LU86885A1

LU86885A1 - Tetrahydronaphthalin-und indanderivate

Info

Publication number: LU86885A1
Application number: LU86885A
Authority: LU
Inventors: Michael Klaus; Ekkehard Weiss; Peter Mohr; Peter Loeliger
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-05-23
Filing date: 1987-05-20
Publication date: 1988-06-13
Also published as: AU7324587A; CS353787A3; US5001276A; SE8702109L; FI88023C; DK255587D0; HU197867B; NO166854B; DE3715955A1; GB8712114D0; BE1000660A5; NZ220343A; US4870219A; IL82554A0; GB2193208A; GB2193208B; PT84936B; PT84936A; SE8702109D0; US4935560A

Description

- __ ____ 52.649

Γ .....‘ X ' ,/ Û K GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Brevet N° Γ ^.... U Y **

Monsieur le Ministre du .....20 mai. ...19.8.7.................. de l'Économie et des Classes Moyennes , Service de la Propriété Intellectuelle

_~LUXEMBOURG

yr ^.ΰδ j)eman(je Breyet d’invention 1 ..........................................—------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ( 1) I. Requête -..La société dite: E.—HOFFMANN-LA... ROCHE ... CO.. Aktien g e se 11 - ( 2) .......Schaft..,........124-184.......Grenzacherstrasse, CH-4002 BASEL, Suisse, ________ v .......représentée......par. ..Monsieur.....Jacques .de.....Muyser, agissant en____ \ .......qualité......de......mandataire_____________________________________________________________________________________________________________________ ( 31 \ dépose(nt)ce...............vingt.....mai . 1900 quatre-vingt sept_____________________________________________ ______________ ( 4) ! - à 15 heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: / "Tetrahydronaphthalin- und Indanderivate. "________( 2. la description en langue allemande_______________de l’invention en trois exemplaires: 3.......................................................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 2 0 mai 1987______; 5. la délégation de pouvoir, datée de BaseJ_________________________ le 13 avril 1987_____; déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ( 6) 1. MichaelKLAUS,6AmHellenrain, D-7858 WEIL/rhein, République Fédérale d'Allemagne 2. ".....petër......LOÈLÏGËR,........19......HauptsErâssëT-CH-4T32 nRDTïENZ'7~^üîssë 3. „Peter MOHR, 9 Martinsgasse, CH-4051 BASEL, Suisse_____ 4. Ekkehard WEISS, 21B Unterer Baselblick, D-785Î ÏNZLINGEN,__ République Fédérale d'Allemagne______ _ ______ ___ revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (7) _____________ brevet _____________________________________ déposée(s) en (8) Suisse - _______________________ le(9).......23 mai 1986 et le 17 mars 1987________________________________*___ sous le N° (10)........ 2091/86 et No. 984/87___________________________________________________________ au nom de (il) .....la......dépos ante..._______________________________________________________________________________________________________________________ élitÇélisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg___________ _______________________________________3.5...;.......boulevard ..RoyaJ___________________________________________________ (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avecjjûurnement de cette délivrance à________________________JX2. :..................................................mois. (13) déposant / mandatai» : ... ........................................................................................................................__ .......... (14) t H· Procès-verbal de Dépôt

La susdit! : demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service^? la Propriété Intellepi««He-àJLuxembourg, en date du: 20 mai 1987 * / ^ ......--¾ \ /^ *>\ Pr. le Ministre de l’Éconon ie et des Classes Moyennes, à_____________..............heures / i 4 1 wd. / | Z s£r>: :¾ -S ! f.r / \ l \ χ" '% - ! Le chef du service deM propriété intellectuelle,

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A 68007_χΧ ~"TqV’ /_]/__

F.xri.TCATinNS rf.1 .ATivF.s Ai’ FORur _ ~W

(Il s'il y a lieu "Demande de certificat d’addition au brevet principal, à la demande de brevet principal No .......... ,flu .........,r - (2) inscrire les nom. prénom, profession.

