NO143499B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater Download PDF

Info

Publication number
NO143499B
NO143499B NO743788A NO743788A NO143499B NO 143499 B NO143499 B NO 143499B NO 743788 A NO743788 A NO 743788A NO 743788 A NO743788 A NO 743788A NO 143499 B NO143499 B NO 143499B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
formula
ethyl
compounds
methyl
Prior art date
Application number
NO743788A
Other languages
English (en)
Other versions
NO143499C (no
NO743788L (no
Inventor
Trevo Glyn Payne
Original Assignee
Hexachimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexachimie filed Critical Hexachimie
Publication of NO743788L publication Critical patent/NO743788L/no
Publication of NO143499B publication Critical patent/NO143499B/no
Publication of NO143499C publication Critical patent/NO143499C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/20—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms
    • C07C1/22—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms by reduction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater med formel I,
hvori betyr lavere alkyl, står for hydrogen eller lavere alkyl, R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl, R^ står for hydrogen eller metyl, R,- betyr hydrogen, klor eller metyl» og R, og R^ begge står for hydrogen eller, hvis R^ betyr hydrogen, Rg står for hydrogen,klor eller metyl og R^ står for hydrogen, klor eller metyl, og salter av syrene med formel I.
Analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av de nye forbindelser med formel I og deres salter, består i at
a) forbindelser med formel II,
hvori R^, R^, R5 > Rg °9 R7 nar den ovennevnte betydning
og Rg og R^ sammen står for oksygen eller en lavere alkylidengruppe eller Rg står for hydrogen eller metyl og Rg står for hydroksyl, reduseres eller
b) i forbindelse med formel III,
hvori R^, R , , R5 Rg og R^ har den ovennevnte betydning, overføres CN-gruppen i COOR^-gruppen, hvori R^ har den ovennevnte betydning eller
c) estere med formel Ia,
hvori R , R , R , R og R har den ovennevnte betydning og
j 1 Z. D o 7
R^ betyr lavere lakyl, alkyleres med forbindelser med formel IV,
hvor X står for syreresten av en reaksjonsdyktig ester og om ønsket erholdte syrer med formel Ic,
hvori R^, R^, R^, , R^ og R har den ovennevnte betydning, overføres eventuelt i sine salter eller erholdte estere hydro-
lyseres til de tilsvarende syrer.
I forbindelse med formel I har den ved R^ symboliserte lavere alkylgryppe foretrukket 1 til 4 karbonatomer og utgjør spesielt metyl eller etyl. Hvis R2 betyr lavere alkyl, inneholder denne gruppe foretrukket 1 til 4 karbonatomer. Foretrukket står R ? f°r hydrogen eller metyl. R^ betyr foretrukket hydrogen. Hvis R^ betyr lavere alkyl, så inneholder denne gruppe foretrukket 1 til 4 karbonatomer og utgjør f.eks. metyl, etyl, isopropyl eller tert. butyl. Foretrukket står Rg og R7 for hydrogen og R,_ for hydrogen eller klor. Spesielt foretrukket er f.eks. forbindelser hvori R^ betyr metyl,' etyl eller isopropyl og B.^ står for hydrogen eller metyl, R^ betyr hydrogen og R. betyr metyl eller hydrogen og Rr, R,, og R_, står hver for 4 bo'/ hydrogen.
Reduksjonen av forbindelsene med formel II kan gjennom-føres etter i og for seg kjente metoder. En egnet reduksjons-metode er f.eks. den katalytiske hydrering. Hydreringen kan f.eks. skje i nærvær av en katalysator i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel ved et hydrogentrykk mellom 1 og 5 atmosfærer og temperaturer mellom 10 og 100°C. Som katalysatorer egner seg platina- eller palladium-katalysatorer eller og-så Raney-nikkel. Som oppløsningsmiddel egner seg f.eks. lavere alkoholer eller alkohol/vannblandinger eller, hvis syrer med formel I fremstilles, foretrukket eddiksyre. Foretrukket gjen-nomføres hydreringen under tilsetning av en sterk mineralsyre' som f.eks. svovelsyre eller perklorsyre. Syrer med formel II
(R^ = hydrogen), hvori Rg og Rg sammen danner en alkylidengruppe og R,-, Rg og R7 ikke står for klor, kan f.eks. også reduseres ved behandling med natrium i flytende ammoniakk eller en lavere alkohol som propanol, n-butanol eller metylisobutylkarbinol til tilsvarende syrer med formel I (R^ = hydrogen, R^ = metyl). For reduksjon av forbindelser med formel II, hvori RD og RQ sammen står for oksygen, egner seg f.eks. også metoden etter Wolff-Kishner og modifikasjoner derav, hvorved syrer med formel I
(R^= hydrogen, R^ = hydrogen) erholdes. Således kan etter Wolff-Kishner forbindelsene med formel II først overføres i sine hydra-zoner og disse deretter behandles med sterke baser som f.eks. alkalimetallhydroksyder eller -alkoholater. Wolff-Kishner-
reduksjonen utføres foretrukket etter fremgangsmåtevarianten til Huang-Minlon, idet man f.eks. lar forbindelser med formel II reagere med hydrazinhydrat i nærvær av et alkalimetallhydr-oksyd som f.eks. natrium- eller kalium-hydroksyd og et under reaksjonsbetingelsene inert, høytkokende, polart med vann blandbart organisk løsningsmiddel ved. temperaturer mellom ca. 20 og 220°C. Som løsningsmiddel egner seg f.eks. polyalkoholer som di- eller trietylenglykol eller også dimetylsulfoksyd. Reaksjonstiden kan vare fra 1/2 til 40 timer.
Solvolysen av forbindelsene med formel III i henhold
til fremgangsmåtevariant b) kan skje på i og for seg kjent måte. F.eks. kan forbindelsene med formel III få reagere med vann eller blandinger av en alkohol med formel V,
hvori R^ har den ovennevnte betydning, og vann i 30 minutter til 2 4 timer. Reaksjonen kan f.eks. skje i nærvær av sterkt sure katalysatorer som f.eks. sterke mineralsyrer som konsentrert saltsyre, 20 til 75% svovelsyre eller fosforsyre eller sterke organiske syrer som f.eks. organiske sulfonsyrer eller i nærvær av sterkt basiske katalysatorer som f.eks. alkalimetallhydroksyd-løsninger, f.eks. 10 tii 50% natrium- eller kaliumhydroksyd-løsninger. For direkte overføring av CN-gruppen i karboksyl-gruppen kan forbindelsene med formel III f.eks. oppvarmes med vann, eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert, med vann blandbart organisk løsningsmiddel, f.eks.
en alkohol som etanol, amylalkohol eller etylenglykol, eller en eter som dioksan eller av eddiksyre i nærvær av sure katalysatorer ved temperaturer mellom 60 og 120°C, foretrukket ved til-bakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingerr, eller forbindelsene med formel III kan oppvarmes i nærvær av sterkt basiske katalysatorer ved temperaturer mellom 20 og 150°C. For overføring av CN-gruppen i en estergruppe kan forbindelsene med formel III omsettes med en alkohol R^0^ som f°retrukket inneholder en mengde vann som er ekvivalent med den anvendte mengde av forbindelsen med formel III, eventuelt under tilsetning av et ytterligere av de ovennevnte løsningsmidler i nærvær av sure eller basiske
katalysatorer ved temperaturer mellom ca. 50 og 100 C. Om ønsket kan forbindelsene med formel III også overføres med alkohol i den tilsvarende iminoeter og denne deretter hydrolyseres ved en foretrukket ekvivalent mengde vann til esterne.
