FR2599027A1

FR2599027A1 - Derives de tetrahydronaphtalene et d'indane, utilisation pour la fabrication de preparations pharmaceutiques et procede d'obtention.

Info

Publication number: FR2599027A1
Application number: FR8707141A
Authority: FR
Inventors: Michael Klaus; Peter Loeliger; Peter Mohr; Ekkehard Weiss
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1986-05-23
Filing date: 1987-05-21
Publication date: 1987-11-27
Anticipated expiration: 2007-05-21
Also published as: SE8702109D0; IL82554A0; BE1000660A5; PH25116A; MC1818A1; DK255587A; IT8720584A0; PT84936B; DK255587D0; FI88023B; FI88023C; CN87103809A; FI872214A; PT84936A; ES2005593A6; NZ220343A; FI872214A0; US4870219A; SE468047B; CS353787A3

Abstract

COMPOSES DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X ET Y SONT -CH- OU C(CH); Z EST UN RESTE -CHR-, CO, CROR, -CHR-CHR-, -CHOR-CH, -CO-CHOR OU -CHOR-CHOR-; R EST LE FLUOR, CHLORE, IODE, O- OU M-BROME, UN ALCOXY INFERIEUR, ACYLOXY, NITRO, HYDROXY, AMINO, ALKYLAMINO INFERIEUR, DI-ALKYL (INFERIEUR) AMINO OU PHENYLE; OU UN ALKYLE INFERIEUR EN POSITION O- OU M-; R ET R SONT L'HYDROGENE, TRIFLUOROMETHYLE OU HALOGENE ET L'UN DES RESTES R ET R EST L'HYDROGENE, LE TRIFLUOROMETHYLE OU UN ALKYLE INFERIEUR, R ET R SONT L'HYDROGENE, UN ALKYLE, ALCOXY OU HALOGENE; R EST L'HYDROGENE, UN HALOGENE, UN ALKYLE INFERIEUR OU UN RESTE -OR; R EST L'HYDROGENE, UN ALKYLE INFERIEUR OU ACYLE; R EST L'HYDROGENE OU UN ALKYLE INFERIEUR; M EST UN NOMBRE ENTIER DE 0 A 5; PLUSIEURS RESTES PRESENTS R, R OU R PEUVENT ETRE DIFFERENTS L'UN PAR RAPPORT A L'AUTRE; R EST L'HYDROGENE QUAND SIMULTANEMENT Z -CH-CH- ET M 0; AVEC L'EXCEPTION DU 1, 2, 3, 4-TETRAHYDRO-1, 1, -4,4-TETRAMETHYL-6-(A-METHYLSTYRYL) NAPHTALENE ET SES DERIVES HYDROXYLES DANS LE CYCLE PHENYLE TERMINAL, QU'ON OBTIENT PAR REACTION DE WITTIG A PARTIR DES COMPOSANTS CORRESPONDANTS MONO- ET BICYCLIQUES ET, LE CAS ECHEANT, PAR UNE MODIFICATION SUPPLEMENTAIRE DE SUBSTITUANTS. LES COMPOSES SONT THERAPEUTIQUEMENT EFFICACES, P. EX. ANTI-NEOPLASIQUES.

Description

-1 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de

tétrahydronaphtalène et d'indane de formule générale R6 2 (R1)m

/ - A-C.- \

z

Y / R4

R5 dans laquelle X et Y sont -CH2- ou >C(CH3)2; Z est un

8 87 8 8

reste -CHR8-, >CO, >CR OR, -CHR -CHR -, -CHOR7-CH2-, -CO-CHOR ou -CHOR CHOR7-

R est le fluor, chlore, iode, o- ou m-brome, un alcoxy inférieur, acyloxy, nitro, hydroxy, amino, alkylamino 10 inférieur, di-alkyl(inférieur)amino ou phényle; ou un alkyle inférieur en position o- ou m-; R2 et R3 sont l'hydrogène, un alkyle inférieur, trifluorométhyle ou halogène et l'un des restes R2 et R3 est l'hydrogène, le trifluorométhyle ou un alkyle inférieur, R4 et R sont l'hydrogène, un alkyle, alcoxy ou halogène, R6 est l'hydrogène, un halogène, un alkyle inférieur ou un reste -OR7; R7 est l'hydrogène, un alkyle inférieur ou acyle; R8 est l'hydrogène ou un alkyle inférieur; m est un nombre entier de 0 à 5; plusieurs restes pré1 7 8 sents R, R ou R peuvent être différents, l'un par

rapport à l'autre; R6 est l'hydrogène quand simultanément Z=-CH2-CH2- et m = 0; avec l'exception du 1,2,3,4tétrahydro-l,1,4,4-tétraméthyl-6-(_méthylstyryl)naphtalène et ses dérivés hydroxylés dans le cycle phényle 25 terminal.

-2 La désignation "inférieur" se rapporte à des groupes avec 1-6 atomes de C-. Les groupes alkyle ou alcoxy peuvent être linéaires ou ramifiés comme le méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle sec. ou méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy 4 5 et butoxy sec. Les groupes alkyle et alcoxy R et R contiennent de préférence jusqu'à 10 atomes de C, comme l'octyle, le nonyle, décyle et 2,2-diméthyloctyl ou l'octyloxy, le nonyloxy, décyloxy et 2,2-diméthyloctyl10 oxy. Des exemples de groupes acyloxy sont des groupes alcanoyloxy, de préférence des groupes alcanoyloxy inférieurs, comme l'acétoxy, le propionyloxy, butyryloxy, pivaloyloxy et caproyloxy; ou des groupes aroyloxy comme le benzoyloxy, p-nitrobenzoyloxy et toluoyloxy ou des groupes aralcanoyloxy comme le phénylacétoxy; ou des groupes alcoxycarbonyle comme le méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle. Halogène signifie le fluor, chlore,

brome ou iode.

Les composés de formule I peuvent se présenter O' sous forme d'isomères cis ou trans ou de mélanges d'iso_:00 mères cis/trans. En général, les composés trans de

formule I sont préférés.

Parmi les composés de formule I, sont en outre; préférés, ceux pour lesquels X et Y représentent un groupe >C(CH3)2, et ceux, pour lesquels m = 1 ou 2, notamment 1. En ce qui concerne les substituants R et R3, sont préférés l'hydrogène pour R et un alkyle inférieur, 3 4 notamment le méthyle pour R3. R est de préférence l'hydrogène ou un alkyle ou un alcoxy avec jusqu'à 10

atomes de C. R et R sont de préférence l'hydrogène.

