FI69451B - Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI69451B FI69451B FI792683A FI792683A FI69451B FI 69451 B FI69451 B FI 69451B FI 792683 A FI792683 A FI 792683A FI 792683 A FI792683 A FI 792683A FI 69451 B FI69451 B FI 69451B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- fluorophenyl
- imidazole
- pyridyl
- ether
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
KUULUTUSJULKAISU , Q * c 1
«llllli B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT O 4 O I
C ,45) Patentti myönnetty
Patent mollelnt 10 C2 102G
(51) Kv.lk.7lnt.Cl.* C 07 0 233/91, 401 /04 , 409/0** SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 792683 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 29.08.79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 29.08.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 01 ,03-80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. -
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicend 3i.IO.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 29.08.78 06.03.79 USA(US) 937715, 018023 Toteennäytetty-Styrkt (71) E.l. du Pont de Nemours and Company, 1007 Market Street, Wilmington,
Delaware 19898 , USA(US) (72) Saul Carl Cherkofsky, Wilmington, Delaware, USA(US) (7*+) Oy Koi ster Ab (54) Menetelmä tu 1 ehduksenvas ta i sten 4,5_diaryy1i-2-nitroimidatsolien valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av antiinflammatoriska 4 ,5~d ia ry 1 -2-n i t roimidazol er US-patenttijulkaisussa no 3 707 475 (Lombardino) on esitetty tulehduksenvastaisia 4,5-diaryyli-2-substituoituja imidatsoleja.
US-patenttijulkaisuissa n:ot 3 505 350 ja 3 651 080 (Doebel) on esitetty edellisessä 4-alkyyli-5-aryyli-1-substituoitu-2-merkapto-imidatsoleja ja jälkimmäisessä 4-alkyyli-2-aryylitio-5-aryyli-1-subs-tituoituimidatsoleja.
Zauer, K., et ai., Chem. Ber., 106, 1638 (1973) ovat kuvanneet 4,5-bis(4-metoksifenyyli)-2-metyylitioimidatsoleja ja 4,5-bis(4-kloo-rifenyyli)-2-metyylitioimidatsoleja ehdottamatta kuitenkaan mitään käyttöä niille.
Useissa julkaisuissa, kuten Current Sei. India, 17, 184-185 (1948) ja Acta Chem. Acad. Sei. Hung., 79 (2) 197-212 (1973), on kuvattu difenyyli-imidatsoleja, joiden substituentteina on metyyli, propyyli, allyyli ja asetonyyli.
69451 US-patenttijulkaisuissa 3 901 908 ja 3 929 807 sekä DE-hake-musjulkaisussa 2 805 166 on kuvattu tulehduksenvastaisia 2-substi-tuoituja 4,5-diaryyli-imidatsoleja.
Turvallisen ja tehokkaan tulehduksen vastaisen lääkeaineen tarve on jatkuvasti olemassa. Tulehdus on tautitila, jossa esiintyy punotusta, kuumetta, turvotusta ja kipua. Niveltulehdus eri muodoissaan on yleisin ja vakavin tulehdussairauksista. Vammoihin ja infektioihin liittyy myös tulehdus, ja niiden käsittelyssä käytetään usein tulehduslääkettä. Useimpien kaupallisten tulehduksenvastaisten lääkkeiden käyttöä rajoittaa niiden myrkyllisyys ja haitalliset sivuvaikutukset. Monet niistä aiheuttavat ruuansulatushäiriöitä ja muita sivuvaikutuksia, kuten muutoksia verisoluissa ja keskushermostosys-teemissä. Adreno-kortikosteroidit aiheuttavat häiriöitä ruuansulatus-elimistössä ja normaalin adrenaalitoiminnan alenemista.
Esillä oleva keksintö syntyi tuloksena ponnisteluista kehittää uusi niveltulehduksenvastainen yhdiste, jolla on hyvä tulehduksen vastainen aktiivisuus ja mahdollisimman vähäiset sivuvaikutukset, ja jota siten voidaan tehokkaammin kuin nykyisiä lääkkeitä käyttää niveltulehduksen hoitoon.
Tulehduksenvastaisten ominaisuuksiensa lisäksi joillakin keksinnön mukaisista yhdisteistä on kokeissa osoittautunut olevan anal-geettista aktiivisuutta. Tämä ominaisuus on toivottu niveltulehduksen ja sen tapaisten tautien käsittelyssä, mutta tällaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös ainoastaan kivun lievittämiseen.
Keksinnön kohteena on menetelmä tulehduksenvastaisten 4,5-di-aryyli-2-nitroimidatsolien valmistamiseksi, joiden kaava on
R1 N
i y— NC>2 (I) r9^n''
2 H
jossa R.| ja 1*2 ovat toisistaan riippumatta 3 69451 O - Te] ΙοίΪ1 n ' * ·\Χ tai L-
\ V
2 sillä edellytyksellä, että ainakin toinen ryhmistä R^ ja R2 on ^ Yl
• - 'V I
H1 ' Χγ2 jossa Y.j on F, Cl, N(CH.j)2 tai -C^-alkoksi, ja Y2 on H, F tai Cl tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, kun ainakin toinen ryhmistä ja R2 on 3-pyridyyli tai kaavan x;V1 Y2 mukainen ryhmä, jossa Y^ on N(CH2)2, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien metallisuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että nitra-taan yhdiste, jonka kaava on R1 •-N;> (ii> R2 1 z Pr jossa Pr on suojaryhmä, ja R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio- tai metallisuolaksi.
Niiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joissa yhdisteissä toinen Reistä ja R2:sta on 3-pyridyyli ja/tai 4 69451 ΊοΓ ' Υ2 jossa Y.j on NiCH^)^, ovat fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostetut suolat, kuten hydrokloridi, sulfaatti, fosfaatti ja nitraatti.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden sopivia metallisuoloja ovat esimerkiksi natriumin, kaliumin ja kalsiumin suolat.