En alkylering av forbindelsene med formel Ia med forbindelsene med formel IV kan f.eks. gjennomføres på den måte at forbindelsene med formel Ia omsettes med forbindelser med formel IV, foretrukket slike forbindelser med formel IV, hvori X står for halogen eller en mesyloksy- eller tosyloksygruppe, i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon som toluen eller benzen eller i en eter som f.eks. dioksan eller dietyleter, foretrukket i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som f.eks. litiumdiisopropylamid eller natriumamid eller -hydrid ved temperaturer mellom ca. -70°C og +100°C i løpet av ca. 30 minutter til 24 timer.
Estere med formel Ib kan på i og for seg kjent måte hydrolyseres til de tilsvarende syrer med formel Ic,
f.eks. ved at de hydrolyseres med vann, eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert, med vann blandbart organisk løsningsmiddel, enten surt, f.eks. i nærvær av en av de ovennevnte sure katalysatorer, eller alkalisk f.eks. i nærvær av en av de ovennevnte basiske katalysatorer. Den sure hydrolyse kan f.eks. gjennomføres ved temperaturer mellom 60
og 120°C, foretrukket ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen og kan vare i fra ca. 5 minutter til ca. 5 timer. Den alkaliske hydrolyse kan skje ved temperaturer mellom ca. 20 og 150°C.
De erholdte forbindelser med formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses på i og for seg kjent måte. Syrene med formel Ic kan eventuelt overføres i sine salter med uorganiske eller organiske baser og omvendt.
Utgangsforbindelsene kan f.eks. fremstilles på følgende måte:
a') Forbindelser med formel Ila,
hvori R^, R2, R^, R^ < Rg °g R-, har den ovennevnte betydning, kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel VIII,
hvori Rn, R_, Rn, R, og R_ har den ovennevnte betydning, i
1 l 5 b 7
nærvær av en .sur katalysator omsettes med oksalsyremonoalkyl-esterklorider med formel VI,
hvori R^ har den ovennevnte betydning og de erholdte a-oksoin-danéddiksyrealkylestere eventuelt hydrolyseres. Omsetningen mellom forbindelsene med formel VIII med oksalsyremonoalkyl-esterkloridene skjer foretrukket under betingelsene av en Friedel-Craft-reaksjon, f.eks. i nærvær av aluminiumtriklorid
i nærvær av et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsn-ingsmiddel, f.eks. karbondisulfid eller et halogenert hydrokarbon som f.eks. metylenklorid ved temperaturer mellom ca. 0°C og
kokepunktet for reaksjonsblandingen.
b<1>) Forbindelser med formel Ilb,
hvori R^, R2, R3, R,., Rg og R7 har den ovennevnte betydning, kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel Ila reduseres med natriumborhydrid. Reduksjonen gjennomføres foretrukket i en lavere alkohol som f.eks. metanol eller etanol. c<1>) Forbindelser med formel lic, hvori R^, R2, R^, R,-, Rg og R^ har den ovennevnte betydning, kan f.eks. fremstilles ved at estere med formel Ila (R^ = lavere alkyl) i et under reaksjonsbetingelsene inert løsnings-middel, f.eks. en etere som dietyleter eller tetrahydrofuran ved temperaturer mellom ca. 0 og 50°C omsettes med en Grignard-forbindelse med formel VII,
hvori X<1> står for klor, brom eller jod, og det erholdte metall-organiske kompleks hydrolyseres og de erholdte estere med formel lic (R^ = lavere alkyl) om ønsket hydrolyseres.
d') Forbindelser med formel Ild,
hvori R^, R^, R^, R^ < Rg og R^ har den ovennevnte betydning, og R^q står for en alkylidengruppe, kan f.eks. fremstilles ved at vann avspaltes fra forbindelser med formel lic, f.eks. ved at forbindelsene med formel lic i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, f.eks. et hydrokarbon som benzen eller toluen, ved forhøyet temperatur, foretrukket ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen behandles med katalytiske mengder av en sterk syre som f.eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
e') Forbindelser med formel Illa,
wori R,, R_ , R_, R, og R_ har den ovennevnte betydning,
1 z b o . /
can f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel Illb,
hvori R,, R_ , Rc, Rr og R_, har den ovennevnte betydning, om-
i 2. D D /
settes med foretrukket ekvivalente mengder av en forbindelse med formel IV. Omsetningen kan f.eks. skje ved de for alkylering av forbindelsene med formel Ia beskrevne reaksjonsbetingel-ser.
f) Forbindelser med formel III kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel IX, hvori R^, R^ < R4' R5• Rg °9 R7 har den ovennevnte betydning, omsettes med et metallcyanid. Foretrukket anvender man alkali-metallcyanider som natrium- eller kalium-cyanid, eller kobber-I-cyanid. Omsetningen kan f.eks. skje i et inert løsningsmiddel som vann, aceton, en lavere alkohol eller dimetylformamid eller en blanding av vann og et av de nevnte organiske løsningsmidler, eventuelt under tilsetning av et metalljodid som natrium- eller kalium-jodid. Reaksjonstemperaturen kan utgjøre fra 10 til 150°C, foretrukket fra 50 til 120°C. g') Forbindelser med formel IX kan f.eks. fremstilles ved kloralkylering av forbindelser med formel VIII,-ved at f.eks. en blanding av forbindelser med formel VIII og et aldehyd med formel X,
hvori R4 har den ovennevnte betydning, eller polymerer derav i en sur løsning, f.eks. i vandig saltsyre eller i eddiksyre får reagere under innledning av hydrogenkloridgass, eller i konsentrert saltsyreløsning ved temperaturer mellom ca. -20
og +80°C, fortrinnsvis mellom -10 og +15°C.
h') Forbindelser med formel VIII kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel XI,
hvori R1, R2, R,., R^_ og R^ har den ovennevnte betydning, eller reaksjonsdyktige syrederivater derav ringsluttes og de erholdte forbindelser med formel XII,
hvori R,, R_, Rc, R, og R_ har den ovennevnte betydning,
1 Z d o / - reduseres. Ringslutningen av forbindelsene med formel XI
skjer foretrukket i nærvær av en sterkt sur katalysator, f.eks. en sterk mineralsyre som foretrukket hydrogenfluorid eller polyfosforsyre el'ler svovelsyre, eventuelt under tilsetning av et under'reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et hydrokarbon som benzen, toluen eller tetralin. I stedet for en syre med formel XI kan det for ringslutningen f.eks. også anvendes reaksjonsdyktige derivater av disse syrer. Som reaksjonsdyktige derivater egner seg f.eks. syrehalogenidene. Etter en fremgangsmåtevariant kan f.eks. syrene med formel XI først overføres i sine syreklorider med et uorganisk syreklorid som f.eks. tionylklorid og disse ringsluttes deretter under reaksjonsbetingelsene for en Friedel-Craft-reaksjon i nærvær av Friedel-Carft-katalysatorer som f.eks. aluminiumklorid i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel. Reduksjonen av forbindelsene med formel XII kan f.eks. skje ved
hjelp av nascerende hydrogen, f.eks. ved at forbindelsene med formel XII etter metoden til Clemmensen behandles med amalgamert sink/konsentrert saltsyre,
i') Forbindelser med formel Villa,
hvori R,, Rc, B. r og R_ har den ovennevnte betydning, kan f. eks.
