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La présente invention a pour objet un procédé de pré- paration de certaines amines 1-phénylcyclohexyliques mono-N-subs- tituées et de leurs sels d'addition acide.
Les amines 1-phénylcyclohexyliques mono-N-substituées auxquelles se rapporte la présente invention répondent,, sous forme de leur base-libre, à la formule
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où R est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical allyle ou un radical alcoxy-alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoxy et 2 à 3 atomes de carbo-
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ne dans le groupe alcoyle- Parmi les sels d'addition acide de ces amines., on citera par exemple, les sels d'acides minéraux tels . que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate et le phosphate;
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des sels d-lacidesorganiques tels que le succinate, le benzoate, l'acétate, le -toluène-sulfonate, le benzène-sulfonate; ainsi que des sels obtenus avec d'autres acides tels que le sulfamate.
Suivant la présente invention, on prépare des produits de la formule ci-dessus en introduisant un groupe phénylique sur l'atome de carbone du noyau cyclohexylique d'une base de Schiff,
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dérivant de la cyèloliexanone de formule
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ou R a la même signification que celle indiquée ci-dessus. On effectue cette introduction en faisant réagir la base de Schiff dérivée de la cyclohexanone, avec un halogénure phénylique de magné- sium ou un composa phénylique de métal alcalin tel que le lithium
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phény1ique! "le potassium phénylique ou le sodium phénylique, puis en traitant avec de l'eau le produit obtenu.
On peut effectuer la phase initiale de la réaction dans des conditions anhydres, dans un
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solvant organique inerte tel que l'éther, le benzène., le toluène, le xylène, etc. LH température de la réaction n'est pas particulière- ment cri tiqtte et elle peut varier entre 0 et 100 0.
Losrqu'on applique le procédé décrit ci-dessus, on obtient habituellement les produits' sous forme de base libre. On peut préparer les sels d'addition acide à partir de la base libre, par réaction avec l'acide organique ou inorganique correspondant..
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Les aminés 1-phénylcyclohexyliques mono-N-substituées suivant la présente invention et leurs sels non toxiques d'addi- tion acide possèdent des propriétés médicales utiles. Un "sel
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non toxique d-ladcutîon acide d'aminés 1-phénylcyclohexyliques mono-N-substituéeg suivant la présente invention, comprend l'un ou l'autre sel d'addition acide, qui n'est pratiquement pas plus
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toxique qu'un poids égal de l'aminé 1-phénylcyclohexylique mono-N-substituée elle-même* Panni ces sels, on citera, par exemple, le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le sulfamate, l'acétate,le phosphate, le succinate, le tartrate, le p-toluène- sulfonate,le benzène-sulfonate, etc.
Lorsqu'ils sont administrés à un animal vivant ou à une personne, ces produits exercent un effet sédatif sur le système nerveux central. En variant la quantité de produit administré, on peut obtenir différents degrés d'effet sédatif sur le système nerveux central, ces degrés se manifestant eux-mêmes par des effets allant de 1'euphorie à l'état de dépression et à l'état cataleptique. Les produits peuvent être utilisés pour le traitement de l'hyper-excitabilité chez les animaux etchez l'homme.
Lorsqu'il s'agit d'animaux, ces produits ont une grande valeur au point de vue pratique, car ils permettent de traiter, d'enfermer et/o de transporter des animaux, qui, en d'autres conditions, risqueraient de blesser les personnes et eux-mêmes également. On peut utiliser ces produits pour calmer l'hyper-excitabilité chez l'homme.
Lorsqu'il s'agit d'hyper-excitabilité se manifestant par une agres- sivité, ces produits présentent une grande valeur d'ordre pratique si le patient doit être enfermé, car ils permettent de procéder à cette opération sans danger pour le malade,ni pour les personnes chargées de le soigner. On peut également utiliser les produits de la présente invention comme anesthésiques, en chirurgie animale et humaine, car ils peuvent être employés pour obtenir un état cataly. tique. A cet effet, ils peuvent être utilisés seuls ou avec d'autres agents anesthésiques.
Lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres agents anesthésiques, en particulier ceux du type acide barbiturique, ils exercent l'effet des autres agents anesthésiques, permettant ainsi d'employer des quantités beaucoup plus faibles et réduisant, par conséquent, les effets secondaires inopportuns qui peuvent se produire, comme par exemple la dépression respiratoire.