L'invention concerne en outre un procédé de préparation de composés de formule I, de préparations -3 pharmaceutiques à base de composés de formule I, les composés de formule I pour le traitement et la prophylaxie de néoplasies et de dermatoses ainsi que l'utilisation de composés de formule I à la fabrication de préparations pharmaceutiques pour le traitement et la prophylaxie de telles maladies. Les composés de formule I peuvent être obtenus selon l'invention, en condensant un composé de formule générale R6

X A

z I

I I

R5 avec un composé de formule générale

9 (R) III

B(R1)m( B dans lesquels, soit A est un des restes -CH(R3)P+ (Q)3Y ou

3 21

-CH(R3)-P(O)(OAlk)2, et B est un reste R -CO-; soit A est un reste R 31CO- et B un des restes -CH(R)P+(Q)3Y, ou -CH(R2)-P(o)(OAlk) ou -CH(R21)Mg Hal; soit A est un reste -CH(R3)MgHal et B un reste R -CO-; avec, dans les formules ci-dessus, Q est un aryle; Y est 20 l'anion d'un acide organique ou minéral; Alk est un groupe alkyle inférieur; Hal est un halogène; R21 et R31 sont l'hydrogène, le trifluorométhyle ou un alkyle

1 2 3 4 5

inférieur; et R, R R, R R, X, Y, Z et m ont la -4 signification indiquée ci-dessus, et le 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6-(<-méthylstyryl) naphtalène et ses dérivés hydroxylés du cycle phényle terminal sont exclus de la préparation, en outre, si c'est souhaité, un groupe nitro R est réduit en groupe amino, si c'est souhaité un groupe amino R est mono- ou di-alkyle, si c'est souhaité un groupe acyloxy R1 ou OR7 est saponifié, un groupe carbonyle contenu dans Z est réduit en groupe hydroxy i 7 et, si c'est souhaité un groupe hydroxy R ou OR ou

un groupe hydroxy contenu en Z est alkylé ou acylé.

La condensation des composés de formules II et III peut être réalisée selon les méthodes connues de

Wittig, Horner ou de Grignard.

Dans la réaction de Wittig, c-à-d, en utilisant un composé de formule II avec A = -CH(R3)P (Q)3Y ou de formule III avec B = -CH(R2)P+(Q)3Y-, les composants sont condensés en présence d'un milieu fixant l'acidité, p. ex. en présence d'une base forte, comme p. ex. le 20 butyllithium, l'hydrure de sodium ou le sel de sodium du diméthylsulfoxyde, mais surtout en présence d'un oxyde d'éthylène substitué par un alkyle inférieur comme l'oxyde de butylène-l,2, le cas échéant dans un solvant, p. ex. dans un éther comme l'éther diéthylique ou le 25 tétrahydrofuranne, ou dans un hydrocarbure aromatique, comme le benzène, dans un intervalle de température

compris entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel.

Parmi les anions acides Y-, on préfère l'ion 30 chlorure ou l'ion bromure ou l'ion hydrosulfate, parmi les anions acides on préfère l'ion tosyloxy. Le reste aryle Q est de préférence un reste phényle ou un reste

- phényle substitué comme le p-tolyle.

--5- Dans la réaction de Horner, c-à-d en utilisant un composé de formule II avec A = CH(R3)-P(O)(OAlk) ou 2)-P(o)(oAlk)2 de formule III avec B = CH(R)-P(o)(OAlk)2, les composants sont condensés à l'aiae d'une base et de préfé5 rence en présence d'un solvant organique inerte, p. ex. à l'aide d'hydrure de sodium dans le benzène, toluène, diméthylformamide, DMSO, tétrahydrofuranne, dioxanne ou 1,2-diméthoxyéthane, ou aussi à l'aide d'un alcoolate de sodium dans un alcanol, p. ex. le méthylate de sodium 10 dans le méthanol, dans un intervalle de température compris entre 0 et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Les restes alcoxy OAlk sont avant tout des

restes alcoxy inférieurs avec 1-6 atomes de carbone, 15 comme le méthoxy ou l'éthoxy.

La condensation d'un composé de formule II avec A = -CH(R3)MgHal ou de formule III avec B = -CH(R2)MgHal peut être réalisée d'une manière déjà connue dans les conditions d'une réaction de Grignard, 20 p. ex. dans un éther comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne à température ambiante et ensuite élimination de l'eau avec des réactifs acides, p. ex.

avec des acides organiques comme l'acide p-toluènesulfonique.

Des composés de formule I, qui renferment dans le cycle phényle un groupe amino (c-à-d dans lesquels un reste R1 est un amino) sont préparés de manière appropriée par l'intermédiaire des composés nitro correspondant. Un groupe nitro contenu dans un composé de 30 formule I peut être transformé de la manière connue par réduction, p. ex. avec de l'hydrogène naissant, -6 en un groupe amino. Un groupe amino présent dans un composé I peut être mono- ou di-alkylé d'une manière déjà connue, p. ex. par traitement avec des agents d'alkylation comme des halogénures oa sulfates d'alkyle ou par alkylation réductrice avec des aldéhydes comme le formaldéhyde ou l'acétaldéhyde et le cyanoborohydrure de sodium. La réduction d'un groupe carbonyle contenu dans Z ainsi que l'alkylation et l'acylation de groupes hydroxy peuvent également être réalisées d'une manière 10 déjà connue. Par exemple, un groupe carbonyle peut être réduit en groupe hydroxy par traitement avec des agents

réducteurs comme le borohydrure de sodium.

Les composes de formule I peuvent se présenter sous forme cis ou trans. Lors de la préparation, ils sont obtenus en majorité sous la forme trans. Les teneurs en cis éventuellement formées peuvent être séparées de

la manière déjà connue si c'est souhaité.

Les composés de départ de formules II et III, dans la mesure o leur préparation n'est pas connue ni 20 décrite ci-dessous, peuvent être préparés par analogie

avec des procédés connus ou décrits ci-dessous.

Les composés de formule I sont thérapeutiquement efficaces. Ils possèdent notamment une efficacité anti-séborrhéique, anti-kératinisante, antinéoplasique 25 et anti-allergique/anti-inflammatoire, qui peut être mise en évidence à l'aide des procédures d'essai décrites ci-dessous A) L'action anti-kératinisante peut être déterminée selon la procédure suivante sur le modèle de la souris rhino. La peau de la souris rhino se caractérise -7 par la présence d'utricules de l'épiderme et de cystes

sous-cutanés remplis de kératine, qui tous deux proviennent de follicules des poils. L'administration de rétinoides conduit à une hyperprolifération de l'épi5 derme et du revêtement épithélial des utricules.

L'épaississement de l'épiderme et la réduction de la taille? des utricules conduisent à une normalisation de la structure altérée de la couche d'épithélium. L'application quotidienne topique pendant 3 semaines de 10 0,1 ml/cm2 de peau de la souris rhino d'une solution à 3% dans l'acétone d'un composé d'essai efficace ou l'administration orale trois fois par semaine dans l'huile d'arachide pendant 3 semaines conduit à une

prolifération significative de l'épiderme et une dimi15 nution marquée des utricules remplis de kératine.

B) L'action en prophylaxie de tumeurs mammaires induites chimiquement peut être déterminée selon la procédure suivante. Des rats femelles Sprague-Dawley sont maintenus dans des conditions contrôlées de lumière 20 et de température, avec accès libre à l'eau de boisson et à la nourriture. A l'âge de 50 jours, on administre à chaque rate à l'aide d'une sonde stomacale 15 mg de

diméthylbenz(a)anthracène dissous dans l'huile d'arachide.

Le traitement avec les composés d'essai commence 1 jour 25 après l'administration du carcinogène. Les poids des animaux d'essai sont enregistrés et les tumeurs sont

palpées chaque semaine et mesurées au pied à coulisse.

D 2

Les volumes sont calculés selon la formule 2 * d2, dans laquelle D est le plus grand diamètre et d le plus 30 petit diamètre de l'ellipsoide de la tumeur. L'essai est arrêté après 11 semaines et évalué. Dans cet essai, outre les 30 animaux témoins, qui reçoivent exclusivement de la nourriture normale, on utilise les deux groupes suivants d'animaux d'essai: -8 1. 33 rates, auxquelles on administre quotidiennement, mélangés à la nourriture, 30 mg/kg du composé d'essai.

