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Dérivés de ttrahydronaphtalene et d'indane I
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de tétrahydronaphtalène et d'indane de formule generale
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dans laquelle X et Y sont > C(CH3)2; Z est un reste -CHR8-, > CO, > CR8OR7,-CHR8-CHR8-,-CHOR7-CH2-, -CO-CHOR7 ou -CHOR7-CHOR7-; R1 est le fluor, chlore, iode, o-ou m-brome, un alcoxy inférieur, acyloxy, nitro, hydroxy, amino, alkylamino inferieur, dialkyl (inférieur) amino ou phényle ; ou un alkyle inférieur en position o-ou m- :
R etR sont l'hydrogène, un alkyle inférieur, trifluorométhyle ou halogène et l'un des restes R2 et R3 est l'hydrogène, le trifluorométhyle ou un alkyle inférieur, R4et R5 sont l'hydrogène, un alkyle, alcoxy ou halogène, R6 est l'hydrogène, un halogene, un alkyle inférieur ou un reste -OR7; R7 est l'hydrogène, un alkyle inférieur ou acyle ; ruz est l'hydrogène ou un alkyle inférieur ; m est un nombre entier de 0 à 5 ; plusieurs restes présents Rl, R7 ou R8 peuvent être différents, l'un par rapport à l'autre ; R6 est l'hydrogène quend simultanément Z=-CH2-CH2-et m = 0 ;
Rl est le fluor, chlore, iode,
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0- du rn-brome, nitro, amino, alkylamino inférieur, di-alkyl (inferieur) amino, phenyle ou un alkyle inférieur en position o-ou m-quand Z est un reste - CHR8- ou -CHR8-CHR8-; avec l'exception du 1, 2, 3, 4- tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6-(α-méthylstyryl)- naphtalène.
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La désignation "inférieur" se rapporte ä des groupes avec 1-6 atomes de C-. Les groupes alkyle ou alcoxy peuvent être linéaires ou ramifiés comme le
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méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle sec. ou méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy et butoxy sec. Les groupes alkyle et alcoxy R4 etR contiennent de préférence jusqu'à 10 atomes de C, comme l'octyle, le nonyle, décyle et 2, 2-diméthyloctyl ou l'octyloxy, le nonyloxy, decyloxy et 2, 2-diméthylocty1- oxy.
Des exemples de groupes acyloxy sont des groupes alcanoyloxy, de préférence des groupes alcanoyloxy inférieurs, comme l'acetoxy, le propionyloxy, butyryloxy, pivaloyloxy et caproyloxy ; ou des groupes aroyloxy comme le benzoyloxy, p-nitrobenzoyloxy et toluoyloxy ; ou des groupes aralcanoyloxy comme le phénylacétoxy ; ou des groupes alcoxycarbonyle comme le méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle. Halogène signifie le fluor, chlore, brome ou iode.
Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme d'isomeres cis ou trans ou de mélanges d'isomères cis/trans. En général, les composés trans de formule I sont préférés.
Parmi les composés de formule I, sont en outre préférés, ceux pour lesquels m = 1 ou 2, notamment 1.
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J. 2 3 En ce qui concerne les substituants R et R, sont p préférés l'hydrogène pour R2 et un alkyle inférieur, 3 4 notamment le methyle-pour R. R est de préférence l'hydrogène ou un alkyle ou un alcoxy avec jusqu'à 10 atomes de C. R5 et R sont de preference l'hydrogene.
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. -
L'invention concerne en outre un procédé de préparation de composés de formule I, de préparations
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pharmaceutiques à base de composés de formule I, les composés de formule I pour le traitement et la prophylaxie de néoplasies et de dermatoses ainsi que l'utili- sation de composés de formule I à la fabrication de préparations pharmaceutiques pour le traitement et la prophylaxie de telles maladies.
Les composés de formule I peuvent être obtenus selon invention, en condensant un composé de formule générale
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avec un composé de formule générale
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dans lesquels, soit
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A est un des restes-CH(R)P(Q)Y*ou t-01 - CH (R)-P (0) (OAlk) , et B est un reste R21¯co- ; soit 31 2 + A est un reste R-CO-et B un des restes-CH(R)P(Q) Y", ou -CH(R2)-P(O)(OAlk) ou -CH(R21)Mg Hal ; soit A est un reste-CH(R) MgHal et B un reste R-CO- : avec, dans les formules ci-dessus, Q est un aryle ; Y- est l'anion dlun acide organique ou minéral ; Alk est un groupe alkyle inférieur ; Hal est un halogène ;
R21 et
R31 sont l'hydrogène, le trifluorométhyle ou un alkyle
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. f'. 1 2 3 4 5 I inferieur ; et R, R, R, R, R, X, Y, Z et m ont la
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signification indiquée ci-dessus, et le 1, 2, 3, 4-tétrahydro- 1,1,4,4-tétraméthyl-6-(α
-méthylstyryl)naphtalène et les composés de formule I dans laquelle RI est hydroxy, un alcoxy inférieur ou acyloxy quand Z est un reste -CHR8- ou - CHR-CHR-sont exclus de la preparation, en outre, si c'est souhaité, un groupe nitro Rl est réduit en groupe amino, si c'est souhaité un groupe amino Rl est mono- ou di-alkyle, si c'est souhaité un groupe acyloxy Rl ou OR est saponifié, un groupe carbonyle contenu dans Z est
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'dui e un groupe réduit en groupe hydroxy et, si c'est souhaité un groupe hydroxy R-ou OR ou un groupe hydroxy contenu en Z est alkyle ou acyle.
La condensation des composés de formules II et III peut etre réalisée selon les méthodes connues de Wittig, Horner oude Grignard.
Dans la réaction de Wittig, c'est-a-dire en utilisant un composé de formule II avec A = -CH(R3)P+(Q)3Y- ou de formule III avec B = -CH(R2)P+(Q)3Y-, les composants sont condensés en présence d'un milieu fixant l'acidité, par exemple en présence d'une base forte, comme par exemple le butyllithium, l'hydrure de sodium ou le sel de sodium du diméthylsulfoxyde, mais surtout en présence d'un oxyde d'éthylène substitue par un alkyle inférieur comme l'oxyde de butylène-l, 2, le cas échéant dans un solvant, par exemple dans un ether comme l'ether diéthylique ou le tétrahydrofuranne, ou dans un hydrocarbure aromatique, comme le benzène, dans un intervalle de temperature compris entre la temperature ambiante et le point d'é- bullition du mélange réactionnel.
Parmi les anions acides Y-, on préfère l'ion chlorure ou l'ion bromure ou l'ion hydrosulfate, parmi les anions acides on préfère l'ion tosyloxy. Le reste aryle Q est de préférence un reste phényle ou un reste phényle substitué comme le p-tolyle.
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Dans la réaction de Horner, c-à-d en utilisant
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un composé de formule II avec A = CH(R)-P (0) (OAlk) ou 2 de formule III avec B =-CH (R)-P (O) (OAlk) , les compo- sants sont condensés à l'aide d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte, p. ex. a l'aide d'hydrure de sodium dans le benzène, toluène,
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diméthy1formamide, DMSO, tétrahydrofuranne, dioxanne ou 1, 2-diméthoxyethane, ou aussi à l'aide d'un alcoolate de sodium dans un alcanol, p. ex.
le methylat de sodium dans le méthanol, dans un intervalle de temperature compris entre 0 et le point d'ébullition du mélange réactionnel.
Les restes alcoxy OAlk sont avant tout des restes alcoxy inférieurs avec 1-6 atomes de carbone,
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comme le méthoxy ou 1'éthoxy.
La condensation d'un composé de formule II avec A = -CH(R3)MgHal ou de formule III avec B = -CH(R2)MgHal peut être réalisée d'une manière déjà connue dans les conditions d'une réaction de Grignard, p. ex. dans un éther comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne à temperature ambiante et ensuite élimination de l'eau avec des réactifs acides, p. ex. avec des acides organiques comme l'acide p-toluènesulfonique.
Des composés de formule I, qui renferment dans le cycle phényle un groupe amino (c-à-d dans lesquels un reste R1 est un amino) sont préparés de manière appropriée par l'intermédiaire des composés nitro correspondant. Un groupe nitro contenu dans un composé de formule I peut être transforme de la manière connue par réduction, p. ex. avec de l'hydrogène naissant,
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en un groupe amino. Un groupe amino présent dans un composé I peut etre mono-ou di-alkylé d'une manière déjà connue, p. ex. par traitement avec des agents d'alkylation comme des halogénures ou sulfates d'alkyle ou par alkylation réductrice avec des aldéhydes comme le formaldehyde ou l'acetaldehyde et le cyanoborohydrure de sodium.
La réduction d'un groupe carbonyle contenu dans Z ainsi que l'alkylation et l'acylation de groupes hydroxy peuvent également être réalisées d'une manière déjà connue. Par exemple, un groupe carbonyle peut être réduit en groupe hydroxy par traitement avec des agents réducteurs comme le borohydrure de sodium.
Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme cis ou trans. Lors de la préparation, ils sont obtenus en majorité sous la forme trans. Les teneurs en cis éventuellement formées peuvent être séparées de la manière déjà connue si c'est souhaité.
Les composés de départ de formules II et III, dans la mesure où leur préparation n'est pas connue ni décrite ci-dessous, peuvent être préparés par analogie avec des procédés connus ou décrits ci-dessous.
Les composés de formule I sont thérapeutiquement efficaces. Ils possèdent notamment une efficacité anti-séborrhéique, anti-kératinisante, anti-néoplasique et anti-allergique/anti-inflammatoire, qui peut être mise en évidence à l'aide des procédures d'essai décrites ci-dessous :
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A) L'action anti-kératinisante peut être détermi- née selon la procédure suivante sur le modèle de la souris rhino. La peau de la souris rhino se caractérise
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par la présence d'utricules de l'épiderme et de cystes sous-cutanés remplis de kératine, qui tous deux proviennent de follicules des poils. L'administration de
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retinoides conduit a une hyperprolifération de l'épiderme et du revêtement épithélial des utricules.
L'épaississement de l'épiderme et la réduction de la taille des utricules conduisent à une normalisation de la structure altérée de la couche d'épithélium. L'application quotidienne topique pendant 3 semaines de
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7 0, 1 ml/cm de peau de la souris rhino d'une solution à 3% dans l'acetone d'un compose d'essai efficace ou l'administration orale trois fois par semaine dans 1'huile d'arachide pendant 3 semaines conduit a une prolifération significative de l'épiderme et une dimi- notion marques des utricules remplis de kératine.
B) L'action en prophylaxie de tumeurs mammaires induites chimiquement peut être déterminée selon la procédure suivante. Des rats femelles Sprague-Dawley sont maintenus dans des conditions contrôlées de lumière et de température, avec accès libre a l'eau de boisson et a la nourriture. A l'âge de 50 jours, on administre à chaque rate à l'aide d'une sonde stomacale 15 mg de dimethylbenz (a) anthracene dissous dans l'huile d'arachide.
Le traitement avec les composés d'essai commence 1 jour après l'administration du carcinogène. Les poids des animaux d'essai sont enregistrés et les tumeurs sont palpées chaque semaine et mesurées au pied à coulisse.
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2 Les volumes sont calculés selon la formule-2 9 d 2 dans laquelle D est le plus grand diamètre et d le plus petit diamètre de l'ellipsoïde de la tumeur. L'essai est arrêté après 11 semaines et évalué. Dans cet essai, outre les 30 animaux témoins, qui reçoivent exclusivement de la nourriture normale, on utilise les deux groupes suivants d'animaux d'essai :
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I. 33 rates, auxquelles on administre quotidiennement, mélangés à la nourriture, 30 mg/kg du composé d'essai.
2.36 rates, auxquelles on administre quotidiennement, mélangés à la nourriture, 90 mg/kg du composé d'essai.
C) L'action sur les tumeurs peut en outre être déterminée sur des chondrosarcomes transplantables de rate selon le procédé suivant. La tumeur solide d'un animal sacrifié est finement broyée et mise en suspension dans une solution tampon phosphate/chlorure de sodium. 0, 5 ml de la pâte de tumeur à 30% est implantée par voie sous-cutanée à des rats albinos.
Les rats transplantés sont répartis en groupes d'essai de chacun 8 animaux. Les composés d'essai sont mis en suspension dans l'huile d'arachide et administres pendant 24 jours cinq fois par semaine à l'aide d'une sonde de pharynx par voie orale. Les tumeurs sont-=xci- sees le 246me jour et pesées. Les résultats sons exprimes par le quotient C/T, qui se calcule de la manière suivante :
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/
Poids moyen des témoins
C/T =
Poids moyen des traités D) L'action antimétaplasique peut aussi'etre dé- terminée selon le procédé suivant.
Des rats femelles Holtzmann d'un poids voisin de 100 g après une période d'acclimatation de 8 jours sont ovariectomisées sous narcose par thiogénal et après 14 jours sont introduites dans l'essai. Deux animaux sont placés par cage avec
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accès libre a la nourriture, qui contient environ 2000 IE de vitamine A dosée par analyse. Avant l'administration orale du composé testé, les animaux sont traités par voie sous-cutanée quotidiennement pendant 6 jours consécutifs avec 1 jig de benzoate d'oestradiol et 250 pg de propionate de testostérone dissous dans 0, 1 ml d'huile de sésame.
L'administratiun parenterale d'hormone conduit à la formation d'un stade pur de desquamation dans la zone du vagin, c-à-d d'une métaplasie squameuse. 2 jours après l'administration orale de la substance testée, on examine à nouveau le résultat de la réaction sur l'épithélium vaginal. Pour calculer la dose moyenne efficace, on utilise la méthode des surfaces selon Behrens et Kärber.
E) L'action des composés I sur la formation de sébum chez les rats a été déterminée selon la procédure suivante. Des rats males pesant environ 50-60 9 ont été castrés à l'âge de 21-22 jours. Une semaine après cette opération, les rats ont été lavés dans une solution nettoyante pour éliminer le sébum sécrété avant la période d'essai. A un groupe de rats, on a seulement administré les matériaux véhicules utilisés. Un autre groupe de rats a reçu aussi simultanément en plus 100 pg de propionate de testostérone dans 0, 2 ml d'huile de sésame par rat et par jour. A un autre groupe de rats, on a administré quotidiennement par rat et par voie sous-cutanée 100 pg de propionate de testostérone dans 0, 2 ml d'huile de sésame et les composés d'essai à différentes doses dans 0, 2 ml de propylèneglycol par voie orale.
Les rats ont été traités ainsi pendant 14 jours.
Au 15ème jour, le sébum a été éliminé de la surface de la peau et de la fourrure, en plongeant tout le corps des animaux d'essai dans un volume déterminé d'acétone
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et en l'y baignant pendant 2 minutes. Une partie aliquote du bain de solvant a été évaporée et le reste solide a été déterminé par gravimétrie. L'inhibition de l'augmentation de sécrétion de sébum stimulée par la testostérone en comparaison des valeurs correspondantes de rats seulement traités au propionate de testosterone a été utilisée comme mesure de l'efficacité.
Les résultats de ces essais A-E avec des composés de formule I sont présentés dans les Tableaux I-V ci-dessous.
Tableau I A) Action antikératinisante sur la souris
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<tb>
<tb> Composé <SEP> Dose <SEP> Diamètre <SEP> de <SEP> Reduction
<tb> [mg/kg] <SEP> l'utricule <SEP> [%]
<tb> p.o. <SEP> [ m]
<tb> a <SEP> 0 <SEP> 151
<tb> 400 <SEP> 117 <SEP> 21
<tb> c <SEP> 0 <SEP> 125
<tb> 133 <SEP> 91 <SEP> 27
<tb> 400 <SEP> 61 <SEP> 51
<tb> d <SEP> 0 <SEP> 168
<tb> 133 <SEP> 125 <SEP> 27
<tb>
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Tableau II B) Prophylaxie de la tumeur mammaire induite chimiquement
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<tb>
<tb> Composé <SEP> Dose <SEP> Rates <SEP> avec <SEP> Nombre <SEP> moyen <SEP> Volume <SEP> moyen
<tb> [mg/kg] <SEP> tumeurs <SEP> de <SEP> tumeurs <SEP> de <SEP> tumeur <SEP> par
<tb> p. <SEP> o.
<SEP> (% <SEP> des <SEP> te-par <SEP> rate <SEP> [% <SEP> rate <SEP> en <SEP> mm3
<tb> moins] <SEP> des <SEP> témoins] <SEP> [% <SEP> des <SEP> témoins
<tb> a <SEP> 30 <SEP> 72 <SEP> 47 <SEP> 22
<tb> 90 <SEP> 69 <SEP> 42 <SEP> 22
<tb> c <SEP> 30 <SEP> 92 <SEP> 56 <SEP> 78
<tb> 90 <SEP> 85 <SEP> 43 <SEP> 32
<tb>
Tableau III C) Action sur le chondrosarcome transplantable du rat
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<tb>
<tb> Compose <SEP> Dose <SEP> Quotient <SEP> C/T <SEP> du <SEP> poids <SEP> de <SEP> tumeur
<tb> [mg/kg] <SEP> d'animaux <SEP> témoins <SEP> non <SEP> traités
<tb> p. <SEP> o.
<SEP> et <SEP> d'animaux <SEP> traites
<tb> c <SEP> 40 <SEP> 2, <SEP> 0
<tb> 120 <SEP> 24,0
<tb> f <SEP> 120 <SEP> 1, <SEP> 6
<tb>
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Tableau IV D) Action antimétaplasique sur le rat
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<tb>
<tb> Composé <SEP> Activité <SEP> relative
<tb> acide <SEP> all-transrétinique <SEP> l
<tb> a <SEP> 0, <SEP> 87
<tb> c <SEP> 1,04
<tb>
Tableau V E) Freinage de la sécrétion de sébum chez le rat
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<tb>
<tb> Composé <SEP> Dose <SEP> Freinage <SEP> de <SEP> la <SEP> secretion <SEP> de
<tb> Cpg/rat] <SEP> sebum <SEP> stimulee <SEP> par <SEP> la
<tb> p. <SEP> o. <SEP> testostérone <SEP> [%]
<tb> a <SEP> 100 <SEP> 67
<tb> e <SEP> 100 <SEP> 71
<tb> g <SEP> 100 <SEP> 71
<tb>
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a :
(E)-6- (p-fluoro-. -méthylstyryl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro- 1, 1, 4, 4-tétraméthylnaphtalène
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c : 1, 2, 3, 4-tétrahydro-6-[ (E) -p-méthoxy--méthylstyry1J- 1, 1, 4, 4-tétraméthy1naphta1ène / d : 1, 1, 3, 3-tétraméthyl-5- ( (E) --méthylstyryl]indane e : (E)-6- (p-iodo--méthylstyryl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro- 1, 1, 4, 4-tétraméthylnaphtalène f : (E)-6- (p-chloro- < -méthylstyryl)-1, 2, 3, 4-tétrahydro- 1, 1, 4, 4-tétraméthylnaphtalène g : 1, 2, 3, 4-tétrahydro-l, l, 4, 4-tétraméthyl-6- {-méthyl- styryl) -7-octylnaphtalène
Les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapie topique et systémique de néoplasies bénignes et malignes, de lesions prémalignes, ainsi aussi qu'à la prophylaxie systémique et topique des affections citées.
Ils conviennent aussi a la thérapie topique et systémique de l'acné, du psoriasis et d'autres dermatoses profondes avec kératinisation accrue ou altérée pathologiquement ainsi qu'aux affections dermatologiques inflammatoires et allergiques. Les produits du procédé de formule I peuvent aussi être utilises pour combattre les maladies des muqueuses avec alterations enflammées ou degeneration ou métaplasiques.
Les produits peuvent être administres sous forme d'applications galéniques entérales, parentérales ou topiques. Pour l'application enterale, conviennent p. ex. des produits sous forme de pilules, capsules, dragées, sirops, suspensions, solutions et suppositoires.
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Pour l'application parentérale, conviennent des produits sous forme de solution pour perfusion ou injection.
Les dosages, auxquels les préparations sont administrées, peuvent varier selon le mode d'utilisation et la voie d'administration ainsi que selon les besoins des patients. En général, entrent en ligne de compte pour des adultes des doses quotidiennes d'environ 0, 1- 50 mg/kg, de préférence 1-15 mg/kg.
Les préparations peuvent être administrées en un ou plusieurs dosages. Une forme galénique préférée est la capsule avec une teneur d'environ 5-200 mg de principe actif.
Les préparations peuvent renfermer des additifs inertes ou pharmacodynamiquement actifs. Des comprimés ou des granulés peuvent contenir une série de liants, de charges, de véhicules ou de diluants. Des préparations liquides peuvent par exemple se présenter sous forme d'une solution sterile miscible à l'eau. Les capsules peuvent contenir, outre le principe actif, une charge ou un épaississant. En outre, il peut y avoir des additifs aromatiques, ainsi que les produits habituellement utilises comme agents de conservation, stabilisation, humidification et émulsion, ainsi qu'en outre des sels pour modifier la pression osmotique, le pouvoir tampon et d'autres additifs.
Les véhicules et diluants mentionnés ci-dessus peuvent être des produits organiques ou minéraux, p. ex. de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, de la gomme arabique, des polyalkylèneglycols ou analogues. La condition est
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que tous les additifs utilisés lors de la fabrication des préparations ne soient pas toxiques.
Pour l'application topique, les principes actifs sont utilises de manière appropriée sous forme de baumes, teintures, crèmes, solutions, lotions, sprays, suspensions et analogues. On préfère des baumes et crèmes ainsi que des solutions. Ces preparations destinées aux applications topiques peuvent être produites en ajoutant aux produits du procédé comme composant actif des véhicules solides ou liquides habituels dans de telles preparations, non toxiques, inertes, adaptés au traitement topique.
Pour l'utilisation topique, sont appropriées des solutions à environ 0, 1-5%, de préférence environ 0, 3-2%, ainsi que des baumes et des crèmes à environ 0, 1-5%, de préférence environ 0, 3-2%.
Aux préparations, on peut ajouter également un agent antioxydant, p. ex. le tocophérol, le N-méthyly-tocophéramine ainsi que l'hydroxyanis01'butylé ou l'hydroxytoluène butylé.
Les exemples suivants décrivent plus largement l'invention. Les temperatures sont indiquées en degrés Celsius.
Exemple 1
45 g de bromure de [1-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl]-triphénylphosphonium sont mis en suspension dans 200 ml d'oxyde de butylène 1,2. Après addition de 8 g de 4-fluoro-benzaldéhyde,
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on chauffe le mélange à reflux pendant 16 heures. Après refroidissement, on verse la solution claire jaunâtre dans un litre de mélange méthanol/eau (6 : 4) et extrait plusieurs fois avec de l'hexane. La phase organique est lavée trois fois avec de l'eau et après séchage sur sulfate de sodium, on évapore.
Le reste cristallin est recristallise dans l'hexane pour donner 11, 2 g de (E)-
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6- (p-fluoro-méthylstyry1) -1, 2, 3, 4-tétrahydro-1, l, 4, 4tétraméthy1naphta1ène sous forme de cristaux incolores, point de fusion 99-101 .
D'une manière analogue, on obtient :
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(E)-6- (p-chloro--méthylstyryl]- !, 2, 3, 4-tétrahydro-l, l, 4, 4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 125-1260 ; (E)-6-Ep-iodo-ck-m4thylstyryll-1, 2, 3, 4-t6trahydro-l, 1, 4, 4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 124- 126 ; (E)-6- [p-nitro- < -methylstyryl]-l, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 1, 4, 4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 164-165 ; (E)-6- [2- (4-biphényllyl)-l-méthylvinyl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-l, l, 4, 4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 127-128 ; (E)-6- [m-fluoro-t < -méthylstyryl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-1, 1, 4, 4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 72-73 ; (E)-6- [m-bromo--methylstyryl]-l, 2, 3, 4-tétrahydro-l, 1, 4, 4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 98-99 ;
(E)-6-Co-fluoro--méthylstyryl]-1, 2, 3, 4-tétrahydro-1, 1, 4, 4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 75-770 ;
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(E)-6-o-bromo-a-mdthylstyryl7-1, 2,3, 4-tétrahydro-1, 1, 4, 4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 64-660 ; 1, 1, 5, 3-tetramethyl-5-/. ? E)-a-m! aethylstyryj7indane, point de fusion 48-500.
1, 1, Ï, Ï-tétraméthyl-5-LTE) -a-méthyl-p-nitrostyry ! 7indane, point de fusion 149-1500 ; 5- (p-fluoro-a-mdthylstyryl)-1, 1, 5,3-t6tramthylindane, point de fusion 75-770 ; 5- (p-chloro-a-méthylstyryl) -1 ; 1, 3, 3-tétramethylindane, point de fusion 96-980 ; 5- (p-iodo-a-mdthylatyryl)-l, lt3, 3-tStramethylindane, point de fusion 129-1310.
Exemple 2
358 g de bromure de [1-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl]-triphényl- phosphonium sont mis en suspension dans 600 ml de tetrahydrofuranne et on y ajoute à 00 400 ml de n-butyllithium (1,6 molaire dans 1'hexane).
Après 30 minutes d'agitation à 00, on ajoute goutte à goutte une solution de 78, 5 g de p- methoxybenzaldehyde dans 200 ml de
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tétrahydrofuranne et on agite encore pendant 2 heures à temperature ambiante. Ensuite, on ajoute le melange réactionnel dans 2 1 de méthanol/eau (6 : 4) et extrait plusieurs fois avec de l'hexane. La phase organique est lavée trois fois avec de l'eau et après séchage sur sulfate de sodium, on évapore Le reste cristallin est recristallisé dans l'hexane et donne 138 g de
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1, 2, 3, 4-tétrahydro-6- [ (E)-p-méthoxy--méthylstyryl]- 1, 1, 4, 4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 108-1100.
Ce produit ne tombe pas sous les revendications et n'apparalt qu'en tant qu'illustration du procédé revendiqué.
D'une manière analogue, on obtient :
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1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 1, 4, 4-t6tram6thyl-6- (o (, mdiméthylstyryDnaphtalène, point de fusion 106 ; 1, 2, 3, 4-tétrahydro-l, 1, 4, 4-tetraméthyl-6- (, odimethylstyryDnaphtalene, point de fusion 61-620 ; 1, 2, 3, 4-tétrahydro-l, l, 4, 4-tétraméthyl-6- (, 3, 5triméthy1styry1) naphta1ène, point de fusion 113-114 ; 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tétraméthyl-6- (, 2, 5- trimethylstyryDnaphtalene, point de fusion 720 ; 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6-(α,2,6- triméthylstyryl)naphtalène, point de fusion 780.
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Exemple 3
6 9 de 6-[p-nitro-α-méthylstyryl]-1,2,3,4-tétra- hydro-l, l, 4, 4-tétraméthylnaphtalène ont été dissous dans 200 ml d'acide acétique et après réchauffage h 90 , on ajoute en 20 minutes 4, 5 g de poudre de fer activé.
Ensuite, on ajoute 60 ml d'eau et après 30 minutes, on ajoute encore 60 ml d'eau. Après 1 heure d'agitation à 900 on refroidit, dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et extrait avec de l'éther. La phase organique est lavée avec de l'eau, avec une solution de soude diluée, puis à nouveau avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore et obtient une huile brune qui est purifiée par filtration sur gel de silice (éluant hexane/acide acétique 4:1). La recristallisation dans l'hexane donne 4, 5 g de p-[2- (S, 6, 7, 8-tétrahydro- 5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) propénylJaniline sous forme de cristaux incolores, point de fusion 106-1080.
Exemple 4
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320 mg de p-[2- {5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8tétraméthyl-2-naphtyl) propény1Janiline sont dissous dans 5 ml d'acetonitril et on ajoute à temperature ambiante 440 mg d'acetaldehyde et 190 mg de cyanoborohydrure de sodium. Après 30 minutes, on règle le pH à 6-7 par addition d'acide acétique et on ajoute à nouveau 440 mg d'acétaldéhyde. Après 2 heures d'agitation à temperature ambiante, on verse le melange réactionnel sur de l'eau glacée, on rend le pH alcalin par addition d'une solution de potasse 2N et on extrait avec de l'éther. L'huile brunâtre obtenue après séchage et eva- poration du solvant organique est filtrée sur gel de silice (éluant hexane/ester acétique 9 : 1) et on recristallise dans l'hexane.
On obtient 280 g de
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N, N-diéthyl-p- [ (E)-2- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tetraméthyl-2-naphtyl) propényl]aniline, sous forme de cris- taux incolores, point de fusion 89-900.
Exemple 5
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6, 1 g de (l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, l, 4, 4-tetratnc- thyl-6-naphtyl)-éthylcétone sont dissous dans 25 ml d'ether absolu et on ajoute cette solution goutte à goutte à 0* dans une solution de chlorure de benzylmagnésium, préparée à partir de 0, 6 g de magnesium et 4, 3 g de chlorure de benzyle dans 30 ml d'éther absolu.
Après 2 heures d'agitation à temperature ambiante, on verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, on extrait avec de l'éther, sèche sur sulfate de sodium et évapore. L'huile ainsi obtenue est dissoute dans 100 ml de toluène et après addition de 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique, on chauffe à reflux pendant une nuit. Après refroidissement, on ajoute une solution à 10% de bicarbonate de sodium, on extrait avec de l'einer, seche et évapore. Le reste est purifié par filtration sur une colonne courte (gel de silice, éluant : hexane) et est recristallisé dans le mélange chlorure de méthylène/méthan01. On obtient 3 g de 6-(α-éthylstyryl)-1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4- tétraméthylnaphtalène sous forme de cristaux incolores, point de fusion 65 .
Exemple 6 1, 1 g d'hydrure de sodium (à 50% dans de l'huile minérale) est lavé avec du pentane absolu, séché et mis en suspension dans 20 ml de diméthylformamide. Sous refroidissement à la glace, on ajoute
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goutte à goutte une solution de 5, 3 g de diéthyl-benzyl- phosphonate dans 50 ml de diméthylformamide. Après 1 heure, on ajoute goutte à goutte une solution de 5 g de 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6-naphtylaldéhyde dans 40 ml de dimethylformamide et on agite pendant une nuit à 400. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on extrait plusieurs fois avec de l'ether, seche et évapore.
L'huile ainsi obtenue est chromatographiée pour séparer les isomères Z (gel de silice, eluant hexane) et on recristallise dans l'hexane. On obtient 4, 1 g de (E)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-l, l, 4, 4-tétra- méthyl-6-styrylnaphtalène sous forme de cristaux incolores, point de fusion 57-58 .
Exemple 7
Par analogie avec l'exemple 6, on obtient par réaction de Wittig-Horner de 6, 8 g de diéthyl- (5, 6, 7, 8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)méthanephos- phonate avec 2,4 g d'acétophénone et apres recristallisation dans le méthanol 1, 5 g de (E)-1, 2, 3, 4-tétrahydro- 1,1,4,4-tétraméthyl-6-(ss-méthylstyryl)naphtalène sous forme de cristaux incolores, point de fusion 72-730.
Le phosphonate utilisé dans cet exemple est facile à préparer a partir de 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4tétraméthyl-6-naphtyl-aldéhyde : réduction par le borohydrure de sodium dans l'ethanol pour donner le composé correspondant hydroxyméthylé (point de fusion 780 après recristallisation dans le pentane), transformation en le composé bromométhylé par réaction avec le tribromure de phosphore (point d'ébullition 125*/0, 01 mm) et réac-
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tion avec le triéthylphosphite (16 heures, ISO", point de fusion 550 après cristallisation dans l'hexane).
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Exemple 8
A une suspension de 3,7 g de NaH (a 50 % dans de l'huile minérale) dans 50 ml de dimethylformamide, on ajoute à temperature ambiante une solution de diéthylbenzènephosphonate dans 30 ml de diméthylformamide. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute goutte A goutte une solution. de 12, 6 g de 7-acétyl-1,1,4,4,6-
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pentamethyltetraline dans 60 ml de dimethylformamide en l'espace de 2 heures. Le mdlange réactionnel est agite pendant une nuit & tempera- ture ambiante et ensuite on chauffe encore 1 heure a 60". Après le refroidissement, on verse sur de la glace, on extrait avec de l'ether, sèche et évapore.
Après chromatographie du produit brut (gel de silice, éluant hexane) et cristallisation dans l'hexane, on obtient 5, 9 g de 1,2,3,4-tetra-
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hydro-1, 1, 4, 4, 7-pentaméthyl-6-LTE) -a-méthylstyry ! 7naphtalene sous forme de cristaux incolores, point de fusion 75-770.
Exemple 9
Par analogie avec l'exemple Q, on prepare ik partir du diéthylbenzylphosphonate et de la 5, 6, 7, 8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-3-octyl-2-acétonaphtone,
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du 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthyl-6-(α-méthyl- styryD-7-octylnaphtalene, point de fusion 47-480 (après cristallisation dans l'hexane).
Exemple 10
Par analogie avec l'exemple l, on obtient à partir de 7, 1 g de bromure de [l- (1, l, 3, 3-tétraméthyl- indane-2-one-5-yl)éthyl]triphénylphosphonium et 1, 4 g de benza1déhyde, après chromatographie (gel de silice, éludant mélange hexane/éther 9 : 1) et recristallisation dans l'hexane 800 mg de 1,1,3,3-tétraméthyl-5[(E)-α- méthylstyry1]-2-indanone, point de fusion 83-85 .
Le bromure de phosphonium utilise comme produit de depart est facilement préparé par réaction dlacéty- lation de Friedel et Crafts de l, 1, 3, 3-tétraméthylinda- none, réduction du groupe acétyle avec du borohydrure de sodium et condensation avec le bromure de triphényl- phosphonium.
Exemple
1, 4 g de 1,1,3,3-tétraméthyl-5-[(E)-α-méthyl- styry1J-2-indanone est dissous dans 100 ml d'ethanol et on y ajoute à température ambiante 6 g de borohydrure de sodium. Après 16 heures d'agitation à temperature ambiante, on verse le melange réactionnel sur de la glace et on extrait plusieurs fois avec de l'éther.
La phase organique est lavée avec de la solution saturée de chlorure de sodium, séchée et évaporée. On recristallise le reste dans l'hexane et on obtient 1, 1 g de 1, 1,- 3,3-tétraméthyl-5-[(E)-α-méthylstyryl]-2-indanol sous forme de cristaux incolores, point de fusion 63-670.
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Exemple 12
A une solution de Grignard préparée à partir de 1, 90 g de chlorure de benzyle et de 437 mg de copeaux de Mg dans 30 ml de THF absolu, on ajoute goutte à goutte à 00 2, 80 9 de 6'- (tert-butyldiméthylsiloxy)-5',-
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6', 7', 8'-tetrahydro-5', 5', 8', 8'-tetramethyl-2-acstonaphtone, dans 10 ml de THF absolu, on extrait avec de l'éther et lave à fond la phase organique avec H20.
Après séchage et évaporation du solvant, le reste, une huile visqueuse, est repris dans 20 ml de CH2CH2 et on y ajoute 150 mg d'acide p-toluènesulfonique. Après 6 heures, on filtre sur gel de silice, et traite le produit brut environ 14 heures à 40"avec 6, 3 g de nBu4NF*3H20 dans 20 ml de THF. Le produit de réaction est réparti entre l'eau et l'éther, la phase organique est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée. La filtration sur silicagel donne 2, 27 g d'une huile, qui contient les trois isomères possibles dus à la double liaison. Pour les équilibrer, on traite avec 200 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 20 ml de CHC13 à 45-500. Après 24 heures, on chromatographie sur une colonne courte de silicagel (éther de pétrole : AcOEt = 7 : 3) et cristallise dans l'hexane.
Une répétition de l'isomérisation avec la liqueur-mere donne en tout 1, 32 g de 1, 2, 3, 4-tétrahydro- 1, 1,4,4-tétraméthyl-6[(E)-α-méthylstyryul]-2-indanol point de fusion 102-103 .
Le produit de depart peut etre obtenu de la
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manière suivante : de l'acide p-bromophény1acétique est transformé en 6-bromo-3, 4-dihydro-1, 1, 4, 4-tétraméthyl-2 (IH)-naphta- 1énone, par alkylation double, transformation dans le
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chlorure d'acide correspondant et reaction tandem de Friedel et Crafts du chlorure d'acide sur de l'isobutylène en présence de catalyseur SnCl. ou AlC13'le produit obtenu, traité par réduction avec NaBH4 et par
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silylation avec du TBDMS-Cl/imidazol donne le [ (6-bromo- 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 1, 4, 4-tétraméthyl- (2-naphtyl)
-oxy]- tert.-butyl-dimethylsilane. La réaction de Grignard avec l'acetaldehyde et oxydation par Mno2 donne le 6'-(ter.-
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butyldimethylsilyloxy)-5'6'. 7'8'-tetrahydro-5', 5', 8',- 8'-tétraméthyl-2-acétonaphtone.
Exemple13-
Par analogie avec l'exemple 12, on obtient à partir de chlorure de benzylmagnésium et de 7'-(ter.-
EMI25.3
butyldiméthylsilyloxy) -S', 6', 7', B'-tétrahydro-S', 5', 8', - 8'-tétraméthyl-2-acétonaphtone le 1, 2, 3, 4-tétrahydro- 1, 1, 4, 4-tétraméthyl-7-C (E)-C-méthylstyryl]-2-naphtalénol, point de fusion 89-91 .
Le produit de départ peut être obtenu de la
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manière suivante : du cyanure de m-bromobenzyle par double alkylation et hydrolyse basique est transformé en acide 2- (m- bromophényle) -2-méthylpropionique, qui, par analogie avec les étapes du procédé décrit dans l'exemple 13, est transformé en 7-bromo-3, 4-dihydro-l, 1, 4, 4-tétramé- thyl-2(1H)-naphtalénone.
Exemple, 14
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144 mg d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium est mise en suspension dans 3 ml de diméthylformamide et on y ajoute 740 mg de diéthylfluorophényl-
<Desc/Clms Page number 26>
méthansphosphonate (préparé à partir de fluorure de benzyle par bromuration radicalaire avec du N- bromosuccinimide et reaction avec du triethylphosphite). Apyres 2 heures d'agitation à tempdrature ambiante, on ajoute goutte AL goutte 1,15 g
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de 5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, S-tétraméthyl-2-acétonaphtone et on chauffe pendant une nuit a 550.
Après refroidissement, on verse sur de l'eau glacée, et extrait avec de l'ether. Après le séchage et l'evaporation de la phase organique, on obtient 1, 3 g de produit brut, qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (dluant mélange hexane/ ester acétique = 99:1) et après recristallisation dans l'hexane, on obtient 77 mg de 6-LTZ)-P-fluoro-
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< t-methylstyry ; L/-1, 2, 5, 4-tetrahydro-1, 1, 4, 4-t < $tra- méthylnaphtalène, point de fusion 1000.
Exemple 15
Par analogie avec l'exemple 1, on obtient bol partir de 21, 9 g de bromure de [1-(1,1,3,3-tétra- méthylindane-2-one-5-yl)éthyl]triphénylphosphonium, 7, 6 g d'éthyl-p-formyl-phénylcarbonate et de 400 ml d'oxyde de butylène après filtration du produit brut sur gel de silice (dluant hexane/ester acétique = 4 : 1) et recristallisation dans le mélange hexane/ester acétique, 3, 4 g d'éthyl-p-[2-(1,1,3, 3-tétraméthyl-2-oxo-5-indanyl)propényl]phényl- carbonate, point de fusion 130-1310.
L'hydrolyse de ce produit avec un excès d'hydroxyde de potassium dans du mélange ethanol/ eau donne après recristallisation dans le mélange
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ester scétique/hexane 1, 7 g de 5- (p-hydroxy-améthy1styryl) -1, 1, Ï, 3-tétraméthyl-2-indanone,
<Desc/Clms Page number 27>
point de fusion 172-175".
Exemple 16
A une suspension de 100 mg d'hydrure de lithiumaluminium dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute tout en refroidissant à la glace une solution delgde
<Desc/Clms Page number 28>
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5- (p-hydroxy--méthylstyryl)-1, 1, 3, 3-tétraméthyl-2-indanone dans 10 ml de tetrahydrofuranne et on agite encore pendant 2 heures à temperature ambiante. Après l'addition goutte à goutte de 30 ml d'acide chlorhydrique 2N à 00, on extrait avec de l'acide acétique, lave la phase organique avec de l'eau, seche et évapore.
Après filtration du produit brut sur gel de silice (éludant mélange hexane/ester acétique = 1 : 1) on cristallise dans le me- lange ester acétique/hexane et on obtient 500 mg de 5- (p-hydroxy-α-méthylstyryl)-1,1,3,3-tétraméthyl-2-indanol sous forme de cristaux incolores, point de fusion 148-
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1490.
Exemple. 17 Par analogie avec l'exemple 2, on obtient à
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partir de bromure de [l- (5, 6, 7, 8-tétrahydro-3-méthoxy- 5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) éthyl]triphénylphosphonium et d'éthyl- (p-formyl-phényl) -carbonate, 1'éthyl [p-[ (E) - 2- (S, 6, 7, 8-tétrahydro-3-méthoxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2naphtyl) propenyl] phenyl] carbonate, point de fusion 122- 1230.
L'hydrolyse de ce produit avec un excès d'hydroxyde de potassium dans un mélange éthanol/eau donne après recristallisation dans le méthanol le p- [ (E)-2-
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(5, 6, 7, 8-tétrahydro-3-méthoxy-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2naphtyl) propenyl] phenol, point de fusion 1810.
Exemple 16 Par analogie avec l'exemple 5, on obtient a
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partir du 7-acétyl-G-chloro-l, 2, 3, 4-tétrahydro-I, 1, 4, 4tétraméthylnaphtalène et du chlorure de benzylmagnésium,
<Desc/Clms Page number 29>
le (E)-6-chloro,-1,2,3,4-tétréhydro-1,1,4,4-tétraméthyl- 7- (-méthylstyryl) naphtalène, point de fusion 114 , à partir du 7-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-6méthoxy-1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène et du chlorure de benzylmagnésium, le (E)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-7-méthoxy-
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6- ( < -methylstyryl)-1, 1, 4, 4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 88-89 et à partir du 7-acétyl-l, 2, 3, 4-tétrahydro-5, 8dimethoxy-1, 1, 4, 4-tétramethylnaphtalène et du chlorure de benzylmagnésium, le (E)-1, 2, 3, 4-tétrahydro-5, 8-dimé- thoxy-6-(α
-méthylstyryl)-1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène, point de fusion 110 .
La préparation de formes utilisables de composés de formule I peut être réalisée de manière habituelle, par exemple a l'aide des exemples ci-dessous.
Exemple A
Des capsules en gelatine dure peuvent etre préparées de la manière suivante :
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<tb>
<tb> Composants <SEP> mq/capsule
<tb> 1. <SEP> poudre <SEP> séchée <SEP> par <SEP> atomisation
<tb> contenant <SEP> 75% <SEP> de <SEP> compose <SEP> I <SEP> 200
<tb> 2. <SEP> Dioctylsulfosuccinate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> 3. <SEP> Carboxyméthylcellulose <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 4, <SEP> 8
<tb> 4. <SEP> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 86, <SEP> 0
<tb> 5. <SEP> Tale <SEP> 8, <SEP> 0
<tb> 6.
<SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnesium <SEP> l, <SEP> Q
<tb> Total <SEP> 300
<tb>
<Desc/Clms Page number 30>
La poudre séchée par atomisation qui est a base de principe actif, de gélatine et de cellulose microcristalline et présente une granulométrie moyenne du principe actif inférieure à 1 pm (mesurée au moyen de la spectroscopie d'autocorrélation) est humidifiée avec une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose de sodium. et de dioctyl sulfosuccinate de sodium et malaxée.
La masse résultante est granulée, séchée et tamisée et le granulé obtenu est mélangé avec de la cellulose microcristalline, du talc et du stearate de magnésium. La poudre est conditionnée dans des capsules de taille 0.
Exemple 8
Des pilules peuvent être préparées de la manière suivante :
EMI30.1
<tb>
<tb> Composants <SEP> mg/pilule
<tb> 1. <SEP> Composé <SEP> I <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> poudre
<tb> finement <SEP> broyée <SEP> 500
<tb> 2. <SEP> Lactose <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 100
<tb> 3. <SEP> Amidon <SEP> de <SEP> meals <SEP> blanc <SEP> 60
<tb> 4. <SEP> Povidone <SEP> K30 <SEP> 8
<tb> 5. <SEP> Amidon <SEP> de <SEP> mals <SEP> blanc <SEP> 112
<tb> 6. <SEP> Tale <SEP> 16
<tb> 7. <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4
<tb> Total <SEP> 800
<tb>
La substance finement broyée est mélangée avec du lactose et une partie de l'amidon de mals. Le mélange est humidifié avec une solution aqueuse de Povidone K30 et malaxée, et la masse résultante est granulée, séchée et tamisée.
Le granulé est mélangé avec le reste d'amidon de mais, de talc et de stéarate de magnésium et comprimé en pilules de taille adéquate.
<Desc/Clms Page number 31>
Exemple C
Des capsules de gelatine souple peuvent être préparées comme suit :
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<tb>
<tb> Composants <SEP> mg/capsule
<tb> 1. <SEP> Composé <SEP> I <SEP> 50
<tb> 2. <SEP> Triglyceride <SEP> 450
<tb> Total <SEP> 500
<tb>
10 g de composé I sont dissous sous agitation, balayage par gaz inerte et à l'abri de la lumière dans un triglycéride à chaîne moyenne. Cette solution est transformée en masse de remplissage de capsule, pour capsule en gélatine souple à 50 mg de principe actif.
Exemple D
Une lotion peut être préparée comme suit :
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<tb>
<tb> Composant
<tb> 1. <SEP> Composé <SEP> I, <SEP> finement <SEP> broyé <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> 2. <SEP> Carbopol <SEP> 934 <SEP> 0,6 <SEP> g
<tb> 3. <SEP> Hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> q. <SEP> s. <SEP> pour <SEP> pH <SEP> 6
<tb> 4. <SEP> Ethanol, <SEP> 94% <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> 5. <SEP> Eau <SEP> déminéralisée <SEP> jusqu'à <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
Le principe actif est incorporé à l'abri de la lumière dans le mélange ethanol 94%/eau. Le Carbopol 934 est ajoute et agite jusqu'à gélification complète et le pH est ajuste à l'aide d'hydroxyde de sodium.