SE468047B - Tetrahydronaftalen- och indanderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och ett farmaceutiskt preparat - Google Patents

Tetrahydronaftalen- och indanderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och ett farmaceutiskt preparat

Info

Publication number
SE468047B
SE468047B SE8702109A SE8702109A SE468047B SE 468047 B SE468047 B SE 468047B SE 8702109 A SE8702109 A SE 8702109A SE 8702109 A SE8702109 A SE 8702109A SE 468047 B SE468047 B SE 468047B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
tetrahydro
tetramethyl
methylstyrene
group
naphthalene
Prior art date
Application number
SE8702109A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8702109L (sv
SE8702109D0 (sv
Inventor
M Klaus
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH2091/86A external-priority patent/CH670630A5/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SE8702109D0 publication Critical patent/SE8702109D0/sv
Publication of SE8702109L publication Critical patent/SE8702109L/sv
Publication of SE468047B publication Critical patent/SE468047B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/035—Halogenated hydrocarbons having aliphatic unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/45—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing nine carbon atoms
    • C07C13/465—Indenes; Completely or partially hydrogenated indenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/47—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing ten carbon atoms
    • C07C13/48—Completely or partially hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/24—Halogenated aromatic hydrocarbons with unsaturated side chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/36—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.4.0) system, e.g. naphols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

15 20 4 6 8 Û 4 7 2 eller alkoxi med upp till 10 C-atomer. Rj och Re är företrädesvis väte.
Uppfinningen avser vidare ett förfarande för framställning av föreningar- na med formeln I, farmaceutiska preparat på basis av föreningarna med formeln I, föreningarna med formeln I vid behandling av profylax av neoplasier och dermatoser liksom användning av föreningarna med formeln l vid framställning av farmaceutiska preparat för behandling och profylax av sådana sjukdomar.
Föreningarna med formeln I kan enligt uppfinningen erhållas genom att man omsätter en förening med den allmänna formeln Rs x fl / / Z | II \ Y \ H4 RS III varvid antingen A betecknar en av grupperna -CH(R3)P+(Q)BY_ eller -CH(R3)-P(O)(OAlk)2, och B 1-CO-; eller 31 betecknar en grupp Rz A betecknar en grupp R -CO- och B betecknar en av grupperna -cHlR2)P*(Q)3Y' eller -CHlRÅ-Ploxoilxlloz eller -cl-llnzlflvlgnel; eller A betecknar en grupp -CH(R31)Mgl-ial och B betecknar en grupp R2-CO-; varvid i de ovan angivna formlerna Q är aryl; Y' är anjonen av en organisk eller Oorganisk syra; Aik är en lägre-alkylgrupp; Hal är halogen; Rzl och R3l är väte, trifluormetyl eller lägre-alkyl; och RI, Rz, RB, Rg, Rj, X, Y, Z och m har den ovan angivna betydelsen och 1,2,3,4-tetrahydro-l,l,Llß-tetrametyl-ó-(ol-metyl- styryl)naftalen och dess i den terminala fenylringen hydroxylerade derivat är undantagna från framställningen, varpå om så önskas en nitrogrupp RI reduceras till en aminogrupp, om så önskas en aminogrupp RI mono- eller di-alkyleras, .om så önskas en i Z ingående karbonylgrupp reduceras till en hydroxigrupp och om så önskas en i Z ingående 10 15 20 25 30 35 3 dee 047 hydroxigrupp alkyleras eller acyleras.
Omsättningen av föreningarna med formlerna II och III kan utföras enligt kända metoder för \Vittig-, l-lorner- eller Grignard-reaktionerna.
Vid Wittig-reaktionen, dvs. vid användning av en förening med formeln II med A=-cHlR3)P*(Q)3Y' eller med formeln lll med ß =-cH omsätts komponenterna med varandra i närvaro av ett syrabindande medel, t.ex. i närvaro av en stark bas, som t.ex. butyllitium, natriumhydrid eller natriumsal- tet av dimetylsulfoxid, företrädesvis dock i närvaro av en eventuellt med lägre- alkyl substituerad etylenoxid, såsom l,2-butylenoxid, eventuellt i ett lösnings- medel, t.ex. i en eter, såsom dietyleter eller tetrahydrofuran, eller i ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, i ett temperaturomrâde som ligger mellan rumstemperatur och reaktionsblandningens kokpunkt.
Av de oorganiska syraanjonerna Y' är klor- och bromjonen eller hydrosulfatjonen föredragen, och av de organiska syraanjonerna tosyloxijonen.
Arylgruppen Q är företrädesvis en fenylgrupp eller en substituerad fenylgrupp, såsom p-tolyl.
Vid Horner-reaktionen, dvs. vid användning av en förening med formeln II med A = -CHlRÅ-Plollolslk), eller fermeln lll med ß e-cllllzh-Ploxomloz, kondenseras komponenterna med hjälp av en bas och företrädesvis i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel, t.ex. med hjälp av natriumhydrid i bensen, toluen, dimetylformamid, DMSO, tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimetoxietan, eller också med hjälp av ett natriumalkoholat i en alkanol, t.ex. natriummetylat i metanol, i ett temperaturområde som ligger mellan Oo och reaktionsblandningens kokpunkt.
Alkoxigrupperna OAlk är företrädesvis lägre-alkoxigrupper med 1-6 kolatomer, såsom metoxi eller etoxi.
Omsättningen av en förening med formeln II med A = -CH(R31)MgI-lal resp. med formeln III med B = -CH(R21)Mgl-Ial kan utföras på i och för sig känt sätt under betingelserna för en Grignard-reaktion, t.ex. i en eter, såsom dietyleter eller tetrahydrofuran, vid rumstemperatur och anslutande vatten- avspjälkning med sura agens, t.ex. med organiska syror, såsom p-toluensulfon- syra.
Föreningar med formeln I, som innehåller en aminogrupp i fenylringen (dvs. i vilka en grupp RI är amino), framställs lämpligtvis via motsvarande nitroföreningar. En i en förening med formeln I ingående nitrogrupp kan på i och för sig känt sätt överföras till en aminogrupp genom reduktion, t.ex. med nascerande väte. En i en förening I närvarande aminogrupp kan på i och för sig känt sätt mono- eller dialkyleras, t.ex. genom behandling med alkyleringsmedel, såsom alkylhalogenider eller -sulfater, eller genom reduktiv alkylering med 10 15 20 25 30 35 4 6 8 0 4- 7 u aldehyder, såsom formaldehyd eller acetaldehyd, och natriumcyanoborhydrid.
Reduktionen av en i Z ingående karbonylgrupp liksom alkyleringen och acyle- ringen av hydroxigrupper kan likaså utföras på i och för sig känt sätt. Exempelvis kan en karbonylgrupp reduceras till en hydroxigrupp genom behandling med reduktionsmedel, såsom natriumborhydrid.
Föreningarna med formeln I kan föreligga i trans- eller cis-form. Vid framställningen bildas de övervägande i trans-formen. Eventuellt bildade cis- andelar kan om så önskas avskiljas påi och för sig känt sätt.
Utgångsföreningarna med formlerna II och III kan, såvida deras framställ- ning inte är känd eller är beskriven nedan, framställas analogt med kända metoder eller de nedan beskrivna metoderna.
Föreningarna med formeln I är terapeutiskt verksamma. De har särskilt anti-seborroiskt, anti-keratiniserande, anti-neoplastisk och anti-allergisk/anti- inflammatorisk verkan, som kan visas med de nedan beskrivna försöksanord- ningarna: A) Den anti-keratiniserande effekten kan bestämmas enligt följande proce- dur på rinomusmodell. Huden hos rinomusen utmärks av närvaro av med keratin fyllda utriculi i epidermis och subkutana cystor, vilka båda härrör från hårfolliklar. Tillförsel av retinoider leder till en hyperproliferation av epidermis och den epiteliala beklädnaden av utriculi. Förtjockningen av epidermis och reduktionen av storleken på utriculi leder till en normalisering av epitelskiktets förändrade struktur. Daglig topisk applikation av 0,1 ml/cmz hud hos rinomusen av en 3%-ig acetonlösning av en verksam försöksförening under 3 veckor resp. oral tillförsel i jordnötsolja 3 gånger per vecka under 3 veckor leder till en signifikant proliferation av epidermis och markant minskning av de med keratin fyllda utriculi.
B) Effekten vid hindrande av kemiskt inducerade mammatumörer kan bestämmas med följande procedur. I-lonliga Sprague-Dawley-råttor hålls under temperatur- och ljuskontrollerade betingelser med fri tillgång till dricksvatten och foder. I en ålder av 50 dagar administreras 15 mg av i jordnötsolja löst dimetylbens(a)antracen till varje råtta med hjälp av en magsond. Behandlingen med försöksföreningarna börjar l dag efter administreringen av karcinogenen.
Försöksdjurens kroppsvikter registreras, och tumörerna palperas en gång per vecka och mäts med ett skjutmått. Volymerna beräknas enligt formeln dz, varvid D betecknar den större och d den mindre diametern hos tumörellipsoiden.
Försöket avslutas och utvärderas efter ll veckor. I detta försök använder man förutom 30 kontrolldjur, som uteslutande får normalt foder, följande två grupper av försöksdjur: 10 15 20 25 30 35 468 047 5 1. 33 råttor till vilka man blandat med fodret dagligen administrerar 30 mg/kg försöksförening. 2. 36 råttor till vilka man blandat med fodret dagligen administrerar 90 mg/kg försöksförening.
C) Effekten på tumörer kan vidare bestämmas med transplantabelt kondro- sarkom på råtta enligt följande metod. Den fasta tumören från ett donatordjur finfördelas och suspenderas i fosfatbuffert/koksaltlösning. 0,5 ml av den 30%-iga tumörgröten implanteras subkutant i albinoråttor.
De transplanterade råttorna fördelas på försöksgrupper om 8 djur.
Försöksföreningarna suspenderas i jordnötsolja och administreras oralt under 21+ dagar fem gånger per vecka med hjälp av svalgsond. Tumörerna skärs ut och vägs dag 21+. Resultaten uttrycksi kvoten C/T, som beräknas på följande sätt: C/T = Genomsnittlig tumörvikt för kontrolldjur Genomsnittlig tumörvikt för behandlade djur D) Den antimetaplastiska effekten kan även bestämmas enligt följande metod på råttor. Honliga Holtzmann-råttor med en vikt av ca 100 g ovarektome- ras under tiogenalnarkos efter en tillvänjningstid av 8 dagar och sätts efter ytterligare 11+ dagar in i försöket. Djuren placeras två och två i en bur med fri tillgång till foder, som innehåller ca 2000 IE analytiskt bestämt vitamin A. Före oral administrering av testföreningen behandlas djuren 6 på varandra följande dagar dagligen subkutant med 1 pg östradiolbensoat och 250 pg testosteron- propionat, löst i 0,1 ml sesamolja. Den parenterala hormonapplikationen leder till utveckling av ett rent flakstadium i vaginalområdet, dvs. en skvamös metaplasi. 2 dagar efter den orala administreringen av testsubstansen avläses reaktions- resultatet åter på vaginalepitelet. För beräkning av den genomsnittliga verk- samma dosen utnyttjas ytmetoden enligt Behrens och Kärber.
E) Effekten av föreningarna I på sebum-utsöndringen hos råttor bestämdes enligt följande procedur. Hanråttor med ungefär 50-60 g kroppsvikt kastrerades i en ålder av 21-22 dagar. En vecka efter denna operation tvättade man råttorna i en reningslösning för att avlägsna sebum, som utsöndrats före testperioden. Till en grupp av råttor administrerades enbart de använda bärarmaterialen. En ytterligare grupp av råttor fick samtidigt dessutom 100 pg testosteronpropionat i 0,2 ml sesamolja per råtta och dag. Till en ytterligare grupp av råttor admini- strerades dagligen per råtta 100 pg testosteronpropionat i 0,2 ml sesamolja subkutant och försöksföreningarna i olika doser i 0,2 ml propylenglykol oralt.
Råttorna behandlades på så sätt under 11+ dagar. Den 15:e dagen avlägsnades sebum från hudytan och pälsen genom att man nedsänkte hela kroppen av försöksdjuren i en bestämd volym aceton och badade den däri under 2 minuter. 10 l5 20 25 468 047 6 En alikvot av lösningsmedelsbadet indunstades, och den fasta återstoden bestämdes gravimetriskt. Inhiberingen av den testosteronstimulerade ökningen av sebumutsöndringen jämfört med motsvarande värden för råttor som endast behandlats med testosteronpropionat användes som mått på effekten.
Resultaten av dessa försök A-E med föreningar med formeln I är uppförda i de nedanstående Tabellerna I-V.
Tabell I A) Anti-keratiniserande effekt på rinomus Förening Dos Diameter för Reduktion (mg/kg) utriculus (pm) (96) | p.o. a g o 151 21 400 1 17 b 0 168 133 125 27 Tabell II B) Profylax av kemiskt inducerad mammatumör Förening Dos Råttor med Genomsnittligt Genomsnittlig (mg/kg) tumörer antal tumörer tumörvolym per p.o. (96 av per råtta råtta i mm3 kontroller] [96 av kontroller [96 av kontroller) a 30 72 47 22 90 69 '42 22 Tabell III C) Effekt på transplantabelt kondrosarkom hos råtta Förening Dos Kvot C/T mellan tumörvikt för obehandlade (mg/kg) kontrolldjur och för behandlade djur i p.o. d l 120 1,6 10 15 20 25 30 .Du CN OO C) 4.\. \: 7 Tabell IV D) Antimetaplastisk effekt på råtta Förening Relativ aktivitet all-trans-retinsyra 1 a 0,87 Tabell V E) l-Iämning av sebumproduktionen hos råtta Förening Dos Hämning av testosteronstimulerad fpg/ råtta ] sebum-sekretion P-O- (96) a 100 67 c 100 71 e 100 71 a: (E)-6-(p-Fluor-cz-metylstyryD-1,2,3,4-tetrahydro-1,l,4,l+-tetramety1- naftalen . b: l,1,3,3-Tetrametyl-5- ((E)-u-metylstyryl )indan c: (EPó-(P-Jod-a-metylstyryD-l,2,3,4-tetrahydro-l ,l,4,4-tetramety1- naftalen d: (E)-6-(p-Klor-a-metylstyryl)-1,2,3,l+-tetrahydro-1,1 Jfilæ-tetrametyl- naftalen e: l,2,3,l;-Tetrahydro-l,1,li,l+-tetrametyl-6-(a-metylstyryl)-7-oktylnaftalen Föreningarna med formeln I kan användas för topisk och systemisk terapi av benigna och maligna neoplasier, av premaligna lesíoner samt vidare även för systemisk och topisk profylax av de angivna affektionerna.
De är vidare lämpade för topisk och systemisk terapi av akne, psoriasis och andra dermatoser som framskrider med en förstärkt eller patologiskt förändrad förhorning liksom även av inflammatoriska och allergiska dermato- logiska affektioner. Förfarandeprodukterna med formeln I kan vidare även användas för bekämpning av slemhinnesjukdomar med inflammatoriska eller degenerativa resp. metaplastiska förändringar.
Medlen kan administreras enteralt, parenteralt eller topiskt. För enteral applikation lämpar sig t.ex. medel i form av tabletter, kapslar, dragéer, siraper, 10 15 20 25 30 35 4es 047 8 suspensioner, lösningar och suppositorier. För parenteral applikation är medel-i form av infusions- eller injektionslösningar lämpade.
De doseringar, i vilka preparaten administreras, kan variera beroende på användningsslag och användningsväg liksom med patienternas behov. I allmänhet kommer för vuxna dagsdoser av cirka 0,1-50 mg/kg, företrädesvis 1-15 mg/kg ifråga.
Preparaten kan administreras i en eller flera doseringar. En föredragen tillförselform är kapslar med en halt av ca 5-200 mg aktiv substans.
Preparaten kan innehålla inerta eller också farmakodynamiskt aktiva tillsatser. Tabletter eller granuler t.ex. kan innehålla en rad av bindemedel, fyllmedel, bärarsubstanser eller spädningsmedel. Flytande preparat kan exempel- vis föreligga i form av en steril, med vatten blandbar lösning. Kapslar kan vid sidan av den aktiva substansen dessutom innehålla ett fyllmaterial eller förtjockningsmedel. Vidare kan smakförbättrande tillsatser liksom substanser som vanligtvis används som konserverings-, stabiliserings-, fukthållnings- och emulgermedel och vidare även salter för förändring av det osmotiska trycket, buffertsubstanser och andra tillsatser vara närvarande.
De ovan nämnda bärarsubstanserna och spädningsmedlen kan bestå av organiska eller oorganiska ämnen, t.ex. av vatten, gelatin, mjölksocker, stärkel- se, magnesiumstearat, talk, gummi arabicum, polyalkylenglykoler och liknande.
En förutsättning är att alla hjälpsubstanser som används vid framställningen av preparaten är ogiftiga.
För topisk användning används de aktiva substanserna lämpligtvis i form av salvor, tinkturer, krämer, lösningar, lotioner, sprayer, suspensioner och liknande. Föredragna är salvor och krämer samt lösningar. Dessa för topisk användning avsedda preparat kan framställas genom att man iblandar förfarande- produkterna som verksam beståndsdel i icke-toxiska, inerta, för topisk behandling lämpade, fasta eller flytande bärare, som i och för sig är sedvanliga i sådana preparat.
För topisk användning ägnar sig lämpligtvis ca 0,1-5%-iga, företrädesvis 0,3-296-iga lösningar, liksom ca 0,l-5%-iga, företrädesvis ca 0,3-2%-iga salvor eller krämer.
Till preparaten kan eventuellt ett antioxidationsmedel, t.ex. tokoferol, N-metyl-g-tokoferamin liksom butylerad hydroxianisol eller butylerad hydroxi- toluen tillsättas.
De nedanstående exemplen belyser uppfinningen ytterligare. Temperatu- rerna är angivna i Celsius-grader. 10 15 20 25 30 35 9 468 047 ExemEel 1 ' 45 g [l-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyll-trifenyl- fosfoniumbromid suspenderas i 200 ml 1,2-butylenoxíd. Efter tillsats av 8 g 4- fluorbensaldehyd kokar man blandningen under 16 timmar vid återflöde. Efter kylning häller man den klara, gulaktiga lösningen i 1 liter metanol/vatten (6:4) och extraherar flera gånger med hexan. Den organiska fasen tvättas tre gånger med vatten och indunstas efter torkning med natriumsulfat. Den kristallina återstoden kan omkristalliseras ur hexan och ger 11,2 g (E)-6-(p-fluor-a- metylstyryl)-1,2,3,l+-tetrahydro-1,lJblß-tetrametylnaftalen som färglösa kristal- ler, smäupunkf 99-1o1°.
På analogt sätt får man (E)-6- (p-klor-a-metylstyryl ] - 1,2,3,l+-tetrahydro- 1,1 ßß-tetrametylnaftalen, smäupunk: 125-1ze°; (E)-6- [p-jod-a-metylstyryl ]-1,2,3,l+-tetrahydro-1, lßA-tetrametyl- naftalen, smältpunkt 1214-1260; (E)-6- (p-nitro-a-metylstyryl )-l,2,3,4-tetrahydro-1,1,l+,4-tetrametyl- nafiaien, smältpunkt lea-isf; (E)-6- f 2-( 4-bifenylyl)-1-metylvinyl ]-1,2,3,l+-tetrahydro-1,1,4,l4-tetrametyl- naftalen, smältpunkt 127-1280; (E)-6- [m-fluor-a-metylstyryl ]-1,2,3,lß-tetrahydro-1,1,4,4-tetrametyl- naftalen, smältpunkt 72-73°; (EPS- ( m-brom -a-metylstyryl ]-1,2,3,l+-tetrahydro-1,1,4,l+-tetrametyl- naftalen, smältpunkt 98-99°; (E)-6- [o-fluor-a-metylstyryl ]-1,2,3,l+-tetrahydro-1,1,4,4-tetrametyl- naftalen, smältpunkt 75-770; (E)-6- (o-brom-a-metylstyryl ]-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,l+,4-tetrametyl- naftalen, smältpunkt 614-660; 1,1,3,3-tetrametyl-5- [(E)-c:-metylstyryl]indan, smältpunkt LI-S-SOO; 1,1,3,3-tetrametyl-5- f(E)-a-metyl-p-nitrostyryl ]indan, smältpunkt l49-150°; 5-(p-fluor-oL-metylstyryD-1,1,3,3-tetramety1indan, smältpunkt 75-770; S-(p-klor-a-metylstyryl)-1,1,3,3-tetramety1indan, smältpunkt 96-98°; 5-(p-jod-oz-metylstyryD-1,1,3,3-tetrametylindan, smältpunkt 129-1310; ExemEel 2 358 g fl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,S-tetrametyI-Z-naftyD-etylhrifenyl- fosfoniumbromid suspenderas i 600 ml tetrahydrofuran och försätts vid 00 med 400 ml n-butyllitium (1,6 molar i hexan). Efter 30 minuters omrörning vid 00 tilldroppar man en lösning av 78,5 g p-metoxibensaldehyd i 200 ml tetrahydro- furan och rör om i ytterligare Ztimmar vid rumstemperatur. Därefter häller man 10 l5 20 25 30 35 468 047 m reaktionsblandningen i 2 liter metanol/vatten (6:4) och extraherar flera gånger med hexan. Den organiska fasen tvättas tre gånger med vatten och indunstas efter torkning med natriumsulfat. Den kristallina återstoden kan omkristalliseras ur hexan och ger 138 g l,2,3,4-tetrahydro-6- ((E)-p-metoxi-cx-metylstyrylJ- 1,1Jrß-terramerylnafraien, smänpunkr 1os-11o°.
Denna förening är inte föremål för uppfinningen, men omnämns bara för att illustrera framställningsförfarandet.
Pâ analogt sätt f år man l,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetrametyl-6-(a,m-dimetylstyryDnaftalen, smäupunkr 1oe°; l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyl-6-(a,o-dimetylstyryl)naftalen, smäupunkr e1-s2°; l,2,3,4-tetrahydro-1, l,4,4-tetrametyl-6-(oi,3,5-trimetylstyryl)naftalen, smänpunk: 1i3-114°; l,2,3,4-tetrahydro-1,l,4,4-tetrametyl-6-(u,2,5-trimetylstyryDnaftalen, smältpunkt 720; 1,2,3,4-tetrahydro-1,l,4,4-tetrametyl-ó-(a,2,6-trimetylstyryDnaftalen, smältpunkt 780.
Exempel 3 6 g 6- [p-nitro-u-metylstyryl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetrametylnaf- talen löses i 200 ml ättiksyra och försätts efter värmning till 900 inom loppet av 20 minuter med 4,5 g aktiverat järnpulver. Därefter tillsätter man 60 ml vatten och försätter efter ytterligare 30 minuter på nytt med 60 ml vatten. Efter l timmes omrörning vid 90° kyler man, späder reaktionsblandningen med vatten och extraherar med eter. Den organiska fasen tvättas med vatten, utspädd sodalösning och på nytt med vatten. Efter torkning med natriumsulfat indunstar man och fâr en brun olja, som renas genom filtrering över kiselgel (eluerings- medel hexan/ättiksyra 4:1). Omkristallisation ur hexan ger 4,5 g p-[2-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]anilin som färglösa kristaller, smänpunkr 1os-1os°.
Exempel 4 320 mg p-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyI-Z-naftyDpropenyl]- anilin löses i 5 ml acetonitril och försätts vid rumstemperatur med 440 mg acetaldehyd och 190 mg natriumcyanoborhydrid. Efter 30 minuter justerar man till ett pH av 6-7 genom tillsats av ättiksyra och tillsätter på nytt 440 mg acetaldehyd. Efter 2 timmars omrörning vid rumstemperatur häller man reaktionsblandningen på isvatten, gör alkaliskt genom tillsats av 2N kalilut och extraherar med eter. Den efter torkning och indunstning av det organiska V.) v» 10 15 20 25 30 35 11 4 6 8 0 4 7 lösningsmedlet erhållna brunaktiga oljan filtreras över kiselgel (elueríngsmedel hexan/etylacetat 9:1) och omkristalliseras ur hexan. Man får 280 mg N,N-dietyl- p- ((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl ] anilin som färglösa kristaller, smältpunkt 89-90°.
Exempel 5 6,1 g (1,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetrametyl-6-naftyl)etylketon löses i 25 ml abs. eter och droppas vid 00 till en bensylmagnesiumklorid-lösning, framställd av 0,6 g magnesium och 4,3 g bensylklorid i 30 ml abs. eter. Efter 2 timmars omrörning vid rumstemperatur häller man reaktionsblandningen på en mättad ammoniumklorid-lösning, extraherar med eter, torkar över natriumsulfat och indunstar. Den så erhållna oljan löses i 100 ml toluen och kokas vid återflöde över natten efter tillsats av 0,5 g p-toluensulfonsyra. Efter kylning försätter man med l096-ig natriumvätekarbonat-lösning, extraherar med eter, torkar och indunstar. Återstoden renas genom filtrering över en kort kolonn (kiselgel, elueríngsmedel hexan) och omkristalliseras ur metylenklorid/metanol. Man får 3 g 6-(a-etylstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametylnaftalen som färglösa i krisfaiier, smänpunkr e5°.
Exempel 6 1,1 g natriumhydrid (5096 i mineralolja) tvättas med abs. pentan, torkas och suspenderas i 20 ml dimetylformamid. Under iskylning tilldroppar man en lösning av 5,3 g dietylbensylfosfonat i 50 ml dlmetylformamid. Efter 1 timme låter man en lösning av 5 g l,2,3,4-tetrahydro-1,l,4,4-tetrametyl-ö-naftylaldehyd i 40 ml dimetylformamid tílldroppa och rör om över natten vid 40°. Man häller reaktionsblandningen på is, extraherar flera gånger med eter, torkar och indunstar. Den så erhållna oljan kromatograferas för avskiljning av Z-isomeren (kiselgel, elueríngsmedel hexan) och omkristalliseras ur hexan. Man får 4,1 g (E)- l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4Ji-tetrametyl-G-styrylnaftalen som färglösa kristaller, smältpunkt 57-580.
Exempel 7 Analogt med Exempel 6 får man genom Wittig-Horner-reaktion av 6,8 g dietyl-l5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)metanfosfonat med 2,4 g acetofenon efter omkristallisation ur metanol 1,5 g (E)-l,2,3,4-tetrahydro- 1,l,4,4-tetrametyl-6-(B-metylstyryDnaftalen som färglösa kristaller, smältpunkt 72-73°.
Det i detta exempel använda fosfonatet kan på enkelt sätt framställas utgående från l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetrametyl-G-naftyl-aldehyd: reduktion med natríumborhydrid i etanol till motsvarande hydroximetylförening (smält- punkt 780 ur pentan), överföring till brommetylföreningen genom reaktion med 10 l5 20 25 30 35 468 047 Q fosfortribromid (kokpunkt l25°/0,0l mm) och reaktion med trietylfosfit (l'6 timmar, l50°, smältpunkt 550 ur hexan).
Exempel 8 Till en suspension av 3,7 g Nal-l (5096 i mineralolja) i 50 ml dimetyl- formamid sätter man vid rumstemperatur en lösning av dietylbensylfosfonat i 30 ml dimetylformamid. Efter 15 minuters omrörning vid rumstemperatur tilldrop- par man en lösning av 12,6 g 7-acetyl-l,1,l+,l+,6-pentametyltetralin i 60 ml dimetylformamid inom loppet av 2 timmar. Reaktionsblandningen omrörs över natten vid rumstemperatur och värms sedan ytterligare l timme till 600. Efter kylning häller man på is, extraherar med eter, torkar och indunstar. Efter kromatografi av râprodukten (kiselgel, elueringsmedel hexan) och' kristallísation ur hexan får man 3,9 g l,2,3,4-tetrahydro-l,l,l+,l+,7-pentametyl-6- [(E)-a-metyl- styryÛnaftalen som färglösa kristaller, smältpunkt 75-770.
Exempel 9 Analogt med Exempel 8 framställer man av dietylbensylfosfonat och 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-B-oktyl-Z-acetonafton föreningen l,2,3,4- tetrahydro-1,1,l+,4-tetrametyl-6-(a-metylstyryDJ-oktylnaftalen, smältpunkt #7- 48° (ur hexan).
Exempel 10 Analogt med Exempel l får man av 7,1 g f1-(1,l,3,3-tetrametyl-indan-2- on-5-yl)etylfirifenylfosfoniumbromid och 1,14 g bensaldehyd efter kromatografi (kiselgel, elueringsmedel hexan/eter = 9:1) och omkristallisation ur hexan 800 mg l,1,3,3-tetrametyl-5- ((E)-a-metylstyryl]-2-indanon, smältpunkt 83-850.
Den som utgångsprodukt använda fosfoniumbromiden kan på enkelt sätt framställas genom Friedel-Crafts-acetylering av l,l,3,3-tetrametylindanon, re- duktion av acetylgruppen med natriumborhydrid och omsättning med trifenyl- fosfoniumbromid.
Exemæl ll 1,4 g l,l,3,3-tetrametyl-5- ((E)-a-metylstyryl]-2-indanon löses i 100 ml etanol och försätts vid rumstemperatur med 6 g natriumborhydrid. Efter 16 timmars omrörning vid rumstemperatur häller man reaktionsblandningen på is och extraherar flera gånger med eter. Den organiska fasen tvättas med mättad natriumkloridlösning, torkas och indunstas. Återstoden kan omkristalliseras ur hexan och ger 1,1 g l,l,3,3-tetrametyl-5- ((E)-oz-metylstyryl]-2-indanol som färglösa krisraiief, smältpunkt 63-67? Exempel 12 Till en Grignard-lösning framställd av 1,90 g bensylklorid och 437 mg Mg- spân i 30 ml abs. THF droppar man vid 00 2,80 g 6'-(tert-butyldimetylsilyloxi)- 'i v é 10 15 20 25 30 35 Å/ñ ñ U eoo u47 5',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametyl-2-acetonafton i 10 ml abs. THF. Eftér 15 minuter hydrolyserar man med H20, extraherar med eter och tvättar de organiska faserna grundligt med H20. Efter torkning och avdrivning av lösningsmedlet upptas återstoden, en viskös olja, i 20 ml CHZCIZ och försätts med 150 mg p-toluensulfonsyra. Efter 6 timmar filtrerar man över kiselgel och behandlar râprodukten ca 14 timmar vid I+O° med 6,3 g nßugNFål-IZO i 20 ml THF. Reaktionsprodukten fördelas mellan vatten och eter, och den organiska fasen tvättas med vatten, torkas och indunstas. Filtrering över silikagel ger 2,27 g av en olja, som innehåller alla tre möjliga dubbelbindningsisomererna. För att ekvilibrera dessa behandlar man med 200 mg p-toluensulfonssyra i 20 ml CHCl3 vid llfi-SOO. Efter 24 timmar kromatograferar man över en kort silikagelkolonn (petroleumetenAcOEt = 7:3) och omkristalliserar ur hexan. Upprepning av isomeriseringen en gång med moderluten ger totalt 1,32 g l,2,3,4-tetrahydro- 1, 1 ,4,l+-tetrametyl-6- ÜEJ-oz-metylstyryl ]-2-naftalenol, smp. 102-1030.
Utgångsmaterialet kan erhållas på följande sätt: p-Bromfenylättiksyra överförs genom dubbel alkylering, överföring till syrakloríden och tandem-Friedel-Crafts-reaktion av syrakloríden med isobuten under SnCln- resp. AlCl3-katalys till 6-brom-3,l+-dihydro-l,l,4,4-tetrametyl- 2(1H)-naftalenon, ur vilken man genom NaBl-IAL-reduktion och silylering med TBDMS-Cl/imidazol får ((6-brom-1,2,3,4-tetrahydro-l,lßß-tetrametyl-(Z-naf- tyl)oxijtert-butyl-dimetylsilan. Grignard-reaktion med acetaldehyd och MnOZ- oxidation ger 6'-(tert.-butyldimetylsilyloxD-S',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-tetra- metyl-Z-acetonafton.
Exempel 13 Analogt med Exempel 12 får man av bensylmagnesiumklorid och 7'-(tert.- butyldimetylsilyloxD-S',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametyl-Z-acetonafton föreningen l,2,3,4-tetrahydro-1,l,l+,4-tetrametyl-7- f (E)-u-mety1styryl j-Z-nafta- 1en01,$np.s9-91°.
Utgângsmaterialet kan erhållas pâ följande sätt: m-Brombensylcyanid överförs genom dubbel alkylering och basísk hydro- lys till 2-(m-bromfenyl)-2-metylpropionsyra, som omsätts vidare analogt med de i Exempel 12 beskrivna förfarandestegen via 7-brom-3,4-dihydro-1,l,l+,4-tetra- metyl-ZUI-D-naftalenon.
Exempel 14 144 mg av en 5096-ig natriumhydrid-dispersion suspenderas i 3 ml dimetylformamid och försätts med 7LßO mg dietylfluorfenylmetanfosfonat (fram- ställt av bensylfluorid genom radíkalbromering med N-bromsuccinímid och omsättning med trietylfosfit). Efter 2 timmars omrörning vid rumstemperatur 10 15 20 25 30 35 468 047 M tilldroppar man 1,15 g 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-Z-acetonafton och värmer över natten vid 550. Efter kylning häller man på isvatten och extraherar med eter. Efter torkning och indunstning av den organiska fasen får man 1,3 g ráprodukt, som renas genom kromatografi på kiselgel (elueringsmedel hexan/etyl- acetat = 99:1) och efter omkristallisation ur hexan ger 77 mg 6-((Z)-B-fluor-a- metylstyryl]-1,2,3,#-tetrahydro-l,1Aß-tetrametylnaftalen, smp. 1000.
Exempel 15 Analogt med Exempel 1 får man av 21,9 g f1-(1,l,3,3-tetrametyl-indan- 2-on-5-yl)ety1)trifenylfosfoniumbromid, 7,6 g etyl-p-formyl-fenylkarbonat och 400 ml butylenoxid efter filtrering av råprodukten över kiselgel (elueringsmedel hexan/etylacetat = lizl) och omkristallisation ur hexan/etylacetat 3,4 g etyl-p- [2-(1,1,Bß-tetrametyl-Z-oxo-5-indanyl)propenyl]fenylkarbonat, smp. 130-l3l°.
Hydrolys av denna produkt med ett överskott av kaliumhydroxid i etanol/vatten ger efter omkristallisation ur etylacetat/hexan 1,7 g 5-(p-hydroxi- a-metylstyryD-l,1,Bß-tetrametyl-Z-indanon som färglösa kristaller, smp. 172- 173°.
Exempel 16 Till en suspension av 100 mg litiumaluminiumhydrid i 5 ml tetrahydro- furan droppar man under iskylning en lösning av 1 g 5-(p-hydroxi-a-metylstyryl)- 1,1,3,B-tetrametyl-Z-indanon i 10 ml tetrahydrofuran och rör sedan om 2 timmar vid rumstemperatur. Efter tilldroppning av 50 ml ZN saltsyra vid 0° extraherar man med etylacetat, tvättar den organiska fasen med vatten, torkar och indunstar. Efter filtrering av râprodukten över kiselgel (elueringsmedel hexanl- etylacetat = 1:1) omkristalliserar man ur etylacetat/hexan och fâr 500 mg 5-(p- hydroxi-a-metylstyryD-l,1,Bß-tetrametyl-Z-indanol som färglösa kristaller, smp. 142-1u9°.
Exempel 17 Analogt med Exempel 5 får man av 7-acetyl-6-klor-1,2,3,4-tetrahydro-l,1ßß-tetrametylnaftalen och bensylmagnesiumklorid föreningen (E)-6-klor-1,2,3,l+-tetrahydro-1,1,l+,l+-tetra- metyl-7-(a-metylstyryDnaftalen, smp. 1140, av 7-acetyl-l,2,3Ji-tetrahydro-é-metoxi-1,1Jglß-tetrametylnaftalen och bensyimagnesiumklorid föreningen (E)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoxi-6-(a-metyl- styryU-l,1Jgltß-tetrametylnaftalen, smp. 88-89° och av 7-acetyl-1,2,3A-tetrahydro-fi,S-dimetoxi-1,Llgli-tetrametylnaftalen och bensylmagnesiumklorid föreningen (E)-l,2,3,4-tetrahydro-5,S-dimetoxi- 1,1,l+,l+tetrametyl6-(u-metylstyryUnaftalen, smp. 1l0°. _ Framställningen av användningsformer av föreningar med formeln I kan /q) V3' 15 468 047 ske på sedvanligt sätt, t.ex. med ledning av de nedanstående exemplen. ' Exempel A Hârdgelatinkapslar kan framställas såsom följer: Bestândsdelar mg/kapsel l. Spraytorkat pulver innehållande 7596 förening I 200 2. Natriumdioktylsulfosuccinat 0,2 3. Natriumkarboximetylcellulosa 4,8 4. Mikrokristallin cellulosa 86,0 5. Talk 8,0 6. Magnesiumstearat __l_Q_ Totalt 300 Det spraytorkade pulvret, som är baserat pâ den aktiva substansen, gelatin och mikrokristallin cellulosa och har en genomsnittlig kornstorlek hos den aktiva substansen 41 p (mätt medelst autokorrelationsspektroskopi) íuktas med en vattenlösning av natriumkarboximetylcellulosa och natriumdioktylsulfosucci- nat och knádas. Den resulterande massan granuleras, torkas och siktas, och det erhållna granulatet blandas med mikrokristallin cellulosa, talk och magnesium- stearat. Pulvret fylls i kapslar av storlek 0.
Exempel B Tabletter kan framställas som följer: beståndsdelar mg/tablett l. Förening I som finmalt pulver 500 2. Mjölksocker pulv. 100 3. Majsstärkelse vit 60 4. Povidone K30 8 5. Majsstärkelse vit ll2 6. Talk 16 7. Magnesiumstearat i Totalt 800 Den finmalda substansen blandas med mjölksocker och en del av majsstärkelsen. Blandningen fuktas med en vattenlösning av Povidone K30 och knådas, och den resulterande massan granuleras, torkas och siktas. Granulatet blandas med resten av majsstärkelsen, talk och magnesiumstearat och pressas till tabletter av lämplig storlek. l0 15 468 047 m ExemEel C .
Mjukgelatinkapslar kan framställas som följer: Bestândsdelar mg/kapsel 1. Förening I 50 2. Triglycerid 450 Totalt 500 10 g förening I löses under omrörning, inertbegasning och ljusskydd i 90 g triglycerid av medelkedjelängd. Denna lösning bearbetas som kapselfyllmassa till mjukgelatinkapslar å 50 mg aktiv substans.
ExemEeI D En lotion kan framställas som följer: Beståndsdelar 1. Förening I, iínmald 3,0 g 2. Carbopol 934 0,6 g 3. Natriumhydroxid q.s. ad pH 6 4. Etanol, 9496 50,0 g 5. Avmineraliserat vatten ad 100,0 g Den aktiva substansen inarbetas under ljusskydd i blandningen etanol, 9496-ig/vatten. Carbopol 934 inrörs till fullständig gelning, och pl-I-värdet inställs med natriumhydroxid. »(4 (Å

Claims (15)

10 15 20 17 468 047 PATEN TKRAV
1. Föreningar med den allmänna formeln l 5 (R lm R 3 2 R R X I I r z I 4 \ Y/ R RS där X och Y betecknar >C(Cl-l3)2; Z betecknar en grupp -CHR8-, >CO, >cR8oR7, -cHRS-CHRÅ, -cHorÛ-cnï, -co-CHORÄ eller -Cl-lOR7-CHOR7-g RI betecknar fluor, klor, jod, o- eller m-brom, nitro, amino, lägre-alkylamino, di-lägre-alkyl-amino eller fenyl; eller lägre- alkyl i o- eller m-ställning; Rz och R3 Ru betecknar väte, alkyl, alkoxi eller halogen; R5 betecknar väte eller betecknar väte eller lägre-alkyl, lägre alkoxi; Rs betecknar väte eller halogen; R7 betecknar väte, lägre- alkyl eller acyl; Rx betecknar väte eller lägre-alkyl; m betecknar ett heltal från 0 till 5; flera närvarande grupper Rl, R7 eller Rs kan vara inbördes duka; 126 är väte, när samtidig: z är -cH -ci-xz- och rn = o; 2 med undantag av l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetrametyl-6-(a-metylsty- ryDnaítaIen.
2. Föreningar enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d e av att Rl betecknar fluor, klor, jod, nitro, r amino, lägre-alkylamino, di-lägre-alkylamino eller fenyl, R6 betecknar väte, och x, Y, z, Rz, R3, R“, 125, 117, RS den rn här den 1 patent-kräver 1 angivna innebörden, med undantag av l,2,3,4-tetrahydro-l,l,L;,læ-tetrametyl-ó-(u-metyl- styryl)naitalen.
3. Föreningar enligt patentkravet 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d e av att den olefiniska dubbelbindningen har trans-kon- figuration. 10 15 20 25 30 468 047 13 lß.
4. Föreningar enligt något av patentkraven 1-3, kännetecknade avattZär -CHz-Cl-Iz-ochm = 1 eller2.
5. Föreningar enligt något av patentkraven l-l+, kännetecknade aVattRBär metyloch Rzär väte.
6. Föreningar enligt något av patentkraven l-5, kännetecknade avattRlflRsochRsärväte. 7_.
7. Förening enligt patentkravet 1, kännetecknad avattdenär: (E)-6-(p-fluor-u-metylstyryD-1,2,3,l+-tetrahydro-1, lJLß-tetrametylnaítalen, (E)-6-(p-klor-a-metylstyryD-l,2,3,4-tetrahydro-l,lJglæ-tetrametylnaftalen, (EJ-G-(p-jod-a-metylstyryl)-l,2,3,l+-tetrahydro-l,lJgfi-tetrametylnaftalen, (E)-6-(m-íluor-cL-metylstyryD-1,2,3,l+-tetrahydro-1,lJgü-tetrametylnaftalen, (ED-ó-(m-brom-a-metylstyryD-1,2,3,4-tetrahydro-l,lßß-tetrametylnaftalen, (E)-6-(o-fluor-a-metylstyryD-1,2,3,l+-tetrahydro-l,1Jgü-tetrametylnaftalen, (E)-6-(0-brom-a-rnetylstyryD-1,2,3,#-tetrahydro-1,1ßß-tetrametylnaítalen, 5-(p-íluor-a-metylstyryD- l ,l ,3,3-tetram etylindan, ß-(p-klor-a-metylstyryl)-l,1,3,3-tetrametylindan eller S-(p-jod-a-metyIstyryD-l,l,3,3-tetrametylindan.
8. Förening enligt patentkravet 1, kännetecknad avattdenär: l,l ,3,3-tetrametyl-5- ((E)-a-metylstyryl ]indan, G-(oz-etylstyryfi-l,2,3,l+-tetrahydrø-l,1Jgif-tetrametylnaítalen, (E)-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,l+-tetrametyl-G-styrylnaítalen, (E)-l,2,3,4-tetrahydro-l,lJgll-tetrametyl-ó-(B-metylstyryDnaftalen, l,2,3,l+-tetrahydro-l,l,l+,l!-,7-pentarnetyl-6- ÜEJ-a-metylstyryl ]naítalen, 1,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetrametyl-6-(u-metylstyryl)-7-oktylnaftalen, 1,2,3,l+-tetrahydro-1,l,læ,4-tetrametyl-6-(u,m-dimetylstyryDnaftalen, l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramety1-6-(u,o-dimetylstyryDnaftalen, 1,2,3,l+-tetrahydro-l,l,4,l+-tetrametyl-6-(a,3,5-trimetylstyryDnaftalen, 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,#-tetrametyl-6-(a,2,ß-trimetylstyryDnaítalen, 1,2,3,4-tetrahydro-1,I,#,l+-tetrametyl-6-(u,2,G-trimetylstyryDnaftalen, 1,l,3,3-tetrametyl-5- [(E)-c1-metylstyryl ]-2-indanon, eller 1,l,3,3-tetrametyl-5- [(E)-a-metylstyryl ]-2-indanol. 'i I/ 10 15 20 25 19 468 047
9. Förening enligt patentkravet 1, kännetecknad avattdenär: (E)-6- [p-nitro-a-metylstyryl ]-1,2,3,ll-tetrahydro-l ,1Jlß-tetrametylnaftalen, p- f2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-Z-naftyüpropenyl ]anilin, N ,N -dietyl-p- f (E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyI-Z-naftyD-propenyl ]- anilin, eller 1,l,3,3-tetrametyl-5- f(EPoz-metyl-p-nitrostyryl ] indan.
10. Förening enligt patentkravet 1, kännetecknad avattdenär: 6- f (ZHD-fluor-a-metylstyryl ]-1,2,3,l+-tetrahydro-1,1ßß-tetrametylnaftalen, (E)-1,2,3,lß-tetrahydro-7-metoxi-6-(oz-metylstyryD-1,1Jgll-tetrametylnaftalen, (E)-6-klor-l,2,3,l+-tetrahydro-1,1,ll,l+-tetrametyl-7-(oz-metylstyryUnaftalen, (E)-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimetoxi-1,l ,4,l+-tetrametyl-6-(oL-metylstyryD- naftalen, eller (E)-1,2,3Jl-tetrahydro-S-klord-metoxi-1,1,l+,l+-tetrametyl-7-(a-metylstyryD- naftalen.
11. ll. Farmaceutiska preparat, k ä n n e t e c k n a d e av att de innehåller en förening enligt något av patentkraven 1-10 och sedvanliga bärar- eller hjälpsubstanser.
12. Farmaceutiska preparat i dosenhetsform, k ä n n e t e c k n a d e av att de innehåller 5 till 200 mg av en förening enligt något av patentkraven 1-10 per doseringsenhet.
13. Föreningar enligt något av patentkraven l-10 till användning som läke- medel. lll.
14. Användning av en förening enligt något av patentkraven 1-10 för fram- ställning av farmaceutiska preparat för behandling av neoplasier och dermatoser.
15. Förfarande för framställning av föreningar med formeln I l 5 (R )m R 3 2 R R X l I / :C '-..:. C. z I 4 \ Y/ R 10 15 20 25 468 047 20 där X och Y betecknar >C(CH3)2; Z betecknar en grupp -CI-lR8-, >CO, >cR8oR7,-cl-lR8-crll18-, -crlolÜ-crlf, -co-cl-loR7- eller -Cl-lOR7-CHOR -; R betecknar fluor, klor, jod, o- eller m-brom, nltro, 7 l amlno, lägre-alkylamino, dl-lägre-alkyl-amino eller fenyl; eller lägre- ellryl l e- eller m-srällnlng; 122 och 123 Ra betecknar väte, alkyl, alkoxi eller halogen; Rj betecknar väte eller betecknar väte eller lägre-alkyl, lägre alkoxi; R6 betecknar väte eller halogen; R7 betecknar väte, lägre- alkyl eller acyl; RS betecknar väte eller lägre-alkyl; m betecknar ett heltal från 0 till 5; flera närvarande grupper RI, R7 eller RS kan vara inbördes olika; Rö är vare, när semrlrllgr z är .CH -cnz- eeh m = o; 2 med undantag av l,2,3,4-tetrahydro-l,l,l+,l+-tetrametyl-6-(a-metylsty- ryl)naftalen, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med den allmänna formeln H6 X X A / Z | II \ Y \ H4 RB med en förening med den allmänna formeln \' (Rllm III B / varvid antingen A betecknar en av grupperna -CH(R3)P+(Q)3Y' eller -CH(R3)-P(O)(OAlk)2, och B betecknar en grupp R2l-CO-; eller A betecknar en grupp R31-CO- och B betecknar en av grupperna -crllR2)P*(Q)3Y', eller -cnlRzl-Ploxonlloz eller -clllkzhll/lgllel; eller A betecknar en grupp -CI-l(R31)MgHal och B betecknar en grupp R21-CO-; varvid i de ovan angivna formlerna Q är aryl; Y' är anjonen av en organisk eller oorganisk syra; Alk är en lägre alkylgrupp; Hal är halogen; Rzl och R31 är väte, rrlfluermeryl eller lägre-elkyl; een RI, 112, R3, R", 125, x, Y, z een m har rlenl patentkravet l angivna innebörden och l,2,3,ll-tetrahydro-l,l,ll,l+-tetrametyl-6- f» U) n 468 047 (a-metylstyryDnaftalen och dess i den terminala fenylringen hydroxylerade derivat är undantagna från framställningen, varpå man om så önskas reducerar en nitrogrupp RI till en aminogrupp, om så önskas mono- eller di-alkylerar en aminogrupp RI, om så önskas reducerar en i Z ingående karbonylgrupp till en hydroxigrupp och om så önskas alkylerar eller acylerar en i Z ingående hydroxigrupp.
SE8702109A 1986-05-23 1987-05-21 Tetrahydronaftalen- och indanderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och ett farmaceutiskt preparat SE468047B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2091/86A CH670630A5 (en) 1986-05-23 1986-05-23 New styryl-substd. tetra:hydro-naphthalene and -indane derivs.
CH98487 1987-03-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8702109D0 SE8702109D0 (sv) 1987-05-21
SE8702109L SE8702109L (sv) 1987-11-24
SE468047B true SE468047B (sv) 1992-10-26

Family

ID=25686311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8702109A SE468047B (sv) 1986-05-23 1987-05-21 Tetrahydronaftalen- och indanderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och ett farmaceutiskt preparat

Country Status (25)

Country Link
US (4) US4870219A (sv)
CN (1) CN87103809A (sv)
AR (1) AR243492A1 (sv)
AU (1) AU596415B2 (sv)
BE (1) BE1000660A5 (sv)
CA (1) CA1305176C (sv)
CS (1) CS353787A3 (sv)
DE (1) DE3715955A1 (sv)
DK (1) DK255587A (sv)
ES (1) ES2005593A6 (sv)
FI (1) FI88023C (sv)
FR (1) FR2599027B1 (sv)
GB (1) GB2193208B (sv)
HU (1) HU197867B (sv)
IL (1) IL82554A0 (sv)
IT (1) IT1205010B (sv)
LU (1) LU86885A1 (sv)
MC (1) MC1818A1 (sv)
NL (1) NL8701236A (sv)
NO (1) NO166854C (sv)
NZ (1) NZ220343A (sv)
PH (1) PH25116A (sv)
PT (1) PT84936B (sv)
SE (1) SE468047B (sv)
ZW (1) ZW7487A1 (sv)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
CA1298309C (en) * 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
CA1340955C (en) * 1988-02-24 2000-04-11 Michael Klaus Stilbene derivatives
US5250562A (en) * 1988-02-24 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DE58902235D1 (de) * 1988-05-27 1992-10-15 Ciba Geigy Ag Substituierte benzocyclobutene, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
US5442124A (en) * 1989-06-30 1995-08-15 Firmenich Sa Process for the preparation of novel aromatic compounds
DE69018138T2 (de) * 1989-06-30 1995-08-03 Firmenich & Cie Aromatische Verbindungen, Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung als parfümierende Bestandteile.
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5204373A (en) * 1991-08-26 1993-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Farnesylated tetrahydro-naphthalenols as hypolipidemic agents
DE4205970C2 (de) * 1992-02-13 2002-08-14 Merck Patent Gmbh Fluorvinylenverbindungen und flüssigkristallines Medium
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5475022A (en) 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5534261A (en) * 1995-01-17 1996-07-09 University Of Southern California Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
FR2743560B1 (fr) * 1996-01-17 1998-04-03 Europ De Bioprospective Centre Derives polycycliques aromatiques de type retinoide, leur procede de preparation et leur utilisation pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et cosmetiques
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
EP1063943B1 (en) 1998-03-18 2005-03-16 Boston Scientific Limited Improved ptfe vascular prosthesis and method of manufacture
FR2807060B1 (fr) * 2000-03-29 2004-06-18 Atofina Utilisation d'un melange d'isomeres du monobenzyl-1,2,3,4- tetrahydronaphtalene comme fluide de transfert de chaleur
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6827737B2 (en) 2001-09-25 2004-12-07 Scimed Life Systems, Inc. EPTFE covering for endovascular prostheses and method of manufacture
US20050060020A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Scimed Life Systems, Inc. Covered stent with biologically active material
BRPI0611342A2 (pt) 2005-04-29 2010-08-31 Tendix Dev Llc motor de combustão interna
US8846723B2 (en) 2010-07-29 2014-09-30 Eastman Chemical Company Esters of O-substituted hydroxy carboxylic acids and preparations thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2060228A1 (de) * 1970-12-08 1972-06-15 Hoechst Ag Monostyryl-naphthalin-Derivate,Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als optische Aufhellungsmittel
HU171269B (hu) * 1976-02-05 1977-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh trifenil-alkenov
GB1561244A (en) * 1977-03-18 1980-02-13 Laroche Navarron Sa Broparestrol based therapeutic compositions
LU77254A1 (sv) * 1977-05-04 1979-01-18
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
US4376055A (en) * 1979-09-12 1983-03-08 Elco Corporation Process for making highly sulfurized oxymolybdenum organo compounds
CA1162200A (en) * 1981-02-13 1984-02-14 Michael Klaus Process for the manufacture of indanyl (or tetrahydronaphthyl)propenyl phenyl derivatives
US4588750A (en) * 1982-07-02 1986-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic compositions for reducing sebum secretion
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
DE3434948A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434944A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
LU85558A1 (fr) * 1984-09-28 1986-04-03 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI88023C (sv) 1993-03-25
LU86885A1 (de) 1988-06-13
IT1205010B (it) 1989-03-10
FR2599027B1 (fr) 1990-09-28
CN87103809A (zh) 1987-12-02
NO166854C (no) 1991-09-11
US5055622A (en) 1991-10-08
FR2599027A1 (fr) 1987-11-27
DE3715955A1 (de) 1987-11-26
AU596415B2 (en) 1990-05-03
NO872155L (no) 1987-11-24
PT84936A (en) 1987-06-01
NL8701236A (nl) 1987-12-16
SE8702109L (sv) 1987-11-24
HUT45954A (en) 1988-09-28
US4870219A (en) 1989-09-26
BE1000660A5 (fr) 1989-03-07
MC1818A1 (fr) 1988-03-18
PT84936B (pt) 1990-02-08
PH25116A (en) 1991-02-19
GB2193208A (en) 1988-02-03
US5001276A (en) 1991-03-19
SE8702109D0 (sv) 1987-05-21
HU197867B (en) 1989-06-28
NZ220343A (en) 1990-10-26
NO166854B (no) 1991-06-03
FI88023B (fi) 1992-12-15
DK255587D0 (da) 1987-05-20
ES2005593A6 (es) 1989-03-16
NO872155D0 (no) 1987-05-22
IL82554A0 (en) 1987-11-30
ZW7487A1 (en) 1987-12-16
IT8720584A0 (it) 1987-05-19
GB2193208B (en) 1990-10-31
DK255587A (da) 1987-11-24
AU7324587A (en) 1987-11-26
AR243492A1 (es) 1993-08-31
US4935560A (en) 1990-06-19
GB8712114D0 (en) 1987-06-24
CS353787A3 (en) 1992-11-18
CA1305176C (en) 1992-07-14
FI872214A0 (fi) 1987-05-20
FI872214A (fi) 1987-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE468047B (sv) Tetrahydronaftalen- och indanderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och ett farmaceutiskt preparat
DK167010B1 (da) Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne
NL8701101A (nl) Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen.
CZ703288A3 (en) Benzocycloheptene derivatives and their use as a medicament
JPH09512830A (ja) レチノイン酸ｘ受容体リガンド
IE46946B1 (en) Polyene compounds
IL56219A (en) Indanyl(tetrahydronaphthyl)alkenylbenzene derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
FI113261B (sv) Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara aromatiska karboxylsyraderivat
CS235548B2 (en) Method of tetrahydronaphthalene and indane new derivatives production
US4990703A (en) Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5030764A (en) Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5030765A (en) Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
CH670630A5 (en) New styryl-substd. tetra:hydro-naphthalene and -indane derivs.
US5084476A (en) Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
CH668962A5 (de) Tetrahydronaphthyl-propenyl-phenole.
PL180942B1 (pl) Nowe pochodne aromatycznych kwasów karboksylowych, zawierające je preparaty farmaceutyczne oraz nowy związek pośredni
CS235547B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů tetrahydronaftalenu a indanu

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8702109-3

Effective date: 19931210

Format of ref document f/p: F