Tulehduksen vastaisen aktiivisuutensa vuoksi edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa a) R. ja R2 ovat toisistaan riippumatta
1 Y
yOs1 ί ) tai 2 f ja edullisemmin \ tai ^^^Y1 b) sellaiset, joissa joko R. tai R_ on Γ? Y.j on F, Cl tai OCH^ ja on edullisemmin para-asemassa, ja Y2 on H.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R1 ja R2 ovat kumpikin--^ ~ y— F ja sellaiset, joissa R. ja R„ ovat kumpikin-/^ \- OCH, vt/
Kaavan I mukaisia yhdisteistä voidaan valmistaa saattamalla ensin 4,5-substituoitu imidatsoli (II) reagoimaan sopivan reagenssin, 5 69451 kuten bentsyylikloorimetyylieetterin, 2-klooritetrahydrofuraanin, di-hydropyraanin, bentseenisulfonyylikloridin tai etyylivinyylieetterin kanssa (reaktiokaava A). Saatua 4,5-disubstituoitu-1-(substituoitu)-imidatsolia (III) käsitellään sitten vahvalla emäksellä, kuten n-but-yylilitiumilla ja sen jälkeen dityppitetroksidilla tai muulla sopivalla nitrausaineella, kuten asetyylinitraatilla tai alkyylinitraatilla (reaktiokaava B). Valitsemalla sopiva suojaryhmä ja reaktioseoksen jatkokäsittelyolosuhteet saadaan haluttu 4,5-disubstituoitu-2-nitro-imidatsoli eristettyä suoraan.
R R. \ m
*1 N v 1 W
A. j + Suojaryhmä . 7 / (Pr) > / R N / N 7
2 H R2 lr III
II
R Rl N
^ N \ ) n-BuLi x \ B. |^2) N?04 )"Ν02 Η,^Ν ' 3'
2 I H
Pr I
III
Kaavan II mukaiset 4,5-disubstituoitu-imidatsolit ovat kaupallisesti saatavia, tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, esim. H. Bredereck'in et ai., Ber, 86, 88 (1953) ja Ber., 92, 338 (1959) kuvaamilla menetelmillä.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin, joita käytetään suolojen valmistuksessa.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Osat ovat paino-osia ja lämpötilat Celsius-asteita, jollei muuta ilmoiteta.
____- - li 6 69451
Esimerkki 1 4,5-bis(4—fluorifenyyli)-2-nitroimidatsoli
Seosta, jossa oli 124 g (0,484 moolia) 4,5-bis(4—fluorifenyyli)-imidatsolia, 84 g (1,0 mooli) dihydropyraania, 20 g booritrifluori-dieetteraattia ja 1 litra etyyliasetaattia, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen viikonlopun yli. Ohutkerrosanalyysi (etyyliasetaatti) osoitti, että läsnä oli jonkin verran muuttumatonta lähtöainetta, joten seokseen lisättiin 20 g (noin 0,24 moolia) dihydropyraania ja 5 g boortrifluoridieetteraattia ja kuumennusta jatkettiin yön yli. Sitten seos laimennettiin 1 litralla eetteriä ja pestiin 10-%:isella natrium-bikarbonaattiliuoksella (3x1 litra). Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa. Jäännös kiteytettiin metyyli-sykloheksaanista (jolloin pieni määrä liukenematonta lähtöainetta ensin suodatettiin), jolloin saatiin 140,2 g (85 %) 4,5-bis(4-fluorifenyyli) -1-(2-tetrahydropyranyyli)-imidatsolia valkeana kiinteänä aineena, sp. 149-152°. F-NMR osoitti sen puhtaudeksi noin 95 %. Osa tuotteesta puhdistettiin kromatografoimalla, jolloin sp. oli 158-159°. IR: 3,25/1 (=CH) , 3,38, 3,49 /1 (tyydyttynyt CH) , 6,22, 6,28, 6,41 , 6,60, 6,69 μ (C=C ja/tai C=N), 8,20 μ (CF), 9 μ alue (C-O-C). H-NMR: m (1,4-2,1 £ , 6H) , m (3,4 S , 1H) , m (4,0 6, 1 H) , m (4,7 £, 1H), m (6,6-7,56/ 8H), 8H), s (7,8 Λ, 1H). F-NMR: kaksi multiplettia (112,46 ja 116,5 ci, kumpikin eronneet singeltiksi) .
Seokseen, jossa oli 17,0 g (50 mmoolia) 4,5-bis(4-fluorifenyyli) -1-(2-tetrahydropyranyyli)imidatsolia, 6,4 g (55 mmoolia) Ν,Ν,Ν',N'-tetrametyleenidiamiinia ja 200 ml eetteriä, lisättiin -78°:ssa tipoittain 35 ml (55 mmoolia) 1,6-m butyylilitiumia. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 7,9 g (86 mmoolia) dityppitetroksidia 50 ml:ssa eetteriä. Reaktioseos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, sitten se jaettiin 5-%:isen natrium-bikarbonaattivesiliuoksen ja eetterin kesken. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 21,7 g meripihkanväristä öljyä.
öljyä kuumennettiin joitakin minuutteja etanolin (125 ml) ja 1-n HCl-vesiliuoksen kanssa. Sitten reaktioseos haihdutettiin tyhjössä.
Tuote kromatografoitiin ja kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 6,1 g 4,5-bis(4-fluorifenyyli)-2-nitroimidatsolia, sp.
245-246° (hajoaa). Sen IR-, NMR- ja F-NMR-spektrit olivat odotettua rakennetta vastaavat.
