FI66369C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara p-2-tenoyl)fenylalkansyror och derivat av dessa - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara p-2-tenoyl)fenylalkansyror och derivat av dessa Download PDF

Info

Publication number
FI66369C
FI66369C FI3278/73A FI327873A FI66369C FI 66369 C FI66369 C FI 66369C FI 3278/73 A FI3278/73 A FI 3278/73A FI 327873 A FI327873 A FI 327873A FI 66369 C FI66369 C FI 66369C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
thenoyl
parts
Prior art date
Application number
FI3278/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI66369B (fi
Inventor
Paul Adriaan Jan Janssen
Daele Georges Henri Paul Van
Jozef Martin Boey
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Application granted granted Critical
Publication of FI66369B publication Critical patent/FI66369B/fi
Publication of FI66369C publication Critical patent/FI66369C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

ra1 „„ KUULUTUSjULKAISU , , Ύ , n ^ ^ UTLÄCCNINGSSICAIFT 6 6 369 (51) K*Ji?/ht.a.3 C 07 D 333/22 SUOMI—FINLAND pi) p*~*m*~m-*****.«,** 3278/73 (22) H«kwri^mv — AmOlmlnpdit 23.10.73 p3) AMnflMl—GHtiglMtadaf 23.10.73 (41) T»it Mtbria»—MMf nB—rt% 25.04.74
Patentti· ja rekisteri halittu· .................. imi)**· ^__
Patent· och registerityreleen AmBlawuthfdodieUtoanpnHlwd 29.06.84 (32)(33)(31) ΡΧΤ«·«Τ««oJIt—-a^lrt rrtortM 24.10.72 10.09.73 USA(US) 300079, 395877 Toteennäytetty-Styrkt (71) Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap, Turnhoutsebaan 30,
Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Paul Adriaan Jan Janssen, Vosselaar, Georges Henri Paul Van Daele, Turnhout, Jozef Martin Boey, Wilrijk (Antwerpen), Belgia-Belgien(BE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien p-(2-tenoyyli)fenyylialkaani-happojen ja näiden johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande for framstälIning av terapeutiskt användbara p-(2-tenoyl)fenylalkansyror och der ivat av dessa
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävien p-(2-tenoyyli)fenyylialkaanihappojen ja näiden johdannaisten valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on kaava W 1, jossa X on vety, kloori tai metyyli, R on vety tai kloori, R2 on vety tai metyyli, ja R3 on metyyli tai etyyli ja Y on hydroksi, 1-8 hiiliatomia sisältävä alkoksi, di-alempi-alkyyli-amino-alempi-alkyylioksi tai hydroksyyliamino.
2 66369
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on anti-inflammatorista aktiivisuutta, ja ne eroavat suuresti aiemmin tunnetuista yhdisteistä aroyyli-funktion luonteen mukaan. Aiemmin tunnettu tekniikka voidaan esittää seuraavilla viitteillä: ransk. pat. n:o 8 440M, ransk. pat. n:o 1 589 691, ransk. pat. n:o 7 956M, Etelä-Afr. pat. n:o 68/4682 (Chem. Abstr. 71, 91097s), Saks. hak. julk. n:o 1 963 824 (Chem. Abstr. 73, 66268g), ransk. pat. n:o 1 516 775, ransk. pat. 5 903M, Chem. Abstr. 73, 77035e, ja ransk. pat. 6 444M. Näissä julkaisuissa esitetyillä yhdisteillä on fenyy-liryhmä, uusien yhdisteiden tienyyli- tai substituoidun tienyyli-ryhmän sijasta. Uudet yhdisteet ovat huomattavasti aktiivisempia kuin tunnetut yhdisteet, kuten jäljempänä on osoitettu.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava R\ J i 1i
X—— co--C-COOalkyyli IV
COOalkyyli jossa X, R ja merkitsevät samaa kuin edellä, edullisesti emäksisissä olosuhteissa yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on X-L -CO-{/ -CH-COOH I-a s W/ 3 66369 jossa X, R ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa este-röidään mainittu yhdiste I-a tunnetuilla esteröintimenetelmillä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on _, E\_ R2
1 L
x —^Λ-co—r y—ch -coor4 i-b jossa X, R ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^ on alkyyli tai di-alempi-alkyyliamino-alempialkyyli, tai b) hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava on >2
pN VI
R3 jossa X, R, R ja R- merkitsevät samaa kuin edellä, sinänsä tunnetul-la tavalla, jotta saadaan vastaava happo, jonka kaava on R\ r2 _p il _j~\\ X-L J—CO-(' ')-C-COOH 1-0 \=/ 1 R3 jossa X, R, R2 ja merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) monoalkyloidaan yhdiste, jonka kaava on _ Rv x-JjLco-J7^ \ )-CH2~COOH I-d 4 66369 jossa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, edullisesti metalloi-malla yksi Λ-vetyatomeista ja tämän jälkeen käsittelemällä alkyy-lihalogenidilla, jotta saadaan yhdiste, jonka kaava on
R
ri Va X CO ^ ^ (|H-COOH I-f alkyyli jossa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai d) mono- tai dialkyloidaan esteri, jonka kaava on
R
X-\s\ CO ^-CH2-COOR4 I-g jossa X, R ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, edullisesti ensin metalloimalla CX-vetyatomi tai -atomit, minkä jälkeen ne saatetaan reagoimaan alkyylihalogenidin kanssa, jotta saadaan yhdiste, jonka kaava on R\ alkyyli m > X — CO C t CH-COOR4 I-h tai R alkyyli J il >~\j \=/ | 4 alkyyli 5 66369 joissa kaavoissa X, R ja merkitsevät samaa kuin edellä, tai muuttamalla kaavan I-g mukainen yhdiste metallienolaatiksi ja sitten saattamalla reagoimaan alkyloivan aineen kanssa, jotta saadaan yhdiste, jonka kaava on R^ alkyyli li il }/ \ i i_h x —k y—co—r )—ch-coor .
