FI59984C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-alkylindanaettiksyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-alkylindanaettiksyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI59984C FI59984C FI3073/74A FI307374A FI59984C FI 59984 C FI59984 C FI 59984C FI 3073/74 A FI3073/74 A FI 3073/74A FI 307374 A FI307374 A FI 307374A FI 59984 C FI59984 C FI 59984C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- acid
- lower alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 alkyl indanate derivative Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- STNFIASCZZDOMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)acetic acid Chemical compound CC1CCC2=CC(=CC=C12)CC(=O)O STNFIASCZZDOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOWRLXGUHZATCY-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2CC(C(C)C)CC2=C1 HOWRLXGUHZATCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- RMOPJLIMRSAIMD-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OC)CC2=C1 RMOPJLIMRSAIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFVDDKKWYQBVRW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(C(C)(O)C)CC2=C1 FFVDDKKWYQBVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEEVXLYZMMRYGH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methyl-1,3-dihydroindene Chemical compound C1=CC=C2CC(CC)(C)CC2=C1 AEEVXLYZMMRYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCBOHYRIIMTQB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methyl-3h-inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CC)(C)CC2=C1 RQCBOHYRIIMTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCSAVKHBLSDFHA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)C(CC)CC2=C1 SCSAVKHBLSDFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJMSAUILRDVXCA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(O)=O LJMSAUILRDVXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHJUXJXPSMQQH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1C(C2=CC=C(C=C2C1)CC(=O)O)=C Chemical compound C(C)(C)C1C(C2=CC=C(C=C2C1)CC(=O)O)=C DZHJUXJXPSMQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDZUAWYLLFXOS-UHFFFAOYSA-N C(C)C1C(C2=CC(=C(C=C2C1)CC(=O)O)Cl)C Chemical compound C(C)C1C(C2=CC(=C(C=C2C1)CC(=O)O)Cl)C FSDZUAWYLLFXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXYWAZFVWHOVBK-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1C=C2CC(C(C2=CC1)=O)C Chemical compound COC(=O)C=1C=C2CC(C(C2=CC1)=O)C TXYWAZFVWHOVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIVGHUDYCNTWPV-UHFFFAOYSA-N COC(CC1C=C2CC(CC2=CC1=O)C)=O Chemical compound COC(CC1C=C2CC(CC2=CC1=O)C)=O PIVGHUDYCNTWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMIFOSAVPALDY-UHFFFAOYSA-N COC(CC=1C=C2CC(C(C2=CC1)=O)OC(C)C)=O Chemical compound COC(CC=1C=C2CC(C(C2=CC1)=O)OC(C)C)=O SUMIFOSAVPALDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical group C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-OUBTZVSYSA-N magnesium-25 atom Chemical compound [25Mg] FYYHWMGAXLPEAU-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NSEKVVXCTMWUPB-UHFFFAOYSA-N methyl 1,1-dimethyl-2,3-dihydroindene-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C2CCC(C2=CC1)(C)C NSEKVVXCTMWUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPFNRHLAMPPOMD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 GPFNRHLAMPPOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKWXGUXLKXFWPF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,2-dimethyl-1,3-dihydroinden-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C2CC(C)(C)CC2=C1 XKWXGUXLKXFWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCAQHWORKUSGOL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-oxo-1,2-dihydroinden-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 VCAQHWORKUSGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/20—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms
- C07C1/22—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms by reduction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
- C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
RSpl [B] (11)KWW»-UTUSjULKAISU CQQOA
JFSTa 1 J 1 ' UTLÄGCNI NGSSKRI FT
c (45) ; ^ (51) Kv.ik.3/int.a.3 C 07 C $7/50 SUOM I —Fl N LAN D (21) Pit*«ttlh*k*mg» — PatMicameknlni 3073/74 (22) H«k«mitpl|ya—AmMcnlng^ac 21.10.74 ' * (23) AlkupUvt — GlM|h«udtg 21.10.74 (41) Tullut lullclMksI — Bllvlt offewllj 01.05.75
Patentti- ja rekisterihallitus .... ...... ......... , D„. . . . (44) Nlhtivlkilpsnoo j* kuuL|ufktlwn pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Ansdkan utU<d oeh utUkrifun publictnd 31.07.8l (32)(33)(31) Pyydetty «uoik«n—toflrd prioritat 30.10.73
Sveitsi-Schveiz(CH) 15251/73 (71) Hexachimie, 128, rue Danton, Rueil-Malmaison, (Hauts-de~eine), Ranska-Frankrike(FR) (72) Trevor Glyn Payne, Arlesheim, Sveitsi-Schveiz(CH) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävienck-alkyyli-indaanietikka-happojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara©<-alkylindanättiksyraderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan R7
R V
V -CH-C00R- ..XAfX., R6 mukaisten G(-alkyyli-indaanietikkahappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R^ on alempi alkyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli, R^ on vety tai alempi alkyyli, on alempi alkyyli, R,. on vety, kloori tai alempi alkyyli, Rg on vety tai alempi alkyyli ja R^ on vety tai alempi alkyyli. Näillä uusilla oC-alkyyli-indaanietikkahappojohdan-naisilla on tulehdusta ehkäisevä vaikutus.
US-patenttijulkaisussa 3 452 085 on kuvattu yhdisteitä, jotka rakenteeltaan muistuttavat nyt valmistettuja yhdisteitä. Näillä tunnetuilla yhdisteillä ei kui- 2 59984 tenkaan ole substituenttia indaanirenkaan 2-asemassa. Kyseessä olevilla substi-tuoimattomilla yhdisteillä ei ole tulehdusta ehkäisevää vaikutusta. Vaikutus riippuu pääasiallisesti 2-substituutiosta, jolloin teho kasvaa järjestyksessä: CHg-^ i-prop. Näin ollen oleelliset tekijät vaikutuksen kannalta ovat subs tituutio ja substituentin luonne 2-asemassa.1-spirosubstituoidut yhdisteet jotka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 682 96^, eivät myöskään ole vaikutukseltaan tyydyttäviä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on S7 11 R6 jossa R1 , Rg, Rg, R^., Rg ja Ry merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ ja Rg ovat yhdessä alempi alkylideeni-ryhmä tai R^ on alempi alkyyli ja Rg on hydroksyyli, tai b) alkyloidaan esteri, jonka kaava on XXX, R2 I r6 jossa R1, Rg, R,., Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ on alempi alkyyli, yhdisteellä, jonka kaava on
vx IV
jossa tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni ja haluttaessa (i) saatu kaavan I mukainen esteri hydrolysoidaan ja (ii) saatu kaavan I mukainen happo muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
3 59984
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi ne, joissa R.j on metyyli, etyyli tai isopropyyli ja ϊ?2 on vety tai metyyli, R^ on vety ja R^ on metyyli ja R,-, Rg ja R ovat kulloinkin vety.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden pelkistäminen voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Eräs sopiva pelkistysmenetelraä on esimerkiksi katalyyttinen hydraus. Hydraus voidaan suorittaa esim. katalysaattorin läsnäollessa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa 1-5 atmosfäärin vetypaineessa ja 10-100°C:een välisessä lämpötilassa. Katalysaattoreiksi soveltuvat platina- tai palladiumkatalysaattorit tai myös Raney-nikkeli. Liuottimiksi soveltuvat esim. alemmat alkoholit tai alkoholi/vesi-seokset tai, jos valmistetaan kaavan I mukaisia happoja, edullisesti etikkahappoa.Edullisesti hydraus suoritetaan lisäämällä vahvaa mineraalihappoa kuten esim. rikkihappoa tai perkloorihappoa. Kaavan II mukaiset hapot (Rg=vety), joissa Rg ja R^ ovat yhdessä alkylideeniryhmä ja R^, Rg ja R eivät ole kloori, voidaan pelkistää myös esim. käsittelemällä natriumilla nestemäisessä ammoniakissa tai alemmassa alkoholissa kuten propanolissa, n-butano-lissa tai metyyli-isobutyylikarbinolissa vastaaviksi kaavan I mukaisiksi hapoiksi (R,=vety, R^=alempi alkyyli).
Kaavan II mukaisten yhdisteiden alkylointi kaavan IV mukaisilla yhdisteillä voidaan suorittaa esim. siten,. että annetaan kaavan II mukaisten yhdisteiden reagoida kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa inertissä liuottimessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä kuten toluolissa tai bentseenissä tai eetterissä kuten esim. dioksaanissa tai dietyylieetterissä, edullisesti emäksisen kon-densaatioaineen läsnäollessa kuten esim. litiumdi-isopropyyliamidin tai natrium-amidin tai -hydridin läsnäollessa noin -70 - +100°Creen välisessä lämpötilassa noin 30 min. ajan - 2h tunnin ajan.
Kaavan I mukaiset esterit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla hydrolysoida vastaaviksi kaavan I mukaisiksi hapoiksi, esimerkiksi siten, että ne hydrolysoidaan vedellä, mahdollisesti lisäämällä reaktio-olosuhteissa inerttiä, veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta, happamesti, esim. jonkin edellämainittujen happamien katalysaattoreiden läsnäollessa tai alkalisesti, esim. jonkin edellä maini-tujen emäksisten katalysaattoreiden läsnäollessa. Hapan hydrolyysi voidaan suorittaa esim. 60-120°reen välisessä lämpötilassa, edullisesti reaktioseoksen paluu-jäähdyt yslämpötilassa ja se kestää noin 5 min. - noin 5 tuntia. Alkalinen hydrolyysi voi tapahtua noin 20-150°C:een välisessä lämpötilassa.
Kaavan I mukaiset hapot voidaan sinänsä tunnetulla Javalla muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi epäorgaanisilla tai orgaanisilla emäksillä.
Lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 59984 li a') Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R* on alempi alkyyli ja Rg on hydroksyyli voidaan valmistaa siten, että saatetaan esteri, jonka kaava on R? 0 R. i .C-COOR^ xtx. · 2 | 5 R6 jossa , R^, Rg* R^, Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan Grignard-yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Rj-Mg-Y VI
jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on kloori, "bromi tai jodi, inertissä liuottimessa, esim. eetterissä, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa 0-50°C, ja saatu metalliorgaaninen kompleksi hydrolysoidaan ja haluttaessa saatu esteri hydrolysoidaan., b') Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R^ ja Rg yhdessä muodostavat alkylideeniryhmän, voidaan valmistaa siten, että kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa rJ on alempi alkyyli ja Rg on hydroksyyli, lohkaistaan vettä, esim. käsittelemällä ko. yhdistettä katalyyttisellä määrällä vahvaa happoa, kuten metaani-sulfonihappoa tai p-toluolisulfonihappoa inertissä liuottimessa, esim. hiilivedyssä kuten bentseenissä tai toluolissa, korotetussa lämpötilassa, edullisesti reak-tioseoksen kiehumislämpötilassa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmakologieesti sopivia suoloja ei ole kirjallisuudessa vielä tähän mennessä kuvattu. Niillä on mielenkiintoisia farmakodynaamisia ominaisuuksia ja niitä voidaan senvuoksi käyttää lääkeaineina. Niillä on antiflogistinen (tulehdusta poistava) ominaisuus, mikä voidaan osoittaa eläinkokeissa. Niinpä ne estävät rotilla ödeeman muodostumisen Carrageeni-etukä-pälätestissä annostuksen ollessa noin 20-100 mg/kg ruumiinpainoa kohden.
Tämän vaikutuksen johdosta voidaan aineita käyttää antiflogistisina aineina tai estämään tulehduksellinen tihkuminen tulehduksissa tai ödeemoissa. Käytettävät annokset vaihtelevat luonnollisesti aina aineen laadun, antotavan ja hoidettavan potilaan tilan mukaan. Yleensä saadaan kuitenkin tyydyttäviä tuloksia annostuksen ollessa 20-100 mg/kg ruumiinpainoa kohden. Tämä annos voidaan tarpeen vaatiessa antaa 2-4 osassa tai myös retardimuodossa. Suuremmilla nisäkkäillä on päivittäin annettava annos noin 200-2000 mg. Oraalisessa annossa voivat osa-annokset sisältää esim. noin 50-1000 mg kaavan I mukaisia yhdisteitä kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden ohella.
5 59984
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on samoin niveltulehdusta estävä vaikutus. Niinpä vaikuttavat ne esim. Freund-apuaine-niveltulehdus-piilevyysaikakokeessa rotalla annostuksen ollessa noin 30-100 mg/kg ruumiinpainoa kohden turvotusta ehkäisevästi .
Niveltulehdusta estävän vaikutuksensa johdosta voidaan yhdisteitä käyttää niveltulehduksen ja reumaattisten sairauksien ennakolta ehkäisyyn ja hoitoon. Käytettävät annokset vaihtelevat luonnollisesti aina aineen laadun, antotavan ja hoidettavan potilaan tilan mukaan. Yleensä saadaan kuitenkin tyydyttäviä tuloksia annostuksen ollessa 30-100 mg/kg ruumiinpainoa kohden. Tämä annos voidaan tarpeen vaatiessa antaa 2-k osassa tai myös retardimuodossa. Suuremmilla nisäkkäillä on päivittäinen annos noin 200-2000 mg. Oraalisessa annossa voivat osa-annokset sisältää esim. noin 50-1000 mg kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Lääkeaineina voidaan uusia yhdisteitä tai niiden fysiologisesti sopivia suoloja antaa yksinään tai sopivassa lääkemuodossa farmakologisesti indifferent-tien apuaineiden kanssa.
Mikäli lähtöyhdisteiden valmistusta ei ole kuvattu, ovat nämä tunnettuja tai valmistettavissa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan tai vastaavasti kuten tässä on kuvattu.
Seuraavissa esimerkeissä, jotka valaisevat lähemmin keksintöä, ovat kaikki lämpötila-arvot Celsius-asteita.
Esimerkki 1: 2-isopropyy1i-Qfmetyyli-5-indaanietikkahappo
Liuos, jossa on 15 g «(-hydroksi-2-isopropyyli-«l-metyyli-5-indaanietikka-happoa 300 ml:ssa jääetikkaa ja 1* ml:ssa TO #:sta perkloorihappoa hydrataan lisäämällä ^00 mg platina-IV-oksidi-katalysaattoria Ö0°:ssa sekoittaen 15 tunnin ajan. Lopuksi liuos suodatetaan, liuokseen lisätään 6 g vedetöntä natriumasetaat-tia ja liuotin haihdutetaan. Jäännös jaetaan eetterin ja veden välillä, eetteri-faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja tiivistetään. Jäljellejäävä 2-isopropyyli-Q(-metyyli-5-indaanietikkahappo puhdistetaan kromato-grafoimalla silikageelillä ja kiteytetään uudelleen heksaanista. Sp. 83-86°.
2-i sopropyyli ^ot-metyyli-5-indaani et ikkahappo-(1,3-dihydroksi -2-hydroksi -metyyli-2-propyyli )ammoniumsuola, joka on saatu antamalla reagoida 2-amino-2-hyd-roksi-metyyli-l,3-propaanidiolin kanssa, kiteytyy metanoli/eetteristä ja sulaa lU0-lUl°:ssa.
Lähtöainetta voidaan saada seuraavasti: a) 36 g indaani-2-karbonihappoa (valmistettu oC ,0(1 -dibromi-o-ksylolista ja malonihappodimetyyliesteristä) liuotetaan 500 ml:asm metanolia ja liuokseen johdetaan 5 tunnin aikana kloorivetykaasua sekoittaen 20-35°:ssa. Liuos tiivistetään ja jäljellejäävä raaka indaani-2-karbonihappo-metyyliesteri puhdistetaan tislaamalla kuulaputki-tislaus-laitteessa, kp^ = 150-170°.
6 59984 b) Liuokseen, jossa on metyylimagnesiumjodidia (valmistettu lk2 g:sta me-tyylijodidia ja 2k,0 g:sta magnesiumlastuja) 1,2 litrassa eetteriä lisätään tipoittaan liuos, jossa on 37,3 g indaani-2-karbonihappo-metyyliesteriä 200 ml:ssa eetteriä ja keitetään 2 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sitten lisätään reaktioseokseen 500 ml 10 $:sta ammoniumkloridi-liuosta varovaisesti ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu raaka 2-(2-indanyyli)-2-propanoli liuotetaan 1 litraan toluolia ja keitetään 2b tunnin ajan 1 g:n p-toluolisulfonihappoa kanssa paluujäähdyttäen. Jäähdytetty liuos pestään natriumbikarbonaatti-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja tiivistetään. Jäljellejäävä öljy liuotetaan 500 ml:aan etanolia ja lisäämällä 1 g 10 %:sta palladium-hiiltä hydrataan huoneenlämpötilassa paineen alaisena.
Liuos suodatetaan ja tiivistetään. Jäljellejäävä 2-isopropyyli-indaani sulaa 1*0-1*1°C:ssa.
c) Suspensioon, jossa on 55 g aluminiumkloridia 1*00 ml:ssa metyleeniklori-dia lisätään tipottain 0-5°:ssa sekoittaen liuos, jossa on 33 g 2-isopropyyli-indaania ja 27,8 g oksaalihappomonometyyliesterikloridia 1*00 ml:ssa metyleeniklo-ridia 60 min. sisällä. Punaista liuosta sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten kaadetaan jää-veteen. Seos uutetaan metyleenikloridilla, uute suodatetaan talkilla, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja tiivistetään. Jäljellejäävä 2-isopropyyliO^-okso-5-indaanietikkahappometyyliesteri puhdistetaan tislaamalla kuulaputkessa. KpQ 2 = 200°.
d) Liuokseen, jossa on metyylimagnesiumjodidia (valmistettu 9,6 g:sta magnesiumlastuja ja 25 ml:sta metyylijodidia) 500 ml:ssa eetteriä lisätään tipottain liuos, jossa on 1*1 g 2-isopropyyli-*j(-okso-5-indaanietikkahappometyyliesteriä 1*00 ml:ssa eetteriä ja sekoitetaan 2 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Jäähdytettyyn reaktio-seokseen lisätään tipottain 1*00 ml 10 %:sta ammoniumkloridi-liuosta ja sitten uutetaan eetterillä. Eetteri-uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljellejäävää raakaa «V"hydroksi-2-isopropyyli -metyyli-5-indaanietikkahappometyyliesteriä käsitellään ilman muuta puhdistamista edelleen.
e) Liuokseen, jossa on 1*1,5 g raakaa <A-hydroksi-2-isopropyyli-®(-metyyli-5-indaanietikkahappometyyliesteriä 500 ml:ssa metanolia lisätään liuos, jossa on 26,6 g kaliumhydroksidia 50 ml:ssa vettä ja seosta keitetään 1,5 tunnin ajan paluu-jäähdyttäen. Liuos tiivistetään, laimennetaan vedellä ja neutraalien aine-osien poistamiseksi uutetaan eetterillä. Vesipitoinen faasi saatetaan sitten happameksi suolahapolla, uutetaan eetterillä, eetteri-uute pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljellejäävä <^-hydroksi-2-isopropyyli-®(-metyyli-5-indaanietikkahappo kiteytetään uudelleen eetteri/heksaanista ja se sulaa 126-13C°C:ssa.
Esimerkki 2: 2-isopropyyli-«^-met.yyli-5-indaanietikkahappo
Liuos, jossa on 1,7 g 2-isopropyyli-d(-metyleeni-5-indaanietikkahuppoa 7 59984 300 ml:ssa etanolia hydrataan lisäämällä 50 mg platina-IV-oksidia huoneenlämpötilassa. Katalysaattorin suodattamisen, liuottimen haihduttamisen ja jäljellejäävän öljyn kromatografioimisen jälkeen saadaan 2-isopropyyli-<^-metyyli-5-indaanietikka-happo, sp. 83-86°. Otsikonyhdisteen (l,3-dihydroksi-2-hydroksi-metyyli-2-propyyli)-ammoniumsuolan sp. lLo-lUl0 (metanoli/eetteristä).
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuosta, jossa on 3,8 g o\-hydroksi-2-isopropyyli-o(-metyyli-5-indaani-etik-kahappoa 300 ml:ssa toluolia keitetään paluujäähdyttäen 0,5 g:n p-toluolisulfoni-happoa kanssa 5 tunnin ajan (vesi-erotin). Jäähdytetty liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja tiivistetään. Jäljellejäävä 2-isopropyyli- -mety-leeni-5~indaanietikkahappo kiteytetään uudelleen toluoli/heksaanista ja se sulaa 158-159°: ssa.
Esimerkki 3: 2-etyyli-2,^-dimetyyli-5-indaanietikkahappo 2-etyyli-°(-hydroksi-2,<^-dimetyyli-5-indaanietikkahappo hydrataan vastaavasti kuten esimerkissä 1. Otsikonyhdisteen sykloheksyyliammoniumsuolan sp. on 165-167° (eetteristä).
Lähtöainetta voidaan saada seuraavasti: a) Suspensioon, jossa on bk g natriumhydrisiä 1,3 litrassa tetrahydrofuraania lisätään tipottain 202,7 g«^-metyyli-voihappometyyliesteriä ja lopuksi keitetään l6 tunnin ajan sekoittaen ja paluujäähdyttäen. Sitten lisätään tipottain liuos, jossa on 20^ ml bentsyylikloridia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania ja reaktio-seosta keitetään edelleen 70 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Edelleenkäsittelyä vai— ten tislataan tetrahydrofuraani, seos jäähdytetään, lisätään 600 ml petrolieette-riä ja 30 ml metanolia, pestään 300 ml:lla 5 #:sta etikkahappoa ja sitten vedellä. Liuottimen tiivistämisen jälkeen jäljellejäävä raaka öljymäinen «H-etyyli-^-metyy- li-dihydrokanelihappometyyliesteri tislataan 15 mm:ssa ja 130-1^0°:ssa kiehuvaa fraktiota käytetään ilman muuta puhdistamista seuraavassa reaktiovaiheessa.
b) Liuokseen, jossa on 101,5 g«^-etyyli-^-metyyli-dihydrokanelihappome-tyyliesteriä 1,5 litrassa metanolia lisätään liuos, jossa on 100 g kali.umhydrok-sidia 200 ml:ssa vettä ja reaktioseosta keitetään 20 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Liuos tiivistetään noin 300 ml:n tilavuuteen, laimennetaan vedellä ja neutraalit sivutuotteet uutetaan eetterillä. Vesipitoinen faasi saatetaan happameksi sitten suolahapolla, uutetaan eetterillä, eetteriuute pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Öljyisenä jäljellejäävä raaka <^-etyyli-°(rmetyylidi-hydrokanelihappo voidaan puhdistaa kromatograafisesti.
c) 700 g:aan polyfosforihappoa lisätään tipottain ja sekoittaen 150°:ssa 69 g et-etyyli-^-metyylidihydrokanelihappoa 5 min. sisällä. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 10 min. ajan l60°:ssa, jäähdytetään 100°:een ja lisätään tipottain 100 ml vettä. Sitten kaadetaan reaktioseos jäihin, uutetaan eetterillä, eetteri-uute pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen tiivistämisen jälkeen saatu 2-etyyli-2-metyyli-l-indanoni puhdistetaan tislaamalla, kppQ= 137-.17+00.
8 59984 d) Sekoituslaitteeseen lisätään tipoittain nopeasti 335 g sinkkipölyä ja 33,5 elohopea-(ll) asetaattia ja liuos, jossa on 330 ml kons. suolahappoa 280 ml:ssa vettä. Seosta keitetään paluujäähdyttäen ja lisätään tipoittain liuos, jossa on 63 g 2-etyyli-6-metyyli-l-indanonia 525 mlrssa etanolia sekoittaen 10 min. sisällä. Reaktioseosta sekoitetaan lopuksi 28 tunnin ajan paluujähdyttäen, jäähdytetään, suodatetaan ja jäännös pestään vesi/petrolieetterillä. Suodos uutetaan petrolieetterillä, petrolieetteriuute pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaa-tilla. Liuottimen tiivistämisen jälkeen öljynä jäljellejäävä raaka 2-etyyli-2-metyyli-indaani puhdistetaan kromatografoimalla alumiinioksidi/petrolieetterillä.
e) 2-etyyli-ö(-okso-2-metyyli-5-indaanietikkahappometyyliesteri, valmistettu esimerkin le. mukaisesti, raakana edelleenkäsitelty.
f) 2-etyyli-Oi-hydroksi-2, of-dimetyyli-5-indaanietikkahappo, valmistettu esimerkin Id ja le mukaisesti, raakana edelleenkäsitelty.
Esimerkki k: 2-etyyli-6,0(.-dimetyyli-5-indaanietikkahappo 2-etyyli-Oi-hydroksi-6,0(-dimetyyli~5-indaanietikkahappo (valmistettu esimerkin Id ja le mukaisesti, lähtien 2-etyyli-6-metyyli-0<-okso-5-indaanietikka-happometyyliesteristä) hydrataan esimerkin 1 mukaisesti, sp. on IO6-IO80.
Esimerkki 5: 2-etyyli-Ot-metyyli-5-indaanietikkahappo 2-etyyli-Oi-hydroksi-<X-metyyli-5-indaanietikkahappo (valmistettu esimerkin Id ja le mukaisesti, lähtien 2-etyyli-Ot-okso-5-indaanietikkahappometyyliesteristä) hydrataan esimerkin 1 mukaisesti. Otsikonyhdisteen sykloheksyyliammoniumsuolan sp. on I82-I8U0.
Esimerkki 6 : 2,ei. -dimetyyli-5-indaanietikkahappo <y-hydroksi-2, ot-dimetyyli-5-indaanietikkahappo (valmistettu esimerkin Id ja le mukaisesti o6-okso-2-metyyli-5-indaanietikkahappometyyliesteristä) hydrataan esimerkin 1 mukaisesti. Otsikonyhdisteen sykloheksyyliammoniumsuolan sp. on 190-193°.
Esimerkki 7: 2-etyyli-6-kloori-Ofcmetyyli-5-indaanietikkahappo 2-etyyli-6-kloori-o(-hydroksi-otinetyyli-5-indaanietikkahappo (valmistettu esimerkin Id ja le mukaisesti, lähtien 2-etyyli-6-kloori-Ofr-okso-15-indaani-etik-kahappometyyliesteristä) hydrataan esimerkin 1 mukaisesti. Sp. 113-115°·
Esimerkki 8: 2,2, Otf-trimetyyli-5-indaanietikkahappo 2,2, oi-trimetyyli-O^hydroksi^-indaanietikkahappo (valmistettu vastaavasti kuten esimerkissä Id ja le) hydrataan esimerkin 1 mukaisesti. Sykloheksyyliammoniumsuolan sp. on I8O-I830 (etanolista).
Esimerkin 1 mukaisella menetelmällä saadaan myös 2-etyyli-i+ ,7»Ot-trimetyyli- 5-indaanietikkahappo, sp. 98-100°.
Esimerkki 9: 2-etyyli-2,Of -dimetyyli-5-indaanietikkahappometyyliesteri
Liuos, jossa on 8 g 2-etyyli-0{-hydroksi-2,Q(-dimetyyli-5-indaanietikka- happometyyliesteriä 100 ml:ssa metanolia ja 8 ml:ssa konsentroitua rikkihappoa 9 59984 hydrataan lisäämällä 0,8 g platina-(IV)-oksidia 1+0-50°:ssa ja 3 atyn vetypai-neessa. Senjälkeen kun on otettu teoreettinen määrä vetyä, suodatetaan liuos, laimennetaan 5 %-lla. natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutetaan eetterillä. Uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Öljyisenä jäljellejäävä otsikonyhdiste puhdistetaan tislaamalla. Kpn _ = 138-1^0°.
Esimerkki 10: 2,2oi-trimetyyli-5-indaanietikkahappo 17 g 2,2,0<-trimetyyli-5-indaanietikkahappometyyliesteriä saippuoidaan 8,2 g:lla kaliumhydroksidia l60 mlrssa metanolia ja l6 ml :11a vettä esimerkin 25 mukaisesti. Senjälkeen kun reaktioseosta on käsitelty edelleen saadaan öljymäinen 2,2,0(-trimetyyli-5-indaanietikkahappo. Otsikonyhdisteen sykloheksyyliammonium-suolan sp. on 180-183° (etanolista).
Lähtötuotteena käytettyä 2,2,Oi-trimetyyli-5-indaanietikkahappometyyli-esteriä saadaan seuraavasti:
Liuokseen, jossa on litiumdi-isopropyyliamidia (valmistettu liuoksesta, jossa on 13,1 g di-isopropyyliamiinia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 50 ml:ssa 2,5 M n-butyylilitiumia heksaanissa), lisätään tipoittain ~70°:ssa sekoittaen liuos, jossa on 19»6 g 2,2-dimetyyli-5~indaanietikkahappometyyliesteriä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania 30 min. sisällä ja sitten sekoitetaan edelleen 30 min. ajan -70°:ssa. Sitten lisätään tipoittain liuos, jossa on 71 g metyylijodidia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania 30 min. sisällä, liuosta sekoitetaan edelleen 3 tuntia -30 --1+0°: ssa, lämmitetään huoneenlämpötilaan ja tiivistetään. Tuote laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä. Eetteriosat pestään 2 %:lla. suolahappo-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja tiivistetään. Raakatuote tislataan kuulaputkessa 135°:ssa/0,03 mm:ssa ja saatu 2,2,oi-trimetyyli-5~indaanietikkahappo-metyyliesteri tislataan vielä kerran 0,5 mm:ssä. Kp._ ς = 13^-138°.
^ 9 S
Claims (1)
10 59984 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien kaavan Jr f* R ^ X CH-C00R- >αχ R2 I R5 R6 mulkaisten OC-alkyyli-indaanietikkahappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on alempi alkyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli, Rg on vety tai alempi alkyyli, R^ on alempi alkyyli, R,- on vety, kloori tai alempi alkyyli, Rg on vety tai alempi alkyyli ja R^ on vety tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, että a) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on Rj bJ >0vQ; R6 jossa R^ , R2, R3, R,., Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja rJ ja Rg ovat yhdessä alempi alkylideeni-ryhmä tai on alempi alkyyli ja Rg on hydroksyyli, tai b) alkyloidaan esteri, jonka kaava on R7 XvC R6 jossa Rp R2, R,-, Rg ja R^. merkitsevät samaa kuin edellä ja R* on alempi alkyyli, yhdisteellä, jonka kaava on n 59984 R^-X IV jossa tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni; ja haluttaessa (i) saatu kaavan I mukainen esteri hydrolysoidaan ja (ii) saatu kaavan I mukainen happo muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 12 59984 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara c^-alkyl-indanättiksyraderivat med formeln Γτ Ί» \ /\A^C,M00R3 AA, R6 och farmaceutiskt godtagbara sait därav, i vilken formel R^ är lägre alkyl, R^ är väte eller lägre alkyl, R^ är väte eller lägre alkyl, R^ är lägre alkyl, R^ är väte, klor eller lägre alkyl, Rg är väte eller lägre alkyl och R^. är väte eller lägre alkyl, kännetecknat därav, att man a) reducerar en förening med formeln h ^ R, /C—COOR, XXA R2 I R5 R6 väri R^, RR^, R^, Rg och R^ betecknar samma som ovan och R^ och Rg är till-sammans en alkylidengrupp eller R* är lägre alkyl och Rg är hydroxyl, eller b) alkylerar en ester med formeln Λ B. ?<A R6 väri R . R„, R^, R^ och R„ betecknar samma som ovan och R^ är lägre alkyl, med 1 ’ 2’ 5 6 7 i en förening med formeln
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI810447A FI61865C (fi) | 1973-10-30 | 1981-02-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2-etyl-5-indanaettiksyra |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1525173 | 1973-10-30 | ||
| CH1525173A CH592598A5 (fi) | 1973-10-30 | 1973-10-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI307374A7 FI307374A7 (fi) | 1975-05-01 |
| FI59984B FI59984B (fi) | 1981-07-31 |
| FI59984C true FI59984C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=4407595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3073/74A FI59984C (fi) | 1973-10-30 | 1974-10-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-alkylindanaettiksyraderivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166131A (fi) |
| JP (3) | JPS5756460B2 (fi) |
| BE (1) | BE821557A (fi) |
| CA (1) | CA1061362A (fi) |
| CH (1) | CH592598A5 (fi) |
| CS (2) | CS183767B2 (fi) |
| DD (1) | DD114058A5 (fi) |
| DE (1) | DE2449928A1 (fi) |
| DK (1) | DK550774A (fi) |
| ES (5) | ES431432A1 (fi) |
| FI (1) | FI59984C (fi) |
| FR (1) | FR2248831B1 (fi) |
| GB (1) | GB1484088A (fi) |
| HU (1) | HU168104B (fi) |
| IE (1) | IE40194B1 (fi) |
| IL (1) | IL45945A (fi) |
| NL (1) | NL7413981A (fi) |
| NO (1) | NO143499C (fi) |
| PH (1) | PH12417A (fi) |
| PL (2) | PL92094B1 (fi) |
| SE (1) | SE418176B (fi) |
| SU (1) | SU843732A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA746984B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50111057A (fi) * | 1974-02-14 | 1975-09-01 | ||
| DK470875A (da) * | 1974-10-29 | 1976-04-30 | Sandoz Ag | Fremgangsmade til fremstilling af benzenderivater |
| FR2379511A1 (fr) * | 1977-02-02 | 1978-09-01 | Hexachimie | Sel de lysine de l'acide a-methyl (isopropyl-2 indanyl-5) acetique |
| LU77254A1 (fi) * | 1977-05-04 | 1979-01-18 | ||
| US5179229A (en) * | 1992-04-24 | 1993-01-12 | Hoechst Celanese Corporation | Preparation of 2,2-diorgano-3-arylpropionic acids and esters thereof |
| JP2003083822A (ja) * | 2001-09-10 | 2003-03-19 | Nichiyo Engineering Kk | 締め付けトルク測定方法および装置 |
| US7888381B2 (en) * | 2005-06-14 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4058622A (en) * | 1972-07-11 | 1977-11-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Substituted phenyl acetate, insecticidal composition and method of use |
-
1973
- 1973-10-30 CH CH1525173A patent/CH592598A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-10-21 NO NO743788A patent/NO143499C/no unknown
- 1974-10-21 DK DK550774A patent/DK550774A/da unknown
- 1974-10-21 FI FI3073/74A patent/FI59984C/fi active
- 1974-10-21 DE DE19742449928 patent/DE2449928A1/de not_active Withdrawn
- 1974-10-23 SE SE7413366A patent/SE418176B/xx unknown
- 1974-10-24 GB GB46116/74A patent/GB1484088A/en not_active Expired
- 1974-10-24 US US05/517,531 patent/US4166131A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-10-25 NL NL7413981A patent/NL7413981A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-10-25 DD DD181934A patent/DD114058A5/xx unknown
- 1974-10-28 BE BE149946A patent/BE821557A/xx unknown
- 1974-10-28 CA CA212,355A patent/CA1061362A/en not_active Expired
- 1974-10-28 ES ES431432A patent/ES431432A1/es not_active Expired
- 1974-10-28 IL IL45945A patent/IL45945A/en unknown
- 1974-10-28 PL PL1974185104A patent/PL92094B1/pl unknown
- 1974-10-28 PL PL1974185105A patent/PL92438B1/pl unknown
- 1974-10-28 IE IE2217/74A patent/IE40194B1/xx unknown
- 1974-10-28 PH PH16458A patent/PH12417A/en unknown
- 1974-10-29 HU HUSE1668A patent/HU168104B/hu unknown
- 1974-10-29 CS CS7400007369A patent/CS183767B2/cs unknown
- 1974-10-29 JP JP49124022A patent/JPS5756460B2/ja not_active Expired
- 1974-10-29 FR FR7436068A patent/FR2248831B1/fr not_active Expired
- 1974-10-29 CS CS7500007942A patent/CS183796B2/cs unknown
- 1974-10-30 ZA ZA00746984A patent/ZA746984B/xx unknown
-
1975
- 1975-12-10 SU SU752197008A patent/SU843732A3/ru active
-
1976
- 1976-08-02 ES ES450379A patent/ES450379A1/es not_active Expired
- 1976-08-02 ES ES450382A patent/ES450382A1/es not_active Expired
- 1976-08-02 ES ES450381A patent/ES450381A1/es not_active Expired
- 1976-08-02 ES ES450380A patent/ES450380A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-05-08 JP JP6846781A patent/JPS56164137A/ja active Granted
- 1981-05-08 JP JP6846881A patent/JPS56164138A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2944402B2 (ja) | インドリン誘導体 | |
| JPS582936B2 (ja) | ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法 | |
| PT88944B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de benzocilclohepteno e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| DE3821148A1 (de) | Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| Harris et al. | Biomimetic syntheses of pretetramides. 2. A synthetic route based on a preformed D ring | |
| AU631822B2 (en) | Novel naphthalene carboxylic acids | |
| JPS63277671A (ja) | ３−アミノ−ジヒドロ−〔１〕−ベンゾピランおよびベンゾチオピラン | |
| FI59984C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-alkylindanaettiksyraderivat | |
| US3987049A (en) | Esters of dihydroapovincaminic acid | |
| US20080234258A1 (en) | Dihydroxyanthraquinones and Their Use | |
| FI66857B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| EP0588797B1 (en) | N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| JPH0118899B2 (fi) | ||
| JPS61218571A (ja) | 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤 | |
| US4755525A (en) | 2-(fluoroalkyl)-benzimidazoles as inhibitors of 5-lipoxygenase | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| FR2551063A1 (fr) | Nouveaux dimethyl-2,5 pyrroles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US3697581A (en) | 5-cycloalkylidene dibenzocycloheptene derivatives | |
| US4816472A (en) | Derivatives of 19,20-Bis-nor-prostanoic acid with antiulcer and anorectic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4603217A (en) | Ester substituted alkyl-2-(2,6-dichloroanilino)phenyl acetates | |
| US3960893A (en) | Phenyl-thienyl-alkanoic acid derivatives and phenyl-furyl-alkanoic acid derivatives | |
| US4658039A (en) | Process for the preparation of alkenyl esters of acemetacin | |
| CA2111169C (en) | Phenylacetic acid derivatives, process for the preparation thereof and corresponding use | |
| FI63569B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b,e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar | |
| US5292751A (en) | 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-(4-(3-hydroxy-1-(1-propyl))piperidinyl)-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use |