69451 7
Analyysi kaavasta C.j 5HgF2N302: laskettu: C 59,81 H 3,01 N 13,95 saatu: C 60,21 H 3,03 N 13,55.
Esimerkki 2 4,5-bis(4-metoksifenyyli)-2-nitroimidatsoii
Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulla menetelmällä 4.5- bis(4-metoksifenyyli)imidatsolista saatiin 50 %:n saannolla 4.5- bis(4-metoksifenyyli)-1-(2-tetrahydropyranyyli)imidatsolia valkeana kiinteänä aineena, sp. 123-125°. IR: 3,26 yu (=CH), 3,40, 3,53 μ (tyydyttynyt CH) , 6,17, 6,32, 6,58, 6,68 μ (C=C ja/tai ON) , 8,03 μ (aryyli-0) , 9,60 ja 9,72 yu (C-O-C) . H-NMR: m (1 ,3-2,1 , 6H) , kaksi singlettiä (3,75-3,85 <$, 6H), m (3,2-4,2 ά, 2H),~t (4,85 Sr 1H), kaksi A2B2 kvartettia (6,7-7,6 &, 8H), s (7,85 &, 1H).
Analyysi, kaavasta C22H24N2°3: laskettu: C 72,51 H 6,64 N 7,69 saatu: C 72,32 H 6,35 N 7,37.
Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä 14,5 g 4,5-bis(4-metoksifenyyli) -1-(2-tetrahydropyranyyli)imidatsolia muutettiin 4,5-bis(4-metoksifenyyli)-2-nitroimidatsoliksi. Kromatografoimalla saatiin ana-lyysinäyte, sp. 174° (hajoaa). IR- ja NMR-spektrit olivat odotettua rakennetta vastaavat.
Kaavasta laskettu massa: 325,1062 171534 saatu massa: 325,1030.
Esimerkki 3 4-(4—fluorifenyyli)-5-(2-tienyyli)-2-nitroimidatsoli Seokseen, jossa oli 100,0 g (0,65 moolia) 4-fluorifenyyli-etikkahappoa ja 260,0 g tiofeenia, lisättiin 40°:ssa tipoittain 150,0 g (0,71 moolia) trifluorietikkahappoanhydridiä. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia, se jäähdytettiin ja kaadettiin sitten jäälle. Vesikerros tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja tuote uutettiin eetteriin. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaattina ja haihdutettiin, jolloin saatiin 150,5 g öljyä. Kiteyttämällä metanolista saatiin 94,1 g 2-(4-fluorifenyyli)-1-(2-tienyyli)etanonia, sp. 60-61°C.
8 69451
Analyysi, laskettu kaavasta C^HgFOS: C 65,45 H 4,09 saatu: C 65,45 H 4,06.
Liuokseen, jossa oli 94,1 g (0,43 moolia) 2-(4-fluorifenyyli)-1 -(2-tienyyli)etanonia 700 mlrssa eetteriä, lisättiin huoneen lämpötilassa tipoittain 65,0 g (0,41 moolia) bromia liuoksena 140 ml:ssa metyleenikloridia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 125,0 g 2-bromi-2-(4-fluorifenyyli)-1-(2-tienyyli)etanonia.
Seosta, jossa oli 2-bromi-2-(4-fluorifenyyli)-1 -(2-tienyyli)-etanonia ja 465 ml formamidia, kuumennettiin ilmajäähdyttimen alla kaksi tuntia. Reaktioseos sai jäähtyä huoneen lämpötilaan ja tuote (73,3 g) 4-(4-f luorifenyyli)-5-( 2-tienyyli) imidatsoli , sp. 182-189°, eristettiin suodattamalla. Siitä valmistettiin analyysinäyte kiteyttämällä nitrometaanista. Sp. 200-202°. H-NMR: m (6,9-7,7 <*> , 7H) , s (7,8 f>, 1 H) .
Analyysi kaavasta C^3HgN2FS: laskettu: C 63,93 H 3,69 N 11,48 saatu: C 63,43 H 3,82 N 11,56.
Esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulla menetelmällä saatiin 35,0 g:sta 4-(4-fluorifenyyli)-5-(2-tienyyli)imidatsolia 56,6 g 4(5)-(4-fluorifenyyli)-5(4)-(2-tienyyli)-1-(2-tetrahydropyran-yyli)imidatsolia. Kromatografoimalla neutraalilla aluminiumoksidilla (Woelm aktiivisuusaste I) ja eluoimalla kloroformilla saatiin 30,0 g puhdasta materiaalia kahden isomeerin seoksena. H-NMR: m (1,4-2,1 6, 6H) , m (3,3 ,S , 1H) , m (4,0 6 , 1H) , m (4,8 ^ , 1H) , m (6,7-7,7 rW 7H), 2 s (7,9 6 f 1H).
Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saatiin 30,0 g:sta 4(5)-(4-fluorifenyyli)-5(4)-(2-tienyyli)-1-(2-tetrahydropyranyyli)-imidatsolia 4-(4-fluorifenyyli)-5-(2-tienyyli)-2-nitroimidatsolia. Raakatuote puhdistettiin liuottamalla 0,2-m KOH-vesiliuokseen, suodattamalla ja tekemällä suodos happameksi etikkahapolla, jolloin saatiin analyysinäyte, sp. 177,5 - 179°. Sen IR- ja NMR-spektrit vastasivat odotettua rakennetta.
Kaavasta ^HgFN^C^S laskettu massa; 289 saatu massa: 289.
Analyysi kaavasta gHgFNgC^S: laskettu: C 53,98 H 2,77 N 14,53 saatu: C 54,5 H 2,84 N 14,4.
ti 9 69451
Esimerkki 4 4-(4-etoksifenyyli)-5-(4-fluorifenyyli)-2-nitroimidatsoli Seosta, jossa oli 24,4 g (86,5 mmoolia) 4-(4-etokslfenyyli)- 5-(4-fluorifenyyli)imidatsolia, 12,5 g (0,173 moolia) etyylivinyyli-eetteriä ja 11,2 g (86,8 mmoolia) dikloorietikkahappoa 175 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen useita tunteja. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 20-%risen KOH-vesiliuoksen (85 ml) kanssa yön yli. Tolueenikerros erotettiin, pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 21,6 g 4(5)-(4-etoksifenyyli) -5-(4)-(4-fluorifenyyli)-1-(1-etoksietyyli)imidatsolia öljynä. öljy kromatografoitiin neutraalilla aluminiumoksidilla (Woelm aktiivisuusaste I) ja eluoitiin kloroformilla, jolloin saatiin 18,0 g puhdasta tuotetta. H-NMR: m (1 ,0 — 1,8 Λ , 9H) , q (3,2 <λ>, 2H) , q (4,1 «j’, 2H) , q 5,1 ^, 1 H) , m (6,7-7,7 Λ, 8H) , s (7,8 S, 1H) .
Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saatiin 8,5 g:sta 4(5)-(4-etoksifenyyli)-5(4)-(4-fluorifenyyli)-1-(1-etoksietyyli)-imidatsolia 4-(4-etoksifenyyli)-5-(4-fluorifenyyli)-2-nitroimidatso-lia. Sen IR- ja NMR-spektrit olivat odotettua rakennetta vastaavat. Kromatografoimalla Silica-AR:llä ja eluoimalla kloroformilla sekä kiteyttämällä 1-klooributaanista, saatiin analyysinäyte, sp. 176° (hajoaa).
Kaavasta C^H^N^FO^ laskettu massa: 327 saatu massa: 327.
Analyysi kaavasta C17Hl4N3F03 laskettu: C 62,39 H 4,28 N 12,84 saatu: C 62,4 H 4,33 N 12,6.
Esimerkki 5 4-(3,4-dikloorifenyyli)-5-fenyyli-2-nitroimidatsoli Seosta, jossa oli 4-(3,4-dikloorifenyyli)-5-fenyyli-imidatsolia (14,5 g, 50 mmoolia), etyylivinyylieetteriä (10 ml, 100 mmoolia) ja dikloorietikkahappoa (4,2 ml, 50 mmoolia) 100 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ^-kaasussa tunnin ajan. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 50 ml 20-%:ista NaOH-vesiliuosta, ja seosta sekoitettiin yön yli, sitten sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa kaksi vrk. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ^CO^lla ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa, jolloin saatiin 4-(5)-(3,4-di- 10 69451 kloorifenyyli)-5(4)-fenyyli-1-(1-etoksietyyli)imidatsolia öljynä.
H-NMR 1 ,13 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,63 &(d, J = 6 Hz, 3H) , 3,3 <S (2 q, J - 7 Hz, 2H) , 5,13<$(q, J = 6 Hz, 1H) , 7,28-7,8 ,S(m, 8H) , 7,91 £ (s, 1H) .
Saatua 4-(5)-(3,4-dikloorifenyyli)-5(4)-fenyyli-1- (1-etoksietyyli) imidatsoli (50 mmoolia) ja Ν,Ν,Ν',N'-tetrametyylietyleenidi-amiinia (7,5 ml, 55 mmoolia) 200 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytettiin -78°:seen ^-kaasussa, ja siihen lisättiin tipoittain 1,6-m n-butyylilitiumia (41 ml, 65 mmoolia). 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin dityppitetraoksidin (7 ml, 110 mmoolia) liuos 25 mlrssa eetteriä. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan -78°:ssa, sitten sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Tumma seos kaadettiin 300 ml:aan kyllästettyä NaHCO^-vesiliuosta, ja seos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja jaettiin kahdeksi annokseksi (3:1). Suurempi annos haihdutettiin kiertohaihduttimessa, jäännös liuotettiin 125 ml:aan etanolia, liuokseen lisättiin 30 ml 1-n HC1, ja seosta keitettiin palautus jäähdyttäen 10 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 35 ml:11a vettä. Kiteet koottiin, pestiin 0,1-n KOH:lla ja kiteytettiin uudelleen metyleenikloridista, jolloin saatiin 1,2 g 4-(3,4-dikloorifenyyli)-5-fenyyli-2-nitroimidatsolia, sp. 248-249°C (hajoaa). IR- ja H-NMR-spektrit vastasivat odotettua rakennetta MS 333 (M+).
Analyysi kaavasta ^HgN^02Cl2: laskettu: C 53,91 H 2,71 N 12,58 saatu: C 53,86 H 2,54 N 12,67.
Esimerkki 6 4-(4-fluorifenyyli)-5-(3-pyridyyli)-2-nitroimidatsoli Seos, jossa oli 82,0 g (0,6 moolia) metyylinikotinaattia ja 81,0 g (0,6 moolia) p-fluoribentsyylisyanidia, lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa oli 0,9 moolia natriumetoksi-dia 250 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli, se jäähdytettiin ja kaadettiin sitten jääveteen. Vesi-liuos pestiin eetterillä ja tehtiin sitten happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Sakka suodatettiin ja pestiin vedellä. Sakan ja 48-%:isen bromivetyhapon (350 ml) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen. Reaktioliuos sai jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja
II
n 69451 muodostuneet kiteet suodatettiin. Kiteet suspendoitiin veteen, joka tehtiin sitten emäksiseksi ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin eetteriin, uute kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 77,9 g fluoribentsyyli-3-pyridyyliketonia, värittöminä kiteinä, sp. 64-65°. IR: 6,0 m (C=0). H-NMR: s (4,3 4 , 2H), m (6,9-7,6 £, 5H), d/t (8,2, 1H), d/d (8,8 &, 1H), d (9,3^ , 1 H) .
Liuos, jossa oli 15,0 g (69,8 mmoolia) 4-fluoribentsyyli-3-pyridyyliketonia 120 ml:ssa etikkahappoa, tiputettiin huoneen lämpötilassa sekoittaen liuokseen, jossa oli 12,3 g (76,9 mmoolia) bromia 120 ml:ssa etikkahappoa. Sekoitettiin yön yli ja muodostunut sakka, 18,4 g <x-bromi-4-fluoribentsyyli-3-pyridyyliketonihydrobromidia suodatettiin .
Seosta, jossa oli <X-bromi-4-fluoribentsyyli-3-pyridyyliketo-nihydrobromidia 150 ml:ssa formamidia, keitettiin ilmajäähdyttimen alla typpikehässä kaksi tuntia. Reaktioseos sai jäähtyä huoneen lämpötilaan ja kaadettiin sitten veteen. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja tuote uutettiin eetteriin. Yhdistetyt eetteri-uutteet pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7,5 g 4-(4-fluorifenyyli)-5-(3-pyridyyli)imidatsolia. Tuote puhdistettiin kromatografoimalla neutraalilla aluminiumoksidilla (Woelm aktiivisuusaste I) ja eluoimalla etyyliasetaatti/tetrahydrofuraani-seoksilla sekä kiteyttämällä eetteristä, jolloin saatiin 2,2 g puhdasta imidatsolia, sp. 154-156°. H-NMR: m (6,8-7,58 S, 5H), s (7,6^, 1 H) , d/t (7,8 6, 1 H) , d/d (8,4^, 1H), d (8,7 ^ , 1H).
Analyysi kaavasta C^H^FN^: laskettu: C 70,29 H 4,18 N 17,57 saatu: C 70,3 H 4,43 N 18,0.
Vaihtoehtoinen menetelmä: seosta, jossa oli 28,8 oi-bromi-4-fluoribentsyyli-3-pyridyyliketonihydrobromidia ja 40,0 g kaliumase-taattia 50 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin eetteriin. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä ja sitten 10-%:isella natriumbikarbonaattivesiliuoksella. Eetteriuute kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 250 ml:aan 1-n HCl-vesiliuosta, ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 12 69451 minuuttia, se jäähdytettiin ja tehtiin emäksiseksi kiinteällä natrium-karbonaatilla. Tuote uutettiin eetteriin, ja yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 16,5 g oL-hydroksi-4-fluoribentsyyli-3-pyridyyliketonia.
16,5 g cx-hydroksi-4-fluoribentsyyli-3-pyridyyliketonia saatettiin reagoimaan ammoniumtiosyanaatin (12,5 g) kanssa 1-propanolissa kuumentamalla palautusjäähdyttäen, jolloin saatiin 11,3 g 4-(4-fluori-fenyyli)-5-(3-pyridyyli)-1H-2-imidatsolietiolia, sp. 335-338° (hajoaa) .
8,2 g 4-(4-fluorifenyyli)-5-(3-pyridyyli)-1H)-2-imidatsolietio-lia lisättiin huoneen lämpötilassa annoksittain 30 ml:aan 35-%:ista typpihappoa. Seosta sekoitettiin yön yli, reaktioseos laimennettiin vedellä ja tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla. Tuote uutettiin etyyliasetaattiin, uute kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5,3 g 4-(4-fluorifenyyli)-5-(3-pyridyyli)imi-datsolia.
Esimerkin 4 ensimmäisessä kappaleessa kuvatulla tavalla saatiin 1,5 g:sta 4-(4-fluorifenyyli)-5-(3-pyridyyli)imidatsolia 4(5)-(4-fluorifenyyli)-5(4)-(3-pyridyyli)-1-(1-etoksietyyli)imidatsolia. Kromatografoimalla neutraalilla aluminiumoksidilla (Woelm aktiivi-suusaste I) ja eluoimalla tetrahydrofuraanilla saatiin puhdasta materiaalia. H-NMR: t (1,2 Λ , 3H) , d (1 S , 3H) , m (3,0-3,4 <5, 2H) , q (5,1 r1), 1H) , m (6,8-7,5 Λ , 5H) , t (7,7 ^ , 1H) , s (7,8 Λ , 1H) , d/d (8,4 £ , 1H), d (8,7 S , 1 H).
Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä 1,0 g:sta 4(5)-(4-fluorifenyyli) -5(4)-(3-pyridyyli)-(1-etoksietyyli)imidatsolia saatiin 4-(4-fluorifenyyli)-5-(3-pyridyyli)-2-nitroimidatolisä. Rf = 0,19 (ohutkerroskromatografia, silikageeli G, etyyliasetaatti:metanoli, 90:10).
Farmakologiset kokeet
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ja tunnettujen lääkkeiden vaikutusta niveltulehdukseen kokeiltiin standardikokeilla, joilla saadut tulokset vastaavat hyvin lääkkeellä saatua vaikutusta ihmisiin. Kokeena käytettiin adjuvantti-indusoitua niveltulehdusta rotilla. Julkaisussa Federation Proceedings, voi. 32, no. 2, 1973, "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimenta Therapeutics, todetaan, että "Kokeessa, jossa rotalle annetaan intradermaalina in- 13 69 4 51 jektiona Mycobacterium tuverculosis bakteerin suspensiota mineraali-öljyssä (adjuvantti), saadaan aikaan niveltulehdus; tätä koetta voidaan käyttää seulontakokeena etsittäessä lääkeaineita, joilla on mahdollista käyttöä nivelreuman hoidossa".
Adjuvantti-indusoitu niveltulehdus rotilla
Charles River urosrotille (130-150 g) annettiin ihonalaisena injektiona oikean takajalan jalkapohjaan 0,1 ml adjuvanttia (Difco kuumatapettuja, lyofilisoituja Mycobakterium butyricum soluja suspen-doituna mineraaliöljyyn 5 mg/ml). 20 kontrollia, joilla ei ollut niveltulehdusta, sai injektiona mineraaliöljyä. Niveltulehdus sai kehittyä kahden viikon ajan. Rottien jalan tilavuudet (injektoimaton vasen takajalka) mitattiin, ja adjuvantti-injektion saaneet rotat jaettiin 10 rotan ryhmiin,joilla taudin vakavuusaste oli samanlainen. Rotat, joilla ei ollut niveltulehdusta, jaettiin kahteen 10 rotan kontrolliryhmään. Rotille annettiin oraalisti koeyhdistettä PVA-akaa-siakumiliuoksessa (polyvinyylialkoholi 1 %, akaasiakumi, U.S.P. 5 %, metyyliparabeeni 0,5 %) (10 ml/kg) mahalektun avulla kokeen alkaessa ja kuutena päivänä sen jälkeen. Vuorokauden kuluttua viimeisestä annosta jalkojen tilavuudet (injektoimaton vasen takajalka mitattiin Ugo Basile Volume Differential Meter Model 7101 laitteella.
fNiveltulehduskontrolli \ /Käsitelty ryhmä, kes-\ ( keskimääräinen jalan ) ( kimääräinen jalan ti- j V tilavuus (ml) J - Vlavuus (ml) ./ ---;--Γ- X 100 ( Niveltulehduskontrolli,\ / Ei-niveltulehdus- \ l keksimääräinen jalan ) ! kontrolli, keskim. i
\tilavuus (ml) Vjalan tilavuus (ml) J
= jalan tilavuuden väheneminen %:eina kontrolliryhmän keksimääräiseen jalantilvuuteen nähden.
Annoksesta riippuvat estoa osoittavat käyrät piirrettiin puoli-logaritmiselle paperille, josta saatiin määritettyä ED5Q-annokset. Joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden tulokset on koottu taulukkoon I.
Yhdisteitä verrattiin myös indometasiiniin, fenylbutatsoniin, ibuprofeeniin ja aspiriiniin.
,4 69451
Talukko I
Adjuvantti-indusoitu niveltulehdus rotilla (A.A.)
Yhdiste A.A. mg/kg
Esim. 1 0,6(1,3)
Esim. 2 2,5
Indometasiini 0,3
Fenylbutatsoni 10
Ibuprofeeni 100
Aspiriini 305
Fenyylikinoni-vääntelykoe
Standardikoe analgeettisen aktiviteetin toteamiseksi ja vertaamiseksi, jolla kokeella saaduista tuloksista voidaan hvyin päätellä yhdisteiden vaikutus ihmisiin, on fenyylikinoni-vääntelykoe, joka on muunnettu Siegmund'in et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) esittämästä kokeesta. Koehydiste suspendoitiin 1-%:iseen met-yyliselluloosaliuokseen ja annettiin oraalisti paastonneille (17-21 tuntia) valkeille naarashiirille, 5-20 eläimelle kaksoissokkokoetta kohti. 24 minuuttia myöhemmin eläimille annettiin injektiona intra-peritoneaalisti injektiona fenyylikinonia (0,01 % fenyyli-p-bentso-kinonia) 0,20 ml eläintä kohti. Koeyhdisteen annosta 30 minuutin kuluttua hiiriä tarkkailtiin 10 minuutin ajan tehden huomioita fenyyli-kinonin aiheuttamista kipua osoittavista oireista, kuten tyypillisistä venytys- ja vääntelyoireista. 50 %:n vaikuttava annos hiirillä laskettiin Thomson'in et ai., Bact. Rev. 11, 115-145 (1947) menetelmällä. Monille yhdisteille määritettiin myös vaikutuksen maksimiajankohta. Nämä koetulokset on koottu taulukkoon II.
Taulukko II
Fenyylikinoni-vääntelykoe
Yhdiste esimerkistä no EDcr,x
D U
1 59 (30) 2 <130 yksiköt ovat mg/kg 1/2 tunnin kuluttua.
il
Claims (2)
15 69451 Patenttivaatimus Menetelmä tulehduksenvastaisten 4,5-diaryyli-2-nitroimidatso-lien valmistamiseksi, joiden kaava on I 7— N02 (I) R,
2 H jossa ja R2 ovat toisistaan riippumatta n\ I O] T&' tai !>-> ns ' ' ^ n' ' ny2 ^ sillä edellytyksellä, että ainakin toinen ryhmistä R^ ja R2 on Tv Y2 jossa Y1 on F, Cl, NiCH^),, tai C^-C^-alkoksi, ja Y2 on H, F tai Cl tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, kun ainakin toinen ryhmistä R^ ja R2 on 3-pyridyyli tai kaavan x2 mukainen ryhmä, jossa Y^ on N(CH^)2, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien metallisuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että nitrataan yhdiste, jonka kaava on 16 69451 R1 v-N i (II) N ' Pr jossa Pr on suojaryhmä, ja ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio- tai metallisuolaksi. Il 17 69451 Förfarande för framställning av antiinf lamina tor iskä 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler med formeln *1-,^ N. I /NO (I) R ^'\N/ R2 H väri och självständigt är / \ / C » TC?! 1 eller ! C- J Y 12 med villkor att ätminstone en av grupperna R1 och R2 är Tgf 2 väri Y1 är F, Cl, N(CH^)2 eller c-|-C^-alkoxi, och Y2 är H, F eller Cl, eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, dä ätminstone en av grupperna R^ och R2 är 3-pyridyl eller en grupp med formeln väri Y1 är N{CH3)2, eller farmaceutiskt godtagbara metallsalter därav,
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93771578A | 1978-08-29 | 1978-08-29 | |
| US93771578 | 1978-08-29 | ||
| US1802379 | 1979-03-06 | ||
| US06/018,023 US4199592A (en) | 1978-08-29 | 1979-03-06 | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792683A FI792683A (fi) | 1980-03-01 |
| FI69451B true FI69451B (fi) | 1985-10-31 |
| FI69451C FI69451C (fi) | 1986-02-10 |
Family
ID=26690639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792683A FI69451C (fi) | 1978-08-29 | 1979-08-29 | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4199592A (fi) |
| EP (1) | EP0008755B1 (fi) |
| AR (1) | AR222834A1 (fi) |
| AU (1) | AU525866B2 (fi) |
| CA (1) | CA1131229A (fi) |
| DE (1) | DE2962568D1 (fi) |
| DK (1) | DK281079A (fi) |
| ES (1) | ES483700A1 (fi) |
| FI (1) | FI69451C (fi) |
| GR (1) | GR71198B (fi) |
| IE (1) | IE48935B1 (fi) |
| IL (1) | IL58123A (fi) |
| MX (1) | MX6046E (fi) |
| NO (1) | NO152215C (fi) |
| PH (1) | PH14620A (fi) |
| PT (1) | PT70128A (fi) |
| YU (1) | YU209979A (fi) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4348404A (en) * | 1980-07-21 | 1982-09-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines |
| US4462992A (en) * | 1982-02-08 | 1984-07-31 | Research Corporation | Nitroimidazole radiosensitizers for hypoxic tumor cells and compositions thereof |
| US4503065A (en) * | 1982-08-03 | 1985-03-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles |
| EP0117485A3 (de) * | 1983-02-28 | 1985-01-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyridin-, Pyrazin- und Pyrimidinderivate und deren Verwendung als fungizide Wirkstoffe |
| US4686231A (en) * | 1985-12-12 | 1987-08-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of 5-lipoxygenase products |
| US4780470A (en) * | 1986-08-19 | 1988-10-25 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages |
| US5916891A (en) | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
| US5593991A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Adams; Jerry L. | Imidazole compounds, use and process of making |
| US5593992A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
| US5670527A (en) * | 1993-07-16 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazole compounds and compositions |
| IL118544A (en) | 1995-06-07 | 2001-08-08 | Smithkline Beecham Corp | History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
| US5739143A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
| US6369068B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Amino substituted pyrimidine containing compounds |
| ZA9610687B (en) * | 1995-12-22 | 1997-09-29 | Smithkline Beecham Corp | Novel synthesis. |
| AP9700912A0 (en) | 1996-01-11 | 1997-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
| ZA97175B (en) * | 1996-01-11 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds. |
| US6046208A (en) * | 1996-01-11 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| ES2205167T3 (es) * | 1996-01-11 | 2004-05-01 | Smithkline Beecham Corporation | Nuevos compuestos de imidazol sustituidos. |
| WO1997035856A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel treatment for cns injuries |
| WO1998007425A1 (en) | 1996-08-21 | 1998-02-26 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
| US5929076A (en) * | 1997-01-10 | 1999-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl substituted imidazoles |
| JP2002504909A (ja) | 1997-06-13 | 2002-02-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物 |
| WO1998057966A1 (en) | 1997-06-19 | 1998-12-23 | Smithkline Beecham Corporation | Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds |
| US6562832B1 (en) | 1997-07-02 | 2003-05-13 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| TW517055B (en) | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
| US7301021B2 (en) * | 1997-07-02 | 2007-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| US6489325B1 (en) | 1998-07-01 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| CA2295762A1 (en) | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Ravi Shanker Garigipati | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
| WO1999017776A1 (en) | 1997-10-08 | 1999-04-15 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cycloalkenyl substituted compounds |
| JPH11193281A (ja) * | 1997-10-27 | 1999-07-21 | Takeda Chem Ind Ltd | アデノシンａ３受容体拮抗剤およびチアゾール化合物 |
| EP1037639A4 (en) | 1997-12-19 | 2002-04-17 | Smithkline Beecham Corp | HETEROARYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLE COMPOUNDS, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES |
| BR9910621A (pt) | 1998-05-22 | 2001-01-30 | Smithkline Beecham Corp | Novos compostos de imidazol 2-alquil substituìdos |
| US6858617B2 (en) | 1998-05-26 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| CA2341370A1 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel substituted triazole compounds |
| AU1909200A (en) | 1998-11-04 | 2000-05-22 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines |
| US6239279B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-05-29 | Smithkline Beecham Corporation | Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives |
| US6759410B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-07-06 | Smithline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors |
| ATE281439T1 (de) | 1999-11-23 | 2004-11-15 | Smithkline Beecham Corp | 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren |
| DE60023025T2 (de) | 1999-11-23 | 2006-07-13 | Smithkline Beecham Corp. | 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p39-kinase-inhibitoren |
| ES2241675T3 (es) | 1999-11-23 | 2005-11-01 | Smithkline Beecham Corporation | Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de cspb/p38 quinasa. |
| US7235551B2 (en) * | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
| IL155367A0 (en) * | 2000-10-23 | 2003-12-23 | Smithkline Beecham Corp | NOVEL 2,4,8-TRISUBSTITUTED-8h-PYRIDO[2,3,-d]PYRIMIDIN-7-ONE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF, AND USE THEREOF IN THE PREPARATION OF MEDICAMENTS FOR TREATING CSBP/p38 KINASE MEDIATED DISEASES |
| US20080096905A1 (en) * | 2005-03-25 | 2008-04-24 | Glaxo Group Limited | Process For Preparing Pyrido[2,3-D]Pyrimidin-7-One And 3,4-Dihydropyrimido{4,5-D}Pyrimidin-2(1H)-One Derivatives |
| PE20061351A1 (es) | 2005-03-25 | 2007-01-14 | Glaxo Group Ltd | COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38 |
| MD4150C1 (ro) * | 2011-10-11 | 2012-09-30 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Procedeu de obţinere a compuşilor coordinativi ai Co(II), Ni(II) şi Zn(II) cu 2-nitro-4,5-difenilimidazol pornind de la 4,5-difenilimidazol şi nitraţii metalelor respective |
| MD4178C1 (ro) * | 2012-02-27 | 2013-02-28 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Procedeu de obţinere a 2-nitro-4,5-difenilimidazolului |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL124627C (fi) * | 1964-08-12 | |||
| BE688585A (fi) * | 1965-10-21 | 1967-04-20 | ||
| US3651080A (en) * | 1969-11-07 | 1972-03-21 | Ciba Geigy Corp | Certain substituted 2-alkylmercaptoimidazole derivatives |
| US3707475A (en) * | 1970-11-16 | 1972-12-26 | Pfizer | Antiinflammatory imidazoles |
| US3901908A (en) * | 1970-12-28 | 1975-08-26 | Ciba Geigy Corp | 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles |
| US3929807A (en) * | 1971-05-10 | 1975-12-30 | Ciba Geigy Corp | 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles |
| DE2229223C3 (de) * | 1971-07-30 | 1975-12-18 | Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien) | 2-Nitro-S-imidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4182769A (en) * | 1977-02-09 | 1980-01-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
| DK16778A (da) * | 1977-02-09 | 1978-08-10 | Du Pont | Imidazolderivater deres anvendelser og fremstilling |
-
1979
- 1979-03-06 US US06/018,023 patent/US4199592A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-28 PH PH22970A patent/PH14620A/en unknown
- 1979-07-03 DK DK281079A patent/DK281079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-08-24 CA CA334,410A patent/CA1131229A/en not_active Expired
- 1979-08-25 EP EP79103139A patent/EP0008755B1/en not_active Expired
- 1979-08-25 DE DE7979103139T patent/DE2962568D1/de not_active Expired
- 1979-08-27 AR AR277867A patent/AR222834A1/es active
- 1979-08-28 ES ES483700A patent/ES483700A1/es not_active Expired
- 1979-08-28 IL IL58123A patent/IL58123A/xx unknown
- 1979-08-28 PT PT70128A patent/PT70128A/pt unknown
- 1979-08-28 MX MX798353U patent/MX6046E/es unknown
- 1979-08-28 NO NO792787A patent/NO152215C/no unknown
- 1979-08-28 YU YU02099/79A patent/YU209979A/xx unknown
- 1979-08-28 AU AU50354/79A patent/AU525866B2/en not_active Ceased
- 1979-08-29 GR GR59931A patent/GR71198B/el unknown
- 1979-08-29 FI FI792683A patent/FI69451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-29 IE IE1643/79A patent/IE48935B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR71198B (fi) | 1983-04-11 |
| PH14620A (en) | 1981-10-12 |
| DK281079A (da) | 1980-03-01 |
| DE2962568D1 (en) | 1982-06-03 |
| YU209979A (en) | 1983-04-30 |
| CA1131229A (en) | 1982-09-07 |
| MX6046E (es) | 1984-10-11 |
| EP0008755B1 (en) | 1982-04-21 |
| IL58123A (en) | 1983-05-15 |
| US4199592A (en) | 1980-04-22 |
| ES483700A1 (es) | 1980-09-01 |
| NO792787L (no) | 1980-03-03 |
| IE48935B1 (en) | 1985-06-26 |
| FI69451C (fi) | 1986-02-10 |
| AR222834A1 (es) | 1981-06-30 |
| NO152215B (no) | 1985-05-13 |
| PT70128A (en) | 1979-09-01 |
| NO152215C (no) | 1985-08-28 |
| FI792683A (fi) | 1980-03-01 |
| EP0008755A1 (en) | 1980-03-19 |
| IL58123A0 (en) | 1979-12-30 |
| IE791643L (en) | 1980-02-29 |
| AU5035479A (en) | 1980-03-06 |
| AU525866B2 (en) | 1982-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69451B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler | |
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| JPH09208583A (ja) | トリアゾール系抗真菌薬製造に有用な中間体 | |
| JPS582936B2 (ja) | ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法 | |
| JPH10501001A (ja) | ヒスタミンｈ▲下３▼受容体−（アンタ）アゴニストイミダゾール誘導体類 | |
| US4438117A (en) | 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines | |
| NO152091B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener | |
| WO1996020936A1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives | |
| US4602093A (en) | Novel substituted imidazoles, their preparation and use | |
| US4159338A (en) | Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| US4375479A (en) | Indanyl derivatives and use | |
| IE902587A1 (en) | 1h-4,1,2,-benzoxadiazine derivatives having medicinal¹utility and their preparation and use | |
| US4335136A (en) | Anti-inflammatory 4,5-diaryl-α-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-methanamines | |
| US4347251A (en) | Novel 3-substituted amino-1-substituted heteroaryl-2-pyrazolines | |
| CA1119613A (en) | Process for preparing benzylidene derivatives | |
| DE2402705A1 (de) | Tetrahydrofluorensaeuren | |
| NO143499B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| US4432991A (en) | Therapeutically active 3-amino-1-phenyl(and substituted phenyl)-2-pyrazolines | |
| EP0156091B1 (de) | Beta-Oxo-alpha-carbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| JPH0830063B2 (ja) | 新規なイミダゾ−ル誘導体およびその塩 | |
| CA1310648C (en) | Condensed pyrazole derivatives and process for their preparation | |
| US4495196A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-pyrrole-2-methanols and method for use thereof | |
| US4251535A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles | |
| DD208798A5 (de) | Verfahren zur herstellung von phenol-derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY |