KR800000862B1 - 치환 인다닐-5-카복실산의 제조방법 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/283—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 일반식(2)의 화합물을 환원시켜 다음 일반식(1)의 치환 인다닐-5-카복실산 및 그의 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
식중,
[R1은 저급 알킬,
R2는 수소 혹은 저급 알킬,
R3은 수소 혹은 저급 알킬,
R4는 수소 혹은 저급 알킬,
R5는 수소, 염소 혹은 저급 알킬이고,
R6및 R7은 수소이며, 또는 R5가 수소 일때 R6및 R7은 또한 염소 혹은 저급 알킬일수 있으며
R8및 R9은 산소 또는 저급 알킬리덴이고,
R8은 수소 또는 저급 알킬이고,
R9는 하이드록실이다.]
일반식(1)의 화합물에서 R1으로 표시된 저급 알킬기는 1-4개의 탄소원자를 포함하는 것이 바람직하며, 특히 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
R2가 저급 알킬일때 1-4개의 탄소원자를 포함하는 것이좋다. R2는 수소 또는 메틸이 바람직하다. R3은 수소일때가 바람직하다. R3이 저급 알킬일 때 1-4개의 탄소 원자를 포함한 것, 예를들면 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 3급 부틸이 바람직하다. R4가 저급 알킬일 때는 1-4개의 탄소원자를 포함하는 것이 바람직하다. R4는 메틸 또는 수소일때가 바람직하다. R6및 R7은 수소이고 R5는 수소 또는 염소 일때가 바람직하다. R5, R6또는 R7이 저급 알킬일때 알킬기는 1-4개의 탄소원자를 포함한 것이 바람직하며 특히 메틸이 바람직하다.
R1이 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고 R2가 수소 또는 메틸, R3이 수소이고 R4가 메틸 또는 수소이며 R5, R6및 R7이 각각 수소인 화합물이 바람직하다.
여기서 사용된 탄소함유기의 특별히 언급하지 않은 기들은 4개 까지의 탄소원자를 함유한 것이 바람직하다.
일반식(2) 화합물의 환원은 공지의 방법에 따라 수행할 수 있다. 적합한 환원 방법은 예컨대 촉매 수소화 방법이다. 수소화는, 예를들면 1-5기압의 수소 압력하에서 수행할 수 있다. 온도는 10-100℃ 특히 환류 온도 이하가 바람직하다. 적합한 촉매에는 백금 또는 팔라듐 촉매 또는 라니니켈등이 있다. 적합한 용매에는 메탄올 또는 에탄올 같은 저급 알코올, 또는 알코올/물의 혼합물등이 있다.
일반식(2)의 화합물에서 R3이 수소일 때 아세트산은 적합한 용매이다. 수소화는 강한 무기산, 예를들면 황산 또는 과염소산을 부가하여 실시하는 것이 바람직하다. R8과 R9이 함께 알킬리덴기를 형성하고 R5,R6및 R7이 염소가 아닐때 일반식(2)(R3이 수소)의 산은, 예를들면 액체 암모니아 또는 플로판을, n-부탄올 또는 메틸이소부틸 카비놀과 같은 저급 알코올 내에서 나트륨으로 처리하여 일반식(1)(R3이 수소, R4가 저급알킬)의 상응하는 산으로 환원시킬 수 있다. 또한 R8과 R9가 함께 산소인 일반식(2) 화합물의 환원은 예를들면 볼프-키스너(Wolff-Kishner)방법과 그와 비슷한 방법에 의해 일반식(1)(R3가 수소, R4가 수소)의 산이 얻어질 수 있다. 따라서 볼프-키스너법에 의해 일반식(2)의 화합물은 먼저 그들의 하이드라존으로 전환되고 이것을 강염기, 예를들면 알카리금속 수산화물 또는 알카리금속 알코올레이트로 가수분해시킨다.
볼프-키스너 환원 방법은 후앙-민론(Huang-Minlon)의 공정에 의해 예를들면 일반식(2)의 화합물을 알카리금속 수산화물, 예를들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 및 불활성, 고비점, 극성, 물과 혼화될 수 있는 유기용매의 존재하에서 하이드라진 하이드레이트와 반응시키는 것이 바람직하다. 적합한 용매에는 예를들면 디에틸렌 또는 트리에틸렌글리콜 같은 폴리알코올류 또는 디메틸 설폭사이드가 있다. 약 20°-약220°의 온도가 통상적으로 사용된다.
또한 본 발명의 일반식(1) 화합물은 1) 다음 일반식(1a)의 화합물을 다음 일반식(4)의 화합물로 알킬화시키거나, 2) 다음 일반식(1b)의 화합물을 가수분해시켜 다음 일반식(1c)의 화합물을 제조하거나, 3) 다음 일반식(20)의 화합물을 물과 반응시켜 일반식(1c)의 화합물을 제조하는 것으로 구성된 공정에 의하여 제조할 수도 있다.
식중,
[R1,R2,R4,R5,R6및 R7은 상술한 바와같고,
X는 반응성 에스테르의 산기이다.]
공정1)은 인단-아세트산 에스테르류의 α-알킬화를 위한 통상적인 방법으로 수행된다. X는 할로겐 또는 메실옥시 또는 토실옥시기가 바람직하다. 불활성 용매는 예를들면, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 방향족 탄화수소, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 에테르가 바람직하게 사용된다. 일반적으로 사용되는 염기성 축합제는 예를들면 리튬 디이소프로필 아미드, 나트륨아미드 또는 나트륨 하이드라이드가 있다. 적합한 온도는 약-70 내지 +100℃이다.
공정2)는 에스테르를 가수분해하는 공지의 방법으로 수행된다.
공정3)은 아미노에테르류를 에테르류로 전환시키는 공지의 방법으로 수행된다.
얻어진 일반식(1)의 화합물은 공지의 방법으로 반응 혼합물에서 분리되고 정제될 수 있다.
출발물질은, 예를들면 다음과 같이 제조할 수 있다.
가) (ⅰ) 일반식(8)의 화합물을 산촉매의 존재하에서 일반식(6)의 옥살산 모노알킬 에스테르 클로라이드와 반응시켜 R3가
인 하기의 일반식(2a)화합물의 에스테르를 제조하거나.
식중,
[R1,R2,R3,
,R5,R6및 R7은 상술한 바와같다.]
(ⅱ) R3이
인 상술한 바와같은 일반식(2)의 에스테르를 가수분해시켜 R3가 수소인 일반식(2)의 산을 제조한다. 일반식(8)의 화합물과 옥살산 모노 알킬 에스테르 클로라이드와의 반응은 프리델-크라프트 반응(Friedel-Crafts reaction) 조건 예를들면 알루미늄 트리클로라이드의 존재하에서 바람직하게 실시된다. 불활성 유기용매는 예를들면 이황화탄소 또는 염화메틸렌 같은 할로겐화 탄화수소를 사용할 수 있다. 적합한 온도는 0℃에서 반응 혼합물의 비점 사이의 온도이다.
나) 일반식(2a)의 화합물을 나트륨 보로 하이드라이드로 환원시켜 일반식(2b)의 화합물을 제조한다.
식중,
[R1,R2,R3,R5,R6및 R7은 상술한 바와 같다.]
환원은 저급 알코올, 예를들면 메탄올 또는 에탄올 내에서 바람직하게 수행된다.
다) 일반식(2c)의 화합물은, 예를들면(ⅰ) 일반식(2a)(R3이 저급 알킬)의 에스테르를 불활성 용매내에서 일반식(7)의 그리니아르화합물과 반응시켜, R3가
인 하기의 일반식(2c)화합물의 에스테르를 제조하거나,
식중,
[R1,R2,R3,R4,R5,R6및 R7은 상술한 바와같고,
XI은 염소, 브롬, 요오드이다.]
(ⅱ) 일반식(2c)의 에스테르를 가수분해시켜 R3이 수소인 일반식(2c)의 산을 제조할 수 있다.
공정(ⅰ)에 적합한 용매에는 예를들면 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란 같은 에테르가 있다. 적합한 온도는 0°-50°이다.
공정(ⅱ)는 알카리 조건과 같은 일반적인 가수분해 조건을 사용할 수 있다.
라) 구조(2d) 화합물은 예를들면, 일반식(2c)의 화합물로 부터 물을 제거하여 제조할 수 있다.
식중,
[R1,R2,R3,R5,R6및 R7은 상술한 바와같고,
R10은 알킬리덴이다.]
예를들면, 메탄설폰산 또는 P-톨루엔설폰산과 같은 강산을 촉매적양으로 사용할 수 있다. 불활성 용매, 예를들면 벤젠이다. 톨루엔 같은 탄화수소를 사용할 수 있다. 온도는 상승된 온도, 특히 반응 혼합물의 비점이 바람직하다.
마) 일반식(8)의 화합물은, 예를들면 일반식(11)의 화합물 또는 그의 반응성산유도체를 환화(環化)하여 얻을 수 있는 일반식(12)의 화합물을 환원시켜 얻을 수 있다.
식중,
[R1,R2,R5,R6및 R7은 상술한 바와같다.]
일반식(12) 화합물의 환원은, 예를들면 발생기 수소로 수행할 수 있으며, 예를들면 일반식(12)의 화합물을 클레멘젠(Clemmensen) 방법에 의해 아말감화아연/농염산으로 처리하여 수행할 수 있다.
이와는 달리 일반식(12)의 화합물은 접촉 수소화시킬 수 있다. 적합한 촉매는 팔라듐 목탄이다. 적합한 용매는 염산같은 무기산의 알코올성 수용액이다.
일반식(11)의 화합물의 환화는 강산촉매, 예를들면 무기산, 특히 불화 수소산, 폴리인산 또는 황산의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 불활성 유기용매, 예를들면 벤젠, 톨루엔 또는 테트랄린과 같은 탄화수소가 존재할 수 있다. 이와는 달리 환화는 일반식(11)의 산의 반응성산 유도체로서 수행할 수 있다. 적함한 반응성 유도체의 예를들면 산할라이드가 있다.
공정에 따라 일반식(11)의 산은, 예를들면 먼저 염화티오닐 같은 무기산 염화물을 사용하여 그의 산염화물로 전환시킬 수 있다. 이어서 산염화물은 염화 알루미늄과 같은 프리델-크라프트 촉매의 존재하에서 프리델크라프트 반응의 반응 조건하에서, 불활성 유기용매중에서 환화시킬 수 있다.
바) 일반식(8a)의 화합물은, 일반식(15a)의 화합물을 환원시키거나, 일반식(13)의 화합물을 일반식(14)의 그리니아르 화합물과 반응시켜 얻을 수 있는 일반식(A) 화합물로 부터 물을 제거하여 얻을 수 있은 일반식(15b)의 화합물을 환원시켜 얻을 수 있다.
식중,
[R1,R5,R6및 R7은 상술한 바와같다.]
일반식(15a) 및/또는 (15b)화합물의 환원은 접촉 수소화로 바람직하게 수행될 수 있다.
사) 일반식(11a)의 화합물은, 예를들면 다음 일반식(C)의 화합물을 가수분해하여 얻을 수 있는 일반식(B)의 화합물을 수소화 시켜 얻을 수 있다.
식중,
[R1,R5,R6및 R7은 상술한 바와 같고, Alk는 저급 알킬이다.]
상기 일반식(C)의 화합물은 다음 일반식(16)의 알테히드를 알카리금속 알코올레이트 같은 강염기를 가하여 일반식(17)의 화합물과 축합시켜 얻을 수 있다.
식중,
[R1,R5,R6,R7및 Alk는 상술한 바와같다.]
이중 결합의 환원은 접촉 수소화 시키거나, 또는 R5,R6및 R7이 염소가 아닌경우 발생기 수소(화합물을 알코올 예를들면 메틸이소부틸카비놀 중에서 금속나트륨으로 처리하여)에 의해 수행될 수 있다. 톨루엔 같은 용매가 존재해도 좋다. 상승된 온도, 예를들면 130℃가 사용될 수 있다.
아) 일반식(11b)의 화합물은, 일반식(18)의 화합물을 일반식(19)의 할로겐 화합물과 축합시켜 얻을 수 있는 일반식(D)의 화합물을 검화시켜서 제조할 수 있다.
식중,
[R1,R5,R6,R7및 XI는 상술한 바와 같고,
R11은 저급 알킬이다.]
반응은 강염기, 예를들면 나트륨 하이드라이드 또는 아미드중에서 수행될 수 있다. 불활성 유기용매 예를들면 테트라하이드로 푸란과 같은 에테르가 사용될 수 있다.
2위치가 알킬로 치환된 인단류 같은 출발물질의 제조에 대하여 기술되어 있지 않는한, 이들 출발물질은 공지되어 있거나, 또는 공지 방법에 따라 제조할 수 있거나, 또는 본 명세서에 기술된 방법 또는 공지 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(1C)의 유리산 형태의 화합물은 통상적인 방법 및 신규방법으로 염형태로 전환시킬 수 있다. 적합한 염 형태에는(1,3-디하이드록시-2-하이드록시메틸-2-프로필)암모늄염 및 사이클로 헥실암모늄염이 있다.
본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다. (모든 온도는 섭씨를 나타낸다.)
[실시예 1]
2-이소프로필-α-메틸-5-인단아세트산
[공정1]
빙초산 300㏄중의 α-하이드록시-2-이소프로필-α-메틸-5-인단아세트산 15g과 70%과염소산 4㏄의 용액에 산화 백금(Ⅳ)촉매 400㎎을 가하고 80℃에서 교반 하면서, 15시간 동안 수소화 시켰다. 이어서 용액을 여과하고 무수나트륨 아세테이트 6g를 가하고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에테르와 물에 분산시키고, 에테르 상(相)을 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켜서 여과하고 농축시켰다. 얻어진 2-이소프로필-α-메틸-5-인단아세트산을 실라카겔 상에서 크로마토 그래피하여 정제하고 헥산에서 재결정 시켰다. 융점 : 83-86°
2-아미노-2-하이드록시-메틸-1,3-프로판디올과 반응시키고, 메탄올/에테르로 부터 재결정 시켜서 얻어지는 2-이소프로필-α-메틸-5-인단아세트산(1,3-디하이드록시-2-하이드록시메틸-2-프로필)암모늄염의 융점이 140-141°이었다.
출발물질은 다음과 같이 얻을 수 있다.
a) 인단-2-카복실산(α,α′-디브로모-o-크실렌과 말론산 디메틸 에스테르에서 제조된다.) 36g을 메탄올 500㏄에 용해시키고 염화 수소가스를 20-35°에서 교반하면서, 5시간동안 용액에 통과시켰다. 용액을 농축시켜서 얻어진 조잡한 인단-2-카복실산메틸 에스테르를 발브관 증류장치에서 증류시켜 정제하였다. 비점 : 150-170°/11mmHg.
b) 에테르 200㏄ 중의 인단-2-카복실산 메틸에스테르 37.3g의 용액을 에테르 1.2ℓ 중의 메틸 마그네슘 요오드(요오드화 메틸142g과 마그네슘 가루 24.0g에서 제조된다) 용액에 적가하고 혼합물을 환류하에서 2시간동안 비등시켰다. 10%염화 암모늄용액에 500㏄를 반응 혼합물에 서서히 가한후에 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하여 증발시켜 농축시켰다.
얻어진 조잡한 2-(2-인다닐)-2-프로판올을 톨루엔 1ℓ에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 1g과 함께 24시간동안 환류하에 비등시켰다. 냉각된 용액을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 오일을 에탄올 500㏄에 용해시키고 실온에서 상압하에 10% 팔라디움/목탄 1g을 가하고 수소화 시켰다.
용액을 여과하고 농축시켰다. 얻어진 2-이소프로필-인단의 융점은 40-41°였다.
c) 염화메틸렌 400㏄ 중의 2-이소프로필-인단 33g과 옥살산 모노메틸 에스테르 클로라이드 27.8g의 용액을 염화 메틸렌 400㏄ 중의 염화알루미늄 55g의 현탁액에 0-5°에서 교반하면서 60분내에 적가하였다. 적색 용액을 실온에서 3시간 더 교반하고 얼음/물상에 주입하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고 추출물을 활석을 통해 여과시켜, 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 2-이소프로필-α-옥소-5-인단아세트산 메틸 에스테르를 발브관내에서 증류하여 정제하였다.
비점 : 200°/0.2mmHg
d) 에테르 400㏄ 중의 2-이소프로필-α-옥소-5-인단아세트산 메틸에스테르 41g의 용액을 에테르 500㏄ 중의 메틸-마그네슘 요오드 용액(마그네슘 가루 9.6g과 요오드화 메틸 25㏄에서 제조된다)에 적가하고 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반시켰다. 10% 염화암모늄 용액 400㏄를 냉각된 반응 혼합물에 적가하고 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 농축시켰다. 얻어진 조잡한 α-하이드록시-2-이소프로필-α-메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르는 정제하지 않고 다음 공정에 사용되어 진다.
e) 물 50㏄ 중의 수산화칼륨 26.6g의 용액을 메탄올 500㏄ 중의 조잡한 α-하이드록시-2-이소프로필-α-메틸-5-인단 아세트산 메틸에스테르 41.5g의 용액에 가하고 혼합물을 환류하에 1.5시간동안 비등시켰다. 용액을 농축시키고, 중성 성분을 제거하기 위해 물로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 수성상을 염산으로 산성화 시키고, 에테르로 추출하여 에테르 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켜서 증발시켜 농축시켰다. 얻어진 α-하이드록시-2-이소프로필-α-메틸-5-인단아세트산을 에테르/헥산에서 재결정시켰더니 126-130°의 융점을 가졌다.
[실시예 2]
2-이소프로필-α-메틸-5-인단아세트산
에탄올 300㏄중의 2-이소프로필-α-메틸렌-5-인단 아세트산 1.7g의 용액에 산화백금(Ⅳ) 50㎎을 가해서 실온에서 수소화 시켰다. 촉매를 여별한 후 용매를 증발시켜 제거하고 얻어진 오일을 크로마토그래피하였더니 융점이 83-86°인 2-이소프로필-α-메틸-5-인단아세트산이 얻어졌다. 메탄올/에테르로부터 재결정시켰더니 표제 화합물의 (1,3-디하이드록시-2-하이드록시메틸-2-프로필)-암모늄염의 융점은 140-141°였다. 출발물질을 다음과 같이 제조할 수 있다.
톨루엔 300㏄ 중의 α-하이드록시-2-이소프로필-α-메틸-5-인단아세트산 3.8g의 용액을 P-톨루엔 설폰산 0.5g과 함께 환류하에서 (물 분리기) 5시간 동안 비등시켰다. 냉각된 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 2-이소프로필-α-메틸렌-5-인단아세트산을 톨루엔/헥산으로 재결정하였다. 융점 : 158-159°
[실시예 3]
2-에틸-2, α-디메틸-5-인단아세트산
2-에틸-α-하이드록시-2, α-디메틸-5-인단아세트산을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 수소화 시켰다. 표제화합물의 사이클로헥실-암모늄염의 융점은 165-167°였다. (에테르에서 재결정).
출발물질은 다음과 같이 얻어질 수 있다.
a) α-메틸-낙산메틸에스테르 202.7g을 테트라하이드로푸란 1.3ℓ 중의 나트륨 하이드라이드 44g의 현탁액에 적가하고, 이어서 혼합물을 교반하면서 환류하에 16시간동안 비등시켯다.
테트라하이드로푸란 500㏄ 중의 염화벤질 204㏄의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 환류하에 70시간 더 비등시켰다. 증류하여 테트라하이드로푸란을 제거하고, 혼합물을 냉각시켰다. 석유 에테르 600㏄와 메탄올 30㏄를 가하고, 5% 아세트산 300㏄로 세척하여 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후 얻어진 조잡한 오일상 α-에틸-α-메틸-디하이드로신남산 메틸 에스테르는 15mmHg에서 증류되며, 130-140°에서 비등하는 유분은 그 이상정제하지 않고 다음 반응에 사용되어 진다.
b) 물 200㏄ 중의 수산화칼륨 100g의 용액을 메탄올 1.5ℓ 중의 α-에틸-α-메틸-디하이드로신남산 메틸 에스테르 101.5g의 용액에 가하고 반응 혼합물을 환류하에 20시간동안 비등시켰다. 용액을 약 300㏄로 농축시키고 물로 희석시켜서, 중성 부산물을 에테르로 추출하였다. 수성상을 염산으로 산성화시키고, 에테르로 추출하여, 에테르 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시켰다. 얻어진 오일상의 조잡한 α-에틸-α-메틸-디하이드로 신남산을 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
c) α-에틸-α-메틸-디하이드로 신남산을 폴리인산 700g에 교반하면서 150°에서 5분내에 적가하였다. 반응 혼합물을 160°에서 10분더 교반시키고 100°로 냉각시킨 후 물 100㏄를 적가하였다. 반응혼합물을 얼음위에 주입하고 에테르로 추출한 후, 에테르 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 얻어지는 2-에틸-2-메틸-1-인다논을 증류하여 정제하였다. 비점 137-140°/20mmHg.
d) 아연가루 335g과 아세트산수은(Ⅱ) 33.5g과 물 280㏄중의 농염산 330㏄의 용액을 교반기내에 신속히 적가하였다. 혼합물을 환류하에서 비등시키고 에탄올 525㏄중의 2-에틸-2-메틸-1-인다논 63g의 용액을 교반하면서 10분내에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 28시간동안 교반하고, 냉각시켜서 여과하고 잔사를 물/석유 에테르로 세척하였다. 여과액을 석유 에테르로 추출하고, 석유 에테르 추출물을 물로 세척하여 황산 나트륨상에서 건조시켯다. 용매를 증발시킨 후 오일상으로 얻어진, 조잡한 2-에틸-2-메틸-인단을 산화 알루미늄-석유 에테르상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다.
e) 2-에틸-α-옥소-2-메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르는 실시예 1c)에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조되고 정제되지 않은 상태로 다음 공정에 사용된다.
f) 2-에틸-α-하이드록시-2, α-디메틸-5-인단아세트산을 실시예 1d)와 1e)에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조되고 정제하지 않고 다음 공정에 사용된다.
[실시예 4]
2-에틸-2, 6-디메틸-5-인단아세트산
디에틸렌 글리콜 50㏄ 중의 2-에틸-2, 6-디메틸-α-옥소-5-인단아세트산메틸 에스테르 6.2g의 용액에 수산화 칼륨 10g을 가하고 반응 혼합물을 100°에서 1시간 동안 교반시키고, 12시간동안 방치하였다. 이어서 하이드라진 수화물 12㏄를 가하고 혼합물을 환류하에서 교반하면서 1시간동안 가열하였다. 반응도중 형성된 물과 과량의 하이드라진 수화물은 반응 혼합물의 비점이 180°로 올라갈때까지 증별하였다. 환류하에서 180°에서 2시간 더 비등시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여 염산으로 산성화시키고 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 농축시켰다. 얻어진 2-에틸-2,6-디메틸-5-인단아세트산을-30°에서 석유 에테르에서 재결정 시켰더니 융점이 40-42°였다. 표제화합물의 사이클로헥실 암모늄염의 융점은 154-156°였다. 출발물질은 다음과 같이 얻을 수 있다.
a) α-에틸-α, 4-디메틸-디하이드로 신남산메틸 에스테르는 α-메틸-낙산메틸 에스테르와 α-브로모-P-크실렌에서 실시예 3a)와 유사한 공정을 얻어졌다. 비점 : 135-152°/13mmHg
b) α-에틸-α, 4-디메틸-디하이드로신남산은 실시예 3b)와 유사한 공정으로 제조되고, 오일상의 조잡한 생성물은 그대로 다음반응에 사용된다.
c) 2-에틸-2, 6-디메틸-1-인다논은 실시예 3c)와 유사한 공정으로 제조되었다. 융점 : 25.5-27°
d) 2-에틸-2, 6-디메틸-인단은 실시예3d)와 유사한 방법으로 제조되었다. 오일상의 조잡한 생성물은 그대로 다음반응에 사용된다.
e) 2-에틸-α-옥소-2, 6-디메틸-5-인단사세트산 메틸에스테르는 실시예 1C와 유사한 공정으로 제조되었다. 비점 : 195°/0.1mmHg
[실시예 5]
2-이소프로필-5-인단아세트산
2-이소프로필-α-옥소-5-인단아세트산은 수산화칼륨과 하이드라진 수화물을 반응시켜 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 환원되었다. 표제 화합물의 융점은 83-86°였다. 출발물질은 다음과 같이 얻을 수 있다.
a) 2-이소프로필-α-옥소-5-인단아세트산 에틸 에스테르는 실시예 1C)와 유사한 방법으로 제조되었다. 오일상의 조잡한 생성물은 다음 반응에 그대로 사용되어 진다.
b) 물 20㏄ 중의 수산화나트륨 10g의 용액을 에탄올 300㏄ 중의 조잡한 2-이소프로필-α-옥소-5-인단아세트산 에틸에스테르 24,5g의 용액에 가하고 혼합물을 환류하에서 1.5시간동안 비등시켰다. 용액을 농축시키고 물로 희석하여 중성 부산물을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켜서 증발시키고 농축시켰다. 2-이소프로필-α-옥소-5-인단아세트산이 오일로서 얻어지며 다음 반응에 정제하지 않고 사용된다. 2-이소프로필-α-옥소-5-인단아세트산의 (1,3-디하이드록시-2-하이드록시메틸-2-프로필)암모늄염의 융점은 145-147°였다.
[실시예 6]
2-에틸-6-클로로-5-인단아세트산
2-에틸-6-클로로-α-옥소-5-인단아세트산 메틸 에스테르는 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 환원시켰다. 표제화합물의 사이클로헥실-암모늄염의 융점은 145-147°였다. 출발물질은 다음과 같이 얻을 수 있다.
a) 에탄올 130㏄ 중의 α-(디에틸포스포노)-낙산 에틸 에스테르 126g의 용액을 에탄올 450㏄ 중의 나트륨 에틸레이트 (나트륨 27g으로 부터)용액에 0-5°에서 교반하면서 적가하였다. 0-5°에서 1시간 더 교반하고 에탄올 140㏄중의 4-클로로벤즈 알데히드 70g의 용액을 적가하고 실온에서 2시간 더 교반하였다. 물 280㏄ 중의 수산화칼륨 140g의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 교반하면서 18시간 동안 가열하고, 농축시켜서 물로 희석하고, 중성 부산물을 에테르로 추출하였다. 알카리성 수성상을 냉각하면서 농염산으로 산성화시키고, 무색 침전물을 흡인여과시켜 물로 세척하였다. 조잡한 α-에틸-4-클로로 신남산을 메탄올에서 재결정시켰다. 융점 : 138-140°
b) 에탄올 750㏄중의 α-에틸-4-클로로-신남산 44,5g의 용액을 25°, 1기압의 수소압하에 산화백금(Ⅳ) 촉매 0.4g을 가하여 수소화 시켰다. 이론량의 수소가 흡착된뒤 여과하고 용액을 농축시켰다. 얻어진 α-에틸-4-클로로-디하이드로 신남산을 석유 에테르에서 재결정 시켰다. 융점 : 59-61°
c) 2-에틸-6-클로로-1-인다논은 실시예 3C)와 유사한 방법으로 제조되었다.
비점 : 135-145°/0.1mmHg
d) 2-에틸-5-클로로-인단은 실시예 3d)와 유사한 방법으로 제조되었다. 비점 : 122-127°/14mmHg
e) 2-에틸-6-클로로-α-옥소-5-인단아세트산 메틸 에스테르는 실시예 1C)와 유사한 방법으로 제조되었다. 비점 : 176-180°/0.15mmHg
[실시예 7]
2-에틸-6-메틸-5-인단아세트산
2-에틸-α-옥소-6-메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르는 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 환원 시켰다. 표제화합물의 융점 : 103-104°
출발물질은 다음과 같이 얻을 수 있다.
a) α-에틸-4-메틸신남산은 α-(디에틸포스포노)낙산 에틸 에스테르와 4-메틸벤즈알데히드로 부터 실시예 6a)와 유사한 방법으로 제조되었다. 융점 : 156-158°(메탄올에서 재결정)
b) 메틸-이소부틸-카비놀 1.5ℓ중의 α-에틸-4-메틸-신남산 91g의 현탁액을 톨루엔 250㏄중의 나트륨 100g에 130°에서 잘 교반하면서 1시간내에 적가하였다. 1시간후 나트륨이 없어지면 혼합물을 냉각시키고, 물 500㏄를 조심스럽게 가하였다. 수성상을 분리시키고 메틸-이소부틸-카비놀상을 다시 물로 2번추출하였다. 완전한 수성상을 농염산으로 산성화시키고 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 오일로서 얻어진 조잡한 α-에틸-4-메틸-디하이드로 신남산을 크로마토그래피시켜 정제할 수 있다.
c) 2-에틸-6-메틸-1-인다논이 실시예 3C)와 유사한 방법으로 제조되었다. 융점 : 50-52°(헥산에서 재결정)
d) 2-에틸-5-메틸-인단이 실시예 3d)와 유사한 방법으로 제조되었다. 오일상의 조잡한 생성물을 산화알루미늄/석유 에테르로 크로마토그래피하여 정제하였다.
e) 2-에틸-α-옥소-6-메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르는 실시예 1C)와 유사한 방법으로 제조되었다. 비점 : 185-190°/0.1mmHg
[실시예 8]
2-메틸-5-인단아세트산
α-옥소-2-메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르를 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 환원시켰다. 표제화합물의 사이클로헥실-암모늄염의 융점은 175-178°이다.
출발물질은 다음과 같이 얻을 수 있다.
a) α-메틸 신남산은 α-(디에틸포스포노)프로피온산 메틸 에스테르와 벤즈알데히드로 부터 실시예 6과 유사한 방법으로 제조되었다. 융점 : 78-80°
b) α-메틸디하이드로 신남산은 실시예 7b)와 유사한 방법으로 오일상의 조잡한 생성물로 제조되었다.
c) 오일상 2-메틸-1-인다논은 실시예 3C)와 유사한 방법으로 제조되었다. 비점 : 170-190°/11mmHg
b) 에탄올 500㏄중의 2-메틸-1-인다논 28.7g의 용액에 팔라디움 목탄(10%) 2.5g과 농염산 20㏄를 가하고 상온, 상압에서 4시간동안 수소화 시켰다. 용액을 약 100㏄로 농축시키고, 물로 희석시킨 후 석유 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켜서 증발시켜 농축시켰다. 얻어진 2-메틸-인단을 산화알루미늄 200g과 석유 에테르로 크로마토그래피하여 정제하였다.
e) α-옥소-2-메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르는 실시예 1C)와 유사한 방법으로 제조되었다. 비점 : 170°/0.1mmHg
[실시예 9]
2-에틸-5-인단아세트산
2-에틸-α-옥소-5-인단아세트산은 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 환원시켰다. 표제 화합물의 융점은 48-50° 출발물질은 다음과 같이 얻을 수 있다.
a) α-에틸 신남산은 α-(디에틸 포스포노)낙산 에틸 에스테르와 벤즈알데히드에서 실시예 6a)와 유사한 방법으로 제조되었다. 융점 : 105-180°
b) 오일상 α-에틸디하이드로 신남산은 실시예 7b)와 유사한 방법으로 제조되었다.
비점 : 136-140°/0.02mmHg
c) 오일상 2-에틸-1-인다논은 실시예 3C)와 유사한 방법으로 제조되었다. 비점 : 127-129°/11mmHg
d) 2-에틸인단은 실시예 8d)와 유사한 방법으로 제조되었고, 오일상의 조잡한 생성물은 다음 반응에 그대로 사용된다.
e) 2-에틸-α-옥소-5-인단아세트산 메틸 에스테르는 실시예 1e)와 유사한 방법으로 제조되었다. 비점 : 170-190°/0.05mmHg
f) 2-에틸-α-옥소-5-인단아세트산은 실시예 5b)와 유사한 방법으로 제조되었고, 정제되지 않은 상태로 다음 반응에 사용된다.
[실시예 10]
2-에틸-6, α-디메틸-5-인단아세트산
2-에틸-α-하이드록시-6, α-디메틸-5-인단아세트산 (2-에틸-6-메틸-α-옥소-5-인단아세트산 메틸 에스테르에서 실시예 1d)와 1e)와 유사한 방법으로 제조되는)은 실시예 1과 유사한 방법으로 수소화 하였다. 융점 : 106-108°
[실시예 11]
2-에틸-α-메틸-5-인단아세트산
2-에틸-α-하이드록시-α-메틸-5-인단아세트산 (2-에틸-α-옥소-5-인단아세트산 메틸에스테르에서 실시예 1d)와 실시예 1e)와 유사한 방법으로 제조된다)을 실시예 1과 유사한 방법으로 수소화 시켰다. 표제화합물의 사이클로헥실 암모늄염의 융점은 182-184°였다.
[실시예 12]
2, α-디메틸-1,5-인단아세트산
α-하이드록시-2, α-디메틸-5-인단아세트산(α-옥소-2-메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르에서 실시예 1d)와 1e)와 유사한 방법으로 제조된다)은 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 수소화 시켰다.
표제 화합물의 사이클록헥실 암모늄염의 융점은 190-193°였다.
[실시예 13]
2-에틸-6-클로로-α-메틸-5-인단아세트산
2-에틸-5-클로로-α-하이드록시-α-메틸-5-인단아세트산 (2-에틸-6-클로로-α-옥소-5-인단아세트산 메틸 에스테르에서 실시예 1d)와 1e)와 유사한 방법으로 제조된다)은 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 수소화 시켰다. 융점 : 113-115°
[실시예 14]
2-에틸-2-메틸-5-인단아세트산
2-에틸-α-옥소-2-메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르는 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 환원시켰다. 표제화합물의 사이클로헥실 암모늄염의 융점은 149-151°였다.
표제화합물의 나트륨염의 융점은 184-188°였다.
[실시예 15]
2, 2-디에틸-5-인단아세트산
2, 2-디에틸-α-옥소-5-인단아세트산 메틸 에스테르는 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 환원시켰다. 표제화합물의 (1, 3-디하이드록시-2-하이드록시메틸-2-프로필) 암모늄염의 융점은 116-119°였다.
출발물질은 실시예 3a)-3e)에 기술된 바와 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
a) α, α-디에틸디하이드로 신남산 메틸 에스테르는 2-에틸낙산과 염화 벤질로 부터 제조되었다.
b) α, α-디에틸 디하이드로 신남산은 상기에서 얻어진 에스테르 85g과 디메틸 설폭사이드 300㏄ 중의 수산화칼륨 85g과 물 120㏄를 환류하에서 20시간 동안 비등시켜 제조하였다.
이것은 정제하지 않고 다음 반응에 사용된다.
c) 2, 2-디에틸-1-인다논은 발브관에서 증류시켜 정제하였다. (공기욕 : 200°/13㎜)
d) 2, 2-디에틸 인단, 비점 : 140-150°(공기욕 온도)
e) 2, 2-디에틸-α-옥소-5-인단아세트산 메틸 에스테르는 정제하지 않고 다음 반응에 사용된다.
[실시예 16]
2, 2-디메틸-5-인단아세트산
2, 2-디메틸-α-옥소-5-인단아세트산 메틸 에스테르는 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 환원되었다. 표제화합물의 사이클로 헥실-암모늄염의 융점은 155-156°였다.
출발물질은 실시예 3a)-3e)에 기술된 바와 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
a) α, α-디메틸디하이드로 신남산 메틸에스테르는 염화 벤질과 이소낙산 메틸에스테르에서 제조되었다. 비점 : 112-126°/14mmHg
b) α, α-디메틸디하이드로 신남산 융점 : 58.5-59.5°
c) 2, 2-디메틸-1-인다논 융점 : 42-43°
d) 2, 2-디메틸인단은 정제하지 않고 다음 반응에 사용된다.
e) 2, 2-디메틸-α-옥소-5-인단아세트산 메틸에스테르는 정제하지 않고 다음 반응에 사용된다.
[실시예 17]
6-클로로-2, 2-디메틸-5-인단아세트산
6-클로로-2, 2-디메틸-α-옥소-5-인단아세트산메틸에스테르는 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 환원되었다. 표제화합물의 융점은 143-145°였다.
출발물질은 실시예 3a)-3e)에 기술된 바와 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
a) α, α-디메틸-4-클로로-디하이드로신남산 메틸 에스테르는 이소낙산 메틸에스테르와 4-클로로벤질 클로라이드에서 제조되었다. 비점 : 127-145°/13mmHg
b) α, α-디메틸-4-클로로-디하이드로 신남산. 융점 : 90-92°(헥산에서 재결정)
c) 6-클로로-2, 2-디메틸-1-인다는, 융점 : 40-42°
d) 5-클로로-2, 2-디메틸인단. 비점 : 105-108°/13mmHg
e) 6-클로로-2, 2-디메틸-α-옥소-5-인단아세트산 메틸에스테르는 정제하지 않고 다음 반응에 사용된다.
[실시예 18]
2-에틸-6-클로로-2-메틸-5-인단아세트산
2-에틸-6-클로로-2-메틸-α-옥소-5-인단아세트산 메틸 에스테르는 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 환원되었다. 표제화합물의 융점은 87-89°였다.
출발물질은 실시예 3a)-3e)에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
a) α-에틸-α-메틸-4-클로로-디하이드로 신남산 메틸에스테르는 α-메틸 낙산 메틸에스테르와 4-클로로벤질 클로라이드에서 제조된다. 비점 : 148-168°15mmHg
b) α-에틸-4-클로로-α-메틸하이드로 신남산, 융점 : 35-36.5°
c) 오일상인 2-에틸-6-클로로-2-메틸-1-인다논은 다음 공정에 정제하지 않은 상태로 사용된다.
d) 오일상인 2-에틸-5-클로로-2-메틸인단은 정제하지 않은 상태로 다음 공정에 사용된다.
e) 2-에틸-6-클로로-2-메틸-α-옥소-5-인단아세트산 메틸에스테르는 정제하지 않은 상태로 다음 공정에 사용된다.
[실시예 19]
2, 2, 6-트리메틸-5-인단아세트산
2, 2, 6-트리메틸-α-옥소-5-인단아세트산 메틸에스테르는 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 환원되었다. 출발물질은 실시예 3a)-3e)와 비슷한 방법으로 얻을 수 있다.
a) α, α, 4-트리메틸디하이드로 신남산 메틸에스테르는 α-브로모-P-크실렌과 이소낙산 메틸에스테르에서 제조되었다. 비점 : 120-145°13mmHg
b) α, α, 4-트리메틸 디하이드로 신남산, 융점 : 51-53°(석유 에테르/에테르에서 재결정)
c) 2, 2, 6-트리메틸인단-1-온은 정제하지 않고 다음 공정에 사용된다.
b) 2, 2, 5-트리메틸인단, 비점 : 120-130°/14mmHg
e) 2, 2, 6-트리메틸-α-옥소-5-인단아세트산 메틸에스테르는 정제하지 않고 다음 공정에 사용된다.
다음 화합물도 실시예 4에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조 할 수 있다.
2-에틸-4,7-디클로로-5-인단아세트산(2-에틸-4,7-디클로로-α-옥소-5-인단아세트산에서 재결정)
2-에틸-7-클로로-4-메틸-5-인단아세트산(2-에틸-7-클로로-4-메틸-α-옥소-5-인단아세트산에서 재결정) 2-에틸-4,7-디메틸-5-인단아세트산(2-에틸-4,7-디메틸-α-옥소-5-인단아세트산에서)
[실시예 20]
2, 2, α-트리메틸-5-인단아세트산
2, 2, α-트리메틸-α-하이드록시-5-인단아세트산(실시예 1d)와 1C)와 유사한 방법으로 제조된다)은 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 수소화된다. 사이클로헥실 암모늄염의 융점 : 180-183°(에탄올에서 재결정)
다음 화합물도 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
2-에틸-4,7-디클로로-α-메틸-5-인단아세트산(2-에틸-4,7-디클로로-α-하이드록시-α-메틸-5-인단아세트산에서 재결정) 2, 2, 6, α-테트라메틸-5-인단아세트산 (α-하이드록시- 2, 2, 6, α-테트라메틸-5-인단아세트산에서 재결정)
[실시예 21]
2-에틸-6-클로로-2-메틸-5-인단아세트산 메틸에스테르
메탄올 100㏄ 및 농황산 10㏄ 중의 2-에틸-6-클로로-2-메틸-α-옥소-5-인단아세트산 메틸에스테르 용액에 산화백금(Ⅳ) 1.0g을 가하여 5기압의 수소압력과 45°에서 수소화시켰다. 이론량의 수소가 흡착된 후, 촉매를 여별하고 용액을 5% 중탄산나트륨용액으로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜서 증발시켜 농축시켰다.
어어진 표제화합물을 크로마토그래피로 정제하였다.
박층크로마토그래피 : Rf 값 0.60(흡착제 : 실리카겔, 용리제 : 클로로포름)
다음 5-인단아세트산 알킬 에스테르 유도체는 상용하는 α-옥소-5-인단아세트산 알킬 에스테르 유도체를 접촉 수소화 시켜 실시예 21에 기술된 바와 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
2-에틸-5-인단아세트산 메틸에스테르, 비점 : 145°/0.01mmHg
2-에틸-5-인단아세트산 에틸에스테르, 비점 : 102-106°/0.01mmHg
2-에틸-2, 6-디메틸-5-인단아세트산 메틸에스테르,
2-이소프로필-5-인단아세트산 에틸에스테르,
2-에틸-6-클로로-5-인단아세트산 메틸에스테르,
2-6-메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르,
2-메틸-5-인단아세트산메틸 에스테르,
2-에틸-5-인단아세트산 메틸에스테르,
2-에틸-2-메틸-5-인단아세트산메틸 에스테르
2, 2-디에틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르,
2, 2-디메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르,
6-클로로-2, 2-디메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르,
2, 2, 6-트리메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르,
2-에틸-4, 7-디클로로-5-인단아세트산 n-부틸에스테르,
2-에틸-7-클로로-4-메틸-5-인단아세트산 n- 프로필 에스테르,
2-에틸-4, 7-디메틸-5-인단아세트산 에틸에스테르
[실시예 22]
2-에틸-2, α-디메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르
메탄올 100㏄와 진한 황산 8㏄중의 2-에틸-α-하이드록시-2, α-디메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르 8g의 용액에 산화 백금(Ⅳ) 0.8g을 가하고 4기압의 수소합과 40-45°에서 수소화 시켰다. 이론량의 수소가 흡착된 후, 용액을 여과하고, 5% 중탄산나트륨 용액으로 희석시켜 에테르로 추출 하였다. 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시켰다. 얻어진 오일상의 표제화합물을 증류하여 정제하였다. 비점 : 138-140°/0.3mmHg
다음 α-알킬-5-인단아세트산 알킬에스테르 유도체는 상용하는 α-알킬-α-하이드록시-5-인단아세트산 알킬에스테르 유도체를 접촉 수소화시켜, 실시예 22에 기술된 바와 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
2-에틸-2, α-디메틸-2-인단아세트산 에틸 에스테르,
2, 2, 6, α-테트라-5-인단아세트산 메틸에스테르,
2-이소프로필-α-메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르,
2-이소프로필-α-메틸-5-인단아세트산 에틸 에스테르,
2-에틸-6, α-디메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르,
2-에틸-α-메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르,
2, α-디메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르,
2-에틸-6-클로로-α-메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르,
2, 2, α-트리메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르,
2-에틸-4, 7-디클로로-α-메틸-5-인단아세트산 메틸에스테르,
2-에틸-2, α-디메틸-5-인단아세트산 n-부틸 에스테르,
[실시예 23]
2-에틸-6-클로로-2-메틸-5-인단아세트산
[공정3]
물 40㏄중의 수산화칼륨 20g의 용액을 메탄을 250㏄ 중의 2-에틸-6-클로로-2-메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르 11.5g의 용액에 가하고 용액을 환류하에서 1시간 동안 비등시켰다. 냉각된 용액을 농축시키고 물로 희석시켜서 중성 성분을 에테르로 추출하였다. 수성상을 염산으로 산성화시키고 에테르로 추출하여, 에테르 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시켰다, 얻어진 2-에틸-6-클로로-2-메틸-5-인단아세트산을 헥산으로 재결정시켰다. 융점 : 87-89°
[실시예 24]
2, 2, α-트리메틸-5-인단아세트산
[공정3]
2, 2, α-트리메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르 17g을 메탄올 160㏄와 물 16㏄ 중의 수산화칼륨 8.2g과 함께 실시예 25에 기술된 바와 유사한 방법으로 검화시켰다. 반응혼합물을 처리하였더니 오일상 2, 2, α-트리메틸-5-인단아세트산이 얻어졌다. 표제화합물의 사이클로헥실 암모늄염의 융점은 180-183°였다. (에탄올에서 재결정).
출발물질로 사용한 2, 2, α-트리메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르는 다음과 같이 얻어진다.
[공정2]
테트라하이드로푸란 50㏄중의 2, 2-디메틸-5-인단아세트산 메틸 에스테르 19.6g의 용액을 리륨 디이소프로필아미드 용액(테트라하이드로푸란 200㏄ 중의 디이소프로필아민 13.1g의 용액과 헥산중의 2.5M의 n-부틸-리튬용액 50㏄에서 제조된다)에 -70°에서, 교반하면서 30분내에 가하고, -70°에서 계속해서 30분 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란 50㏄중의 요오드 메틸 71g 용액을 30분내에 적가하고 용액을 -30에서 -40°사이에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 가열하고 농축시켰다. 생성물을 물로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 에테르 부분을 2% 염산 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 조잡한 생성물을 135°, 0.03mmHg에서 발브관에서 증류시키고, 얻어진 2,2, α-트리메틸-5-인단아세트산메틸 에스테르를 다시 0.5mmHg에서 증류시켰다. 비점 : 134-138°/0.5mmHg
실시예1-19에서 기술된 5-인단아세트산 유도체는 상용하는 5-인단 아세트산 알킬 에스테르 유도체를 가수분해하여 실시예 23 혹은 24에 기술된 바와 유사한 방법으로 얻어질 수 있다.
일반식(1)의 화합물은 약학적 활성을 보여준다. 특히 본 화합물은 쥐에 카라진을 투입시켜 부종을 유발시켜서 부종 형성을 저해하는 표준 실험에서 보는 바와같이 항 부종작용을 나타낸다.
본 화합물은 소염제로 사용되고 염증과 부종의 삼출(渗出)을 억제시킨다. 또한 본 화합물은 쥐에 프로인트보조액에 의한 관절염 잠복기 시험에서 종창을 억제하는 표준 시험에서 나타나는 것같이 항관절염 작용을 나타낸다.
따라서 본 화합물은 항관절염제로서 사용된다. 상기 언급된 용도를 위해 1일 약 200-2000㎎을 투여하고 일반적으로 1일 50-1000㎎씩 2-4회 나누어 투여하거나, 지속성제제로 사용한다.
R3이 수소인 일반식(1)의 화합물은 약학적으로 적합한 염형태로 또한 투여될 수 있다. 이런 염 형태는 유리산형과 같은 활성을 나타내고, 공지의 방법으로 쉽게 제조된다. 본 발명은 유리산 형태인 R3가 수소인 일반식(1)의 화합물을 포함한 약학적 조성도 포함하고 있다. 또 본 발명은 약학적담체나 희석제와 결합된 약학적으로 적합한 염형태도 포함하고 있다. 이런 조성의 예를들면 용액이나 정제가 있다.
실시예 1 화합물은 특히 흥미로운 화합물이다.
R5, R6와 R7이 모두 수소인 화합물 R2, R3와 R4가 수소인 화합물 R5, R6과 R7중 하나가 염소이고, R5, R6과 R7중 다른 두개가 수소인 화합물, 특히 R6과 R7이 동일한 것이 바람직하다.
Claims (1)
- 본문에 상술한 바와 같이, 다음 일반식(2)의 화합물을 환원시켜 일반식(1)의 치환인다닐-5-카복실산을 제조하는 방법.
식중, [R1은 저급 알킬, R2는 수소 혹은 저급알킬, R3는 수소 혹은 저급알킬, R4는 수소 혹은 저급알킬, R5는 수소, 염소 또는 저급알킬이고, R6및 R7은 수소이며, 또는 R5가 수소 일때 R6및 R7은 또한 염소 혹은 저급 알킬 일 수 있다. R8및 R9는 함께 산소이거나 저급알킬 리덴이거나, 또는 R8은 수소 혹은 저급 알킬이고, R9는 하이드록실이다.]
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR7403927A KR800000862B1 (ko) | 1974-10-26 | 1974-10-26 | 치환 인다닐-5-카복실산의 제조방법 |
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| KR7403927A KR800000862B1 (ko) | 1974-10-26 | 1974-10-26 | 치환 인다닐-5-카복실산의 제조방법 |
Related Child Applications (1)
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| KR7902898A Division KR800000861B1 (ko) | 1979-08-24 | 1979-08-24 | 치환 인다닐-5-카복실산의 제조방법 |
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| KR800000862B1 true KR800000862B1 (ko) | 1980-08-28 |
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ID=19200601
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-
1974
- 1974-10-26 KR KR7403927A patent/KR800000862B1/ko active
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