Le dosage des produits varie évidemment suivant le mode d'application, le sujet à traiter et l'effet désiré. On peut ,obtenir un état cataleptique chez les chiens,. en administrant,
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par voie buccale, 3 à 10 mg/kg ou, par injection intramusculaire, 2 à 10 mg/kg; chez les ahats, en administrant,l à 5 mg/kg par voie buccale ; chez les singes, en administrant 5 à 20 mg/kg, par voie intrapéritonale ou 0,65 à 5 mg/kg par injection int raveineuse et, chez l'homme adulte, en administrant 0,1 mg à 1,5 mg/kg par in- jection intramusculaire et 0,1 à 1 mg/kg par injection intraveineuse. i On peut obtenir un effet euphorique chez l'homme, en administrant, par voie buccale, 0,75 à 10 mg.
Lorsqu'on utilise les produits pour augmenter l'effet. des agents anesthésiques, la dose par voie buccale pour les adultes, est comprise entre 5 et 50 mg. Pour pratiquer une opération chirurgicale chez les chiens, il faut, à cet effet, employer une dose de 3 à 10 mg/kg par injection intramusculaire.
Chez l'homme. des doses intraveineuses augmentant de 0,5 à 1 mg, jusqu'à ce qu'on obtienne une dose totale d'environ 1 mg/kg, bloquent, environ en une heure, d'une manière relativement complète, tous les types d'énergie vitale, sans que le patient perde complè- tement connaissance et sans affaiblir fortement les réflexes nor- maux de la circulation et de la respiration, de sorte que l'on peut ' pratiquer d'importantes opérations sur n'importe quelle partie du corps et dans les cavités abdominales ou thoraciques. Les produits peuvent être également utilisés pour atténuer les douleurs de l'accouchement.
Les produits que l'on utilise de préférence suivant la présente invention sont l'éthylamine l-phénylcyclohexylique, l'isopropylamine l-phénylcyclohexylique, la n-propylamine 1- phényleyclohexylique., la r -méthoxypropylamine 1-phénylcyclohexy- lique ou leurs sels non toxiques d'addition acide.
On peut appliquer et administrer ces produits sous l'une ou l'autre forme pharmaceutique habituelle, c'est-à-dire en tablettes¯, en capsules remplies de liquide ou de produit sec, en solutions aqueuses ou non aqueuses pour administration par voie buccale ou parentérale, en dragées, en suppositoires pour administra- tion par vole rectale et en inhalations, en gelées et en pulvéri- sations pour administration nasale.
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La présente invention peut être illustrée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1.-
On laisse reposer, pendant 16 heures, un mélange de composant de 100 g d'éthylamine anhydre et de 2?0 g de cyclo- hexanone. On agite vigoureusement le mélange réactionnel avec de 7.'hydroxyde de potassium solide et l'on élimine la couche hui- leuse par décantation. La distillation sous vide de la couche huileuse donne l'éthylamine de N-cyclohexylidène désirée.
Point d'ébullitin: 68-75 C à 22 mm.
On ajoute, goutte à goutte, à 0 C, une solution de lithium phénylique, préparée à partir de 11,2 g de lithium et de 76 ml de bromobenzène dans 500 ml d'éther, à une solution de 51 g d'éthyl- amine de N-cyclohexylidène dans 500 ml d'éther. Lorsque l'addition , est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant une heure, puis on le décompose par addition d'eau. On élimine la couche d'éther, on la lave à l'eau et on la sèche. On évapore l'éther et l'on distille le résidu sous vide, pour obtenir l'éthylamine 1- phénylcyclohexylique désirée. Point d'ébullition: 104-108 C à 2,5 mm.
On prépare le chlorhydrate d'éthylamine 1-phénylcyclo- hexylique en dissolvant la base libre dans un excès d'acide chlorhy drique isopropanolique, en précipitant le sel à 1?éther et en re- cristallisant le produit ainsi obtenu, dans un mélange d'éther et d'isopropanol. Point de fusion : 236-237 C.
EXEMPLE 2. -
On ajoute 98 g de cyclohexanone à 90 ml d'allylamine, à 0-5 C. On laisse reposer le mélange pendent 1 heure, puis on l'agite avec des pastilles d'hydroxyde de sodium. On élimine la couche aqueuse et l'on distille l'huile sous vide pour obtenir l'allylamine de N-cyclohexylidène désirée. Point d'ébullition: 90-92 C à 20 mm.