s \=/ jossa X, R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan mainittu kaavan I-a mukainen yhdiste happo-halogenidiksi, jonka kaava on i—i R\_ ΐ2 ϊ i 1 1 1 X C y—CO Γ \)—CH —C-halogenidi s \=/ jossa X, R ja R£ merkitsevät samaa kuin edellä, ja edelleen korvataan tunnetuilla menetelmillä halogeeni yhdisteessä V tai OR^-ryhinä yhdisteessä I-b hydroksyyliaminorynmällä, ja edelleen haluttaessa muutetaan tunnetuilla menetelmillä mainitut esterit kaavan I mukaisiksi vastaaviksi hapoiksi ja näiden vastaaviksi johdannaisiksi , jonka jälkeen haluttaessa jaetaan kaavan I mukaiset yhdisteet (+)-tai (-)-stereokemiallisiin isomeereihin sinänsä tunnetulla tavalla.
Koska kaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen -hiiliatomi, ne voivat esiintyä stereokemiallisten isomeerien (enantio-morfien muodossa) muodossa. Tavallisilla komponentteihinjako-menetelmillä saadaan haluttujen yhdisteiden vastaavat (-)- tai {+)-muodot.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyödyllisiä anti-inflamma-torisia ominaisuuksia, kuten osoitetaan niiden aktiivisuudella etik-kahapolla aikaansaadussa kouristuskokeessa ja/tai Mycobacterium buty- 6 66369 ricum-kokeessa. Näissä kokeissa yhdisteiden on havaittu olevan voimakkaita antagonisteja etikkahapolla aikaansaaduissa kouristuksissa rotissa ja/tai Mycobacterium butyricum'11a aikaansaadussa niveltulehduksessa rotissa.
Kouristuskoe suoritettiin seuraavalla tavalla. Pidettiin naaraspuolisia Wistar-rottia (ruumiinpaino 100 - 5 g) nälässä yön yli ja injektoitiin intraperitoneaalisesti 0,5 ml etikkahappoliuos-ta. Valittiin rotat, joilla esiintyi vähintään 10 kouristusta ensimmäisten 10 minuutin aikana etikkahapon injektoimisesta ja annettiin 5 minuuttia myöhemmin suun kautta tutkimuksen kohteena olevaa yhdistettä. Kouristusten lukumäärä, ts. takaraajojen jännittäminen taaksepäin, laskettiin 15 minuutin koejakson aikana, 45 - 60 minuuttia tutkittavan yhdisteen vast, kantaja-aineen antamisen jälkeen. Kutakin annosmäärää kohti käytettiin vähintään kolmea rottaa. Merkittävän lääkevaikutuksen katsottiin tapahtuvan mikäli 15 minuutin koejakson aikana laskettuja kouristuksia oli vähemmän kuin 15 (P<0,05).
Seuraavassa esitettävät tulokset osoittavat pienintä tehokasta annosta (ED^q, mg/kg) tutkittua yhdistettä, p-(2-tenoyyli)-fenyylipropionihappoat verrattuna vastaavaan bentsoyyli-yhdistee-seen. Näissä koeolosuhteissa osoittautuu edellinen yhdiste 16 kertaa aktiivisemmaksi kuin jälkimmäinen yhdiste.
Pienin tehokas annos
Yhdiste (EE>50 · mg/kg) Voimakkuus suhde suun kautta p- (2-tenoyyli)fenyyli- propionihappo 0,08 (l) p-bentsoyyli-fenyyli- propionihappo 1,25 1/16 7 66369
Niveltulehduskoe suoritettiin seuraavalla tavalla. Injektoitiin urospuolisia Wistar-rottia (ruumiinpaino 235 i 15 g) ihon alaisesti hännän juureen 0,05 ml:11a Mycobacterium butyricum'in öljy-suspensiota. Takaraajojen käpälöiden ja nivelten halkaisijat mitattiin injektointipäivänä ja 2 viikkoa myöhemmin., ja valittiin ne rotat, joissa ilmeni niveltulehdusta, ts. merkittävää kasvua käpälien ja nivelten läpimitoissa, ja jaettiin rotat 3 eläintä käsittäviin ryhmiin.
Koe-eläimille annettiin tutkittavaa yhdistettä sekoitettuna juahemaiseen ruokaan 14 peräkkäisen päivän aikana. Tämän käsittely-jakson jälkeen mitattiin takaraajojen läpimitat uudelleen ja yhdisteiden teho arvioitiin vertaamalla käsiteltyjen eläinten lopullisia turpoamisasteita vastaaviin käsittelemättömiin vertailueläimiin. Pienin tehokas annos, on annos, jolla havaitaan merkittävää paisumisen alenemista verrattuna käsittelemättömiin vertailueläimiin. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Pienin tehokas annos
Yhdiste (ED^q, mg/kg) Voimakkuussuhde p-(2-tenoyyli)fenyyli- propionihappo 0,63 (T) p-bentsoyyli-fenyyli- propionihappo 10,0 1/16
Seuraavassa taulukossa on esitetty muilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä saatujen kokeiden tulokset.
8 66369
G
3 υ •Η Μ >1 +J —
>i CP Λ X
E tr m 3 £ ινο m mm o m o
-H — » « I I I ' | * --'I
1-1 i— m (N CM CM O (N LO
0) o V T- 4-J m v
U Q
3 W
Xl
O
o 0)
>1 O S -X
a» — o CP x; x tn ^ m m *- on en to n· »— co m tn 3Cp mmmiDtomoT-o en o to cm +JfE --------- — - - - I tn — γ-t— oooomoo o o o <—
I *H
1 U O
O = U 3 m I o a
x w CM
CM 1 CO CM —. CM
k ,— υ— a —cm — I en X en
K CM K
> , u u u
I1 e 2 2 S
— III
1 m n- m cm cm
' X i- — — K
' 'n >· WfficMCCKEfficMCM KcmKO
PS OOU00OOOKK O K O K
1 O U (JO U 2 o o — — — _^ ό ό ό y /m ffi
~—/ « KWWKKKEKK U5CMW
X
m en m m m K mmmen mmcnm
cm KKÄK cMKffiffiK KffiKK
« uucjcjuuucju υυυυ « -HKKKKKffiKffi u
T T
en X iCKrCKKKEECK S! K Ή ®
O U
9 66369
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ellei toisin ilmoiteta, ovat kaikki ainemäärät paino-osia.
Esimerkki 1 2-/p- (2-tenoyyli) fenyyl:L?propionihappo
Seosta, joka sisältää 30,3 osaa dietyyli-2-metyyli-2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli^nalonaattia ja 200 osaa 5-% natriumhydroksidi-liuosta, sekoitetaan ja refluksoidaan 6 tunnin ajan. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä sekoittaen. Seos suodatetaan ja vesifaasi erotetaan. Tämä pestään bentseenillä, tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja sekoitetaan 15 minuutin ajan. Tuote uutetaan kloroformilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäistä jäännöstä pestään kahdesti petrolieetterillä. Kiinteä tuote suodatetaan ja kiteytetään kahdesti asetonitriilistä; ensin lämpötilassa -20°C ja sitten 0°C, jolloin saadaan 2-/p-(2-tenoyyli)-fenyyli^/propionihappo, sp. 124,3°C.
Toistamalla esimerkin 1 mukainen menettely ja korvaamalla dietyyli-2-metyyli-2-/p-2-tenoyyli)fenyyli^malonaatti ekvivalentilla määrällä vastaavaa dietyyli-aroyylifenyylimalonaattia, saadaan seuraavia yhdisteitä: 2-/3-kloori-4-(2-tenoyyli) fenyyli,7propionihapoo, sp. 82,5°C, 2-^p-(5-metyyli-2-tenoyyli)fenyyli7propionihappo, sp. 93,7°C, 2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli/voihappo, sp. 122,8°C, ja 2-/3-metyyli-4-(2-tenoyyli)fenyyli^propionihappo, sp. 100,2°C.
Lähtöaineiden valmistus 9,6 osaa natriumhydridi-dispersiota, 55 %, suspendoidaan 3 kertaa vedettömään bentseeniin ja tämä dekantoidaan joka kerran. Sitten lisätään peräkkäin 200 osaa heksametyylifosforamidia ja tipoittaan 34,8 osaa dietyyli-2-metyylimalonaattia. Seosta lämmitetään lievästi, jolloin tapahtuu voimakas reaktio. Kun reaktio lakkaa, jäähdytetään seos ja lisätään 41,2 osaa p-fluorifenyyli-2-
* O
tienyyliketonia. Seos kuumennetaan lämpötilaan 100 C ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 10 tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan 400 osalla bentseeniä, pestään kahdesti vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös tislataan, jolloin saadaan dietyyli-2-me-tyyli-2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli/malonaatti, kp. 205 - 210°C/0,4 Torr.
10 66369
Toistamalla tämä menettely ja korvaamalla p-fluorifenyyli-2-tienyyliketoni sopivalla määrällä sopivaa p-fluorifenyyliaryyli-ketonia ja korvaamalla dietyyli-2-metyylimalonaatti ekvivalentilla määrällä sopivaa dietyylimalonaattia, saadaan seuraavia yhdisteitä : dietyyli-2-metyyli-2-/4-(2-tenoyyli)-m-tolyyli7malonaatti, kp.
186 - 193°C/0,2 Torr, dietyyli-2-/3-kloori-4-(2-tenoyyli)fenyyli7-2-metyylimalonaatti, kp. 225 - 235°C/0,6 - 0,8 Torr, dietyyli-2-metyyli-2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli^malonaatti, kp. 235 -240°C/1 Torr, dietyyli-2-etyyli-2-/p-(2-tenoyyli)fenyylijmalonaatti, kp. 175 -199°C/0,1 Torr.
Esimerkki 2 2-/p-(2-tenoyyli)fenyylj7propionihappo
Seosta, joka sisältää 7,3 osaa 2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli7~ propionitriiliä, 18 osaa rikkihappoa, 10 osaa vettä ja 10 osaa etikkahappoa,sekoitetaan ja refluksoidaan 2 tunnin ajan. Reaktio-seos kaadetaan jäämurskaan ja tuote uutetaan eetterillä. Orgaaninen kerros pestään laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Vesifaa-si tehdään happameksi suolahapolla ja tuote uutetaan eetterillä. Orgaaninen kerros kuivataan, sekoitetaan aktiivihiilen kanssa, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kiinteytyy hierottaessa petrolieetterillä. Kiinteä tuote suodatetaan ja kiteytetään asetonitriilistä, jolloin saadaan 2- /p-( 2-tenoyyli) fenyyl^ropioni-happo# sp. 121,1°C.
Toistamalla esimerkin 2 mukainen menettely ja korvaamalla 2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli7propionitriili ekvivalentilla määrällä vastaavaa aroyylifenyyliasetonitriiliä, saadaan seuraavat yhdisteet : 2-/p-(5-kloori-2-tenoyyli)fenyyl\7propionihappo, sp. 137,4°C, ja 2-metyyli-2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli7propionihappo, sp. 138,8°C.
11 66369 Lähtöaineiden valmistus 2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli7propionitriili
Suspensiota, joka sisältää 4,9 osaa natriumsyanidia 55 osassa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan samalla kuumentaen lämpötilaan 60°C. Sitten tähän lisätään kerralla 8,5 osaa p-(1-kloorietyyli)-fenyyli-2-tienyyliketonia ja sekoittamista lämpötilassa 60°C jatketaan 4,5 tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan eetterillä. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin jäännöksenä saadaan 2-/p-(2-tenoyyli) fenyyli7propionitriili.
p-(1-kloorietyyli)fenyyli-2-tienyyliketoni
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 43,7 osaa p-(1-hydroksietyyli)fenyyli-2-tienyyliketonia 180 osassa kuivaa bentseeniä, lisätään tipoittain 16 osaa tionyylikloridia. Lisäyksen jälkeen jatketaan sekoittamista huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään toluee-nia ja haihdutetaan vielä kerran. Saatu jäännös tislataan ja tisle kiteytetään etanolista huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan p—(1 — kloorietyyli)fenyyli-2-tienyyliketoni, sp. 60°C.
Esimerkki 3 2-/p-(2-tenoyyli)fenyylj7propionihapon natriumsuola
Seosta, joka sisältää 1 osan natriumhydroksidia 96 osassa 2-propanolia, kuumennetaan refluksointilämpötilaan ja sekoitetaan kunnes on saatu homogeeninen seos. Sitten tähän lisätään 6,25 osaa 2-/p-(2-tenoyyli) fenyyli,7propionihappoa ja seosta sekoitetaan ref-luksoiden tunnin ajan. Seosta käsitellään 0,5 osalla aktiivihiiltä ja suodatetaan piimään läpi. Sen jälkeen kun suodosta on sekoitettu 24 tuntia huoneen lämpötilassa, tuote suodatetaan ja kuivataan vakuumissa kalsiumkloridilla lämpötilassa 70°C, jolloin saadaan 2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli7propionihapon natriumsuola, sp. 187,4°C.
metyyli-2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli7propionaatti
Sekoitettuun seokseen, joka sisältää 28,2 osaa natrium-2-Zp-(2-tenoyyli)fenyyli7propionaattia ja 250 osaa heksametyylifos-foramidia, lisätään 56,8 osaa metyylijodidia huoneen lämpötilassa (lievästi eksoterminen reaktio). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan 1 000 osaan vettä ja tuo- 12 66369 tetta uutetaan 3 kertaa 140 osalla di-isopropyylieetteriä. Yhdistetyt uutteet pestään 200 osalla vettä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 35 osasta di-isopropyylieetteriä lämpötilassa 0°C, pestään jäähdytetyllä eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan metyyli-2-^/p-(2-tenoyyli) fenyyli7propionaatti , sp. 62°C.
Esimerkki 4 2-(dimetyyliamino)etyyli-2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli^propio- naatti-oksalaatti 1,3 osaa 78-% natriumhydridi-dispersiota suspendoidaan 3 kertaa vedettömään bentseeniin, joka dekantoidaan joka kerran. Sitten lisätään 75 osaa heksametyylifosforamidia, jota seuraa 10,4 osan 2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli7propionihappoa lisäys. Seosta kuumennetaan lämpötilaan 50°C ja kun reaktio (natriumsuolan muodostuminen) lakkaa, seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Lisätään 7 osaa N-(2-kloorietyyli)-N,N-dimetyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 18 tunnin ajan lämpötilassa 50°C. Reaktioseos jäähdytetään ja uutetaan 240 osalla bentseeniä. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin 100 osalla vettä, laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uudelleen 100 osalla vettä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kahdesti kromatografiakolonnissa piihappogeelillä, käyttäen eluointiaineena ensin kloroformia ja sitten kloroformin ja 5-% me-tanolin seosta. Eluointiaineen haihdutuksen jälkeen muutetaan jäännös oksalaattisuolaksi 2-propanolissa. Raaka suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanolista (aktiivihiiltä) lämpötilassa -20°C, jolloin saadaan 2-(dimetyyliamino)etyyli-2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli7pro-pionaatti-oksalaatti, sp. 117,4°C.
Toistamalla esimerkin 4 mukainen esteröintimenetelmä ja korvaamalla N-(2-kloorietyyli)-Ν,Ν-dimetyyliamiini ekvivalentilla määrällä N-(3-klooripropyyli)-Ν,Ν-dimetyyliamiinia tai ekvivalentilla määrällä N-(2-kloorietyyli)-N,N-dietyyliamiinia, saadaan seuraavat yhdisteet: 3-(dimetyyliamino)propyyli-2- 2-tenoyyli)fenyyli7propionaatti- oksalaatti, sp. 135 - 145°C, 2-(dietyyliamino)etyyli-2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli/propionaatti-hydro-kloridi, sp. 126,4°C.
66369
Esimerkki 5 2-/p-(2-tenoyyli)fenyyl47propionihydroksaamihappo
Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 12,6 osaa etyyli-2-/p-(2-tenoyyli)fenyylijpropionaattia 35 osassa metanolia, lisätään peräkkäin ja jäähdyttäen ensin 6,05 osan hydroksyyliamiinihydroklo-ridia liuos 35 osassa metanolia ja sitten 7,3 osan kaliumhydroksi-dia liuos 35 osassa metanolia. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan. Seos suodatetaan ja suodosta sekoitetaan 3 päivän ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kootaan veteen. Vesiliuos tehdään happameksi suolahappoliuoksella ja tuote uutetaan eetterillä. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen, tehdään emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella, pestään eetterillä ja vesifaasi tehdään happameksi väkevällä suolahapolla. Tuote uutetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografiakolonnissa piihappogeelillä, käyttäen eluointiaineena kloroformin ja 10-% metanolin seosta. Puhtaat fraktiot kootaan ja huuhteluaine haihdutetaan. Jäännös trituroidaan petrolieetterin ja di-isopropyylieetterin seokseen. Kiinteä tuote suodatetaan ja kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 2-/p-(2-tenoyyli)fenyyH7propionihydroksaamihappo, sp. 143,5°C.
Esimerkki 6 (+) -2~/p- (2-tenoyyli) fenyylj7propionihappo
Sekoitettuun seokseen, joka sisältää 20 osaa 2-/p-(2-tenoyyli) fenyylijpropionihappoa ja 9,3 osaa (-)- Ot-metyylibentsyyli-amiinia 200 osassa etanolia, lisätään 50 osaa vettä. Saostunut suola suodatetaan ja kiteytetään etanolin ja veden seoksesta (tilavuussuhteessa 10:2), jolloin saadaan raaka suolamuoto. Tämä fraktio uudelleenkiteytetään useita kertoja etanolin ja veden seoksesta (tilavuussuhteessa 10:2), kunnes saadaan vakio kiertokulma, jolloin saadaan (-)-2-^p-(2-tenoyyli)fenyyli/propionihapon Ol-metyylibent-syyliamiinijohdannainen, sp. 170, 5°C, fotj (1 ,98 % metanolissa) = -13,74°.
1,5 osaa (-)-2-/p-(2-tenoyyli) fenyyljjaropionihappo- Ct -metyylibents-yyliamiinia suspendoidaan veteen ja tehdään happameksi suolahapolla. Tuote uutetaan eetterillä. Orgaaninen suodos pestään vedellä, 14 66369 kuivataan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös kiteytyy trituroita-essa petrolieetterissä. Kiteinen tuote suodatetaan ja kuivataan vakuumissa lämpötilassa 50°C, jolloin saadaan (+)-2-/p-(2-tenoyyli)-fenyy1iJpropioni happo r DU (1 % metanolissa) = +44,5°.
Esimerkki 7 (-)-2-/p-(2-tenoyyli)fenyyl:i7propionihappo
Sekoitettuun seokseen, joka sisältää 30 osaa 2-/p-(2-tenoyyli) f enyyli/propionihappoa ja 14 osaa (+)-Cfc-metyylibentsyyliamii-nia 200 osassa etanolia lisätään 50 osaa vettä. Saostunut suola suodatetaan ja kiteytetään etanolin ja veden seoksesta (tilavuus-suhteessa 10:2), jolloin saadaan raaka suolamuoto. Tämä fraktio uu-delleenkiteytetään useita kertoja etanolin ja veden seoksesta (tilavuussuhteessa 10:2), kunnes saadaan vakio kiertokulma, jolloin saadaan (+)-2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli7propionihapon QS-metyylibents-yyliamiini-johdannainen, sp. 171#1°C, C<*J (2,02 % metanolissa) = +13,55°.
1 osa (+)-2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli/propionihappo-Ot-metyyli-bentsyyliamiinia suspendoidaan veteen ja tehdään happameksi suolahapolla. Tuote uutetaan eetterillä. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Öljymäinen jäännös kiteytyy trituroitaessa petrolieetterissä. Kiteinen tuote suodatetaan ja kuivataan vakuumissa lämpötilassa 50°C, jolloin saadaan (-)-2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli7propionihappo, M (1 % metanolissa) = -45,6°.
Esimerkki 8 2-metyyli-3-(2-tenoyyli)-2-fenyylipropionihappo
Seosta, joka sisältää 6 osaa 2-metyyli-3-(2-tenoyyli-2-fe-nyylipropionitriiliä, 2,7 osaa kaliumhydroksidia, 28 osaa etanolia ja 3,5 osaa vettä sekoitetaan ja refluksoidaan 44 tunnin ajan. Reak-tioseos haihdutetaan. Jäännös kootaan veteen ja pestään kahdesti 80 osalla eetteriä. Vesifaasi tehdään happameksi väkevällä rikkihap-poliuoksella. Erottunut öljymäinen tuote uutetaan eetterillä, kuivataan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös kiteytyy trituroitaessa petrolieetterissä. Tuote kiteytetään uudestaan asetonitriilistä lämpötilassa -20°C, jolloin saadaan ensimmäisenä fraktiona 2-metyy-li-3-(2-tenoyyli)-2-fenyylipropionihappo> sp. 118,7°C. Emäliuos 15 66369 haihdutetaan. Jäännös kiinteytyy trituroitaessa petrolieetteriin, jolloin saadaan toisena fraktiona 2-metyyli-3-(2-tenoyyli)-2-fenyy-lipropionihappo, sp. 100°C.
Esimerkki 9 2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli^propionihappo 400 osaan nestemäistä ammoniakkia lisätään vähäinen määrä ferrikloridia ja 3 osaa natriumia. Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, jonka jälkeen lisätään hitaasti 14,8 osaa 2-/p-(2-tenoyyli)-fenyyli7etikkahappoa 30 minuutin aikana ja seosta sekoitetaan edelleen 45 minuutin ajan. Lisätään tipoittain 13,6 osaa metyylijodidia ja reaktioseosta sekoitetaan 2,5 tunnin ajan. Sitten lisätään 400 osaa dietyylieetteriä ja seosta sekoitetaan sitten yli yön. Ammoniakki haihdutetaan ja jäljelle jäävä liuos tehdään happameksi lai-r mealla suolahapolla. Eetterikerros erotetaan ja uutetaan 10-% nat-riumhydroksidiliuoksella. Uute pestään eetterillä, tehdään happameksi ja uutetaan eetterillä. Eetteriliuos kuivataan natriumsulfaa-tilla ja eetteri haihdutetaan vakuumissa. Jäännös trituroidaan pet-rolieetterissä, suodatetaan ja kiteytetään kahdesti asetonitriilis-tä, ensin lämpötilassa -20°C ja sitten 0°C, jolloin saadaan 2-^p-(2-tenoyyli)fenyyli7propionihappo, sp. 121,1°C.
Esimerkki 10
Metyyli-2-/p-(2-tenoyyli)fenyylj/propionaatti
Seosta, joka sisältää 4,27 osaa litium-di-isopropyyliamidia ja 50 osaa tetrahydrofuraania, jäähdytetään lämpötilaan -78°C. Sitten tähän lisätään 10,4 osaa metyyli-2-^p-(2-tenoyyli)fenyyli^ase-taattia ja seosta sekoitetaan 40 minuutin ajan. Lisätään 6,25 osaa metyylijodidia liuotettuna 2,15 osaan heksametyylifosforamidia lämpötilassa -78°C ja seosta sekoitetaan edelleen tunnin ajan sen jälkeen, kun sen on annettu lämmetä huoneen lämpötilaan. Seos kaadetaan veteen. Saatua seosta uutetaan di-isopropyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään di-isopropyylieetteristä lämpötilassa 0°C, jolloin saadaan metyyli-2-^p-(2-tenoyyli)fenyylijpropionaatti, sp. 62°C.
16 66369
Esimerkki 11
Sekoitettuun seokseen, joka sisältää 5,2 osaa 2-£p-(2-tenoyyli) - fenyyli7propionihappoa 50 osassa kuivaa heksametyylifosforami-dia, lisätään 0,86 osaa 55,3-% natriumhydridi-dispersiota ja tätä sekoitetaan 1,5 tunnin ajan. Sitten lisätään 3,86 osaa oktyylibromi-dia ja 0,01 osaa kaliumjodidia. Tämän jälkeen jatketaan sekoittamista 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan bentseeniin ja ravistellaan kahdesti peräkkäin vedellä, kahdesti natriumhydrok-sidiliuoksella ja jälleen kahdesti vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kootaan eetteriin ja sekoitetaan aktiivihiilen kanssa. Suodatetaan ja suodos haihdutetaan uudelleen. Jäännös puhdistetaan kromatografiakolonnissa kloroformilla piihappogeeliä käyttäen. Puhtaat fraktiot kootaan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan oktyyli-2-£p- (2-tenoyyli)-fenyylijf-propioniaatti.
-1 IR-absorptio: esterikarbonyyli, maks. 1725 cm ketonikarbonyyli, maks. 1630 cm LIV-absorptio: (0,01-m HC1, 2-propanoli) : maks. 265 nm, t = 13 800 ja maks. 291 nm, L· = 13 500.
Vastaava etoksiyhdiste valmistettiin analogisella tavalla; tuote oli öljymäinen.
IR-absorptio: esterikarbonyyli, maks. 1720 cm ^ -Ί ketonikarbonyyli, maks. 1640 cm UV-absorptio (0,01-m HC1, 2-propanoli): maks. 265 nm, £ = 14 400, ja maks. 293 nm, E= 14 100.
Esimerkki 12
Seosta, joka sisältää 5,2 osaa 2-£p-(2-tenoyyli)-fenyyli^-propionihappoa, 4,8 osaa tionyylikloridia ja 32 osaa vedetöntä bents-eeniä, sekoitetaan ja refluksoidaan 3,5 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös haihdutetaan vielä kerran bentseenistä, jolloin saadaan jäännöksenä 2-£p- (2-tenoyyli >-fenyyli7propionyylikloridi.
Liuokseen, joka sisältää 1,5 osaa hydroksyyliamiinia 20 osassa dioksaania, lisätään liuos, joka sisältää 4,2 osaa 2-/p-(2-tenoyyli ) -fenyyli/propionyylikloridia 25 osassa dioksaania. Tämän jälkeen 17 66369 lisätään vielä 30 osaa dioksaania ja seosta sekoitetaan ja refluk-soidaan tunnin ajan. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan. Suodatuksen jälkeen käsitellään suodosta aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kiinteytyy tritu-roitaessa petrolieetterin ja di-isopropyylieetterin seokseen. Kiinteä tuote suodatetaan eroon, ja tuote kiteytetään 2-propanolista, jolloin saadaan 2-/p-(2-tenoyyli)fenyyli/propionihydroksaamihappo; sp. 143°C.

Claims (1)

18 66369 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien p-(2-tenoyyli)fenyy-lialkaanihappojen ja näiden johdannaisten valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on kaava Γ~!_ > V2 ° X y—co—v x>— C - C - Y I S \ —/ R K3 jossa X on vety, kloori tai metyyli, R on vety tai kloori, R2 on vety tai metyyli, ja on metyyli tai etyyli, ja Y on hydroksi, 1-8 hiiliatomia sisältävä alkoksi, di-alempi-alkyyli-amino-alempi-alkyylioksi tai hydroksyyliamino, tunnettu siitä, että a) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava R \ R2 1 il 1 X-Ί—CO-(/ \>-C-COOalkyyli IV s w I COOalkyyli jossa X, R ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, edullisesti emäksisissä olosuhteissa yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on ,_, R\ R2 P L 1 χ l J—CO ( y-CH-COOH I-a ε \—/ 19 66369 jossa X, R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa este-röidään mainittu yhdiste I-a tunnetuilla esteröintimenetelmillä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on _, R\ K2 XT X 1 X -L J—CO-Γ x)-CH -COOR - I-b jossa X, R ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^ on alkyyli tai di-alempi-alkyyliamino-alempialkyyli, tai b) hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava on R. R x_X ccX VJ2 Y pN VI R3 jossa X, R, R ja R, merkitsevät samaa kuin edellä, sinänsä tunnetul-2 ^ la tavalla, jotta saadaan vastaava happo, jonka kaava on _ R\ R2 1 il x -L li— CO—K x)-C-COOH I-C s \—I R3 jossa X, R, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) monoalkyloidaan yhdiste, jonka kaava on . _0_.>\ „ \ ci^-cooh i-d 20 6 6 3 6 9 jossa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, edullisesti metalloi-malla yksi ft-vetyatomeista ja tämän jälkeen käsittelemällä alkyy-lihalogenidilla, jotta saadaan yhdiste, jonka kaava on R \ X \ ^— CO ^ -CH-COOH I-f alkyyli jossa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai d) mono- tai dialkyloidaan esteri, jonka kaava on -O- — X--CO-( y-CH -COOR I-g w jossa X, R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, edullisesti ensin metalloimalla CX-vetyatomi tai -atomit, minkä jälkeen ne saatetaan reagoimaan alkyylihalogenidin kanssa, jotta saadaan yhdiste, jonka kaava on Rv alkyyli JTH >Λ 1 X-— CO-S, Γ-CH-COOR4 I-h tai R alkyyli i ii n1 alkyyli 21 66369 joissa kaavoissa X, R ja merkitsevät samaa kuin edellä, tai muuttamalla kaavan I-g mukainen yhdiste metallienolaatiksi ja sitten saattamalla reagoimaan alkyloivan aineen kanssa, jotta saadaan yhdiste, jonka kaava on Rv alkyyli i L _J' \ 1 X k j— CO-( ) CH-COOR. s \=/ jossa X, R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan mainittu kaavan I-a mukainen yhdiste happo-halogenidiksi, jonka kaava on i ii _y~\ 1 * X * -CO / \\—CH —C-halogenidi s \=/ jossa X, R ja merkitsevät samaa kuin edellä, ja edelleen korvataan tunnetuilla menetelmillä halogeeni yhdisteessä V tai 0R4~ ryhmä yhdisteessä I-b hydroksyyliaminoryhmällä, ja edelleen haluttaessa muutetaan tunnetuilla menetelmillä mainitut esterit kaavan I mukaisiksi vastaaviksi hapoiksi ja näiden vastaaviksi johdannaisiksi , jonka jälkeen haluttaessa jaetaan kaavan I mukaiset yhdisteet (+)-tai (-)-stereokemiallisiin isomeereihin sinänsä tunnetulla tavalla. 22 66369 Förfarande för fraroställning av terapeutiskt användbara p-(2-tenoyl)fenylalkansyror och derivat av dessa, vilka föreningar har formeln j~l va*2 ? X A s—CO —V 7— C - C - Y I \=/ i, väri X är väte, klor eller metyl, R är väte eller klor, Rj Mr väte eller metyl, och R^ är metyl eller etyl, och Y är hydroxi, alkoxi med 1-8 kolatomer, di-lägre-alkylamino-lägre-alkyloxi eller hydroxylamino, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln R _ \_ R2 X-li J—CO-(/ 7—C-COOalkyl IV s \=J I COOalkyl där X, R och R2 betecknar detsamma som tidigare, hydrolyseras, företrädesvis under basiska förhällanden, för framställning av en förening med formeln ,_, R2 fi il I/~\ 1 X-^— CO-C y CH-COOH I-a 23 66369 där X, R och R2 betecknar detsamma soin tidigare, och om sä önskas, förestras nämnda förening I-a enligt kända förestringsmetoder för framställning av en förening med formeln 1-1 Κχ I2 I 1 1 x —^ —{f y—ch -coor4 i-b där X, R och R2 betecknar detsamma som tidigare och R^ är alkyl eller di-lägre alkylamino-lägre-alkyl, eller b) en förening med formeln «jjLc^Y-Ic i-™ vi R3 där X, R, och R^ betecknar detsamma som tidigare, hydrolyseras pä i och för sig känt sätt, för framställning av motsvarande syra med formeln R\ R2 Ji il Kl x—— co—y—c-cooH i-c R3 där X, R, R2 och R^ betecknar detsamma som tidigare, eller 24 66369 c) en förening med formeln _ R\ _ X Ls.-C0--CH2-COOH I-d där X och R betecknar detsamma som tidigare, monoalkyleras, företrä-desvis genom metallbindning av en av öt-väteatomerna, följt av be-handling med en alkylhalogenid, för framställning av en förening med formeln R P L x —y—CO—) CH-COOH I-f alkyl där X och R betecknar detsamma som tidigare, eller d) en ester med formeln R X-□-C0-^-CH2-COOR4 I-g där x, R och R4 betecknar detsamma som tidigare, mono-eller dialky-leras, företrädesvis genom att först metallisera Ct-väteatomen eller -atomerna, följt av reaktion med en alkylhalogenid, för framställ-ning av en förening med formeln 25 6 6369 R >. alkyl ΓΧ X\J x—— co—( r—ch-coor4 i-h eller R XI Xv1 ^ \=y I 4 alkyl i vilka formler X, R och R^ betecknar detsamma som tidigare# eller ombildande av en förening med formeln I-g till ett metallenolat, varefter omsättes med ett alkyleringsmedel för framställning av en förening med formeln _ R\_ alkyl x —Il sJ-co —ch-coor4 i-h där X, R och R^ betecknar detsamma som tidigare, och om sä önskas, omvandlas nämnda förening med formeln I-a tili en syrahalogenid med formeln R R2 0 [j ii i il CQ -y-CH —C-halogenid V
FI3278/73A 1972-10-24 1973-10-23 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara p-2-tenoyl)fenylalkansyror och derivat av dessa FI66369C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30007972A 1972-10-24 1972-10-24
US30007972 1972-10-24
US39587773A 1973-09-10 1973-09-10
US39587773 1973-09-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI66369B FI66369B (fi) 1984-06-29
FI66369C true FI66369C (fi) 1984-10-10

Family

ID=26971576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3278/73A FI66369C (fi) 1972-10-24 1973-10-23 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara p-2-tenoyl)fenylalkansyror och derivat av dessa

Country Status (24)

Country Link
JP (2) JPS5940811B2 (fi)
AT (1) AT333269B (fi)
BE (1) BE806389A (fi)
BG (1) BG25209A3 (fi)
CA (1) CA1007643A (fi)
CH (1) CH597219A5 (fi)
CS (1) CS183719B2 (fi)
DD (1) DD110044A5 (fi)
DE (1) DE2353357C2 (fi)
DK (1) DK154899C (fi)
ES (1) ES419871A1 (fi)
FI (1) FI66369C (fi)
FR (1) FR2203635B1 (fi)
GB (1) GB1446239A (fi)
HU (1) HU168046B (fi)
IE (1) IE38402B1 (fi)
IL (1) IL43570A (fi)
LU (1) LU68666A1 (fi)
NL (1) NL179583C (fi)
NO (1) NO141651C (fi)
PH (1) PH12124A (fi)
SE (1) SE403911B (fi)
SU (1) SU719490A3 (fi)
YU (1) YU37106B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1036466B (it) * 1975-07-08 1979-10-30 Sigurta Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di derivati dell acido alfa fenilpropionico
FR2374033A1 (fr) * 1976-12-16 1978-07-13 Rhone Poulenc Ind Nouveaux acides thieno (3,2-b) thienylcarbonylphenylalcanoiques, leurs derives, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2345148A1 (fr) * 1976-03-24 1977-10-21 Lipha Nouvel acide propionique substitue, preparation et application
GB1569404A (en) * 1977-04-22 1980-06-11 Soc D Etudes Prod Chimique (2-isopropyl-4-(2'-theonyl)-5-methyl) phenoxy acetic acid
GB2030131B (en) * 1978-09-12 1982-12-22 Taiyo Pharma Ind Process for producing 2-(4-(2-thienyl-carbonyl) phenyl) propionic acid
JPS5538340A (en) * 1978-09-12 1980-03-17 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk Preparation of 2- 4-(2-thienylcarbonyl)phenyl propionic acid
JPS5538339A (en) * 1978-09-12 1980-03-17 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk Preparation of 2- 4-(2-thienylcarbonyl)phenyl propionic acid
JPS5825675B2 (ja) * 1979-02-02 1983-05-28 財団法人相模中央化学研究所 ケタ−ル誘導体
JPS5823873B2 (ja) * 1979-02-02 1983-05-18 財団法人相模中央化学研究所 置換フェニル酢酸誘導体の製造方法
ES479300A1 (es) * 1979-04-04 1979-07-01 Cusi Lab Procedimiento de obtencio de &-metil, 4(2'tienil carbonilz) fenil acetato de p-acetamido fenol.
EP0046337A3 (en) * 1980-08-20 1982-09-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them
CA2023954C (en) * 1989-10-17 1999-05-04 Hiroyuki Nohira Process for the optical resolution of 2-(3-benzoyl) phenylpropionic acid
JP6290947B2 (ja) * 2016-02-05 2018-03-07 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1226344A (fi) * 1967-07-31 1971-03-24
FR2113760A1 (en) * 1970-11-10 1972-06-30 Roussel Uclaf 5-Arylcarbonyl-3(or 4)-methylthien-2-yl alkanoic acids and esters - with antiinflammatory and analgesic activity

Also Published As

Publication number Publication date
IL43570A (en) 1977-05-31
JPS4993346A (fi) 1974-09-05
LU68666A1 (fi) 1974-01-03
YU37106B (en) 1984-08-31
BG25209A3 (en) 1978-08-10
NO141651C (no) 1980-04-16
DE2353357C2 (de) 1982-04-01
NL179583C (nl) 1986-10-01
JPS5940811B2 (ja) 1984-10-03
IE38402B1 (en) 1978-03-01
DD110044A5 (fi) 1974-12-05
CA1007643A (en) 1977-03-29
NL7314629A (fi) 1974-04-26
NO141651B (no) 1980-01-07
CS183719B2 (en) 1978-07-31
ES419871A1 (es) 1976-08-01
IL43570A0 (en) 1974-03-14
AU6176573A (en) 1975-04-24
YU275973A (en) 1982-06-18
FR2203635A1 (fi) 1974-05-17
DK154899B (da) 1989-01-02
SU719490A3 (ru) 1980-02-29
DE2353357A1 (de) 1974-05-09
FR2203635B1 (fi) 1977-09-09
IE38402L (en) 1974-04-24
GB1446239A (en) 1976-08-18
SE403911B (sv) 1978-09-11
ATA900773A (de) 1976-03-15
JPS5865243A (ja) 1983-04-18
CH597219A5 (fi) 1978-03-31
HU168046B (fi) 1976-02-28
DK154899C (da) 1989-05-29
PH12124A (en) 1978-11-07
BE806389A (nl) 1974-04-23
AT333269B (de) 1976-11-10
JPS5938237B2 (ja) 1984-09-14
FI66369B (fi) 1984-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66369C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara p-2-tenoyl)fenylalkansyror och derivat av dessa
FI69451B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler
FI75830C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara metylendifosfonsyraderivat.
CH633515A5 (de) Substituierte phenylessigsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung.
IE73223B1 (en) 2-thienylglycidic acid derivative process for its preparation and its use as synthetic intermediate
JPS591711B2 (ja) ５−テノイルピロ−ル酢酸誘導体の製造法
US3956374A (en) Aryl-oxo-heptenoic acids
HU178302B (en) Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides
DE4127842A1 (de) 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
AU611480B2 (en) Alkadiene derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JPH0337539B2 (fi)
EP0005559B1 (de) Phenylaminothiophenessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
FI81346B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -/10-oxi-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/ tiofen-4-yliden/karboxylsyraderivat.
US4127667A (en) Substituted thiopyrano(4,3-b)pyrans
US4705802A (en) Omega-aryl-alkylthienyl-compounds and process for the treatment of chronically inflammatory processes in humans
Swaminathan et al. N-Mannich Bases of 3-Substituted Indoles and Alkylations with Some N-Indolylmethyltrimethylammonium Iodides1, la
CH574921A5 (en) Anti-inflammatory alpha-aminophenyl carboxylic acids
CS216206B2 (en) Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole
NO832810L (no) 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling.
IE48791B1 (en) Anti-arthritic hydroxyacetic acid derivatives,pharmaceutical compositions thereof,and processes for their manufacture
GB2027022A (en) Pyridoxine derivatives and their use
IL32089A (en) P-(pyrryl-1)-phenyl alkanoic acids,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59186962A (ja) イミダゾリン誘導体およびそれを含有する医薬
US4189607A (en) Anilionotropone derivatives
JPS6054318B2 (ja) アロイル置換フエニル酢酸誘導体類の製造方法