J. D O /
også fremstilles ved at forbindelser med formel XIII,
hvori R,., Rg og R^ har den ovennevnte betydning, omsettes med en Grignard-forbindelse med formel XIV, hvori R^ har den ovennevnte betydning, det erholdte kompleks-hydrolyseres, deretter avspaltes vann og de således erholdte forbindelser med formel IV,
hvori R^, R^, Rg og R^ har den ovennevnte betydning, reduseres. Reduksjonen av forbindelsene med formel XV skjer foretrukket ved katalytisk hydrogenering.
j') Forbindelser med formel Xla,
hvori R^, R,., Rg og R^ har den ovennevnte betydning, kan f.eks. fremstilles ved at aldehyder med formel XVI, hvori R^, Rg og R_, har den ovennevnte betydning, kondenseres med forbindelser med formel XVII,
hvori R^ har den ovennevnte betydning, under tilsetning" av en sterk base som f.eks. et alkalimetallalkoholat og de derved erholdte kanelsyrederivater hydreres. Reduksjonen av dobbelt-bindingen kan enten skje ved katalytisk hydrogenering eller, hvis Rj-, Rg og R? ikke står for klor, også med nascerende hydrogen, idet forbindelsene behandles med natriummetall i alkohol.
k<1>) Forbindelser med formel Xlb,
hvori R.., Rc, R, og R_ har den ovennevnte betydning og R<* >ibo/ Z betyr lavere alkyl, kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel XVIII, hvori R^ og R^ har den ovennevnte betydning og R^ betyr lavere alkyl, i nærvær av én sterk base, som f.eks. natriumhydrid eller amid i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. en eter som tetrahydrofuran kondenseres med halogenforbindelser med formel XIX,
hvori Rr, R^, R_ og X<1> har den ovennevnte betydning, og de er-b o /
holdte estere forsepes på i og for seg kjent måte.
Forbindelsene med formel I og deres farmakologisk tålbare salter er tidligere ikke beskrevet i litteraturen. De ut-merker seg ved interessante farmakodynamiske egenskaper og kan følgelig anvendes som medisin. De har antiflogistiske egenskaper som påvist ved dyreforsøk. Således hemmer de i rotter ødemdannelse i karragenpoteødem-prøven i doser på 20 til 100 mg/kg kroppsvekt.
På grunn av disse virkninger kan stoffene anvendes som antiflogistiske henholdsvis for hemming av eksudasjon ved be-tennelser henholdsvis ved ødemer. De doser som anvendes varierer selvfølgelig alt etter arten av forbindelse, tilførsels-måten og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås dog tilfredsstillende resultater med en dose på 20 til 100 mg/kg kroppsvekt. Denne dose kan om nødvendig tilføres i 2 til 4 deldoser eller også som retardform. For større pattedyr ligger dagsdosen ved omtrent 200 til 2000 mg. For oral tilførsel kan deldosene f.eks. inneholde 50 til 1000 mg av forbindelsene med formel I ved siden av faste eller flytende bærersubstanser.
Forbindelsene med formel I besitter likeledes en artri-tishemmende virkning. Således virker de f.eks. ved Freund-Adjuvansartritis-latenstidforsøk i rotter i doser på ca. 30 til 100 mg/kg kroppsvekt svellingshemmende.
På grunn av deres artritis-hemmende virkning kan forbindelsene anvendes for profylakse og behandling av artritis og reumatiske sykdommer. De anvendte doser varierer selvfølge-lig alt etter arten av forbindelse, tilførselsmåten og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås dog tilfredsstillende resultater med en dose på 30 til 100 mg/kg kroppsvekt. Denne dose kan om nødvendig tilføres i 2 til 4 deldoser eller også
som retardform. For større pattedyr ligger dagsdosen ved omtrent 200 til 2000 mg. For oral tilførsel kan deldosene f.eks. inneholde omtrent 50 til 1000 mg av forbindelsene med formel I.
Som medisin kan de nye forbindelser, henholdsvis deres fysiologisk tålbare salter tilføres alene eller i passende pre-paratform med farmakologisk indifferente hjelpestoffer.
I den utstrekning fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet, er disse kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, henholdsvis analogt med de her beskrevne eller analogt med i og for seg kjente metoder.
I de følgende eksempler, som skal illustrere oppfinnelsen nærmere, er alle temperaturangivelser i °C.
Eksempel 1: Z-isogropYll^I^tYllS-indaneddik^E? •
En løsning av 15 g a-hydroksy-2-isopropyl-ot-metyl-5-indaneddiksyre i 300 ml iseddik og 4 ml 70% perklorsyre hydrogeneres under tilsetning av 400 mg platina-IV-oksyd-katalysator ved 80°C under omrøring i 15 timer. Deretter filtreres løsnin-gen, løsningen tilsettes 6 g vannfritt natriumacetat og løsnings-midlet avdampes. Resten fordeles mellom eter og vann, eterfasen vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den tilbakeblivende 2-isopropyl-a~-metyl-5-indaneddiksyre renses ved kromatografering på silikagel og omkrystalliseres fra heksan. Smeltepunkt: 83- 86°C.
Det ved omsetning med 2-amino-2-hydroksy-metyl-l,3-propandiol erholdte 2-isopropyl-a-metyl-5-indaneddiksyre-(1,3-dihydroksy-2-hydroksymetyl-2-propyl)ammoniumslat krystalliseres fra metanol/eter og smelter ved 140 - 141°C.
Utgangsmaterialet kan erholdes som følger:
a) 36 indan-2-karboksylsyre (fremstilt fra a,a'-dibrom-oxylen og malonsyredimetylester) løses i 500 ml metanol og i løsningen innføres i 5 timer hydrogenkloridgass under omrøring ved 20 til 35°C. Løsningen inndampes og den tilbakeblivende rå indan-2-karboksylsyre-metylester renses ved destillasjon i et kulerør-destillasjonsapparat. Kokepunkt ^ = 150 - 170°C. b) Til en løsning av metylmagnesiumjodid (fremstilt fra 142 g metyljodid og 24,0 g magnesiumspon) i 1,2 liter eter tildryppes en løsning av 37,3 g indan-2-karboksylsyre-metylester i 200 ml eter og blandingen kokes i 2 timer under tilbakeløp. Deretter tilsettes reaksjonsblandingen forsiktig 500 ml 10% ammoniumkloridløsning og ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Den erholdte rå 2 (2-indanyl)-2-propanol opptas i 1 liter toluen og kokes under tilbakeløp i 24 timer ved 1 g p-toluensulfonsyre. Den avkjølte løsning vaskes med natriumbikarbonat-løsning, tørres over natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende olje opptas i 500 ml etanol og hydrogeneres under trykk under tilsetning av 1 g 10% palladium-kull ved romtemperatur under trykk. Løs-ningen filtreres og inndampes. Det tilbakeblivende 2-isopropylindan smelter ved 40 - 41°C. c) I en suspensjon av 55 g aluminiumklorid i 400 ml metylenklorid tildryppes ved 0 5°C under omrøring en løsning av 33
g 2-isopropylindan og 27,8 g oksalsyremonometylesterklorid i 400 ml metylenklorid i løpet av 60 minutter. Den røde løsning omrøres videre i 3 timer ved romtemperatur og uthelles deretter på isblandet vann. Blandingen ekstraheres med metylenklorid, ekstrakten filtreres gjennom talkum, vaskes med -vann, tørres
over natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende 2-isopropyl-a-okso-5-indaneddiksyremetylester renses ved destillasjon i kulerør. Kokepunkt^ 2 = 200°C. d) Til en løsning av metylmagnesiumjodid (fremstilt fra 9,6 g magnesiumspon og 25 ml metyl jodid") i 500 ml eter tildryppes en løsning av 41 g 2-isopropyl~a-okso-5-indaneddi'ksyre-metylester i 400 ml eter og omrøres i 2 timer under tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsblanding tilsettes dråpevis 400 ml 10% ammoniumkloridløsning og ekstraheres deretter med eter. Eter^ ekstrakten vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inn" dampes. Den tilbakeblivende rå a-hydroksy-2~iso<p>ro<p>yl-a-:met<y>l" 5-indaneddiksyremetylester forarbeides videre uten rensing. e) Til en løsning av 41,5 g rå a-hydroksy—2—isopropyl-a-metyl-5-indaneddiksyremetylester i 500 ml metanol tilsettes en
løsning av 26,6 g kaliumhydroksyd i 50 ral vann og blandingen kokes under tilbakeløp i 1,5 timer. Løsningen inndampes, fortynnes med vann og ekstraheres med eter for å fjerne nøytrale bestanddeler. ben vandige fase syres deretter med saltsyre, ekstraheres med eter, eterekstrakten vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende a-hydr-oksy-2-isopropyi-a-metyl-5-indaneddiksyre omkrystalliseres fra eter/heksan og smelter ved 126 - 130°C.