On ajoute lentement 87 g d'allylamine de N-cyclohexy- lidène dans 150 ml d' éther, à une solution de lithium phénylique
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(préparée à partir de 125 ml de bromobenzène et de 18,2 g de lithium dans 1000 ml d'éther). On reflue le mélange réactionnel pendant 1 heure, puis on le décompose par addition.d'eau. On élimine la couche d'éther, on la lave à l'eau, on la sèche et l'on évapore l'éther. La distillation sous vide du résidu donne l'allylamine 1-phénylcyclohexylique désirée. Point d'ébullition :
120-123 C. à 3 mm.
On prépare le chlorhydrate d'allylamine 1-phénylcyclo- hexylique en dissolvant la base libre dans un excès d'acide chlor- hydrique isopropanolique et en précipitant le sel à l' éther.
Après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther, le sel a un point de fusion de 208-209 C.
On prépare le bromhydrate d'allylamine 1-phénylcyclo- hexylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide bromhydrique sec. On purifie le produit brut ainsi obtenu par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
EXEMPLE 3.-
On soumet, à une distillation azéotropique, un mélange se composant de 52 ml de cyclohexanone, de 45 g de r-méthoxy- propylamine et de 200 ml de benzène, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus écoulement d'eau. On distille le benzène du mélange réactionnel et on le remplace par un volume égal d' éther, pour obtenir une solu- tion éthérée de la base de Schiff de cyclohexanone et de r-méthoxy- propylamine.
On ajoute, goutte à goutte, la solution d'éther pré- parée ci-dessus à une solution de lithium phénylique (préparée à partir de 18,2 g de lithium, 125 ml de bromobenzène et 800 ml d'éther) et on :reflue le mélange réactionnel pendant 20 minutes. On décompose le mélange réactionnel par addition d'eau; on élimine la couche d'éther et on extrait la phase aqueuse à l'éther. On sèche la couche d'éther et les produits d'extraction combinés, on évapore l'éther et on distille le résidu sous vide, pour obtenir la r -méthoxy. propylamine l-phénylcyclohexylique désirée. Point d'ébullition:
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142-146 C à 2,5 5 Lui.
On dissout 10 g de r -méthoxypropylamine l-phénylcy- clohexylique dans 100 ml d'éther et on traite la solution avec . un excès d'acide chlorhydrique isopropanoliqueo On recueille le produit, c'est-à-dire le chlorhydrate de r -méthoxypropylamine 1-phénylcyclohexylique, et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'ispropanol et d'éther. Point de fusion : 193 C.
On peut préparer le sulfate de r -méthoxypropylamine 1-phénylcyclohexylique en dissolvant la base dans une solution éthanolique contenant 1 équivalent d'acide sulfurique. On précipi- te le sel par addition d'éther et on le purifie par recristallisa- tion dans un mélange de méthanol et d' éther.
EXEMPLE
On soumet à une distillation azéotropique, un mélange se composant de 49 g de cyclohexanone, de 60 g de ? -isopropoxy- propylamine et de 250 ml de benzène, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus écoulement d'eau., pour obtenir une solution contenant la base de Schiff de r -isopropoxypropylamine et de cyclohexanone.
On élimine le benzène par distillation et on le remplace par un volume égal d'éther. Tout en agitant, on ajoute, goutte à goutte,, la solution d'éther ainsi obtenue, à 0,75 mole (63 g) de lithium phénylique dans 600 ml d'éther.. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures, on le décompose par addition d'eau et on sépare la couche d'éther. On sèche la couche d'éther, on évapore l'éther et on distille le résidu sous vide pour obtenir la r-isopropoxypropyl- amine 1-phénylcyclohexylique désirée . Point d'ébullition: 132-136 C à 0,1 mm.
On peut préparer le chlorhydrate de r -isopropoxypropyl= amine 1-phénylcyclohexylique en ajoutant la base libre à un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique et en précipitant le sel à l'éther. On purifie le sel brut ainsi obtenu par recris- tallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
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EXEMPLE 5.-
On soumet, à une distillation azéotropique, un mélan- ge se composant de 60 g de f3-méthoxyéthy1amine, de 83 ml de cyclohexanone et de 250 ml de benzène, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus écoulement d'eau. On distille le benzène du mélange réactionnel, contenant la base de Schiff de cyclohexanone et de p-méthoxy-éthylamine et on le remplace par un volume égal d'éther. On ajoute, goutte à goutte, la solution d'éther ainsi obtenue,à 101 g de lithium phénylique dans 1 litre d'éther et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures. On décompose le mélange réactionnel par addition d'eau, on sépare la couche d' éther et on la lave à l'eau.
