Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 5-indanooctowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R4 oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy, Rs oznacza atom wodoru, chloru lub nizszy rodnik alkilowy, a R6 i R7 ozna¬ czaja atomy wodoru, albo gdy R6 oznacza atom wodoru, R6 oznacza takze atom chloru lub nizszy rodnik alkilowy i R7 oznacza atom chloru lub nizszy rodnik alkilowy oraz soli kwasów o wzo¬ rze 1.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Rl4. R2, R4, Rb, Re i R7 maja znaczenie wyzej podane, a Rs oznacza nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie hydrolizie, i otrzymane kwasy o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w sole.W zwiazkach o wzorze 1 symbolizowany przez Ri nizszy rodnik alkilowy zawiera korzystnie 1— 4 atomy wegla i oznacza zwlaszcza rodnik mety¬ lowy lub etylowy. Jezeli R2 oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, to zawiera on korzystnie 1—4 ato¬ my wegla. Korzystnie R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy. Jezeli R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to zawiera on korzystnie 1—4 atomy wegla. Korzystnie R4 oznacza rodnik mety¬ lowy lub atom wodoru. Korzystnie Re i R7 ozna¬ czaja atomy wodoru, a R5 oznacza atom wodoru lub chloru. W przypadku, gdy R5, R« i R7 ozna¬ czaja nizszy rodnik alkilowy, to te grupy alkilo¬ we zawieraja 1—4 atomy wegla i oznaczaja zwlaszcza rodnik metylowy. Szczególnie korzystne sa na przyklad zwiazki, w których R2 oznacza rodnik metylowy, etylowy lub izopropylowy, a Ra oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R4 oznacza rodnik metylowy lub atom wodoru, a Rs, R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru.Estry o wzorze 2 mozna hydrolizowac w znany sposób do odpowiednich kwasów o wzorze 1» pod¬ dajac je hydrolizie na przyklad za pomoca wody, ewentualnie z dodatkiem obojetnego w warun¬ kach reakcji, mieszajacego sie z woda rozpusz¬ czalnika organicznego, w warunkach kwasnych, na przyklad w obecnosci jednego z wyzej wymie¬ nionych kwasnych katalizatorów, albo w warun¬ kach alkalicznych na przyklad w obecnosci jed¬ nego z wyzej wymienionych katalizatorów zasa¬ dowych. Hydrolize kwasna mozna prowadzic na przyklad w temperaturze 60—120°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu okolo 5 minut do okolo 5 go¬ dzin. Hydrolize alkaliczna mozna prowadzic w temperaturze okolo 20—150°C.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wyodreb¬ niac z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczac w zna¬ ny sposób. Kwasy o wzorze 1 mozna ewentualnie przeprowadzac w sole z nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi zasadami i odwrotnie. 92 094 Zwiazki wyjsciowe mozna wytwarzac na przy¬ klad w sposób nastepujacy: a) Zwiazki o wzorze 2a, w którym Rlt R2, R3, R5, R6 i R7 maja znaczenie wyzej podane, a RJ4 oznacza nizszy rodnik alkilowy7~niozna na przy¬ klad, otrzymac. „ drog^ alkilowania zwiazków o wzorze^ 2b* W którym Rlt R2, R3, R5, Re i R7 maja znaczenie wyzej podane.Alkilowanie zwiazków o wzorze 2b mozna pro¬ wadzic na- przyklad w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 2b poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 4, w którym R*4 ma , znaczenie wyzej podane, a X oznacza atom chlorowca lub grupe mezyloksylowa albo tozyloksyloWa'; w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, takim jak * weglowodór aromatyczny, na przyklad toluen lub ^Sl^lW.&lbp ^er, na przyklad dioksan lub eter TefH |ka kondensujacego, takiego jak dwuizopropyloami- idek litu albo amicjek lub wodorek sodu, w tem- jl5«trt^BrtrSkbiD ¦'--70° do -flOO^C w ciagu okolo b) 'Zwiazki o wzorze 2 mozna na przyklad otrzymac w ten sposób, ze w zwiazkach o wzorze 3, w którym Ri, R* R4, R5, Re i R7 maja znacze¬ nie wyzej podane, grupe CN przeprowadza sie w grwpe COOR3.W celu przeprowadzenia grupy CN w grupe estrowa mozna ~ zwiazki o wzorze 3 poddawac reakcji z alkoholem o wzorze R3OH, zawieraja¬ cym korzystnie równowazna w stosunku do wpro¬ wadzonej ilosci zwiazku o wzorze 3 ilosc wody, ewentualnie z dodatkiem dalszego, jednego z wy¬ zej wymienionych rozpuszczalników, w obecnosci kwasnych lub zasadowych katalizatorów w tem¬ peraturze okolo 5Q^100°C. Mozna tez zwiazki o wzorze 3 najpierw za pomoca alkoholu przepro¬ wadzic w odpowiednie. iminoetery, a_ te nastepnie hydrolizowac znów do estrów za pomoca korzyst¬ nie równowaznej ilosci wody. _ c) Zwiazki o wzorze 3a, w którym R^ R2^ ^4, Re, Rfl i R7 maja znaczenie wyzej podane, mozna wytwarzac na przyklad w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 3b, w którym Ri, R2, R5, Re i R7 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z ko¬ rzystnie równowazna iloscia zwiazku o wzorze 4.Reakcje mozna na przyklad prowadzic w warun^ kach reakcji opisanych dla alkilowania zwiazków o wzorze 2b. d) Zwiazki o wzorze 3 mozna na przyklad wy¬ twarzac przez reakcje zwiazków o wzorze 5, w którym R^ R2, R4, R5, Re i R7 maja znaczenie wyzej podane, z cyjankiem metalu. Korzystnie stosuje sie cyjanki metalu alkalicznego, takie jak cyjanek sodu lub potasu, albo cyjanek miedzia- wy. Reakcje mozna prowadzic na przyklad w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, takim jak woda, aceton, nizszy alkohol albo dwumetyloformamid, albo w mieszaninie wody i jednego z wyzej wymienio¬ nych rozpuszczalników organicznych ewentualnie z dodatkiem jodku metalu, takiego jak jodek so¬ du lub potasu. Reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze 10—150°C, korzystnie 50—120°C. e) Zwiazki o wzorze 5 mozna otrzymac na przyklad przez chloroalkilowanie zwiazków o wzo¬ rze 6 w ten sposób, ze na przyklad mieszanine- zwiazków o wzorze 6 i aldehydu o wzorze 7, w którym R4 ma znaczenie wyzej podane, albo jego polimeru poddaje sie reakcji w roztworze kwasnym, na przyklad w wodnym roztworze kwasu solnego albo w kwasie octowym wprowa¬ dzajac gazowy chlorowodór, ajbo w stezonym roztworze kwasu solnego w temperaturze okolo —20° do +80°, korzystnie —10° d© +15°& f) Zwiazki o wzorze 6 mozna naIprzyklad otrzy¬ mac droga cyklizacji zwiazków o wzorze 8, w którym Rlt Ra, R5, R6 i R7 maja znaczenie wy¬ zej podane, albo ich reaktywnych pochodnych kwasowych i redukcje otrzymanych zwiazków o wzorze 9, w którym Rh R2, R5, R^ i R7 maja znaczenie wyzej podane. Cyklizacje zwiazków o wzorze 8 prowadzi sie korzystnie w .obecnosci silnie kwasnego katalizatora, takiego jak mocny kwas' mineralny na przyklad korzystnie fluorowo¬ dór, kwas poliiosiorowy lub kwas siarkowy, ewentualnie z dodatkiem obojetnego w warun¬ kach reakcji rozpuszczalnika organicznego, takie¬ go jak weglowodór, na przyklad benzen, toluen lub tetralina. Dó cyklizacji zamiast kwasów o wzorze 8 mozna tez stosowac na przyklad reak¬ tywne pochodne tych kwasów.Jako reaktywne pochodne stosuje sie na przy¬ klad halogenki kwasowe. Mozna postepowac na przyklad tak, ze kwasy o wzorze 8 przeprowadza sie, na przyklad najpierw za pomoca nieorganicz¬ nego chlorku kwasowego, takiego jak chlorek tio- nylu, w chlorki kwasowe i te nastepnie cyklizuje w warunkach reakcji Friedel-Craftsa w obecnosci katalizatora Friedel-Craftsa, takiego jak chlorek glinu, w obojetnym w warunkach reakcji roz¬ puszczalniku * organicznym, Redukcje zwiazków ok wzorze 9 mozna prowadzic na przyklad za po¬ moca wodoru in^statu nascendi, na przyklad trak¬ tujac zwiazki o wzorze; 9 metoda Clemmensena ukladem amalgamowany cynk/stezony kwas solny. g) Zwiazki o wzorze, 6a, w którym R^ R5, R^ i R7 maja L znaczenie wyzej podane, mozna tez na przyklad otrzymac w ten : sposób, ze zwiazki o wzorze 10c;w którym R5, R8 i R7 maja znacze¬ nie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem Grignarda o wzorze \1, w którym Ri ma znaczenie wyzej podane, otrzymany kompleks, poddaje hydrolizie, nastepnie odszczepia wode i tak otrzymany zwiazek o wzorze 12^ w którym Ri, R& Rfl. i Jl7 maia znaczenie wyzej podane, poddaje redukcji. Redukcje zwiazków o wzorze 12 -prowadzi sie korzystnie droga katalitycznego uwodornienia. h) Zwiazki o wzorze 8a, w którym Rh R&, Re- i R7 maja znaczenie wyzej podane, mozna na przyklad otrzymac w ten sposób, ze aldehydy o wzorze 13, w którym R6, R6 i R7 maja znacze¬ nie wyzej podane, kondensuje sie ze zwiazkami o wzorze 14, w kt^r^m; R£ ma znaczenie wyze} podane, z dodatkiem mocnej zasady, takiej jak alkoholan metalu alkalicznego i uwodornia otrzy¬ mane pochodne kwasu cynamonowego. Redukcje^ podwójnego wiazania mozna prowadzic droga ka¬ talitycznego uwodorniania, albo w przypadku, gdy R5, Rfl i R7 nie oznaczaja atomu chloru, równiez. 16 90 36 40 46 » 55 605 92094 6 za pomoca wodoru in statu nascendi* traktujac te zwiazki metalicznym sodem w alkoholu. i) Zwiazki o wzorze 8b, w którym Rlf R5, R6iR7 maja znaczenie wyzej podane, a Rx2 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, mozna na .przyklad otrzy¬ mac w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 15, w którym Rx i W2 maja znaczenie wyzej podane, b Rg oznacza nizszy rodnik alkilowy, kondensuje sie z chlorowco-zwiazkami o wzorze 16, w któ¬ rym R5, Ra, R7 i Xr maja znaczenie wyzej podane, w obecnosci mocnej zasady, takiej jak wodorek lub amidek sodowy, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter, na przyklad cztero- wodorofuran i otrzymany ester zmydla w znany sposób.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole nie byly dotychczas opisane.Wykazuja one' interesujace wlasciwosci farmako- dynamiczne i mozna je w zwiazku z tym stoso¬ wac jako leki. Posiadaja wlasciwosci przeciwza¬ palne, co mozna wykazac w badaniach na zwie¬ rzetach. Hamuja one u szczura powstawanie obrzeku w tescie obrzeku karageninowego lapy w dawkach okolo 20—100 mg/kg wagi ciala.Ze wzgledu na swe dzialanie substancje te mo¬ ga znalezc zastosowanie jako srodki przeciwza¬ palne wzglednie hamujace wysieki przy stanach zapalnych wzglednie obrzekach. Stosowane daw¬ ki mozna naturalnie zmieniac w zaleznosci od ro¬ dzaju substancji, sposobu leczenia i stanu pacjen¬ ta. Na ogól jednak osiaga sie zadowalajace wyni¬ ki przy dawce 20—100 mg/kg wagi ciala. Dawke te mozna ewentualnie podawac w 2—4 czesciach lub w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 200—2000 mg. Dawki czastkowe do podawania tioustnego moga na przyklad zawierac okolo 50— 1000 mg zwiazków o wzorze 1 obok stalych lub cieklych nosników.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja równiez dzialanie hamujace zapalenie stawów. Tak na przyklad w badaniu okresu utajonego zapalenia stawów Freund-Adjuvans na szczurach wykazuja dziala¬ nie hamujace powstawanie obrzeków w dawkach tkolo 30—100 mg/kg wagi ciala.Ze wzgledu na dzialanie hamujace zapalenie stawów mozna stosowac zwiazki o wzorze 1 do zapobiegania i leczenia schorzen artretycznych i reumatycznych. Stosowane dawki zmieniaja sie naturalnie w zaleznosci" od rodzaju substancji, sposobu leczenia i Stanu pacjenta. Na ogól jednak osiaga sie zadowalajace wyniki przy dawkach —100 mg/kg wagi ciala. Dawke te mozna poda¬ wac ewentualnie W 2—4 czesciach lub w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 200—2000 mg. Do podawania doustnego dawka czastkowa moze wy¬ nosic na przyklad okolo 50—1000 mg zwfazków ó wzorze 1.Nowe zwiazki wzglednie ich fizjologicznie do¬ puszczalne sole mozna stosowac jako leki same lub w odpowiedniej postaci leku wraz z farmako¬ logicznie dopuszczalnymi substancjami pomocni¬ czymi.Jezeli wytwarzanie produktów wyjsciowych nie jest opisane, sa one znane, lub tez mozna je wy¬ tworzyc w znany sposób, wzglednie analogicznie do tu opisanych lub analogicznie do znanych spo¬ sobów.W nastepujacych przykladach blizej wyjasnia¬ jacych sposób wedlug wynalazku, nie ogranicza¬ jacych jednak jego zakresu, wszystkie dane tem¬ peraturowe podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Kwas 2-etylo-6-chloro-2-metylo- -5-indanooctowy Do roztworu 11,5 g estru metylowego kwasu 2-etylo-6-chloro-2-metylo-5-andanooctowego w 250 ml metanolu wprowadza sie roztwór 20 g wodo¬ rotlenku potasu w 40 ml wody i roztwór gotuje w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Ochlo¬ dzony roztwór zateza sie, rozciencza woda i obo¬ jetne skladniki ekstrahuje eterem. Faze wodna zakwasza sie kwasem solnym, ekstrahuje eterem, ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad M siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymany jako pozostalosc kwas' 2-etylo-6-chloro-2-metylo- -5-indanooctowy przekrystalizowuje sie z heksa¬ nu. Temperatura topnienia wynosi 87—89°.Material wyjsciowy wytwarza sie analogicznie M 5o przykladu Va — Ve: a) Ester metylowy kwasu a-etylo-a-metylo-4- -chloro-dwuwodorocynslmonowego wytwarza sie z estru metylowego kwasu a-metylomaslowego i chlorku 4-chlorobenzylu. Temperatura wrzenia produktu wynosi 148—168°/15 mm Hg. b) Kwas a-etylo-4-chloro-a-metylodwuwodoro- cynamonowy, temperatura topnienia 35—36,5°. c) 2-etylo-6-chloro-2-metylo-l-indanon, oleisty, przerabia sie dalej w postaci surowej. d) 2-etylo-5-chloro-2-metyloindan, olej, przera¬ bia sie dalej w postaci surowej. e) Ester' metylowy kwasu 2-etylo-6-chloro-2-mety- lo-a-keto-5-indanooctowego przerabia sie dalej w postaci surowej. 4Q f) Roztwór 5,2 g estru metylowego kwasu 2-ety^ lo-6-chloro-2-metylo-a-keto-54ndanooctowego w 100 ml metanolu i 10 ml stezonego kwasu siar¬ kowego uwodornia sie z dodatkiem 1,0 g tlenku platyny IV-wartosciowej w temperaturze 45° 45 i pod cisnieniem 4 atn wodoru. Po przylaczeniu x^ teoretycznej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, roztwór rozciencza 5% roztworem kwasnego we¬ glanu sodowego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu 50 i odparowuje. Otrzymany jako pozostalosc ester metylowy kwasu 2-etylo-6-chloro-2-metylo-5-inda- nooctowego oczyszcza sie droga chromatografii.Chromatogram cienkowarstwowy: wartosc Rf 0,60, adsorbent: zel krzemionkowy, eluent: chloroform. 55 Przyklad II. Kwas 2,2,a-trójmetyló-5-inda- nooctowy 17 g estru metylowego kwasu 2,2,a-trójmetylo- -5-indanooctowego zmydla sie za pomoca 8,2 g wodorotlenku potasowego w 160 ml metanolu 50 i 16 ml wody analogicznie do przykladu I. Po przeróbce mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie oleisty kwas 2,2,a-trójmetylo-5-indanooctowy.Temperatura topnienia soli cykloheksyloamonio- wej zwiazku tytulowego wynosi 180—183° (z eta- 55 nolu).7 92 094 8 Material wyjsciowy mozna wytwarzac analo¬ gicznie do przykladu Ilia—IIIc. a) Ester metylowy kwasu ct,a-dwumetylodwu- wodorocynamonowego wytwarza sie z chlorku benzylu i estru metylowego kwasu izomaslowego.Temperatura wrzenia produktu wynosi 112— 126°/14 min Hg. b) Kwas a»a-dwumetylodwuwodorocynamonowy, temperatura topnienia 58,5—59,5Ó. c) 3,2-dwumetylo-l-indanon, temperatura top¬ nienia 42--430.* d) 2,2-dwumetylomdanon przerabia sie dalej w postaci surowej, e) Ester metylowy kwasu 2,2-dwumetylo-a-ke- to-5-indanooctowego przerabia sie dalej w posta¬ ci surowej. f) Do roztworu dwuizopropyloamidku litu, wy¬ tworzonego z roztworu 13,1 g dwuizopropyloami- ny w 200 ml czterowodorofuranu i 50 ml 2,5 n roztworu n-but^lojitu w heksanie, wkrapla sie w temperaturze —70°, mieszajac, roztwór 19,6 g estru metylowego kwasu 2,2-dwumetylo-5-indano- octowego w 50 ml czterowodorofuranu w ciagu minut i nastepnie miesza w ciagu 30 minut w temperaturze —70°. Nastepnie wkrapla sie roz¬ twór 71 g jodku metylu w 50 ml czterowodorofu¬ ranu w ciagu 30 minut, roztwór miesza w ciagu 3 godzin w* temperaturze —30° do —40°, ogrzewa do temperatury pokojowej i zateza. Produkt roz¬ ciencza sie woda; i ekstrahuje eterem. Faze ete¬ rowa przemywa sie 2% roztworem kwasu solne¬ go, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Su¬ rowy produkt destyluje sie w rurze kulkowej w temperaturze 135°/0,03 mm Hg, a otrzymany ester metylowy kwasu 2,2^x-trójmetylo-5-indano- octowego destyluje sie ponownie pod cisnieniem 0,5 mm Hg. Temperatura wrzenia wynosi 134— 138*70,5 mm Hg.Przyklad III. Kwas 2-etylo-5-indanooctowy Zwiazek ten wytwarza sie analogicznie do przy¬ kladu I, temperatura topnienia produktu wynosi 44^46°v Produkt wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: a) Mieszanine 10,0 g 2-etyloindanu, 7,12 ml 40% wodnego roztworu formaldehydu i 14,2 ml stezo¬ nego kwasu solnego miesza sie w temperaturze 70°. W ciagu 6 godzin wkrapla sie 9,8 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego i mieszanine miesza da¬ lej w ciagu 2 dni w temperaturze 70°. Oziebiona mieszanine reakcyjna zadaje sie woda i ekstrahu¬ je eterem. Ekstrakt przemywa sie dwukrotnie 8% roztworem kwasnego weglanu sodowego i jeden raz woda, suszy nad siarczanem ^sodowym i od¬ parowuje rozpuszczalnik, a otrzymany w postaci oleistego surowego produktu 2-etylo-5-chlorome- tyloindan bezposrednio przerabia sie dalej. b) 12,0 g powyzszego oleistego surowego pro¬ duktu rozpuszcza sie w 350 ml acetonu, gotuje mieszajac i wktrapla rozifewór 17,6 g cyjanku so¬ dowego w 35 ml wody. Mieszanine gotuje sie w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna, chlo¬ dzi do temperatury 25° i odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozciencza sie woda i" ekstrahuje eterem. Ekstrakt przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i odparowu¬ je, otrzymujac surowy 2-etylo-5-indanoacetonitryI w postaci oleju, który oczyszcza sie przez desty¬ lacje. Temperatura wrzenia wynosi 131— 135°/0,12 mm Hg. c) Roztwór 12,0 g oczyszczonego 2-etylo-5-inda- noacetonitrylu w 200 ml etanolu nasyca sie, chlo¬ dzac lodem, gazowym chlorowodorem. Nastepnie gotuje sie w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrot¬ na, odparowuje i ponownie rozpuszcza w 170 ml etanolu. Nastepnie dodaje sie 4,7 ml wody i roz¬ twór gotuje w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, odparowuje, a pozostalosc rozdziela po¬ miedzy benzen i wode. Faze benzenowa przemy¬ wa sie 5% roztworem kwasnego weglanu sodo¬ wego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymany w postaci oleistej pozo¬ stalosci ester etylowy kwasu 2-etylo-5-indano- octowego destyluje sie w rurze kulkowej. Tempe¬ ratura wrzenia wynosi 102—1Ó6°/0,01 mm Hg.Analogicznie do przykladów I—III mozna rów¬ niez otrzymac nastepujace pochodne kwasu 5-in- danooctowego droga hydrolizy odpowiednich po¬ chodnych estrów alkilowych kwasu 5-indanoocto- wego wytworzonych z odpowiednich indanów analogicznie do przykladów Ie—If, He—Hf albo Ilia—IIIc.Przyklad IV. Kwas 2-izopropylo-ajmetylo-5- -indanooctowy Otrzymany analogicznie do przykladu I kwas 2-izopropylo-a-metylo-54ndanooctowy oczyszcza sie droga chromatografii na zelu krzemionkowym i przekrystalizowuje z heksanu, otrzymujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 83—86°.Otrzymana przez reakcje z 2-amino-2-hydroksy- -metylo-l,3-propan-diolem sól /1,3-dwuhydroksy- -2-hydroksyme:tylo-2-propylo/-amoniowa kwasu 2-izopropylo-a-metylo-5-indanooctowego krystali¬ zuje z metanolu/eteru i wykazuje temperature topnienia 140—141°.Wyjsciowy indan mozna wytwarzac w sposób nastepujacy: a) 36 g kwasu indeno-2-karboksylowego (wy¬ tworzonego z afa-dwubromo-o-ksylemi i estru dwumetylowego kwasu malonowego) rozpuszcza sie w 500 ml metanolu i do roztworu wprowa¬ dza sie w ciagu 5 godzin, mieszajac, gazowy chlo¬ rowodór w temperaturze 20—35°. Roztwór za¬ teza sie, a otrzymany jako pozostalosc surowy ester metylowy kwasu indano-2-karboksylowego oczyszcza sie droga destylacji w aparaturze do destylacji z rura kulkowa. Temperatura wrzenia wynosi 150—170°/11 mm Hg. b) Do roztworu jodku metylomagnezowego (wy¬ tworzonego ze 142 g jodku metylu i 24,0 g opil¬ ków magnezowych) w 1,2 litrach eteru wkrapla sie roztwór 37,3 g estru metylowego kwasu in^ dano-2^karboksylowego w 200 ml eteru i w ciagu 2 godzin gotuje pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna zadaje sie ostroznie 500 ml % roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy przemywa sie woda, su¬ szy nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzyma¬ ny surowy 2-/2-indanylo/-(2-p(ro!panol roztwarza sie, W litrze toluenu i gotuje w ciagu 24 godzin z 1 g 36 45 50 5592 094 9 10 kwasu p-toluenosulfonowego pod chlodnica zwrot¬ na. Ochlodzony roztwór przemywa sie roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i zateza. Otrzymany jako pozosta¬ losc oleij roztwarza sie w 500 mil etanolu i uwo¬ dornia z dodatkiem 1 g 10% palladu osadzonego na weglu pod cisnieniem w temperaturze poko¬ jowej. Roztwór saczy sie i zateza. Otrzymany ja¬ ko pozostalosc 2jizopropyloindan topnieje w tem¬ peraturze 40—41°.Przyklad V. Kwas 2-etylo-2,a-dwumetylo-5- -indanooctowy. Temperatura topnienia soli cyklo- heksyloamoniowej zwiazku tytulowego wynosi 165—167° (z eteru).Wyjsciowy indan mozna wytworzyc w sposób nastepujacy: a) Do zawiesiny 44 g wodorku sodowego w 1,3 litra czterowodorofuranu wkrapla sie 202,7 g estru metylowego kwasu a-metylo-maslowego, po czym mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 16 godzin. Nastepnie wkra¬ pla sie roztwór 204 ml chlorku benzylu w 500 ml czterowodorofuranu i mieszanine reakcyjna gotu¬ je pod chlodnica zwrotna w ciagu 70 godzin. Na¬ stepnie czterowodorofuran oddestylowuje sie, mieszanine chlodzi, dodaje 600 ml eteru naftowe¬ go i 30 ml metanolu i przemywa 300 ml 5% k*va- su octowego i nastepnie woda. Otrzymany jako pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika suro¬ wy oleisty ester metylowy kwasu a-etylo-a-me- tylodwuwodorocynamonowego destyluje sie przy mm Hg i frakcje wrzaca w temperaturze 130— 140° stosuje sie bez dalszego oczyszczania w na¬ stepnym etapie reakcji. b) Do roztworu 101,5 g estru metylowego kwa¬ su a-etylo-ct-metylodwuwodorocynamonowego w 1,5 litra metanolu dodaje sie roztwór 100 g wodo¬ rotlenku potasu w 200 ml wody i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciaigu 20 godzin. Roztwór zalteiza sie do obje¬ tosci okolo 300 ml, rozciencza woda i obojetne produkty uboczne ekstrahuje eterem. Nastepnie faze wodna zakwasza sie kwasem solnym, eks¬ trahuje eterem, wyciag eterowy przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje.Otrzymany jako pozostalosc oleisty surowy kwas a-etylo-a-metylodwuwodorocynamonowy mozna oczyszczac droga chromatograficzna. c) Do 700 g kwasu polifosforowego wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze 150° 69 g kwasu a-ety- lo-a-metylo-dwuwodorocynamonowego w ciagu minut. Mieszanine miesza sie nastepnie w cia¬ gu 10 minut w temperaturze 160°, chlodzi do temperatury 100° i wkrapla 100 ml wody. Na¬ stepnie mieszanine wylewa sie na lód, ekstrahuje eterem, ekstrakt eterowy przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymany przez odpa¬ rowanie rozpuszczalnika 2-etylo-2-metylo-f-lnda- non oczyszcza sie droga destylacji. Temperatura wrzenia wynosi 137—140°/20 mm Hg. d) Do mieszalnika wkrapla sie szybko 335 g py¬ lu cynkowego i 33,5 g octanu rteciowego oraz roztwór 330 ml stezonego kwasu solnego w 280 ml ..wody. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i wkrapla roztwór 63 g 2-etylo-6-metylp-l-indanonu w 525 ml etanolu, mieszajac, w ciagu 10 minut. Mieszanine miesza sie nastepnie w ciagu 28 godzin pod , chlodnica zwrotna, chlodzi, saczy, a pozostalosc przemywa ukladem woda/eter naftowy. Przesacz ekstrahuje sie eterem naftowym, wyciag eteru naftowego przemywa sie woda i suszy nad siarczanem sodu.Po usunieeiu rozpuszczalnika otrzymuje sie olei¬ sty surowy 2-etylo-2-metylo-indan, który oczysz- io cza sie droga chromatografii przy uzyciu tlenku glinu i eteru naftowego.Przyklad VI. Kwas 2-etylo-2,6-dwumetylo-5- -indanooctowy Otrzymany analogicznie do przykladu 1 kwas 2-etylo-2,6-dwumetylo-5-indanooctowy przekrysta- lizowuje sie z eteru naftowego w temperaturze —30°, temperatura topnienia produktu wynosi 40—42°. Temperatura topnienia soli cykloheksy- loamoniowej zwiazku tytulowego wynosi 154— 156°.Wyjsciowy indan mozna otrzymac w sposób na¬ stepujacy: a) Ester metylowy kwasu a-etylo-a4-dwumety- lodwuwodorocynamonowego wytwarza sie analo- gicznie do przykladu Va) z estru metylowego kwasu a-metylomaslowego i a-bromo-p-ksylenu, temperatura wrzenia produktu wynosi 135—152°/ /13 mm Hg. b) Kwas a-etylo-a,4-dwumetylodwuwodorocyna- monowy wytwarza sie analogicznie do przykladu Vb). Oleisty surowy produkt przerabia sie bezpo¬ srednio dalej. c) 2-etylo-2,6-dwumetylo-i-indanon wytwarza sie analogicznie do przykladu Vc), temperatura topnienia wynosi 25,&—27°. d) 2-etylo-2,5-dwumetyloindan wytwarza sie analogicznie do przykladu Vd). Oleisty surowy produkt przerabia sie bezposrednio dalej.Przyklad VII. Kwas 2-iz0propylo-5-indano- 40 octowy. Temperatura topnienia zwiazku tytulowe¬ go wynosi 83—86°.Przyklad VIII. Kwas 2-etylo-6-chloró-5-in- danooctowy Temperatura topnienia soli cykloheksyloamonio- 45 wej zwiazku tytulowego wynosi 145—147°.Wyjsciowy indan mozna wytworzyc w sposób nastepujacy: a) Do roztworu etanolanu sodu, wytworzonego 50 z 27 g sodu, w 450 ml etanolu wkrapla sie roz¬ twór 126 g estru etylowego kwasu a-/dwuetylo- fosfonoZ-maslowego w 130 ml etanolu, mieszajac, w temperaturze 0—5°. Miesza sie dalej w tempe¬ raturze 0—5° w ciagu 1 godziny, wkrapla roztwór 55 70 g 4-chlorobenzaldehydu w 140 ml etanolu i miesza dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie wkrapla sie roztwór 140 g wodorotlenku potasu w 280 ml wody, mieszanine ogrzewa mieszajac, pod chlodnica zwrotna ,w cia- w gu 18 godzin, zateza, rozciencza woda i obojetne produkty uboczne ekstrahuje eterem. Alkaliczna faze wodna zakwasza sie, chlodzac, stezonym kwasem solnym, bezbarwny osad odsacza sie na nuczy i przemywa woda. Surowy kwas a-etylo-4- e5 -chlorocynamonowy przekrystalizowuje sie z me-11 92 094 12 tanolu. Temperatura topnienia produktu wynosi 138—140°. b) Roztwór 44,5 g kwasu cc-etylo-4-chlorocyna- monowego w 750 ml etanolu uwodornia sie z do¬ datkiem 0,4 g katalizatora z tlenku platyny IV- -wartosciowej pod cisnieniem wodoru 1 atn i w temperaturze 25°. Po przylaczeniu obliczonej ilo¬ sci wodoru saczy sie, a roztwór zateza. Otrzyma¬ ny jako pozostalosc kwas a-etylo-4-chlorodwuwo- dorocynamonowy przekrystalizowuje sie z eteru naftowego. Temperatura topnienia produktu wy¬ nosi 59—61°. c) 2-etylo-6-chloro-l-indanon wytwarza sie ana¬ logicznie do przykladu Vc). Temperatura wrzenia produktu wynosi 135—145°/0,1 mm Hg. d) 2-etylo-5-chloroindon wytwarza sie analo¬ gicznie do przykladu Vd). Temperatura wrzenia produktu wynosi 122—127°/14 mm Hg.Przyklad IX. Kwas 2-etylo-6-metylo-5-inda- nooctowy. Temperatura topnienia zwiazku tytulo¬ wego wynosi 103—104°.Wyjsciowy indan mozna wytworzyc w sposób nastepujacy: a) Kwas a-etylo-4-metylocynamonowy wytwa¬ rza sie analogicznie do przykladu VIIIa) z estru etylowego kwasu a-/dwuetylofosfono/-maslowego i 4-metylobenzaldehydu. Temperatura topnienia 156—158° (z metanolu). b) Do 100 g sodu w 250 ml toluenu wkrapla sie w ciagu 1 godziny, w temperaturze 130°, dobrze mieszajac, zawiesine 91 g kwasu a-^tylo-4-mety- locynamonowego w 1,5 litra metyloizobutylokar- binolu. Po uplywie dalszej godziny nie stwierdza sie juz obecnosci sodu, po czym mieszanine chlo¬ dzi sie i ostroznie zadaje 500 ml wody. Faze wod¬ na oddziela sie, a faze metyloizobutylokarbinblu jeszcze dwukrotnie ekstrahuje sie woda. Polaczo¬ ne fazy wodne zakwasza sie stezonym kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje. Surowy kwas a-etylo-4-mety- lodwuwodorocynarnonowy otrzymuje sie w posta¬ ci oleju i mozna go oczyscic droga chromatogra¬ fii. c) 2-etylo-6-metylo-l-indanon wytwarza sie analogicznie do przykladu Vc). Temperatura top¬ nienia produktu wynosi 50—52° (z heksanu). d) 2-etylo-5-metyloindan wytwarza sie analo¬ gicznie do przykladu Vd). Oleisty produkt oczysz¬ cza sie droga chromatografii na tlenku glinu przy uzyciu eteru naftowego.Przyklad X. Kwas 2-metylo-5-indanoojcto- wy. Temperatura topnienia soli cykloheksyloamo- niowej zwiazku tytulowego wynosi 175—178°.Wyjsciowy indan wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: a) Kwas a-metylocynamonowy wytwarza sie analogicznie do przykladu VIIIa) z estru metylo¬ wego kwasu a-/dwuetylofosfono/-propionowego i benzaldehydu. Temperatura topnienia produktu wynosi 78—80°. b) Kwas a-metylodwuwodorocynamonowy wy¬ twarza sie analogicznie do przykladu IXb) w po¬ staci oleistego produktu surowego. c) 2-metylo-l-indanon wytwarza sie analogicz¬ nie do przykladu Vc) w postaci oleistej ó tempe¬ raturze wrzenia 170—190°/11 mm Hg. d) Roztwór 28,7 g 2-metylo-l-indanonu w 500 ml etanolu uwodornia sie z dodatkiem 2,5 g palladu osadzonego na weglu (10%) i 20 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej pod cisnieniem. Roztwór zateza sie do objetosci okolo 100 ml, rozciencza woda i ekstra¬ huje eterem naftowym. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje. Otrzymany jako pozostalosc 2-metyloindan oczyszcza sie droga chromatografii na 200 g tlenku glinu przy uzyciu eteru naftowego.Przyklad XI. Kwas 2-etylo-6,a-dwumetylo- -5-indanooctowy. Temperatura topnienia produk¬ tu wynosi 106—108°.Przyklad XII. Kwas 2-etylo-a-metylo-5Hin- danooctowy. Temperatura topnienia soli cyklo- heksyloamoniowej zwiazku tytulowego wynosi 182—184°.Przyklad XIII. Kwas 2,a-dwumetylo-54nda- nooctowy. Temperatura topnienia soli cyklohek- syloamoniowej zwiazku tytulowego wynosi 190— 193°.Przyklad XIV. Kwas 2-etylo-6-chloro-a-me- tylo-5-indanooctowy. Temperatura topnienia pro¬ duktu wynosi 113—115°.Przyklad XV. Kwas 2-etylo-2-metylo-5-inda- nooctowy. Temperatura topnienia soli cykloheksy- loamoniowej zwiazku tytulowego wynosi 149— 151°, a temperatura topnienia soli sodowej zwiaz¬ ku tytulowego 184—188°.Przyklad XVI. Kwas 2,2-dwuetylo-5-indano- octowy. Temperatura topnienia soli /1,3-dwuhyd- roksy-2-hydroksymetylo-2^propylo/-amoniowej zwiazku tytulowego wynosi 116—119°.Wyjsciowy indan mozna wytwarzac analogicz¬ nie do przykladu Ilia) — IHc): _ a) Ester metylowy kwasu a,a-dwuetylodwu- *° wodorocynamonowego, wytwarza sie z kwasu 2-etylomaslowego i chlorku benzylu. Temperatu¬ ra wrzenia produktu wynosi 140—154°/14 mm Hg. b) Kwas a,a-dwuetylodwuwodorocynamonowy wytwarza sie przez gotowanie 85 g wyzej wymie- 45 nionego estru i 85 g wodorotlenku potasu w 300 ml sulfotlenku dwumetylowego i 120 ml wody w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna i w po¬ staci surowej przerabia dalej. c) 2,2-dwuetylo-l-indanon oczyszcza sie droga 50 destylacji w rurze kulkowej (laznia powietrzna 200°/13 mm Hg). d) 2,2-dwuetyloindan, temperatura wrzenia 140 —150°/14 mm Hg (temperatura lazni powietrznej).Przyklad XVII. Kwas 2,2-dwumetylo-5-inda- 56 nooctowy. Temperatura topnienia soli cyklohek- syloamoniowej zwiazku tytulowego wynosi 155— 156°.Przyklad XVIII. Kwas 6-chloro-2,2-dwume- tylo-5-indanooctowy. 60 Ester metylowy kwasu 6-chloro-2,2-dwumetylo- -a^keto-5-indanooctowego redukuje sie analogicz¬ nie do przykladu IV. Temperatura topnienia zwiazku tytulowego wynosi 143—145°.Wyjsciowy indan mozna wytwarzac analogicz¬ ni nie do przykladu Va)—Vd):1S 92 094 14 a) Ester metylowy kwasu a,a-dwumetylo-4- -chlorodwuwodorocynamonowego wytwarza sie z estru metylowego kwasu izomaslowego i chlor¬ ku 4-chlorobenzylu. Temperatura wrzenia pro¬ duktu wynosi 127—145°/13 mm Hg. b) Kwas a,a-dwumetylo-4-chlorodwuwodorocy- namonowy, temperatura topnienia 90—92° (z hek¬ sanu). c) 6K:hloro-2,2-dwumetylo-14ndanon, tempera¬ tura topnienia 40—42°. d) 5-chloro-2,2-dwumetyloindan, . temperatura wrzenia 105—108°/13 mm Hg.Przyklad XIX. Kwas 2-etylo-4,7-dwumetylo- -5-indanooctowy, o temperaturze topnienia 103— 105°.Przyklad XX. Kwas 2-etylo-4,7-a-trójmety- lo-5-indanooctowy, o temperaturze topnienia 98— 100°. PL