Eksempel 2: ^-iso<pr>^pYl^g^mety^^S-ind^
En løsning av 1,7 g 2-isopropyl-'a-metylen^5-indaneddiksyre i 300 ml etanol hydrogeneres under tilsetning av 50 mg platina-IV-oksyd ved romtemperatur. Etter frafiltrering av katalysator, avdamping av løsningsmiddel og kromatografering av den tilbakeblivende olje erholdes 2-isopropyl-a-metyl-5-indaneddiksyre, smeltepunkt 83 - 86°C. Smeltepunkt av (1,3-^ dihydroksy-2-hydroksy-metyl-2-propyl)ammoniumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse er 140 - 141°C (fra metanol/ eter).
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
En løsning av 3,8 g^ a-hydroksy-2-isopropyl-a-metyl-5-indaneddiksyre i 300 ml toluen kokes i 5 timer under tilbakeløp med 0,5 g p-toluensulfonsyre (vannutskiller). Den avkjølte løsning vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende 2-isopropyl-a-metylen-5-indaneddiksyre omkrystalliseres fra toluen/heksan og smelter ved 158 - 159°C. Eksempel 3: S-etyl-^a-d^me^vl-S-i^d^ne^d^k^yre^
2-etyl-a-hydroksy-2,a-dimetyl-5-indaneddiksyre hydrogeneres analogt med eksempel 1. Smeltepunkt av cykloheksylammoniumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse:.165 - 167°C (fra eter).
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) Til en suspensjon av 44 g natriumhydrid i 1,3 liter tetrahydrofuran tildryppes 202,7 g a-metyl-smørsyremetylester og blandingen kokes i 16 timer under omrøring under tilbakeløp. En løsning av 204 ml benzylklorid i 500 ml tetrahydrofuran tildryppes deretter og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i ytterligere 70 timer. For opparbeidelse avdestilleres tetra-hydrofuranet, blandingen avkjøles, tilsettes 600 ml petroleter og 300 ml metanol, vaskes med 300 ml 5% eddiksyre og deretter med vann. Den etter inndamping av løsningsmidlet tilbakeblivende rå oljeaktige a-etyl-a-metyl-dihydrokanelsyremetylester destilleres ved 15 ml og den ved 130 - 140°C kokende fraksjon anvendes uten ytterligere rensing i det neste reaksjonstrinn. b) Til en løsning av 101,5 g a-etyl-a-metyl-dihydrokanel-syre-metylester i 1,5 liter metanol tilsettes en løsning av 100 g kaliumhydroksyd i 200 ml vann og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 20 timer. Løsningen inndampes til et volum på ca. 300 ml, fortynnes med vann og de nøytrale biprodukter ekstraheres med eter. Den vandige fase syres deretter med saltsyre, ekstraheres med eter, eterekstrakten vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Den oljeaktige tilbakeblivende rå a-etyl-a-metyldihydrokanelsyre kan renses kromato-grafisk. c) Til 700 g polyfosforsyre tildryppes under omrøring ved 150°C 69 g ct-etyl-a-metyldihydrokanelsyre i løpet av 5 minutter.
Reaksjonsblandingen etterrøres i 10 minutter ved 160°C, avkjøles til 100°C og tildryppes 100 ml vann. Deretter uthelles reaksjonsblandingen på is, ekstraheres med eter, eterekstrakten vaskes med vann og tørres over natriumsulfat. Det etter inndamping av løsningsmidlet erholdte 2-etyl-2-'metyl-l-indanon renses ved destillasjon. Kokepunkt2Q = 137 140°C.
d) I et rørapparat tilføres hurtig 335 g sinkstøv og 33,5 g kvikksølv-(II)-acetat og en løsning av 330 ml konsentrert
saltsyre i 200 ml vann. Blandingen kokes under tilbakeløp og en løsning av 63 g 2-etyl-6-metyl-l-indanon i 525 ml etanol tildryppes under omrøring i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 28 timer under tilbakeløp, av-kjøles, filtreres og resten vaskes med vann/petroleter. Fil-tratet ekstraheres med petroleter, petroleterekstrakten vaskes med vann og tørres over natriumsulfat. Det etter inndamping av løsningsmidlet som olje tilbakeblivende rå 2-etyl-2-metyl-indan renses ved kromatografering på aluminiumoksyd/petroleter. e) 2—e ty 1—et—okso—2 —metyl — 5—indaneddik syrerne ty lester^ fremstilles analogt med eksempel lc, og videreforarbeides i rå tilstand . f) 2-etyl-a-hydroksy-2,a-dimetyl-5-indaneddiksyre fremstilles analogt med eksempel ld og le, og videreforarbeides i rå
tilstand.
Eksempel 4: 2-etYl-2z63dimety^--5-indaneddiks^
Til en løsning av 6,2 g 2-etyl-2,6-dimetyl-a-okso-5-indaneddiksyremetylester i 50 ml dietylenglykol tilsettes 10 g kaliumhydroksyd, reaks jonsblandingen omrøres i 1 time ved 10.0°C og settes deretter bort i 12 timer. Deretter tilsettes 12 ml hydrazinhydrat, blandingen op<p>varmes under omrøring i 1 time under tilbakeløp, overskudd av hydrazinhydrat og det under reaksjonen dannede vann avdestilleres til koketemperaturen for reaksjonsblandingen er steget til 180°C, og deretter kokes i ytterligere 2 timer under tilbakeløp ved 180°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, fortynnes med vann, syres med saltsyre og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende 2-etyl-2,6-dimetyl-5-indaneddiksyre omkrystalliseres fra petroleter ved -30°C og smelter ved 40 - 42°C. Smeltepunkt av cykloheksylammoniumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse: 154 - 156°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) a-etyl-a,4-dimetyldihydrokanelsyremetylester, fremstilles analogt med eksempel 3a fra a—metylsmørsyremetylester og
a-brom-p-xylen. Kokepunkt^ 135 - 152°C.
b) a-etyl-a,4-dimetyldihydrokanelsyre, fremstilles analogt med eksempel 3b, oljeaktig råprodukt som videre-forarbeides
direkte.
c) 2—etyl-2,6-dimetyl-l-indanon, fremstilt analogt med eksempel 3c, smeltepunkt 25,5 - 27°C. d) 2-etyl-2,5-dimetylindan, fremstilt analogt med eksempel 3d, oljeaktig råprodukt som videreforarbeides direkte. e) 2-etyl-ct-okso-2 , 6-dimetyl-5-indaneddiksyremetylester , fremstilles analogt med eksempel lc, kokepunktQ 1 = 195°C.
Eksempel 5: 2;iso<prgg>Yir§ziD^5D?§di!S§Yr§i
2-isopropyl-a-okso-5-indaneddiksyre reduseres analogt med eksempel 4 ved omsetning med kaliumhydroksyd og hydrazinhydrat. Smeltepunkt av den i overskriften nevnte forbindelse 83 - 86°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende.måte:
a) 2-isopropyl-a-okso-5-indaneddiksyreetylester, fremstilles analogt med eksempel lc, oljeaktig råprodukt som videreforarbeides direkte. b) Til en løsning av 24,5 g rå 2—isopropyl—a-okso-5-indaneddiksyre-etylester i 300 ml etanol tilsettes en løsning av 10
g natriumhydroksyd i 20 ml vann og blandingen kokes i 1,5 timer under tilbakeløp. Løsningen inndampes, fortynnes med vann og■ de nøytrale biprodukter ekstraheres med eter. Den vandige fase syres deretter med saltsyre, ekstraheres med eter, eterekstrakten vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. 2-isopropyl-a-okso-5-indaneddiksyre blir tilbake som en olje og videreforarbeides uten rensing. Smeltepunkt av 1,3-dihydrr oksy-2-hydroksymetyl-2-propyl) ammoniumsaltet av 2-isoprppyl-ct-okso-5-indaneddiksyre er 145 - 147°C. Eksempel 6: 2-etyl-6-klor-53-indaneddiksyr^_.
2-etyl-6-klor-a-okso-5-indaneddiksyremetylester reduseres analogt med eksempel 4. Smeltepunkt av cykloheksylammoniumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse er 145 - 147°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) Til en løsning av natriumetylat (fra 27 g natrium) i 450 ml etanol tildryppes en løsning av 126 g a-(dietylfosfono)-smørsyreetylester i 130 ml etanol ved 0 5°C under omrøring.
Det omrøres videre i 1 time ved 0 - 5°C, en løsning av 70 g 4-klorbenzaldehyd i 140 ml etanol tildryppes og det omrøres videre i 2 timer ved romtemperatur. Deretter tildryppes en løsning av 140 g kaliumhydroksyd i 280 ml vann og reaksjonsblandingen oppvarmes i 18 timer under omrøring under tilbakeløp, inndampes, fortynnes med vann og nøytrale biprodukter ekstraheres med eter. Den alkaliske vandige fase innstilles surt med konsentrert saltsyre under avkjøling, det farveløse bunnfall avsuges på filter og ettervaskes med vann. Den rå a—etyl—4— klorkanelsyre omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunkt 138 - 140°C. b) En løsning av 44,5 g ct-etyl-4-klorkanelsyre i 750 ml etanol hydrogeneres under tilsetning av 0,4 g platina-(IV)-oksydkatalysator ved 1 atmosfærehydrogentrykk og 25°C. Etter opptagning av den teoretiske mengde hydrogen foretas filtrering og løsningen inndampes. Den tilbakeblivende a-étyl-4-klordi-hydrokanelsyre omkrystalliseres fra petroleter og smelter ved 59 - 61°C. c) 2-etyl-6-klor-l-indanon fremstilles analogt med eksempel 3c, kokepunkt^ ^ = 135 - 145°C. d) 2-etyl-5-klorindan, fremstilles analogt med eksempel 3d, kokepunkt^ = 122 - 127°C. e) 2-etyl-6-klor-ot-okso-5-indaneddiksyremetyleter, fremstilles analogt med eksempel lc, kokepunkt^ ^ = 176 - 180°C.
Eksempel 7: 2-ety136-metY1-5-indaneddiksyre^
2-etyl-a-okso-6-metyl-5-indaneddiksyremetylester reduseres analogt med eksempel 4. Smeltepunkt av den i overskriften nevnte forbindelse 103 - 104°C.
Utgangsmaterialet kan erholdes på følgende måte:
a) a-etyl-4-metylkanelsyre, fremstilles analogt med eksempel 6a fra a-(dietylfosfono)smørsyreetylester og 4-metylbenzaldehyd,
smeltepunkt 156 - 158°C (fra metanol).
b) Til 100 g natrium i 250 ml toluen tildryppes ved 130°C under god omrøring en suspensjon av 91 g a-etyl-4-metylkanelsyre
i 1,5 liter metylisobutylkarbinol i løpet av 1 time. Etter en
ytterligere time foreligger ikke lenger noen natrium og blandingen avkjøles og tilsettes forsiktig 500 ml vann. Den vandige fase fraskilles og metylisobutylkarbinolfasen ekstraheres ytterligere to ganger med vann. Den totale vandige fase syres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Den rå a-etyl-4-metyldihydrokanelsyre blir tilbake som en olje .og kan renses ved kromatografering. c) 2-etyl-6-metyl-l-indanon fremstilles analogt med eksempel 3c, smeltepunkt 50 - 52°C (fra heksan). d) 2-etyl-5-metylindan fremstilles analogt med eksempel 3d, oljeaktig råprodukt renses ved kromatografering på aluminiumoksyd/petroleter. e) 2-etyl-a-okso-6-metyl-5-indaneddiksyremetylester, fremstilles analogt med eksempel lc, kokepunktQ ^ y 185 - 190°C.
Eksempel 8: i-metyl^S-indaneddiksYre.
a-okso-2-metyl-5-indaneddiksyremetylester reduseres analogt med eksempel 4. Smeltepunkt av cykloheksylammoniumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse er 175 - 178°C
Utgangsmaterjalet kan fremstilles på følgende måte:
a) a-metylkanelsyre, fremstilt analogt med eksempel 6a fra a-(dietylfosfono)propionsyremetylester og benzaldehyd, smeltepunkt 78 - 80°C. b) ct-metyldihydrokanelsyre, fremstilt analogt med eksempel 7b, oljeaktige råprodukt. c) 2-metyl-l-indanon, fremstilles analogt med eksempel 3c, oljeaktig, kokepunkt^ = 170 - 190°C. d) En løsning av 28,7 g 2-metyl-l-indanon i 500 ml etanol hydrogeneres under trykk under tilsetning av 2,5 g palladium-kull (10%) og 20 ml konsentrert saltsyre i løpet av 4 timer ved romtemperatur. Løsningen inndampes til ca. 100 ml, fortynnes med vann og ekstraheres med petroleter. Ekstrakten vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Det tilbakeblivende 2-metylindan renses med petroleter ved kromatografering på 200 g aluminiumoksyd. e) ct-okso-2-metyl-5-indaneddiksyremetylester, fremstilles analogt med eksempel lc, kokepunkt^ ^ = 170°C.
Eksempel 9: 2-etYl-5-indaneddiksvrec
2-etyl-a-okso-5-indaneddiksyre reduseres analogt med eksempel 4. Smeltepunkt av den i overskriften nevnte forbindelse 48 - 50°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) a-etylkanelsyre, fremstilles analogt med eksempel 6a fra a(dietylfosfono)smørsyreetylester og benzaldehyd, smeltepunkt 105 — 180°C. b) ct-etyldihydrokanelsyre, fremstilles ' analogt med eksempel 7b, oljeaktig, kokepunkt^ Q2 = 136 - 140°C. c) 2-etyl-l—indanon, fremstilles analogt med eksempel 3c, oljeaktig, kokepunkt^ = 127 - 129°C. d) 2-etylindan, fremstilles analogt med eksempel 8d, oljeaktig råprodukt som videreforarbeides direkte. e) 2-etyl-a-okso-5-indaneddiksyremetylester, fremstilles analogt med eksempel le, kokepunkt^ qj. = 170 - 190°'C. f) 2-etyl-a-okso-5-indaneddiksyre, fremstilles analogt med eksempel 5b, videreforarbeides i rå tilstand.
