KR800000861B1 - 치환 인다닐-5-카복실산의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

치환 인다닐-5-카복실산의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(1)의 치환 인다닐-5-카복실산 및 그의 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.

식중,

[R₁은 저급알킬,

R₂는 수소 혹은 저급알킬,

R₃은 수소 혹은 저급알킬,

R₄는 수소 혹은 저급알킬,

R₅는 수소, 염소 혹은 저급알킬이고,

R₆및 R₇은 수소이며, 또는 R₅가 수소일 때

R₆및 R₇는 또한 염소 혹은 저급알킬 일수 있다.]

본 발명에 따라서 다음 일반식(3)의 화합물중 CN기를 COOR₃기 (R₃은 상술한 바와 같다)로 전환시켜 일반식(1)의 화합물을 제조할 수 있다.

식중,

[R₁,R₂,R₄,R₅,R₆과 R₇은 상기와 같다.]

일반식(1)의 화합물에서 R₁으로 표시된 저급 알킬기는 1-4개의 탄소원자를 포함하는 것이 바람직하고 특히 메틸또는 에틸이 바람직하다.

R₂가 저급알킬일 때 1-4개의 탄소원자를 포함하는 것이 좋다. R₂는 수소 또는 메틸이 바람직하다. R₃은 수소일때가 바람직하다. R₃이 저급알킬일 때 1-4개의 탄소원자를 포함한 것, 예를들면 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 3급 부틸이 바람직하다. R₄가 저급알킬일 때는 1-4개의 탄소원자를 포함하는 것이 바람직하다. R₄는 메틸 또는 수소일때가 바람직하다. R₆및 R₇은 수소이고 R₅은 수소 또는 염소일때가 바람직하다. R₅, R₆또는 R₇이 저급알킬일 때 알킬기는 1-4개의 탄소원자를 포함한 것이 바람직하며 특히 메틸이 바람직하다. R₁이 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고 R₂가 수소 또는 메틸, R₃가 수소이고 R₄가 메틸 또는 수소이며 R₅,R₆및 R₇이 각각 수소인 화합물이 바람직하다.

본 명세서에서 사용된 특별히 언급하지 않은 탄소 함유기들은 4개까지의 탄소원자를 함유한 것이 바람직하다.

일반식(3) 화합물의 용매화 분해는 공지의 방법으로 수행된다. 예를들면 일반식(3) 화합물을 물 또는 일반식(5)의 알코올과 물과의 혼합물과 반응시킬수 있다.

[식중,

는 저급알킬이다.]

반응은, 예를들면 강산촉매, 예컨대 농염산, 20-75%의 황산, 또는 인산 같은 강한 무기산 또는 유기 설폰산과 같은 강한 유기산의 존재하에서 수행된다. 이와는 달리 강한 염기성 촉매, 예를들면 수산화 알카리금속(10-50%의 수산화나트륨 또는 칼륨 용액)을 사용할 수 있다. CN기를 카복실기로 전환시키기 위해 일반식(3)의 화합물을 2당량의 물로 가수분해시킬 수 있다. 산촉매를 사용할때의 온도는 60-120℃, 특히 반응 혼합물의 환류온도가 사용될 수 있다. 염기성 촉매를 사용할 때의 온도는 20-150℃가 사용될 수 있다. 불활성 유기 수불용성 용매, 예를들면 메탄올, 에탄올, 아릴 알코올 또는 에틸렌 글리콜과 같은 알코올, 또는 디옥산 같은 에테르가 사용될 수 있다. 또한 산촉매 존재하에서는 아세트산을 사용할 수도 있다. CN기를 에스테르기로의 전환은 일반식(3)화합물을 사용된 일반식(3)의 화합물과 동량의 물을 함유한

-OH알코올과 반응시켜 수행될 수 있다. 상기 언급되지 않은 용매가 존재할 수도 있다. 산 또는 염기성 촉매가 존재할 수도 있다. 적합한 온도는 약 50-100℃이다. 필요에 따라 일반식(3)의 화합물을 먼저 알코올과 반응시켜 상응하는 이미노 에테르로 전환시키고, 이어서 동량의 물로 가수분해시켜 에스테르로 전환시킨다.

얻어진 일반식(1)의 화합물은 공지의 방법으로 반응 혼합물에서 분리되고 정제될 수 있다.

출발물질은 예를들면 다음과 같이 제조할 수 있다.

가) 일반식(3a)의 화합물은 예를들면 일반식(3b)의 화합물을 같은 당량의 일반식(4)의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.

식중,

[R₁,R₂,R₅,R₆및 R₇은 상술한 바와같고,

은 저급알킬이며,

X는 반응성 에스테르의 산기이다.]

반응은 불활성용매, 예컨대 톨루엔 또는 벤젠과 같은 방향족 탄화수소, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 에테르의 존재하에서, 예컨대 리틈 디이소프로필 아미드, 나트륨 아미드 또는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 염기성 축합제를 사용하여, 약 -70 내지 +100℃의 온도에서 바람직하게 수행될 수 있다.

나) 일반식(3)의 화합물은, 예를들면 일반식(9)의 화합물을 금속시안화물과 반응시켜 제조할 수 있다.

식중,

[R₁,R₂,R₄,R₅,R₆와 R₇은 상술한 바와같다.]

시안화나트륨 또는 시안화칼슘 같은 알카리금속시안화물 또는 시안화구리(Ⅰ)를 사용하면 바람직하다. 반응은 예를들면, 물, 아세톤, 저급알코올, 또는 디메틸포름아미드 같은 불활성용매나 또는 이들 유기용매 중 하나와 물과의 혼합물 중에서 수행된다. 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨과 같은 요오드화금속이 존재할 수도 있다. 반응 온도는 10-150℃, 특히 50-120℃가 바람직하다.

다) 일반식(9)의 화합물은, 예를들면 일반식(8)의 화합물을 클로로알킬화시켜 제조할 수 있다. 예를들면, 일반식(8)의 화합물과 일반식(10)의 알데히드나 또는 그의 중합체의 혼합물을 반응시키므로서 제조할 수 있다.

식중,

[R₁,R₂,R₄,R₅,R₆및 R₇은 상술한 바와같다.]

반응은 염화수소 가스를 통과시키면서 산성용액, 예를들면 수성 염산 또는 아세트산 중에서, 또는 농염산 용액중에서 수행될 수 있다. 적합한 온도는 약 -20°∼80℃ 특히 -10∼15℃가 바람직하다.

본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

2-에틸-5-인단아세트산

2-에틸-5-인단-아세토니트릴 12.8g을 에탄올 350㏄에 용해시키고, 물 45㏄ 중의 수산화칼륨 26.7g의 용액을 가하여 혼합물을 환류하에서 20시간 동안 비등시켰다. 용액을 50㏄로 농축시키고, 물로 희석시켜 에테르로 추출하고 에테르상을 분리하였다. 수성상을 2N 염산으로 산성화시키고 에테르로 추출하였다 에테르 추출물을 농축시킨 후 얻어진 조잡한 생성물 2-에틸-5-인단아세트산을 용리제로서 1.5% 메탄올을 함유하는 클로로포름을 사용하여 50배량의 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산에서 재결정시킨 후 표제 화합물의 융점은 44-46°였다. 출발물질은 다음과 같이 얻을 수 있다.

a) 2-에틸-인단 10.0g, 40% 포름알데히드 수용액 7.12㏄와 농염산 14.2㏄의 혼합물을 70°에서 교반하였다. 농황산 9.8㏄를 6시간내에 적가하고 혼합물을 70°에서 2일동안 더 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물에 물을 가하고 에테르로 추출하였다. 추출물을 8% 중탄산나트륨 용액으로 두번 세척하고 물로 한번 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜서 제거하여, 2-에틸-5-클로로메틸-인단을 오일상 조잡한 생성물로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.

b) 위에서 얻어진 오일상 조잡한 생성물 12.0g을 아세톤 350㏄에 용해시키고 용액을 교반하면서 비등시켰다. 물 35㏄ 중의 나트륨 시아나이드 17.6g의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 20시간 동안 비등시키고, 25°로 냉각시키고 진공에서 증발시켜 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜서, 증발시키고 농축시켜 오일로 얻어진 조잡한 2-에틸-5-인단 아세토니트릴을 증류시켜 정제하였다.

비점 : 131-135°/0.12mmHg

[실시예 2]

2-에틸-5-인단아세트산 에틸 에스테르

에탄올 200㏄중의 정제된 2-에틸-5-인단-아세토니트릴 12.0g의 용액을 얼음으로 냉각시키면서 염화 수소 가스로 포화시켰다. 이어서, 용액을 환류하에서 20시간 동안 비등시키고 증발시켜 농축시킨 후 다시 에탄올 170㏄에 용해시켰다. 이어서 물 4.7㏄를 가하고 용액을 환류하에서 3시간 동안 비등시킨 후 증발시켜 농축시켰다. 잔사를 물과 벤젠으로 분류하였다. 벤젠상을 5% 중탄산나트름용액과 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켜서, 증발시켜 농축시켰다. 오일상 잔사로 얻어진 표제 화합물을 발브관에서 증류시켰다. 비점 : 102-106°/0.01mmHg

일반식(1)의 화합물은 약학적 활성을 보여준다. 특허 본 화합물은 쥐에 카라진을 투입시켜 부종을 유발시켜서 부종 형성을 저해하는 표준실험에서 보는 바와같이 항부종작용을 나타낸다.

본 화합물은 소염제로 사용되고, 염증과 부종의 삼출(渗出)을 억제시킨다. 또한 본 화합물은 쥐에 프로인트 보조액에 의한 관절염 잠복기 시험에서 종창을 억제하는 표준 시험에서 나타나는 것 같이 항관절염 작용을 나타낸다.

따라서 본 화합물은 항관절염제로서 사용된다. 상기 언급된 용도를 위해 1일 약 200-2,000㎎을 투여하고 일반적으로 1일 50-1,000㎎씩 2-4회 나누어 투여하거나, 지속성 제제로 사용한다. R₃가 수소인 일반식(1)의 화합물은 약학적으로 적합한 염 형태로 또한 투여될 수 있다. 이런 염형태는 유리산형과 같은 활성을 나타내고, 공지의 방법으로 쉽게 제조된다. 본 발명은 유리산 형태인 R₃가 수소인 일반식(1)의 화합물을 포함한 약학적 조성도 포함하고 있다. 또 본 발명은 약학적 담체나 희석제와 결합된 약학적으로 적합한 염 형태도 포함하고 있다. 이런 조성의 예를들면 용액이나 정제가 있다. 실시예 1 화합물은 특히 흥미로운 화합물물이다.

R₅, R₆과 R₇이 모두 수소인 화합물 R₂, R₃과 R₄가 수소인 화합물 R₅, R₆과 R₇중 하나가 염소이고 R₅, R₆과 R₇중 다른 두개가 수소인 화합물 특히 R₆과 R₇이 동일한 것이 바람직하다.

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와 같이, 다음 일반식(3)의 화합물중 CN기를 COOR₃기로 전환시켜 일반식(1)의 치환 인다닐-5-카복실산을 제조하는 방법.

   

   식중, [R₁은 저급알킬, R₂는 수소 또는 저급알킬, R₃은 수소 또는 저급알킬, R₄는 수소 또는 저급알킬, R₅는 수소, 염소 또는 저급알킬이고, R₆및 R₇은 수소이며, 또는 R₅가 수소일때 R₆및 R₇은 또한 염소 또는 저급 알킬일 수 있다.]