2. 36 rates, auxquelles on administre quotidien5 nement, mélangés à la nourriture, 90 mg/kg du composé d'essai.

C) L'action sur les tumeurs peut en outre être déterminée sur des chondrosarcomes transplantables de rate selon le procédé suivant. La tumeur solide d'un animal sacrifié est finement broyée et mise en suspension dans une solution tampon phosphate/chlorure de sodium. 0,5 ml de la pâte de tumeur à 30% est implantée

par voie sous-cutanée à des rats albinos.

À 0 Les rats transplantés sont répartis en groupes d'essai de chacun 8 animaux. Les composés d'essai sont mis en suspension dans l'huile d'arachide et administrés pendant 24 jours cinq fois par semaine à l'aide d'une sonde de pharynx par voie orale. Les. tumeurs sont excisées le 24ème jour et pesées. Les résultats sont exprimés 20 par le quotient C/T, qui se calcule de la manière suivante: Poids moyen des témoins C/T = Poids moyen des traités D) L'action antimétaplasique peut aussi être déterminée selon le procédé suivant. Des rats femelles Holtzmann d'un poids voisin de 100 g après une période d'acclimatation de 8 jours sont ovariectomisées sous narcose par thiogénal et après 14 jours sont introduites dans l'essai. Deux animaux sont placés par cage avec -9 accès libre à la nourriture, qui contient environ 2000 IE de vitamine A dosée par analyse. Avant l'administration orale du composé testé, les animaux sont traités par voie sous-cutanée quotidiennement pendant 6 jours consécutifs avec 1 pg de benzoate d'oestradiol et 250 "g de propionate de testostérone dissous dans 0,1 ml d'huile de sésame. L'administration parentérale d'hormone conduit à la formation d'un stade pur de desquamation dans la zone du vagin, c-à-d d'une métaplasie squameuse. 2 jours 10 après l'administration orale de la substance testée, on examine à nouveau le résultat de la réaction sur l'épithélium vaginal. Pour calculer la dose moyenne efficace, on utilise la méthode des surfaces selon

Behrens et Kârber.

E) L'action des composés I sur la formation de sébum chez les rats a été déterminée selon la procédure suivante. Des rats mâles pesant environ 5060 g ont été castrés à l'âge de 21-22 jours. Une semaine après cette opération, les rats ont été lavés dans une solution 20 nettoyante pour éliminer le sébum sécrété avant la période d'essai. A un groupe de rats, on a seulement administré les matériaux véhicules utilisés. Un autre groupe de rats a reçu aussi simultanément en plus 100 Fg de propionate de testostérone dans 0,2 ml d'huile de 25 sésame par rat et par jour. A un autre groupe de rats, on a administré quotidiennement par rat et par voie

sous-cutanée 100 pg de propionate de testostérone dans 0,2 ml d'huile de sésame et les composés d'essai à différentes doses dans 0,2 ml de propylèneglycol par voie 30 orale. Les rats ont été traités ainsi pendant 14 jours.

Au 15ème jour, le sébum a été éliminé de la surface de la peau et de la fourrure, en plongeant tout le corps des animaux d'essai dans un volume déterminé d'acétone -10 et en l'y baignant pendant 2 minutes. Une partie aliquote du bain de solvant a été évaporée et le reste solide a été déterminé par gravimétrie. L'inhibition de l'augmentation de sécrétion de sébum stimulée par la testos5 térone en comparaison des valeurs correspondantes deR rats seulement traités au propionate de testostérone a

été utilisée comme mesure de l'efficacité.

Les résultats de ces essais A-E avec des composés de formule I sont présentés dans les Tableaux 10 I-V ci-dessous.

Tableau I

A) Action antikératinisante sur la souris L: : CQmposé Dose Diamètre de Réduction [mg/kg] l'utricule [%] p.o. [pm] a 0 151

400 117 21

b 0 161

400 131 19

c 0 125

133 91 27

400 61 51

d 0 168

133 125 27

-11

Tableau II

B) Prophylaxie de la tumeur mammaire induite chimiquement Composé Dose Rates avec Nombre moyen Volume moyen [mg/kg] tumeurs de tumeurs de tumeur par p.o. [% des té- par rate [% rate en mm3 moins] des témoins] [% des témoins a 30 72 47 22

_90 69 42 22

b 30 106 87 90

99 87 43

c 30 92 56 78

85 43 32

Tableau III

C) Action sur le chondrosarcome transplantable du rat 20 Composé Dose Quotient C/T du poids de tumeur [mg/kg] d'animaux témoins non traités p.o. et d'animaux traités b 120 1,6 c 40 2,0

24,0

f 120 1,6 -12

Tableau IV

D) Action antimétaplasique sur le rat Composé Activité relative acide alltransrétinique 1 a 0,87 b 0,77 c 1,04

Tableau V

E) Freinage de la sécrétion de sébum chez le rat Composé Dose Freinage de la sécrétion de [pg/rat] sébum stimulée par la p.o. testostérone [%] a 100 67 b 100 65 e 100 71 g 100 71 a: (E)-6-(p-fluoro--méthylstyryl)-1,2,3, 4-tétrahydro1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène b: (E)-6-(p-bromo-dméthylstyryl)-1,2,3,4-tétrahydro1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène -13 c: 1,2, 3,4-tétrahydro-6-[(E)-p-méthoxy--méthylstyrylJ1,1,4,4tétraméthylnaphtalène d: 1,1,3,3-tétraméthyl-5-[(E)-d-méthylstyryl]indane e: (E)-6-(p-iodo-5-méthylstyryl)-1,2,3,4-tétrahydro5 1,1,4,4tétraméthylnaphtalène f: (E)-6-(p-chloro-e-méthylstyryl)-1,2,3,4tétrahydro1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène g: 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4tétraméthyl-6-(-méthylstyryl)-7-octylnaphtalène Les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapie topique et systémique de néoplasies bénignes et malignes, de lésions prémalignes, ainsi aussi qu'à la prophylaxie systémique et topique des affections citées. Ils conviennent aussi à la thérapie topique et systémique de l'acné, du psoriasis et d'autres dermatoses profondes avec kératinisation accrue ou altérée pathologiquement ainsi qu'aux affections dermatologiques inflammatoires et allergiques. Les produits du procédé de formule I peuvent aussi être utilisés pour combattre les maladies des muqueuses avec altérations enflammées

ou dégénération ou métaplasiques.

Les produits peuvent être administrés sous forme d'applications galéniques entérales, parentérales 25 ou topiques. Pour l'application entérale, conviennent p. ex. des produits sous forme de pilules, capsules,

dragées, sirops, suspensions, solutions et suppositoires.

-14 Pour l'application parentérale, conviennent des produits

sous forme de solution pour perfusion ou injection.

Les dosages, auxquels les préparations sont administrées, peuvent varier selon le mode d'utilisation et la voie d'administration ainsi que selon les besoins des patients. En général, entrent en ligne de compte

pour des adultes des doses quotidiennes d'environ 0,150 mg/kg, de préférence 1-15 mg/kg.

Les préparations peuvent être administrées en 10 un ou plusieurs dosages. Une forme galénique préférée est la capsule avec une teneur d'environ 5200 mg de

principe actif.

Les préparations peuvent renfermer des additifs inertes ou pharmacodynamiquement actifs. Des comprimés 15 ou des granulés peuvent contenir une série de liants, de charges, de véhicules ou de diluants. Des préparations liquides peuvent par exemple se présenter sous forme d'une solution stérile miscible à l'.eau. Les capsules peuvent contenir, outre le principe actif, une charge ou un épaississant. En outre, il peut y avoir des additifs aromatiques, ainsi que les produits habituellement utilisés comme agents de conservation, stabilisation,

humidification et émulsion, ainsi qu'en outre des sels pour modifier la pression osmotique, le pouvoir tampon 25 et d'autres additifs.

Les véhicules et diluants mentionnés ci-dessus peuvent être des produits organiques ou minéraux, p. ex. de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, de la-gomme arabique, 30 des polyalkylèneglycols ou analogues. La condition est -15 que tous les additifs utilisés lors de la fabrication

des préparations ne soient pas toxiques.

Pour l'application topique, les principes actifs sont utilisés de manière appropriée sous forme de baumes, teintures, crèmes, solutions, lotions, sprays, suspensions et analogues. On préfère des baumes et crèmes ainsi que des solutions. Ces préparations destinées aux applications topiques peuvent être produites en ajoutant aux produits du procédé comme composant actif 10 des véhicules solides ou liquides habituels dans de telles préparations, non toxiques, inertes, adaptés au

traitement topique.

Pour l'utilisation topique, sont appropriées des solutions à environ 0,15%, de préférence environ 15 0,3-2%, ainsi que des baumes et des crèmes à environ

0,1-5%, de préférence environ 0,3-2%.

Aux préparations, on peut ajouter également

un agent antioxydant, p. ex. le tocophérol, le N-méthylY-tocophéramine ainsi que l'hydroxyanisol butylé ou 20 l'hydroxytoluène butylé.

Les exemples suivants décrivent plus largement l'invention. Les températures sont indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1

45 g de bromure de [1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthyl]-triphénylphosphonium sont mis en suspension dans 200 ml d'oxyde de butylène 1,2. Après addition de 8 g de 4-fluoro-benzaldéhyde, :: * : 0: ::: v: -: 0:0:: 0::: : \

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t X : : : f: À : 0 :; à:-:: : : -16

on chauffe le mélange à reflux pendant 16 heures. Après refroidissement, on verse la solution claire jaunâtre dans un litre de mélange méthanol/eau (6:4) et extrait plusieurs fois avec de l'hexane. La phase organique est lavée trois fois avec de l'eau et après séchage sur sulfate de sodium, on évapore. Le reste cristallin est recristallisé dans l'hexane pour donner 11,2 g de (E)6-(p-fluoro-o'-méthylstyryl)-1,2,3,4tétrahydro-l,1,4,4tétraméthylnaphtalène sous forme de cristaux incolores, point de fusion 99-101 .

D'une manière analogue, on obtient: (E)-6-[p-chloro-C-méthylstyryl]-l,2,3, 4-tétrahydro-1,l,4,4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 125-126 ; (E)6-[p-iodo--méthylstyryl]-l,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 124126 ; (E)-6-[p-nitro--méthylstyryl]-1,2,3,4tétrahydro-1,l,4,4-tétraméthylnaphtalène, -point de fusion 164-165 ; (E)6-[2-(4-biphényllyl)-l-méthylvinyl]-1,2,3, 4-tétrahydro-l,1,4,4tétraméthylnaphtalène, point de fusion 127-128 ; (E)-6-[m-fluoro-méthylstyryl]-l,2,3,4-tétrahydro-1,l,4,4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 72-73 ; (E)-6-[m-bromo--méthylstyryl]-1,2,3,4-tétrahydro-1,l,4,4tétraméthylnaphtalène, point de fusion 98-99 (E)-6-[o-fluoro-méthylstyryl]-1,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 75-77 ; -17 (E)-6-[o-bromo-o--méthylstyryl]-1,2,3,4-tétrahydro-1,1, 4,4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion

64-66 ;

1,1,3,3-tétraméthyl-5-[(E)-.-méthylstyryl]indane, point de fusion 48-50 ; 1,1,3,3-tétraméthyl-5-[(E)-"-méthyl-p-nitrostyryl]indane, point de fusion 149-150 ; -(p-fluoro--méthylstyryl)-1,1,3,3-tétraméthylindane, point de fusion 75-77 ; 5-(p-chloro--méthylstyryl)-1,1,3,3-tétraméthylindane, point de fusion 96-98 ; -(p-iodo-"-méthylstyryl)-1,1,3,3- tétraméthylindane, point de fusion 129-131 ; 1,1,3,3-tétraméthyl-5-[(E)-p- méthoxy--méthyl15 styryl]indane, point de fusion 83-84 1,2,3,4tétrahydro-1,1-diméthyl-6-((-méthylstyryl)-naphtalène, point de fusion 4648 (cristallisé dans l'éthanol); 1,2,3,4-tétrahydro-1,1l-diméthyl-7-("méthyl20 styryl)-naphtalène, point de fusion 58-59 (cristallisé dans l'éthanol); 7-[(E)-p-fluoro--"-méthylstyryl-l-,2,3,4-tétrahydro-l,ldiméthylnaphtalène, point de fusion 64-65

(cristallisé dans l'éthanol).

Exemple 2 358 g de bromure de El[1-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl2-naphtyl)-éthyl]-triphénylphosphonium sont mis en suspension dans 600 ml de tétrahydrofuranne et on y ajoute à 0 400 ml de n-butylli30 thium (1,6 molaire dans l'hexane). Après 30 minutes d'agitation à 0 , on ajoute goutte à goutte une solution de 78,5 g de p-méthoxybenzaldéhyde dans 200 ml de -18 tétrahydrofuranne et on agite encore pendant 2 heures à température ambiante. Ensuite, on ajoute le mélange réactionnel dans 2 1 de méthanol/eau (6:4) et extrait plusieurs fois avec de l'hexane. La phase organique: 5 est lavée trois fois avec de l'eau et après séchage sur sulfate de sodium, on évapore. Le reste cristallin est recristallisé dans l'hexane et donne 138 g de 1,2,3,4-tétrahydro-6-[(E)-p-méthoxy-dméthylstyryl]1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 108-110 , D'une manière analogue, on obtient: acétate de p-[2-(5,6,7,8-tétrahydro-5, 5,8,8tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]phényle, point de fusion

114-116 ;

acétate de m-[2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,815 tétraméthyl-2-naphtyl)propényl]phényle, point de fusion

83-85

acétate de o-[2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphtyl)propényl]phényle, point de fusion

78-80 ;

1,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4-tétraméthyl-6-(t,mdiméthylstyryl)naphtalène, point de fusion 106 ; 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6-(., odiméthylstyryl)naphtalène, point de fusion 61-62 ; 2: réy1,2,3,4tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6-(d,3,5: 25 triméthylstyryl)naphtalène, point de fusion 113-114 ; 1,2,3,4-tétrahydro-1,l,4,4-tétraméthyl-6-(O,2, 5triméthylstyryl)naphtalène, point de fusion 72 ;

1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6-(,2,6triméthylstyryl)naphtalène, point de fusion 78 .

-19

Exemple 3

6 g de 6-[p-nitro---méthylstyryl]-l,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4tétraméthylnaphtalène ont été dissous dans ml d'acide acétique et après réchauffage à 90 , on ajoute en 20 minutes 4,5 g de poudre de fer activé. Ensuite, on ajoute 60 ml d'eau et après 30 minutes, on ajoute encore 60 ml d'eau. Après 1 heure d'agitation à 90 on refroidit, dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et extrait avec de l'éther. La phase organique 10 est lavée avec de l'eau, avec une solution de soude diluée, puis à nouveau avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore et obtient une huile brune qui est purifiée par filtration sur gel de silice (éluant hexane/acide acétique 4:1). La recristallisation 15 dans l'hexane donne 4,5 g de p-[2-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) propényl]aniline sous

forme de cristaux incolores, point de fusion 106-108 .

Exemple 4

320 mg de p-[2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,820 tétraméthyl-2-naphtyl) propényl]aniline sont dissous dans 5 ml d'acétonitrile et on ajoute à température ambiante 440 mg d'acétaldéhyde et 190 mg de cyanoborohydrure de sodium. Apres 30 minutes, on règle le pH à 6-7 par addition d'acide acétique et on ajoute à nouveau 25 440 mg d'acétaldéhyde. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, on rend le pH alcalin par addition d'une solution de potasse 2N et on extrait avec de l'éther. L'huile brunâtre obtenue après séchage et éva30 poration du solvant organique est filtrée sur gel de silice (éluant hexane/ester acétique 9:1) et on recristallise dans l'hexane. On obtient 280 g de :: E Ff 0

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N,N-diéthyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl) propényl]aniline, sous forme de cristaux incolores, point de fusion 8990 .

Exemple 5

6,1 q de (1,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4-tétraméthyl-6-naphtyl)-éthylcétone sont dissous dans 25 ml d'éther absolu et on ajoute cette solution goutte à goutte à 0 dans une solution de chlorure de benzylmagnésium, préparée à partir de 0,6 g de magnésium et 4,3 g de chlorure de benzyle dans 30 ml d'éther absolu. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, on extrait avec de l'éther, sèche sur sulfate de sodium et évapore. L'huile ainsi obtenue est dissoute dans 100 ml de toluène et après addition de 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique, on chauffe à reflux pendant une nuit. Après refroidissement, on ajoute une solution à 10% de bicarbonate de sodium, on extrait avec de l'éther, sèche et évapore. Le reste est purifié par filtration sur une colonne courte (gel de silice, éluant: hexane) et est recristallisé dans le mélange chlorure deméthylène/méthanol. On obtient

3 g de 6-(<-éthylstyryl)-l,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4tétraméthylnaphtalène sous forme de cristaux incolores, point de fusion 65 .

Exemple 6

1,1 g d'hydrure de sodium (à 50% dans de l'huile minérale) est lavé avec du pentane absolu, séché et mis en suspension dans 20 ml de diméthylformamide. Sous refroidissement à la glace, on ajoute -21 goutte à goutte une solution de 5,3 g de diéthyl-benzylphosphonate dans 50 ml de diméthylformamide. Après 1 heure, on ajoute goutte à goutte une solution de 5 g de 1,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4-tétraméthyl-6-naphtyl5 aldéhyde dans 40 ml de diméthylformamide et on agite pendant une nuit à 40 . On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on eye-rait plusieurs fois avec de l'éther, sèche et évapore. L'huile ainsi obtenue est chromatographiée pour séparer les isomères Z (gel de

silice, éluant hexane) et on recristallise dans l'hexane.

On obtient 4,1 g de (E)-l,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4-tétraméthyl-6styrylnaphtalène sous forme de cristaux incolores, point de fusion 57-58 .

Exemple 7

Par analogie avec l'exemple 6, on obtient par réaction de Wittig-Horner de 6,8 g de diéthyl-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) méthanephosphonate avec 2,4 g d'acétophénone et après recristallisation dans le méthanol 1,5 g de (E)-l,2,3,4-tétrahydro20 1,1,4,4-tétraméthyl-6(-méthylstyryl)naphtalène sous

forme de cristaux incolores, point de fusion 72-73 .

Le phosphonate utilisé dans cet exemple est facile à préparer à partir de 1,2,3,4-tétrahydro-1,l,4,4tétraméthyl-6-naphtyl-aldéhyde: réduction par le boro25 hydrure de sodium dans l'éthanol pour donner le composé correspondant hydroxyméthylé (point de fusion 78 après recristallisation dans le pentane), transformation en le composé bromométhylé par réaction avec le tribromure de phosphore (point d'ébullition 125 /0,01 mm) et réac30 tion avec le triéthylphosphite (16 heures, 150 , point

de fusion 55 après cristallisation dans i'hexane).

-22

Exemple 8

Par analogie avec l'exemple 1, on prépare à partir de 20 g de bromure de [1-(5,6,7,8-tétrahydro-2naphtyl)éthyl]triphénylphosphonium et de 4 g de benzal5 déhyde après chromatographie (gel de silice, éluant

hexane) 4,6 g de 1,2,3,4-tétrahydro-6-(<v-méthylstyryl)naphtalène sous forme d'huile incolore, point d'ébullition environ 170 /0,01 mm.

Exemple 9

A une suspension de 3,7 g de NaH (à 50% dans de l'huile minérale) dans 50 ml de diméthylformamide,

on ajoute à température ambiante une solution de diéthylbenzènephosphonate dans 30 ml de diméthylformamide.

Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 12,6 g de 7acétyl-l,l,4,4,6-pentaméthyltétraline dans 60 ml de diméthylformamide en l'espace de 2 heures. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante et ensuite on chauffe encore 1 heure à 600. 20 Après le refroidissement, on verse sur de la glace, on extrait avec de l'éther, sèche et évapore. Après chromatographie du produit brut (gel de silice, éluant hexane) et cristallisation dans l'hexane, on obtient 3,9 g de 1,2,3,4-tétrahydro-l,l, 4,4,7-pentaméthyl-625 [(E)-V.-méthylstyryl]naphtalène sous forme de cristaux

incolores, point de fusion 75-77 .

Exemple 10

Par analogie avec l'exemple 9, on prépare à partir du diéthylbenzylphosphonate et de la 5,6,7,830 tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-3-octyl-2-acétonaphtone, -23 du 1,2,3,4-tétrahydro-1,l,4,4tétraméthyl-6-(-méthylstyryl)-7-octylnaphtalène, point de fusion 47-48 (après

cristallisation dans l'hexane).

Exemple 11

Par analogie avec l'exemple 1, on obtient à

partir de 7,1 g de bromure de [1-(1,1,3,3-tétraméthylindane-2-one-5-yl) éthyl]triphénylphosphonium et 1,4 g de benzaldéhyde, après chromatographie (gel de silice, éluant mélange hexane/éther 9:1) et recristallisation 10 dans l'hexane 800 mg de 1,1,3,3-tétraméthyl-5-[(E)Sméthylstyryl]-2-indanone, point de fusion 83-85 .

Le bromure de phosphonium utilisé comme produit de départ est facilement préparé par réaction d'acétylation de Friedel et Crafts de 1,1,3,3tétraméthylinda15 none, réduction du groupe acétyle avec du borohydrure

de sodium et condensation avec le bromure de triphényiphosphonium.

Exemple 12

1,4 g de 1,1,3,3-tétraméthyl-5-[(E)-f-méthyl20 styryl]-2-indanone est dissous dans 100 mi d'éthanol et on y ajoute à température ambiante 6 g de borohydrure de sodium. Après 16 heures d'agitation à température

ambiante, on verse le mélange réactionnel sur de la glace et on extrait plusieurs fois avec de l'éther.

La phase organique est lavée avec de la solution saturée de-chlorure de sodium, séchée et évaporée. On recristallise le reste dans l'hexane et on obtient 1,1 g de 1,1,3,3-tétraméthyl-5-[(E)---méthylstyryl]-2-indanol sous

forme de cristaux incolores, point de fusion 63-67 .

-24

Exemple 13

A une solution de Grignard préparée à partir de 1,90 g de chlorure de benzyle et de 437 mg de copeaux -de Mg dans 30 ml de THF absolu, on ajoute goutte à goutte à 0 2,80 g de 6'-(tert-butyldiméthylsiloxy)-5',6', 7',8'-tétrahydro-5',5',8',8'-tétraméthyl-2-acétonaphtone, dans 10 ml de THF absolu, on extrait avec de

l'éther et lave à fond la phase organique avec H20.

Après séchage et évaporation du solvant, le reste, une 10 huile visqueuse, est repris dans 20 ml de CH2CH2 et on y ajoute 150 mg d'acide ptoluènesulfonique. Après 6 heures, on filtre sur gel de silice, et traite le produit brut environ 14 heures à 40 avec 6,3 g de nBu4NFe3H20 dans 20 ml de THF. Le produit de réaction est réparti 15 entre l'eau et l'éther, la phase organique est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée. La filtration sur silicagel donne 2,27 g d'une huile, qui contient les trois isomères possibles dus à la double liaison. Pour les équilibrer, on traite avec 200 mg d'acide p-toluène20 sulfonique dans 20 ml de CHC13 à 45-50 . Après 24 heures, on chromatographie sur une colonne courte de silicagel (éther de pétrole: AcOEt = 7:3) et cristallise dans l'hexane. Une répétition de l'isomérisation avec la liqueur-mère donne en tout 1,32 g de 1,2,3,4-tétrahydro25 1,1,4,4-tétraméthyl-6[(E)-'-méthylstyryl]-2naphtalénol,

point de fusion 102-103 .

Le produit de départ peut être obtenu de la manière suivante: de l'acide p-bromophénylacétique est transformé 30 en 6-bromo-3,4-dihydro-l,l,4,4tétraméthyl-2(1H)-naphtalénone, par alkylation double, transformation dans le -25 chlorure d'acide correspondant et réaction tandem de Friedel et Crafts du chlorure d'acide sur de l'isobutylène en présence de catalyseur SnC14 ou A1C13, le produit obtenu, traité par réduction avec NaBH4 et par silylation avec du TBDMS-Cl/imidazol donne le [(6-bromo1,2,3, 4-tétrahydro-l,l,4,4-tétraméthyl-(2-naphtyl)-oxy]tert.-butyldiméthylsilane. La réaction de Grignard avcc l'acétaldéhyde et oxydation par MnO2 donne le 6'-(tert.butyldiméthylsilyloxy)-5',6',7',8'-tétrahydro5',5',8',10 8'-tétraméthyl-2-acétonaphtone.

Exemple 14

Par analogie avec l'exemple 13, on obtient à partir de chlorure de benzylmagnésium et de 7'-(tert.butyldiméthylsilyloxy)-5',6',7',8'tétrahydro-5',5',8',15 8'-tétraméthyl-2-acétonaphtone le 1,2,3,4tétrahydro1,1,4,4-tétraméthyl-7-[(E)-"-méthylstyryl]-2-naphtalénol,

point de fusion 89-91 .

Le produit de départ peut être obtenu de la manière suivante: du cyanure de m-bromobenzyle par double alkylation et hydrolyse basique est transformé en acide 2-(mbromophényle)-2-méthylpropionique, qui, par analogie avec les étapes du procédé décrit dans l'exemple 13,

est transformé en 7-bromo-3,4-dihydro-1,1,44-tétramé25 thyl-2(1H)naphtalénone.

Exemple 15

144 mg d'une dispersion à 50% d'hydrure de

sodium est mise en suspension dans 3 ml de diméthylformamide et on y ajoute 740 mg de diéthylfluorophényl-

-26 méthanephosphonate (préparé à partir de fluorure de

benzyle par bromuration radicalaire avec du N-bromosuccinimide et réaction avec du triéthylphosphite).

Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on 5 ajoute goutte à goutte 1,15 g de 5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-acétonaphtone et on chauffe pendant une nuit à 55 . Après refroidissement, on verse sur de l'eau glacée, et extrait avec de l'éther. Après le séchage et l'évaporation de la phase organique, on 10- obtient 1,3 g de produit brut, qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant mélange hexane/ester acétique = 99:1) et après recristallisation

dans l'hexane, on obtient 77 mg de 6-[(Z)-e-fluoro-"méthylstyryl]-l,2,3,4tétrahydro-ll,4,4-tétraméthyl15 naphtalène, point de fusion 100 .

Exemple 16

Par analogie avec l'exemple 1, on obtient à partir de 19,4 g de bromure de El-(1,1,3,3-tétraméthyl5-indanyl)éthyl]triphénylphosphonium,.6,9 g d'éthyl-p20 formylphénylcarbonate et 200 ml d'oxyde de butylène, après filtration du produit brut sur gel de silice (éluant mélange hexane/ester acétique = 19:1) 5 g d'éthyl p-[2-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)propényl] phénylcarbonate sous forme d'huile jaunâtre qui se solidifie au froid et qui peut être recristallisé dans l'hexane. 5 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans ml d'éthanol et on y ajoute une solution de 7,4 g d'hydroxyde de potassium dans 25 ml d'eau. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on verse sur de l'eau glacée, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 3N, extrait avec de l'ester acétique et évapore. Après recristallisation du produit brut dans l'hexane, on -27 obtient 2,6 g de p-[2-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)propényl]phénol sous forme de cristaux incolores, point

de fusion 137 .

Le produit de départ utilisé, l'éthyl-p-formyl5 phénylcarbonate est préparé simplement par réaction de p-hydroxybenzaldéhyde avec l'ester éthylique de l'acide chloroformique- en présence de triéthylamine. La distillation du produit brut donne de l'éthyl-p-formyl-phénylcarbonate sous forme de liquide incolore, point d'ébul10 lition 111-113 /2,5 mm.

Exemple 17

Par analogie avec l'exemple 1, on obtient à partir de 21,9 g de bromure de [l-(l,l,3,3-tétraméthylindane-2-one-5-yl)éthyl]triphénylphosphonium, 7, 6 g d'éthyl-p-formyl-phénylcarbonate et de 400 mli d'oxyde de butylène après filtration du produit brut sur gel de silice (éluant hexane/ester acétique = 4:1) et recristallisation dans le mélange hexane/ester acétique, 3,4 g

d'éthyl-p-[2-(1,1,3,3-tétraméthyl-2-cxo-5-indanyl)pro20 pényl] phénylcarbonate, point de fusion 130-131 .

L'hydrolyse de ce produit avec un excès d'hydroxyde de potassium dans du mélange éthanol/eau donne après recristallisation dans le mélange ester acétique/

hexane 1,7 g de 5-(p-hydroxy-0L-méthylstyryl)-l,l,3,325 tétraméthyl-2indanone, point de fusion 172-173 .

Exemple 18

* A une suspension de 110 mg d'hydrure de iithiumaluminium dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute tout en refroidissant à la glace une solution de 1 g de -28 -(p-hydroxy-U-méthylstyryl)-1,1,3,3-tétraméthyl-2- indanone dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on agite encore pendant 2 heures à température ambiante. Après l'addition goutte à goutte de 50 ml d'acide chlorhydrique 2N à 0 , 5 on extrait avec de l'acide acétique, lave la phase organique avec de l'eau, sèche et évapore. Après filtration du produit brut sur gel de silice (éluant mélange hexane/ester acétique = 1:1) on cristallise dans le mélange ester acétique/hexane et on obtient 500 mg de 510 (p-hydroxy--méthylstyryl)-1,1,3,3-tétraméthyl-2-indanol sous forme de cristaux incolores, point de fusion 148149 ,

Exemple 19

Par analogie avec l'exemple 2, on obtient à partir de bromure de [1-(5,6, 7,8-tétrahydro-3-méthoxy5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthyl] triphénylphosphonium et d'éthyl-(p-formyl-phényl)-carbonate, l'éthyl [p[(E)2-(5,6,7,8-tétrahydro-3-méthoxy-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)propényl] phényl]carbonate, point de fusion 12220 123 L'hydrolyse de ce produit avec un excès d'hydroxyde de potassium dans un mélange éthanol/eau donne

après recristallisation dans le méthanol le p-[(E)-2(5,6,7,8-tétrahydro-3méthoxy-5,5,8,8-tétraméthyl-225 naphtyl)propényl]phénol, point de fusion 181 .

Exemple 20

Par analogie avec l'exemple 5, on obtient à partir du 7-acétyl-6-chloro-l, 2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4tétraméthylnaphtalène et du chlorure de benzylmagnésium, -29 le (E)-6-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-1,l,4,4tétraméthyl7-(<-méthylstyryl)naphtalène, point de fusion 114 , à partir du 7-acé.yl-l,2,3,4-tétrahydro-6méthoxy-l,1,4,4-tétraméthylnaphtalène et du chlorure de benzylmagnésium, le (E)-l,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy6-(Wméthylstyryl)-l,l,4,4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 88-89 et à partir du 7-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-5,8diméthoxy-l,l,4,4tétraméthylnaphtalène et du chlorure 10 de benzylmagnésium, le (E)-l,2,3, 4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-6-(.-méthylstyryl)-naphtalène, point de fusion . La préparation de formes utilisables de composés

de formule I peut être réalisée de manière habituelle, 15 p. ex. à l'aide des exemples ci-dessous.

Exemple A

Des capsules en gélatine dure peuvent être préparées de la manière suivante: Composants mg/capsule 1. poudre séchée par atomisation contenant 75% de composé I 200 2. Dioctylsulfosuccinate de sodium 0,2 3. Carboxyméthylcellulose de sodium 4,8 4. Cellulose microcristalline 86,0 5. Talc 8,0 6. Stéarate de magnésium 1 Total 300 -30 La poudre séchée par atomisation qui est à base de principe actif, de gélatine et de cellulose microcristalline et présente une granulométrie moyenne du principe actif inférieure à 1 pm (mesurée au moyen 5 de la spectroscopie d'autocorrélation) est humidifiée avec une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose de

sodium et de dioctyl sulfosuccinate de sodium et malaxée.

La masse résultante est granulée, séchée et tamisée et le granulé obtenu est mélangé avec de la cellulose micro10 cristalline, du talc et du stéarate de magnésium. La

poudre est conditionnée dans des capsules de taille 0.

Exemple B

t Des pilules peuvent être préparées de la manière suivante: Composants mg/pilule 1. Composé I sous forme de poudre finement broyée 500 2. Lactose en poudre 100 3. Amidon de mais blanc 60 4. Povidone K30 8 5. Amidon de mais blanc 112 6. Talc 16 7. Stéarate de magnésium 4 Total 800 La substance finement broyée est mélangée avec du lactose et une partie de l'amidon de mais. Le mélange est humidifié avec une solution aqueuse de Povidone K30 et malaxée, et la masse résultante est granulée, séchée et tamisée. Le granulé est mélangé avec le reste d'amidon 30 de mais, de talc et de stéarate de magnésium et comprimé

en pilules de taille adéquate.

-31

Exemple C

Des capsules de gélatine souple peuvent être préparées comme suit: Composants mg/capsule 1. Composé I 2. Triglycéride 450 Total g de composé I sont dissous sous agitation, balayage par gaz inerte et à l'abri de la lumière dans 10 un triglycéride à chaîne moyenne. Cette solution est

transformée en masse de remplissage de capsule, pour capsule en gélatine souple à 50 mg de principe actif.

Exemple D

Une lotion peut être préparée comme suit 15 Composant 1. Composé I, finement broyé 2. Carbopol 934 3. Hydroxyde de sodium 4. Ethanol, 94% 5. Eau déminéralisée 3,0 g 0,6 g q.s. pour pH 6 ,0 g jusqu'à 100,0 g

Le principe actif est incorporé à l'abri de la lumière dans le mélange éthanol 94%/eau. Le Carbopol 934 est ajouté et agité jusqu'à gélLification complète et le pH est ajusté à l'aide d'hydroxyde de sodium.

-32

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés de formule générale R6 (Rl)m R2t ::: 0:: f: 0 :: A: : 0 y;;::

::'": S

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::07 0 10

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): 0 ::::: : -à: f 0::: * E : 0 S f:v;: z \'y, I R5 dans laquelle X et Y sont -CH9- ou >C(CH3)2 Zest un

8 8 7 2 8 832

reste -CHR8-, >CO, 7CR8OR7, -CHR8-CHR8-, 7 7 7_ 7-CHOR7-CH2-, -CO-CHOR ou -CHOR -CHOR-; R1 est le fluor, chlore, iode, o- ou m-brome, un alcoxy inférieur, acyloxy, nitro, hydroxy, amino, alkylamino inférieur, dialkyl(inférieur)amino ou phényle; ou un

2 3

alkyle inférieur en position o- ou m-, R et R sont l'hydrogène, un alkyle inférieur, trifluorométhyle ou halogène et l'un des restes R2 et R3 est l'hydrogène, 4 5 le trifluorométhyle ou un alkyle inférieur, R et R sont l'hydrogène, un alkyle, alcoxy ou halogène; R6 est l'hydrogène, un halogène, un alkyle inférieur ou un reste -OR7; R est l'hydrogène, un alkyle inférieur ou acyle; R est l'hydrogène ou un alkyle inférieur; m est un nombre entier de 0 à 5; plusieurs

1 1 7 8

restes présents R, R ou R peuvent être différents

l'un par rapport à l'autre; R est l'hydrogène quand simultanément Z = CH2CH2- et m = 0; avec l'exception du 1,2,3,4-tétrahydro-1,l,4,4-tétraméthyl6-(.-méthylstyryl)naphtalène et ses dérivés hydroxylés dans le cycle phényle terminal.

2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 est le fluor, chlore, iode, alcoxy inférieur, -33 acyloxy, nitro, hydroxy, amino, alkylamino inférieur, di-alkyl(inférieur)amino ou phényle, R6 est l'hydrogène,

7 2

un alkyle inférieur ou un reste OR; et X, Y, Z, R,

3 4 5 7 8

R R R R, R et m ont la signification donnée dans la revendication 1, avec l'exception du 1,2,3,4tétrahydro-l,1,4,4-tétraméthyl-6-(d-méthylstyryl)naphtalène et de ses dérivés hydroxylés dans le cycle phényle terminal. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2,

dans lesquels la double liaison oléfinique a la configuration trans.