Eksempel 10: i^etYl-^a^dimetyl-S-indan^
2-etyl-a-hydroksy-6,a-dimetyl—5-indaneddiksyre (fremstilt analogt med eksempel ld og le ved å gå ut fra 2-etyl-6-metyl-ct-okso-5-indaneddiksyremetylester) hydrogeneres analogt med eksempel 1. Smeltepunkt 106 - 108°c.
Eksempel 11: ^-etYl-a-metYl^S^indaneddiks^
2-etyl-a-hydroksy-a-metyl-5-indaneddiksyre med smeltepunkt 47 - 48°C (fremstilt analogt med eksempel ld og le, ved å gå ut fra 2-etyl-a-okso-5-indaneddiksyremetylester) hydrogeneres analogt med eksempel 1. Smeltepunkt av cykloheksylammoniumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse er 182 - 184°C. Eksempel 12: ^a-dimetylzS-indaneddikSYre^
q-hydroksy-2,a-dimetyl-5-indaneddiksyre (fremstilt analogt med eksempel ld og le fra a-okso-2-mety1-5-indaneddiksyremetylester) hydrogeneres analogt med eksempel 1. Smeltepunkt av cykloheksylammoniumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse er 190 - 193°C.
Eksempel 13: 2-etYl-6-klor^a-metyl35-indan^ .
2-etyl-6-klor-a-hydroksy-a-mety1-5-indaneddiksyre (fremstilt analogt med eksempel ld og le ved å gå ut fra 2-etyl-6-klor-ct-okso-5-indaneddiksyremetylester) hydrogeneres analogt med eksempel 1. Smeltepunkt 113 - 115°C.
Eksempel 14: i-etYl-^me^YllS-i^d^n^d^i^s^re^
2-etyl-cx-okso-2-metyl-5-indaneddiksyremetylester • reduseres analogt med eksempel 4. Smeltepunkt av cykloheksylammoniumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse er 149 - 151°C. Smeltepunkt av natriumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse er 184 - 188°C.
Eksempel 15: 2i2-dietyl-5-indaneddikSYrei
2,2-dietyl-a-okso-5-indaneddiksyremetylester reduseres analogt med eksempel 4. Smeltepunkt av (1,3~dihydroksy-2-hydroksymetyl-2-propyl)ammoniumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse er 116 - 119°G.
Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt med eksempel 3a til 3e: a) a,a-dietyldihydrokanelsyremetylester fremstilles fra 2-etylsmørsyre og benzylklorid, kokepunkt^ = 140 - 154°C. b) a,a-dietyldihydrokanelsyre, fremstilles ved koking av 85 g av den ovenstående ester og 85 g kaliumhydroksyd i 300 ml dimetylsulfoksyd i 120 ml vann i 20 timer under tilbakeløp, videreforarbeides i rå tilstand. c) 2,2-dietyl-l-indanon, renses ved destillasjon i.kulerør, (luftbad 200°C/13 mm). d) 2,2-dietylindan, kokepunkt^ = 140 - 150°C (luftbad-temperatur). e) 2,2-dietyl-a-okso-5-indaneddiksyremetylester, videreforarbeides i rå tilstand.
Eksempel 16: ^^dimetYl-S-indaneddiksYre^
2,2-dimetyl-a-okso-5-indaneddiksyremetylester reduseres analogt med eksempel 4. Smeltepunkt av cykloheksylammoniumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse er 155 - 156°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt med eksempel 3a til 3e: a) a,a-dimetyldihydrokanelsyremetylester fremstilles fra benzylklorid og isosmørsyremetylester, kokepunkt^ = 112 - 126°C. b) a,a-dimetyldihydrokanelsyre, smeltepunkt 58,5 - 59,5°C.
c) 2,2-dimetyl-l-indanon, smeltepunkt 42 - 43°C.
d) 2,2-dimetylindan, videreforarbeides i rå tilstand.
e) 2,2-dimetyl-ct-okso-5-indaneddiksyremetylester, videre-forarbeides i rå tilstand.
Eksempel' 17: S-k^or^^g^d^me^Yl-S^inda^ed^iksYre^
6-klor-2,2-dimetyl-ct-okso-5-indaneddiksyremetylester reduseres analogt med eksempel 4. Smeltepunkt av den i overskriften nevnte forbindelse er 143 - 145°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt med eksempel 3a til 3e: a) a,a-dimetyl-4-klordihydrokanelsyremetylester, fremstilles fra isosmørsyremetylester og 4-klorbenzylklorid, kokepunkt^ = 127 - 145°C. b) o, ct-dimetyl-4-klordihydrokanelsyre , smeltepunkt 90 - 92°C (fra heksan).
c) 6-klor-2,2-dimetyl-l-indanon, smeltepunkt 40 - 42°C.
d) 5-klor-2,2-dimetylindan, kokepunkt^ = 105 - 108°C.
e) 6-klor-2,2-dimetyl—a-okso-5—indaneddiksyremetylester,
videreforarbeides i rå tilstand.
Eksempel 18: 2^etYl-6-klor-2-metyl-5-in
. 2-etyl-6-klor-2-metyl-a-okso-5-indaneddiksyremetylester reduseres analogt med eksempel 4. Smeltepunkt av den i overskriften nevnte forbindelse er 87 - 89°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt med eksempel 3a til 3e: a) ct-etyl-a-metyl-4-klor-dihydrokanelsyremetylester, fremstilles fra a-metylsmørsyremetylester og 4-klorbenzylklorid,
kokepunkt15 = 148 -168°C.
b) a-etyl-4-klor-a-metyldihydrokanelsyre, smeltepunkt 35 - 36,5°C. c) 2-etyl-6-klor-2-mety1-1-indanon, oljeaktig, videreforarbeides i rå tilstand. d) 2-etyl-5-klor-2-metylindan, olje som videreforarbeides i rå tilstand. e) 2-etyl-6-klor-2-metyl-a-okso-5-indaneddiksyremetylester, videreforarbeides i rå tilstand.
Eksempel 19: 2^2^, 6- trimetyliS-indaneddiksyre^
2,2,6-trimetyl-a-okso-5-indaneddiksyremetylester reduseres analogt med eksempel 4.
Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt med eksempel 3a til 3e: a) a,a,4-trimetyldihydrokanelsyremetylester, fremstilles fra ct-brom-p-xylen og isosmørsyremetylester, kokepunkt, _ = 120 - 145°C. b) a,a,4-trimetyldihydrokanelsyre, smeltepunkt 51 - 53°C.
(fra petroleter/eter).
c) 2 , 2,6-trimetylindan-l-on, videreforarbeides i rå tilstand.
d) 2,2,6-trimetylindan, kokepunkt^ = 120 - 130°C.
e) 2 , 2 , 6-trimetyl-ct-okso-5-indaneddiksyremetylester , videre-forarbeides i rå tilstand.
Eksempel 20: 2£2za-trimetyl-52indaneddi
2,2,a-trimetyl-a-hydroksy-5-indaneddiksyre (fremstilles analogt med eksempel ld og lc) hydrogeneres analogt med eksempel 1. Smeltepunkt av cykloheksylammoniumsaltet er 180 - 18 3°c (fra etanol).
Eksempel 21: 2-etyl-62klor-2-metYlz5-indaned
En løsning av 5,2 g 2-etyl-6-klor-2-metyl—ct-okso-5-indaneddiksyremetylester i 100 ml metanol og 10 ml konsentrert svovelsyre hydrogeneres ved tilsetning av 1,0 g platina-(IV)-oksyd ved 4 5°C og 4 atmosfærer overtrykk hydrogentrykk. Etter opptagelse av den teoretiske mengde hydrogen frafiltreres kata-lysatoren, løsningen fortynnes med 5% natriumbikarbonatløsning og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende i overskriften nevnte forbindelse renses ved kromatografering.
Tynnskiktskromatogram: Rf-verdi 0,60 (adsorbens: kiselgel, flytemiddel, kloroform).
Analogt med eksempel 21 kan også de følgende 5-indaneddiksyrealkylesterderivater fremstilles ved katalytisk hydrogenering av de tilsvarende a-okso-5-indaneddiksyrealkylesterderivater: 2-etyl-5-indaneddiksyremetylester. Kokepunkt .. = 145°o C."0,01
2-etyl-5-indaneddiksyreetylester. Kokepunktn ' ' =
102 - 106 C.
Eksempel 22: I-etyl^^a-dimetyl-S-indanedd
En løsning av 8 g 2-etyl-a-hydroksy-2,a-o.imetyl-5-indaneddiksyremetylester i 100 ml metanol og 8 ml konsentrert svovelsyre hydrogeneres under tilsetning av 0,8 g platina- (IV) oksyd ved 40 til 45°C og 3 atmosfærer overtrykk hydrogentrykk,. Etter opptagelse av den teoretiske mengde hydrogen filtreres løsningen, fortynnes med 5% natriumbikarbonatløsning og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med vann, tørres over natri-umsulf at og inndampes. Den oljeaktige tilbakeblivende i overskriften nevnte forbindelse renses ved destillasjon. Kokepunk^ 3 = 138 - 140°C.
Eksempel 23: ^-<ety>l-S-indaneddiksyre^
12,8 g 2-etyl-5-indanacetonitril løses i 350 ml etanol, en løsning av 26,7 g kaliumhydroksyd i 45 ml vann tilsettes og blandingen kokes under tilbakeløp i 20 timer. Løsningen inndampes til 50 ml, fortynnes med vann og ekstraheres med eter og eterfasen kastes. Den vandige fase syres så med 2N saltsyre og ekstraheres med eter. Den etter inndamping av eterekstrakten erholdte rå 2-etyl—5-indaneddiksyre renses ved kromatografering på den 50-dobbelte mengde kiselgel under anvendelse av kloroform som inneholder 1,5% metanol, som elueringsmiddel. Etter omkry-stallisering fra heksan smelter den i overskriften nevnte forbindelse ved 44 - 46°C.
Utgangsproduktet kan fremstilles på følgende måte:
a) En blanding av 10,0 g 2-etyl-indan, 7,12 ml 40% vandig formaldehydløsning og 14,2 ml konsentrert saltsyre omrøres ved
70°C. I løpet av 6 timer tildryppes 9,8 ml konsentrert svovelsyre og blandingen etterrøres i 2 dager ved 70°C. For opparbeidelse tilsettes den avkjølte reaksjonsblanding vann og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes to ganger med 8% natriumbi-karbonatløsning og en gang med vann, tørres over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes, og det som oljeaktig råprodukt 2-etyl-5-klormetylindan videreforarbeides direkte.
b) 12,0 g av det ovennevnte oljeaktige råprodukt løses i 350 ml aceton, kokes under omrøring, og en løsning av 17,6 g
natriumcyanid i 35 ml vann inndryppes. Reaksjonsblandingen kokes i 20 timer under tilbakeløp, avkjøles til 25°C og inndampes under vakuum. Resten fortynnes med vann og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes, hvorved det rå 2-etyl-5-indanacetonitril erholdes som en olje som renses ved destillasjon, kokepunkt^ = 131 - 135°C.
Analogt med eksempel 2 3 kan også de i eksempel 1-19 beskrevne 5-indaneddiksyrederivater fremstilles fra de tilsvarende analogt med eksempel 23a og 23b fremstilte 5-indanacetonitrilderivater.
Eksempel 24: ^e^yl^S^i^d^ned^i^syr^e<tyl>ester^
En løsning av 12,0 g renset 2-etyl-5-rndanacetonitril
i 200 ml etanol mettes under iskjøling med hydrogenkloridgass. Deretter kokes i 20 timer under tilbakeløp, inndampes og løses
i 120 ml. etanol. Deretter tilsettes 4,7 ml vann og løsningen kokes i 3 timer under tilbakeløp, inndampes og resten fordeles mellom benzen og vann.. Benzenfasen vaskes med 5% natriumbikar-bonatløsning og vann, tørres over Na2S0^ og inndampes. Den som oljeaktig rest tilbakeblivende i overskriften nevnte forbindelse destilleres i kulerør. Kokepunkt^ = 102 - 106°C.
Analogt med eksempel 2 4 kan også de øvrige under eksempel 21 og 22.nevnte 5-indaneddiksyreealkylesterderivater fremstilles ved solvolyse av tilsvarende 5-indanacetonitrilderivater. Eksempel 25: 2-etyl-6-klor-2-metyl-5-indaneddiksyre_.
Til en løsning av 11,5 g 2-etyl-6-klor-2-metyl-5-indaneddiksyremetylester i 250 ml metanol tilsettes en løsning av 20 g kaliumhydroksyd i 40 ml vann og løsningen kokes i 1 time under tilbakeløp. Den avkjølte løsning inndampes, fortynnes med vann og de nøytrale bestanddeler ekstraheres med eter. Den vandige fase syres med saltsyre, ekstraheres med eter, eterekstrakten vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende 2-etyl-6-klor-2-metyl-5-indaneddiksyre omkrystalliseres fra heksan og smelter ved 87 - 89°C.
Eksempel 26: 2^2^(1-trimetYl-5-indaneddiksYre^
17 g 2 ,.2 , a-trimetyl-5-indaneddiksyremetylester forsepes med 8,2 g kaliumhydroksyd i 160 ml metanol og 16.ml vann analogt med eksempel 25. Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen erholdes den oljeaktige 2 , 2 , ot-trimetyl-5-indaneddiksyre . • Smeltepunkt av cykloheksylammoniumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse er lik 180 - 183°C (fra etanol).
Den som utgangsprodukt anvendte 2i2ia-trimetYl-5-indan-§^^iJS§YI§m§£Yi§§£§E fremstilles på følgende måte: Til en løsning av litiumdiisopropylamid (fremstilt fra en løsning av 13,1 g diisopropylamin i 200 ml tetrahydrofuran og 50 ml av en 2,5 M løsning av n-butyllitium i heksan) tildryppes ved -7 0°C under omrøring en løsning av 19,6 g 2,2-dimetyl-5-indaneddiksyremetylester i 50 ml tetrahydrofuran i løpet av 30 minutter og etterrøres så i 30 minutter ved -70°C. Deretter tildryppes en løsning av 71 g metyljodid i 50 ml tetrahydrofuran i løpet av 30 minutter, løsningen etterrøres i 3 timer ved -30 til -40°C, oppvarmes til romtemperatur og inndampes. Produktet fortynnes med vann og ekstraheres med eter. Eterdelene vaskes med 2% saltsyreløsning, tørres over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet destilleres i kulerør ved 135°C/0,03 mm og den erholdte 2,2,a-trimetyl-5-indaneddiksyremetylester destilleres en gang til ved 0,5 mm. Kokepunk, j. = 134 - 138°C.
Analogt med eksempel 25 éller 26 kan også de i eksempel 1-19 beskrevne 5-indaneddiksyrederivater fremstilles ved hydrolyse av tilsvarende 5-indaneddiksyrealkylesterderivater.

Claims (1)

  1. Analogif remgangsmåte for f reinstill ing av terapeutisk
    aktive indanderivater med formel I,
    hvori betyr lavere alkyl, står for hydrogen eller lavere alkyl, R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl, R^ står for hydrogen eller metyl, R,- betyr hydrogen, klor eller metylf og Rg og R^ står begge for hydrogen eller, hvis R,, betyr hydrogen, står Rg for hydrogen, klor eller metyl, og R^ står før hydrogen, klor eller metyl, og salter av syrene med formel I, karakterisert ved at a) forbindelser med formel II,
    hvori R^, R2, R^, R^ og Rg og R7 har den ovennevnte betydning og Rg og Rg sammen står for oksygen eller lavere alkylidengruppe, eller Rg står for hydrogen eller metyl og Rg står for hydroksyl, reduseres, eller b) i forbindelser med formel III,
    hvori R1# R2, R4, R,., Rg og R? har den ovennevnte betydning, overføres CN-gruppen i COOR^gruppen, hvori har den ovennevnte betydning, eller c) estere med formel Ia,
    hvori R1, R2, R5, Rg og R7 har den ovennevnte betydning og R* betyr lavere alkyl, alkyleres med forbindelser med formel IV,
    hvori X står for syreresten av en reaksjonsdyktig ester, og om ønsket erholdte syrer med formel lc,
    hvori R^, R2, R^ , R^, Rg og R? har den ovennevnte betydning, overføres i sine salter, eller erholdte estere hydrolyseres til de tilsvarende syrer.
NO743788A 1973-10-30 1974-10-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater NO143499C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1525173A CH592598A5 (no) 1973-10-30 1973-10-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO743788L NO743788L (no) 1975-05-26
NO143499B true NO143499B (no) 1980-11-17
NO143499C NO143499C (no) 1981-02-25

Family

ID=4407595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO743788A NO143499C (no) 1973-10-30 1974-10-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4166131A (no)
JP (3) JPS5756460B2 (no)
BE (1) BE821557A (no)
CA (1) CA1061362A (no)
CH (1) CH592598A5 (no)
CS (2) CS183767B2 (no)
DD (1) DD114058A5 (no)
DE (1) DE2449928A1 (no)
DK (1) DK550774A (no)
ES (5) ES431432A1 (no)
FI (1) FI59984C (no)
FR (1) FR2248831B1 (no)
GB (1) GB1484088A (no)
HU (1) HU168104B (no)
IE (1) IE40194B1 (no)
IL (1) IL45945A (no)
NL (1) NL7413981A (no)
NO (1) NO143499C (no)
PH (1) PH12417A (no)
PL (2) PL92438B1 (no)
SE (1) SE418176B (no)
SU (1) SU843732A3 (no)
ZA (1) ZA746984B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50111057A (no) * 1974-02-14 1975-09-01
FI752917A (no) * 1974-10-29 1976-04-30 Sandoz Ag
FR2379511A1 (fr) * 1977-02-02 1978-09-01 Hexachimie Sel de lysine de l'acide a-methyl (isopropyl-2 indanyl-5) acetique
LU77254A1 (no) * 1977-05-04 1979-01-18
JPS60126171U (ja) * 1984-02-03 1985-08-24 セイコーエプソン株式会社 往復式電気カミソリの外刃
US5179229A (en) * 1992-04-24 1993-01-12 Hoechst Celanese Corporation Preparation of 2,2-diorgano-3-arylpropionic acids and esters thereof
JP2003083822A (ja) * 2001-09-10 2003-03-19 Nichiyo Engineering Kk 締め付けトルク測定方法および装置
US7888381B2 (en) * 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4058622A (en) * 1972-07-11 1977-11-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Substituted phenyl acetate, insecticidal composition and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
CS183796B2 (en) 1978-07-31
DD114058A5 (no) 1975-07-12
JPS5756460B2 (no) 1982-11-30
JPS56164138A (en) 1981-12-17
IE40194L (en) 1975-04-30
PL92438B1 (no) 1977-04-30
ES450382A1 (es) 1977-12-01
JPS5736270B2 (no) 1982-08-03
IL45945A0 (en) 1974-12-31
JPS5071662A (no) 1975-06-13
CA1061362A (en) 1979-08-28
FI59984C (fi) 1981-11-10
AU7483074A (en) 1976-05-06
FR2248831A1 (no) 1975-05-23
SE418176B (sv) 1981-05-11
DE2449928A1 (de) 1975-05-07
SE7413366L (no) 1975-05-02
US4166131A (en) 1979-08-28
PL92094B1 (no) 1977-03-31
HU168104B (no) 1976-02-28
FR2248831B1 (no) 1978-07-28
JPS56164137A (en) 1981-12-17
JPS5753333B2 (no) 1982-11-12
NO143499C (no) 1981-02-25
ES450381A1 (es) 1977-12-01
IE40194B1 (en) 1979-04-11
ES431432A1 (es) 1977-01-16
PH12417A (en) 1979-02-07
SU843732A3 (ru) 1981-06-30
ZA746984B (en) 1976-06-30
IL45945A (en) 1977-11-30
CS183767B2 (en) 1978-07-31
FI59984B (fi) 1981-07-31
NO743788L (no) 1975-05-26
DK550774A (no) 1975-06-23
GB1484088A (en) 1977-08-24
ES450379A1 (es) 1978-03-01
NL7413981A (nl) 1975-05-02
ES450380A1 (es) 1978-03-16
BE821557A (fr) 1975-04-28
FI307374A (no) 1975-05-01
CH592598A5 (no) 1977-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI69451C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler
NO171158B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater
US3293263A (en) Diphenylbenzocycloalkenes
HU180786B (en) Process for preparing stilbene derivatives
NO162613B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive diarylacetylener.
NO143499B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater
US4081476A (en) 1-Aryl-1-lower alkyl-1-buten-3-ols and ester derivatives
EP0147915B1 (en) New azulene derivatives useful as anti-ulcerative and anti-flammatory agents
McElvain et al. Ketene Acetals. XXVIII. The Dehalogenation of α, α-Dibromoacetals. Isopropenylketene Diethylacetal
Polazzi et al. Analgesic narcotic antagonists. 2. 8-Alkylmorphinan-6-ones
Bordwell et al. Preparation of salts of 2-Phenylethene-1-sulfonic acid1
US4066667A (en) 9-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H, dibenzo[b][d] pyrans and pyranones
EP0090275B1 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
US3801623A (en) Cyclopentanone derivatives
US3450698A (en) Phenthiazine derivatives
KR800000862B1 (ko) 치환 인다닐-5-카복실산의 제조방법
US3247252A (en) Beta-dialkylaminoethylamino-triphenylethanols, -ethanes, and -ethenes
US4009172A (en) 2,3,3A,6,7,7A-Hexahydro-thieno[3,2-b]pyridin-(4H)5-ones
Bachmann et al. Synthesis of 1-Keto-Δ4a, 10a-dodecahydrophenanthrene, cis-9-Methyl-1-decalone, and other Cyclic Ketones
US4232039A (en) Phenyl- or cycloalkyl-benzo-oxacyclic compounds
CH605564A5 (en) Antiinflammatory and antiarthritic indane-5-acetic acid derivs. prepn.
US3624078A (en) 6H-DIBENZ{8 b-e{9 THIEPIN DERIVATIVES
US3828053A (en) Lower-alkyl-beta-oxo-4-piperidine-n-benzoylpropionates
DeBernardis et al. Conformationally defined adrenergic agents. 3. Modifications to the carbocyclic ring of 5, 6-dihydroxy-1-(2-imidazolinyl) tetralin: improved separation of. alpha. 1 and. alpha. 2 adrenergic activities
US3868402A (en) Novel cyclopentanone-2-carboxylates