Après séchage, on distille l'éther de la solution'et on distille le résidu sous vide, pour obtenir la ss- méthoxy-éthylamine 1-phénylcyclohexylique désirée. Point d'ébulli- tion : 102-105 C à 1 mm.
On peut obtenir le chlorhydrate de p-méthoxy-éthyl- amine 1-phénylcyclohexylique en ajoutant la base libre à un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique, puis en précipitant le sel à l'éther. Après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther, le sel a un point de fusion de 201-202 C.
On peut préparer le p-toluène-sulfonate de p-méthoxy- éthylamine 1-phénylcyclohexylique en dissolvant la base libre dans de l'isopropanol et en ajoutant la solution à une solution isporpopanolique contenant un excès d'acide p-toluène-sulfonique.
On précipite le sel par addition d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
EXEMPLE 6. -
On laisse reposer pendant une nuit, dans un flacon bouché, à la température ambiante, un mélange se composant de 196 g de cyclo- hexanone et de 150 g d'isopropylamine. On agite vigoureusement le mélange réactionnel avec 200 g d'hydroxyde de potassium solide et on élimine la couche organique par décantation. Après avoir laissé reposer pendant une nuit, on agite à nouveau la couche organique avec 200 g d'hydroxyde de potassium solide, on la sépare, puis on la
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distille sous pression réduite, pour obtenir l'isopropylamine de
N-cyclohexylidène désirée. Point d'ébullition: 66-8 C à 20 mm.
Tout en agitant, on ajoute 139 g d'isopropylamine de N-cyclohexylidène dans 400 ml d'éther, à 1,5 ml de lithium phénylique dans 1,5 litre d'éther et on agite le mélange réac- tionnel pendant quatre leures. On décompose le mélange réactionnel en ajoutant prudemment 500 ml d'eau et on sépare la couche d'éther.
Après séchage sur du carbonate de potassium, on évapore l'éther et on distille le résidu sous vide, pour obtenir l'isopropylamne
1-phénylcyclohexylique désirée. Point d'ébullition: 99-101 C à
0,9 mm.
On prépare le chlorhydrate d'isopropylamine 1-phényl- cyclohexylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydri- que sec. On purifie le produit brut ainsi pbtenu, par recristalli- sation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion: 234-235 C.
On peut préparer le benzène-sulfonate d'isopropylamine '
1-phénylcyclohexylique en dissolvant la base libre dans une petite quantité d'isopropanol et en ajoutant la solution à une solution isopropanolique contenant un excès d'acide benzène-sulfonique.
On précipite le sel brut par addition d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther..
EXEMPLE 7.-
On reflue sous un collecteur d'eau, un mélange de 196 g de cyclohexanone, de 146 g de n-butylamine et de 600 ml de benzène, jusqu'à ce qu'on ait éliminé 36 ml d'eau. On ajoute la solution de n-butylamine de cyclohexylidène à une solution agitée et préalable- ment préparée, se composant de trois moles de lithium phénylique dans 3 litres d'éther. On agite la solution obtenue et on la reflue pendant deux heures, puis on l'a décompose en ajoutant prudemment
500 ml d'eau. Après avoir agité vigoureusement, on élimine la couche organique et on l'évapore au bain de vapeur*' On distille le résidu sous pression réduite, pour obtenir la n-butylamine 1-phényl-
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cyclohexylique pure.
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R E V E N D I C A T I 0 N S. ----------------------------
1.- Procédé de préparation de composés d'amine cyclo- hexylique, caractérisé en ce qu'on introduit un groupe phénylique sur 1'atome-de carbone du noyau cyclohexylique d'une base de Schiff dérivant d'une cyclohexanone de formule
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de façon à obtenir un composé d'amine 1-phénylcyclohexylique mono- substituée de formule
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en faisant éventuellement réagir ensuite le composé d'amine 1- phénylcyclohexylique mono-substituée avec un acide, pour obtenir
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son sel d'addition acide correspondant., li représentant, dans cette formule, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical allyle ou un radical alcoxy-alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoxy et 2 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoyle.