JPS5938237B2 - アロイル置換フエニル酢酸誘導体類の製法 - Google Patents

アロイル置換フエニル酢酸誘導体類の製法

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JPS5938237B2
JPS5938237B2 JP57093264A JP9326482A JPS5938237B2 JP S5938237 B2 JPS5938237 B2 JP S5938237B2 JP 57093264 A JP57093264 A JP 57093264A JP 9326482 A JP9326482 A JP 9326482A JP S5938237 B2 JPS5938237 B2 JP S5938237B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症作用を示す、アロイループエニル酢酸、
そのエステル、アミドおよびヒドロキサミン酸類の分野
に関するものである。
本発明の化合物は従来の化合物とは主としてアロイル官
能性によつて異なつている。従来の技術は下記の文献に
示されている：フランス国医学特許明細書、８、４４Ｏ
Ｍ：フランス国特許、１、５８９、６９１号：フランス
国医学特許明細書、７、９５６Ｍ：ケミカル アブスト
ラクツ、Ｌユ、９１０９７ｓ■ケミカル アブストラク
ツ、７３、６６２６８ｇ：フランス国特許、１、５１６
、７７５号：フランス国医学特許明細書、５、９０３Ｍ
■ケミカノレ アブストラクツ、五、７７０３５ｅ：お
よびフランス国医学特許明細書、６、４４４Ｍｏ本発明
は新規なアロイル置換フェニル酢酸類に関するものであ
る。
該新規化合物は下記式〔式中、Ａｒは２−チエニルまた
は５−クロロ−２−チエニルであり、Ｒ，は水素、塩素
又は低級アルキルであり、Ｒ２及びＲ３は、夫々独立し
て水素又は低級アルキルであり、ＡｒＣＯ基は酢酸官能
基に対してメタ又はパラ位置にあり、但しＲ１及びＲ３
が両方とも水素であり且つＡｒＣＯ基がメタ位置にある
ときは、Ａｒは２−チエニル以外である〕によつて表わ
すことができる。
本明細書中で用いる場合の゛低級アルキル”は、たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、ペンチルなどのように、１乃至５炭素原子を有する直
鎖または分岐した鎖状のものとすることができる。
Ａｒ，Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３が前記のごとくであるとこ
ろの式（１−ｃ）のメタ一およびパラーアロイルフエニ
ル酢酸類は、式（６）の相当するアロイルフエニルアセ
トニトリルの、ニトリルから酸への常法による加水分解
によつて、たとえば、硫酸（２０〜７０％）のような強
酸と共に、または氷酢酸の存在における濃硫酸と共にニ
トリルを還流することによつて、あるいはアルコール中
の水酸化カリのようなアルカリ性加水分解によつて製造
することができる。
ＡｒＣＯおよびＲ２が前記のごとくであり、Ｒ１が水素
または低級アルキルであるところの式（６−ａ）のフエ
ニルアセトニトリル類は、以下の反応経過によつて製造
することができる：ｍ−またはｐ−ブロモベンジル ア
ルコール（７）およびＨＣＩが付加せしめてある３，４
−ジーヒドロピラン（８）のほぼ等モル量の混合物を、
低温（約−１０〜０℃）において反応させる。
かくして得た２−（プロモベンジロキシ）−テトラヒド
ロピラン（９）（これは常法によつて単離することがで
きる）を、たとえばテトラヒドロフランのような適当な
溶剤中におけるマグネシウムによる標準的な処理によつ
て、グリニヤール錯体とし、該グリニヤール錯体を、式
（１０）の適当なアリール ニトリル（ここにＡｒは前
記のごとくである）と反応せしめることによつて、式（
１１）のケトンを取得する。後者のケトン中の水酸基を
、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどのような
芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサンなどの
ようなエーテル類、クロロホルムなどのようなハロゲン
化炭化水素のごとき適当な溶剤中で、適当な試薬、好ま
しくは、たとえば塩化チオニル、三臭化燐などのような
塩素化または臭素化剤を用いる処理によつて、反応性エ
ステル基（１２）に変換する。一方、この反応性エステ
ル官能基を、たとえば、ジメチル スルホキシドのよう
な適当な溶剤中におけるシアン化ナトリウムによる処理
によつて、ニトリル基（６−ａ）に変える。反応速度を
高めるために、僅かな加温（５０〜６『Ｃ）を用いると
よい。上記の反応経過は以下の反応式の概略によつて示
すことができる。Ａｒがチエニルおよび５−クロロ−２
−チエニルであり、Ｒ１が水素、塩素、または低級アル
キルであるところの式（６−ｃ）の化合物は、式（６−
ｂ）のα一未置換フエニルアセトニトリルのモノアルキ
ル化によつて、製造することができる。
これは、アルカリ性の水性媒体、たとえば、５０？水酸
化ナトリウム溶液中で、四級アンモニウム塩、好ましく
はＮ−ベンジルートリエチルアンモニウム クロリドの
存在において、等価的な量の適当なハロゲン化アルキル
と反応させることによつて達成することができる。（６
−ｂ）のモノアルキル化は（６−ｂ）を、液体アンモニ
ア中で、当量のナトリウムアミドの存在において、ハロ
ゲン化アリルと反応させることによつてもまた、遂行す
ることができる。
モノアルキル化は、たとえば、イソプロピル、イソブチ
ルなどのような分岐したアルキル基における場合のよう
に、アルキル基が立体的にジアルキル化を妨害するもの
である限りは、（６−ｂ）を、たとえば水素化ナトリウ
ムのような適当な金属化剤の存在において、適当な極性
溶剤中でハロゲン化アルキルと反応せしめることによつ
てもまた、遂行することができる。式（６−ｄ）のα−
ジ低級アルキル アロイルフエニルアセトニトリルは、
（６−ｂ）のジーアルキル化によつて具合よく製造する
ことができる。
ジーアルキル化は、式（６−ｂ）のフエニルアセトニト
リルを、たとえばヘキサメチル ホスホルアミド、ニト
ロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどのような適当な有機溶剤中で、適当な塩基、好ま
しくは、たとえば水素化ナトリウムのような金属水素化
物の存在において、適当なハロゲン化アルキル、好まし
くは沃化アルキル、と反応せしめることによつて、遂行
することができる。また別に、α−アルキル アロイル
フエニルアセトニトリルを、同様な条件下にアルキル化
するときは、α−ジアルキル アロイル フエニルアセ
トニトリル（６−ｆ）が得られるが、その中でＲ３は異
なる低級アルキルであつてもよい。
Ａｒが２−チエニルまたは５−クロロ−２−チエニルで
あり、Ｒ１が水素または塩素であり且つＲ２が水素また
は低級アルキルであるところの式（１２−ａ）のアロイ
ルベンジルハロゲン化物は、式（１３）の適当なメタ一
またはパラーアルキルフエニル アリール ケトンを、
たとえば四塩化炭素のような適当な反応不活性有機洛済
リ中で、たとえば過酸化ベンゾイルのような過酸化物の
存在において、たとえばＮ−プロモスクシンイミドのよ
うな便宜の臭化剤を用いて臭素化することによつて、製
造することができる。この反応は加温下に行なうことが
好ましい。式（１２−ａ）の臭化物は、常法によつて容
易に相当するニトリルに変化させることができるという
ことは明らかであろう。
式（１３）の該アルキルフエニル アリールケトンは、
たとえばフリーデルクラフツ反応条件下に、メタ一また
はパラ−アルキル ベンゾイルハロゲン化物（１４）を
ＡｒＨ化合物と反応させることによつて、製造すること
ができる：Ｒ２が前記のごとくであり、Ａｒが２−チエ
ニルまたは５−クロロ−２−チエニルであり且つＸがハ
ロゲンであるところの式（１２−ｂ）の化合物は、温和
なフリーデル クラフツ反応条件下に式（１５）のα−
ハロゲノアルキル ベンゾイルハロゲン化物をＡｒＨｆ
５合物と反応させることによつて調整することができる
が、このときアリール化合物のアシル化が選択的に生ず
る。
ＡｒおよびＲ１が前記のごとくであり且つＲ２が水素ま
たは低級アルキルであるところの式（１１−ａ）のメタ
一およびパラーアロイル ベンジルアルコールのもう一
つの合成方法は、式（１６）のケトンを、適当な有機溶
剤、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ルなどのような低級アルカノール中の等価的な量の適当
な水素化剤、たとえば水素化ホウ素金属、好ましくは水
素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて、あるいは、好ましくは、たとえばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのよ
うなエーテル中の水素化リチウム アルミニウム一第三
ブトキシドを用いて、選択的に還元することから成つて
いる。
Ａｒが前記のごとくであり且つＲ１およびＲ２が水素ま
たは低級アルキルであるところの式（１６）の化合物は
、式（１７）のｍ−またはｐ−ブロモベンゾイルを出発
物質として調製することができるが、そのためには、先
ずその中のカルボニル基を適当な保護基によつて、たと
えばケタール化によつて保護する。
かくして得た式（１８）の環状アセタールすなわちケタ
ールを、適当な溶剤中におけるマグネシウムによる標準
的な処理によつてグリニヤール化合物に変えたのち、該
グリニヤール化合物を適当なアリールニトリルと反応せ
しめる。式（６）、（１１）、（１２）および（１６）
の化合物は、新規であり且つ式（１）の化合物の製造に
対する有用な先行体と考えられるから、これらは本発明
のさらに他の一局面を成している。
ノ 式（１６−ｂ）のアロイルベンゾイル誘導体の式（６−
ｃ）のフエニルアセトニトリルへの転換のために、さら
に別の方法を用いることができる。
このような方法の一つは、（１６−ｂ）をトシルヒドラ
ジンと反応させ、それによつて式（２４）のトシルヒド
ラゾンを形成せしめることから成つている。生成したト
シルヒドラゾンを、次いでヒドロシアン酸または適当な
シアン化金属と、たとえばメタノールのような適当な溶
剤中で、たとえば酢酸のような適当な酸の存在において
、反応せしめる。希望するフエニルアセトニトリルを与
える（２５）の分解は、アルカリを用いる分解によつて
、またはデカリンの浴中で（２５）を加熱することによ
つて、達成することができる。上記の反応経過は、次の
反応式によつて示すことができる：別の方法は、（１６
−ｂ）をメチルカーバゼートによつて処理し、生成した
メトキシカルボニルヒドラゾンをヒドロシアン酸と反応
させて、式（２７）の相当するヒドラジドを生ぜしめる
ことから成る。
次いでヒドラジドを、たとえば、臭素によつて酸化し、
かくして生じた式（２８）のジアゼンを、たとえばメタ
ノール中のナトリウムメトキシドを用いて分確すること
によつて、希望するフエニルアセトニトリルを取得する
：別の方法においては、式（１６−ｂ）の化合物を、た
とえば、ジメトキシエタンのような適当な溶剤中で、適
当な量のナトリウムエトキシドの存在において、トシル
メチルイソシアニドと反応せしめることによつて、希望
する式（６−ｃ）の化合物を得る：′ 目的化合物（１−ｃ）Ｔ：Ｉ：Ｊに存在する有効な非対
称α一炭素原子によつて、立体化学的異性体（左右像）
の形態における目的化合物の存在が可能であるというこ
とは明らかである。
分割の標準的方法によつて、希望する化合物の相当する
（−）または（＋）形態を取得することができる。この
ような薬理学的に活性な左右像は、当然、本発明の範囲
内に包含せしめるものとする。目的化合物（１−ｃ）は
、ＨＯＡｃ誘発ライスインク（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験
および／または牛酪菌試験における活性によつて実証さ
れるように、有用な抗炎症性を有している。
これらの試験において、目的化合物は、ラツトにおける
酢酸誘発ライス症状（Ｗｒｉｔｈｅ）および／またはラ
ツトにおける牛酪菌誘発関節炎の効果的な拮抗物質であ
ることが認められている。酢酸誘発ライスインク試験に
従つて、めすのウイスターラツト（体重１００±５９）
を終夜絶食させたのち、０．５ｍ１の１％酢酸溶液を腹
控内に注射する。
酢酸注射後の最初の１０分以内に少なくとも１０のライ
ス症状を示すラツトを選んで、５分後に研究下の化合物
または賦形剤（対照）の経口投与によつて処理する。ラ
イス症状、すなわち、後肢の逆向きの伸展、の数を、経
口的な処理の４５乃至６０分後に、１５分の実験時間の
間に、数える。試験した各投与水準に対して、最低で３
匹のラツトを用いる。１５分の試験時間の間に、数が１
５よりも少なければ、これは対照試験とは著しく相異（
Ｐく０．０５）している故に、顕著な薬効が生じたもの
といえる。
以下に記す結果は、試験時間当り動物１匹について１５
よりも少ないライス症状について、全か無かの基準に基
づいて計算した、好適化合物Ａ，ｐ−（２−テノイル）
−α−メチルーフエニル酢酸の、ＥＤ５Ｏ（η／Ｋｙ）
として表わした、最低有効経口投与量を、相当するフエ
ニル化合物Ｂ，ｐーベンゾイル一α−メチルフエニル酢
酸との比較のもとに、示している。
これらの実験条件下に、前者の化合物は、後者の化合物
よりも１６倍も活性が大であることが認められる。ター
ラツト（体重２３５±１５ｇ）に対し、尾の根本におい
て、０．０５ｍ１の牛酪菌の油性懸濁物を皮下注射する
。
後肢の足および関節直径を、注射の日および２週間後に
測定する。あられれた関節炎、すなわち、足および関節
直径の顕著な増大、を有するラツトを、薬効試験のため
に使用する。
三つの別々のおりに入れた動物のグループに、連続する
１４日間にわたつて、異なる濃度で粉末飼料と混合した
試験下の薬品を与える。
この処理期間の後に、再び後肢の直径を測定し、薬品処
理の効果を、処理した動物の最終腫脹度を未処理の対照
動物中に生ずるものと比較することによつて、評価する
。最低有効投与量は、未処理の対照動物と比較して、顕
著な腫脹の低下が認められるときの投与量である。以下
に示す結果は、相当するフエニル化合物Ｂと比較した、
同じく好適化合物Ａの最低有効投与量を示す。
これらの実験条件下に、好適化合物Ａは、化合物Ｂより
も少なくとも１６倍も活性が大であり、ラツトにおける
牛酪菌誘発関節炎の強力な拮抗物質であることが認めら
れる。以下の表において、式（１−ｃ）に包含されるそ
の他の化合物に対する結果を、本発明者による式（１ｃ
）に含まれない化合物（参考）に対する結果と共に示す
が、これらの結果は本発明を限定的に示したものではな
く、式（１−ｃ）の範囲内の化合物のすべての有用な抗
炎症性を例証するためにのみ示したものであることを了
解すべきである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（６）〔式中、Ａｒ
    は２−チエニルまたは５−クロロ−２−チエニルであり
    、Ｒ＿１は水素、塩素又は低級アルキルであり、Ｒ＿２
    及びＲ＿３は、夫々独立して水素又は低級アルキルであ
    り、ＡｒＣＯ基は酢酸官能基に対してメタ又はパラ位置
    にあり、但しＲ＿１及びＲ＿３が両方とも水素であり且
    つＡｒＣＯ基がメタ位置にあるときは、Ａｒは２−チエ
    ニル以外である〕の化合物をニトリルから酸への加水分
    解により加水分解することを特徴とする下記式▲数式、
    化学式、表等があります▼（１−ｃ）〔式中、ＡｒＣＯ
    基はメタ又はパラ位置にあり、Ａｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及
    びＲ＿３は前記の定義と同義である〕を有するアロイル
    置換α−Ｒ＿２、α−Ｒ＿３−フェニル酢酸誘導体の製
    造法。
JP57093264A 1972-10-24 1982-06-02 アロイル置換フエニル酢酸誘導体類の製法 Expired JPS5938237B2 (ja)

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DK (1) DK154899C (ja)
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FI (1) FI66369C (ja)
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GB (1) GB1446239A (ja)
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1036466B (it) * 1975-07-08 1979-10-30 Sigurta Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di derivati dell acido alfa fenilpropionico
FR2374033A1 (fr) * 1976-12-16 1978-07-13 Rhone Poulenc Ind Nouveaux acides thieno (3,2-b) thienylcarbonylphenylalcanoiques, leurs derives, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2345148A1 (fr) * 1976-03-24 1977-10-21 Lipha Nouvel acide propionique substitue, preparation et application
GB1569404A (en) * 1977-04-22 1980-06-11 Soc D Etudes Prod Chimique (2-isopropyl-4-(2'-theonyl)-5-methyl) phenoxy acetic acid
GB2030131B (en) * 1978-09-12 1982-12-22 Taiyo Pharma Ind Process for producing 2-(4-(2-thienyl-carbonyl) phenyl) propionic acid
JPS5538339A (en) * 1978-09-12 1980-03-17 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk Preparation of 2- 4-(2-thienylcarbonyl)phenyl propionic acid
JPS5538340A (en) * 1978-09-12 1980-03-17 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk Preparation of 2- 4-(2-thienylcarbonyl)phenyl propionic acid
JPS5825675B2 (ja) * 1979-02-02 1983-05-28 財団法人相模中央化学研究所 ケタ−ル誘導体
JPS5823873B2 (ja) * 1979-02-02 1983-05-18 財団法人相模中央化学研究所 置換フェニル酢酸誘導体の製造方法
ES479300A1 (es) * 1979-04-04 1979-07-01 Cusi Lab Procedimiento de obtencio de &-metil, 4(2'tienil carbonilz) fenil acetato de p-acetamido fenol.
EP0046337A3 (en) * 1980-08-20 1982-09-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them
CA2023954C (en) * 1989-10-17 1999-05-04 Hiroyuki Nohira Process for the optical resolution of 2-(3-benzoyl) phenylpropionic acid
JP6290947B2 (ja) * 2016-02-05 2018-03-07 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1226344A (ja) * 1967-07-31 1971-03-24
FR2113760A1 (en) * 1970-11-10 1972-06-30 Roussel Uclaf 5-Arylcarbonyl-3(or 4)-methylthien-2-yl alkanoic acids and esters - with antiinflammatory and analgesic activity

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NL179583C (nl) 1986-10-01
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