4. Composés selon les revendications 1-3,

dans lesquels X et Y représentent un groupe 7C(CH3)2.

5. Composés selon les revendications 1-4, 15 dans lesquels Z = -CH2-CH2et m = 1 ou 2.

6. Composés selon les revendications 1-5,

dans lesquels R3 est le méthyle et R2 est l'hydrogène.

7. Composés selon les revendications 1-6,

dans lesquels4 5 6et R sont l'hydrogne.

dans lesquels R, R et R sont l'hydrogène.

8. Composé de la série suivante: (E)-6-(p-fluoro-"-méthylstyryl)-1,2,3,4tétrahydro-l,1,4,4-tétraméthylnaphtalène, - (E)-6-(p-chloro-"méthylstyryl)-l,2,3,4-tétrahydro-1,l,4,4-tétraméthylnaphtalène, (E)-6-(piode-e-méthylstyryl)-l,2,3,4-tétrahydro-1,l,4,4-tétraméthylnaphtalène, (E) -6-(m-fluoro-0-méthylstyryl)-1,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4tétraméthylnaphtalène, -34 (E)-6-(m-bromo--méthylstyryl)-1,2,3,4tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène, (E)-6-(o-fluoro-"-méthylstyryl)1,2,3,4-tétrahydro-l,-,4,4-tétraméthylnaphtalène, (E)-6-(o-bromo-méthylstyryl)-1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène, -(pfluoro-"-méthylstyryl)-1,1,3,3-tétraméthylindane, -(p-chloro-&méthylstyryl)-1,1,3,3-tétraméthyl10 indane, -(p-iodo-d-méthylstyryl)-1,1, 3,3-tétraméthylindane, 7-[(E)-p-fluoro-"-méthylstyryl]-1,2,3,4-tétrahydrol,l-diméthylnaphtalène.

9. Composé de la série suivante: 1,1,3,3tétraméthyl-5-[(E)--méthylstyryl]indane, 1,2,3,4-tétrahydro-1,1-diméthyl6-(-méthylstyryl)naphtalène, 1,2,3,4-tétrahydro-1,1-diméthyl-7-(Cméthyl20 styryl)naphtalène, 6-("-éthylstyryl)-1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4, 4tétraméthylnaphtalène, (E)-1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl6styryl-naphtalène, (E)-1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6méthylstyryl)naphtalène,

1,2,3,4-tétrahydro-6-(-méthylstyryl)naphtalène, 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4, 4-pentaméthyl-6-[(E)-

-méthylstyryl]naphtalène, 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6iméthylstyryl)-7-octylnaphtalène,

sy p1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6-(è,m-

diméthylstyryl)naphtalène, -35 - mt 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4tétraméthyl-6-(t,odiméthylstyryl)naphtalène, 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4tétraméthyl-6-(",3,5triméthylstyryl)naphtalène, 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4, 4-tétraméthyl-6-(,2,5triméthylstyryl)naphtalène, 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4, 4-tctraméthyl-6-(",2,6triméthylstyryL)naphtalène, 1,1,3,3-tétraméthyl-5[(E)-O(-méthylstyryl]-210 indanone,

1,1,3,3-tétraméthyl-5-[(E)- -méthylstyryl]-2indanol.

10. Composé de la série suivante: 1,1,3,3-tétraméthyl-5-[(E)-p-méthoxy-"methyl15 styryl]indane, 1,2,3,4-tétrahydro-6-[(E)-p-méthoxy-"méthylstyryl]-1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène, acétate de p-[2-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]phenyle, acétate de m[2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]phényle,

acétate de o-[2-(5,6,6,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphtyl)propényl]phényle.

11. Composé de la série suivante: (E)-6-[p-nitro-o-méthylstyryl]-1,2,3,4tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène, p-[2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl2-naphtyl)propényl]aniline, N,N-diéthyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,30 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propényl]aniline, -36 1,1,3,3tétraméthyl-5-[(E)-t-méthyl-p-nitrostyryl]indane.

12. Composé de îa série suivante: 6-[(Z)-p-fluoro-r-méthylstyryl]-l,2,3,4-tétra5 hydro-l,l,4,4tétraméthylnaphtalene, (E)-1,2,3,4-tétrahydro-7-méthoxy-6-("-méthylstyryl) -1,l,4,4-tétraméthylnaphtalène, (E)-6-chloro-l,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4tétraméthyl-7-("-méthylstyryl)naphtalène, (E)-1,2,3,4-tétrahydro-5,8diméthoxy-6-(d-méthylstyryl)naphtalène, (E)-1,2,3,4-tétrahydro-8-chloro-5méthoxy-1,1,4,4-tétraméthyl-7-(-méthylstyryl)naphtalène.

13. Composé de la série suivante: p-[2-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)propényl Jphénol, (p-hydroxy-To-méthylstyryi)-1,1,3,3-tétraméj thyl-2-indanone, -(p-hydroxy_-méthylstyryl)-1,1,3,3-tétramé20 thyl-2-indanol, p-[(E)-2-(5,6,7,8tétrahydro-3-méthoxy-5,5,8,8tétraméthyl-2-naphtyl)propényl]phénol.

14. Préparations pharmaceutiques renfermant un composé de formule I et les véhicules et produits auxi-; 025 liaires habituels.

15. Préparations pharmaceutiques, sous forme de dose unitaire, contenant 5 à 200 mg d'un composé de

formule I par unité de dosage.

-37

16. Composés de formule I utilisés comme médi-

cament.

17. Utilisation d'un composé de formule I pour fabriquer des préparations pharmaceutiques pour traiter des néoplasies et des dermatoses.

18. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule générale R6 X z y, A II R4 avec un composé de formule générale III B dans lesquels, soit A est un des restes -CH(R 3)P(Q)3Y ou

33 21

-CH(R3)-P(O)(OAlk)2 et B est un reste R -CO-; soit 312 A est un reste R CO- et B un des restes -CH(R)P+(Q)3Y-, ou -CH(R)-P(O)(OAlk)2 ou -CH(R21) MgHal; soit A est un reste -CH(R 31)MgHal et B un reste R -CO-; avec, dans les formules ci-dessus, Q est un aryle; Y est l'anion d'un acide organique ou minéral; Alk est un groupe alkyle inférieur; Hal est un halogène; R21 et R31 sont l'hydrogène, le trifluorométhyle ou -38 un alkyl inférieur; et R, R2 R3 R4 R X, Y, Z et m ont la signification indiquée ci-dessus, et le 1,2,3,4-tétrahydro-l,l,4,4-tétraméthyl-6-(<- méthylstyryl)naphtalène et ses dérivés hydroxylés du cycle phényle ter5 minal sont exclus de la préparation, en outre, si c'est souhaité, un groupe nitro R est réduit en groupe amino, si c'est souhaité un groupe _amino R est mono- ou di-alkylé, si c'est souhaité

1 7

un groupe acyloxy R ou OR est saponifié, un groupe carbonyle contenu dans Z est réduit en groupe hydroxy

1 7

et, si c'est souhaité un groupe hydroxy R ou OR ou

un groupe hydroxy contenu en Z est alkylé ou acylé.

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