Aktivkohle kristallisiert. Man
j» erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure-2-(dimethylamino)-äthylester-oxalat vom F. 117,4°C.
Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen von N'-(3-Chlorpropyl)-N,N-dimcthylamin oder von N'-(2-Chloräthy!)-N,N-diäthy!-
j-, amin anstelle von N'-(2-Chloräthyl)-N,N-dimethyIamin die folgenden Verbindungen:
p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure-3-(dimethylamino)-propylesteroxalat:
F. 135bisl45°Cund
4(i p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure-2-(diäthyl-
amino)-äthylesterhydrochlorid;
F. 126/TC.
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 5,2 Teilen p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure, 4,8 Teilen Thionylchlorid und 32 Teilen wasserfreiem Benzol wird 3 V2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol
5« aufgenommen und nochmals eingedampft. Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropoylchlorid als Rückstand.
Eins Lösun** von 3 7 Teilen r*-Methcxv3ni!ir' in 2^* Teilen Dioxan wird mit einer Lösung von 4,2 Teilen p-(2-Thenoyl)-hydratropoylchlorid in 25 Teilen Dioxan versetzt Nach beendeter Zugabe werden weitere 30 Teile Dioxan zugesetzt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Hierauf wird abfiltriert und das Filtrat mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft Der ölige Rückstand erstarrt beim Verreiben mit Diäthyläther. Das feste Produkt wird abfiltriert zweimal in Diäthyläther gerührt und wiederum filtriert Das erhaltene Produkt wird aus 2-Propanol kristallisiert und unter vermindertem Druck getrocknet Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropo-panisididvomF. 149° C.
Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung
äquivalenter Mengen entsprechender Amine anstelle von p-Methoxyanilin folgende Verbindungen:
N-(2-Thiazolin-2-yl)-p-(2-thenoy])-
hydratropamid;
F. 186,4° C,
p-(2-Thenoyl)-hydratropanilid;
F. 139,8° C,
p-{2-Thenoyl)-hydratropo-p-toIuidid;
F. 1583° C,
4'-Chlor-4-(2-thenoyl)-hydratropanilid;
F. 169,4° C und
l-[p-{2-Thenoyl)-hydratropoyl]-piperidin,
F. 70,3° C
Beispiel 13
Eine Lösung von 2,44 Teilen 2-Aminoäthanol in 15 Teilen Chloroform wird gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 5,6 Teilen p-(2-ThenoyI)-hydratropoylchlorid in 15 Teilen Chloroform versetzt, wobei eine siark exotherme Reaktion eintritt Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt Sodann wird das Gemisch abgekühlt und mit 1 η Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt beim Verreiben mit Petroläther. Das feste Produkt wird abfiltriert und aus siedendem Äther kristallisiert. Man erhält N-(2-Hydroxyäthyl)-p-(2-thenoyl)-hydratropamid vomF.87,l°C.
Beispiel 14
Gasförmiges Ammoniak wird durch eine Lösung von 5,8 Teilen p-(2-Thenoyl)-hydratropoylchlorid in 80 Teilen Diäthyläther geleitet. Das Produkt fällt als öl aus. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und das öl zweimal in Petroläther verrührt, wobei das Lösungsmittel jedesmal abdekantiert wird. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanol gelöst und das Lösungsmittel abgedampft Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Durch Zusatz von Petroläther wird das Produkt ausgefällt Dieses Produkt wird abfiltriert und säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Aceton (8:1:1 Volumteile) gereinigt Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft Der ölige Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben. Das feste Produkt wird abfiltriert und getrocknet Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropamid vom F. 108 bis 124° C.
Beispiel 15
Eine Lösung von 12,6 Teilen p-(2-Thenoyl)-hydratropasäureäthylester in 35 Teilen Methanol wird unter
ι -, Kühlen und Rühren nacheinander mit einer Lösung von 6,05 Teilen Hydroxylamin-hydroehlorid in 35 Teilen Methanol und mit einer Lösung von 7,3 Teilen Kaliumhydroxid in 35 Teilen Methanol versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt Sodann wird abfiJtriert und das Filtrat weitere 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und das Produkt mit Diäthyläther -xtrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Diäthyläther gewaschen und die wäßrige Phase mit
jo konzentrierter Salzsäure angesäuert Das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform
J5 und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Elutionsmittel wird abgedampft Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Petroläther und Diisopropyläther verrieben. Das feste Produkt wird abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält p-(2-Thenoyl)-hydratropohydroxamsäure vom F. 143,5° C.
230 213/15

Claims (24)

Patentansprüche:
1. Aroylsubstituierte Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I
R2 0
ArC
(D ίο
in der
Ar einen 2-Thienyl-, 5-nieder-Alkyl-2-thienyI-, 5-Halogen-2-thienyl-, 2-Naphthyl- oder 3-Pyridylrest bedeutet, wobei
ArC- -°
in m- oder p-Stellung zum Essigsäurerest steht,
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß
ArC — Rest
Il
ο *'
in p-Steliung steht, wenn R ein Halogenatom oder ein niederer Alkylrest ist, und daß Ar einen 2-Thienyl-, 5-nieder-Alkyl-2-thienyl- oder 5-Halogen-2-thienylrest darstellt, wenn R ein Halogenatom ist,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß der
* ArC-Rest 4n
in m-Stellung steht, wenn R1 ein Halogenatom oder ein niederer Alkylrest ist, und daß Ar einen 2-Thienyl-, 5-nieder-Alkyl-2-thienyl- oder 5-HaIogen-2-thienylrest darstellt, wenn R1 ein Halogenatom ist,
R' ein Wasserstoffatom oder einen Allyl- oder niederen Alkylrest bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß R2 einen niederen Alkylre&i darstellt, wenn R3 ein niederer Alkylrest ist, oder
R2 und R3 zusammen eine Alkylenbrücke mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden und
Y die Hydroxylgruppe, einen Ci -e-Alkoxyrest, einen Di-nieder-alkylamino-nieder-alkoxy-, Amino-, Anilino-, halogensubstituierten Aniüno-, nieder-Alkylanilino-, nieder-Alkyloxyanilino-, Piperidino-, Hydroxyäthylamino-, 2-(2-Thiazolinyl)-amino- oder Hydroxylaminorest bedeutet, wobei der Rest
ArC —
in p-Stellung zum Essigsäurerest steht, sofern Ar einen 2-Thienylrest bedeutet und R und R1 jeweils
4:5
55
bO
65 ein Wasserstoffatom darstellen und Y die Hydroxylgruppe ist
2. p-(2-Thenoyi)-hydratropasäure.
3. p-(2-Thenoyl)-hydratropasäureäthylester.
4. p-(2-Thenoyl)-hydratropasäureoctylester.
5.3-ChIor-4-(2-thenoyl)-hydratropasäure.
6. p-(3-PyridylcarbonyI)-hydratropasäure.
7.p-(5-Methyl-2-thenoyl)-hydratropasäure.
8. p-(2-Naphthoyl)-hydratropasäure.
9. m-(2-Thenoyl)-hydratropasäure.
10. p-(2-Thenoyl)-«-äthylphenylessigsäure.
11. p-(2-Thenoyl)-oc-allylphenylessigsäure.
12. (+ )-p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure.
13. (- )-p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure.
14. p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure-3-(dimethylamino)-propylester-oxalat.
15. p-(2-Thenoyi)-hydratropasäure-2-(diäthylamino)-äthyiesterhydrochlorid.
16.3-Meihyl-4-(2-thenoyl)-hydratropasäure.
17. «-Methyl-p-(2-thenoyl)-hydratropasäure.
18. p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure-2-(dimethylamino)-äthylesteroxa!at.
19. p-(5-Chlor-2-thenoyl)-hydratropasäure.
20. p-(2-Thenoyl)-hydratropohydroxamsäure.
21.2-[3-(2-Thenoyl)-o-tolyl]-essigsäure.
22. p-(2-Thenoyl)-hydratropo-p-anisidid.
23.N-(2-Thiazolin-2-yl)-p-(2-thenoyl)-hydratropamid.
24. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
C —COOAlkyl COOAlkyl (IV)
in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a hydrolysiert.
CH- COOH
in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I-a nach üblichen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-b verestert,
—COOR4
(I-b)
in der R4 einen Alkyl- oder Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylrest bedeutet und die ande-
ren Symbole die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I-a zum Säurehalogenid der allgemeinen Formel V umsetzt,
CH- C-Halogenid
K)
(V)
in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, und π gegebenenfalls den - OR4-Rest in Ue1 Verbindung der allgemeinen Formel I-b oder das Halogenid in der Verbindung der allgemeinen Formel V nach üblichen Verfahren durch einen gegebenenfalls substituierten Aminorest ersetzt,
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
(Vl)
in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, nach üblichen Verfahren, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-c umsetzt,
30
35
COOH
(I-c)
in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, wobei in den Verbindungen (VI) bzw. (I-c) der Rest
ArC-
It
in p-Stellung zum Acetonitrilrest bzw. zum Essigsäurerest steht, sofern Ar einen 2-Thienylrest bedeutet und R und R' jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIa
bO
(XVI-a)
in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, in
Gegenwart von Schwefel und Morpholin nach der Willgerodt-Reaktion zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-d umsetzt,
ArC
CH2-COOH (i-d)
R1
in der die einzelnen Symbole die gleiche
'Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, wobei in den Verbindungen (XVI-a) bzw. (1-d) der Rest
ArC —
Il
ο
in p-Stellung zum Acetyl- bzw. zum Essigsäurerest steht, sofern Ar einen 2-Thienylrest bedeutet und R und R' jeweils ein Wasserstoffatom darstellen,
die Verbindung der allgemeinen Formel I-d vorzugsweise durch Metallieren eines a-Wasserstoffatoms und anschließendes Behandeln mit einem Alkylhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-f umsetzt,
CH-COOH
Alkyl
(1-0
in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, wobei der Äest
ArC-O
in p-Stellung zum a-Alkylessigsäurerest steht, sofern Ar einen 2-Thienylrest bedeutet und R und R1 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, einen Ester der allgemeinen Formel I-g
ArC
CH2-COOR4 (I-g)
R1
in der die einzelnen Symbole die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben und R4 einen Alkyl- oder Di-nieder-alkylamino-niederalkylrest bedeutet, vorzugsweise durch Metallieren von mindestens einem Wasserstoffatom und anschließende Umsetzung mit einem Alkylhalogenid zu einer mono- oder dialkylier-
ten Verbindung der allgemeinen Formel I-h oder I-i umsetzt,
Alkyl
ArC
oder
ArC
CH-COOR4 (I-h)
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