52.649

1 ~ 4* BEANSPRUCHUNG DER PRIORITÄT

der PatenßSXHH. - Anmeldung *

In : der Schweiz ; Vom:23. Mai 1986 (No. 2091/86) und vom 17. März 1987 (No. 984/87)

PATENTANMELDUNG

in

Luxemburg

Anmelder: F.HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft CH-4002 BASEL (Schweiz)

Betr. : "Tetrahydronaphthalin- und Indanderivate. " r ».

5 10 Tetrahydronaphthalin- und Indanderivate 15 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydro naphthalin- und Indanderivate der allgemeinen Formel H6 (Rl)m , r3 p2__y 20 ί 20 / —c. = c/t—v y "r5 25 worin X und Y -CH - oder >C(CH ) ; Z einen Rest 7 ^ 7 ο οΔ 7 ô -CHE -, >CO. >CR OB , -CHE -CHE -, -CH0R7-CH7-, -CO-CHOR7 oder -CHOR7-CHOR7-ύ 1 darstellt; R Fluor, Chlor, Jod, o- oder m-Brom, 30 nieder-Alkoxy, Acyloxy, Nitro, Hydroxy, Amino, nieder- -Alkylamino, di-nieder-Alkyl-amino oder Phenyl; oder 2 3

nieder-Alkyl in o- oder m-Stellung; R und R

Wasserstoff, nieder-Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen 2 3 und einer der Reste R und R Wasserstoff, 4 35 Tnfluormethyl oder nieder-Alkyl darstellt, R und

Grn/20.2.87 « - 2 - 5 6

R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen; R

Wasserstoff, Halogen, nieder-Alkyl oder einen Rest 7 7 . 8

-OR ; R Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Acyl; R

Wasserstoff oder nieder-Alkyl; m eine ganze Zahl von 0 1 7 5 bis 5 darstellt; mehrere anwesende Reste R . R oder

8 . 6 R untereinander verschiedenen sein können; R

Wasserstoff ist, wenn gleichzeitig Z -CH -CH - und Z 6 m = 0 sind; mit Ausnahme des 1.2,3,4-Tetrahydro-l,1.4.4--tetramethyl-6-(a-methylstyryl)naphthalins und dessen 10 im terminalen Phenylring hydroxylierten Derivaten.

Die Bezeichnung "nieder" bezieht sich auf Gruppen mit 1-6 C-Atomen. Alkyl- und Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, 15 Butyl, sek.-Butyl bzw. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopro- 4 poxy, Butoxy und sek.-Butoxy. Alkyl- und Alkoxygruppen R 5 .

und R enthalten vorzugsweise bis zu 10 C-Atome, wie Octyl, Nonyl, Decyl und 2,2-Dimethyloctyl bzw. Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy und 2,2-Dimethyloctyloxy. Beispiele von 20 Acyloxygruppen sind Alkanoyloxygruppen, vorzugsweise nieder--Alkanoyloxygruppen. wie Acetoxy. Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy und Caproyloxy; oder Aroyloxygruppen wie Benzoyloxy, p-Nitrobenzoyloxy und Toluoyloxy; oder Aralka-noyloxygruppen wie Phenylacetoxy; oder Alkoxycarbonyl-25 gruppen wie Methoxycarbonyl und Aethoxycarbonyl. Halogen umfasst Fluor, Chlor. Brom und Jod.

Die Verbindungen der Formel I können als trans- oder cis-Isomere oder cis/trans-Isomerengemische vorliegen. Im 30 allgemeinen sind die trans-Verbindungen der Formel I bevorzugt.

Von den Verbindungen der Formel I sind weiterhin diejenigen bevorzugt, in denen X und Y eine Gruppe >C(CH ) J ώ 35 darstellen, und solche, in denen m = 1 oder 2, insbesondere 2 3 1, ist. In Bezug auf die Substituenten R und R sind 2

Wasserstoff für R und nieder-Alkyl, insbesondere Methyl „ ,* i» - 3 - 3 4 , für R bevor- zugt. R ist vorzugsweise Wasserstoff oder 5 6

Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 C-Atomen. R und R sind vorzugsweise Wasserstoff.

5 Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Her stellung der Verbindungen der Formel I, pharmazeutische Präparate auf Basis der Verbindungen der Formel I, die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung und Prophylaxe von Neoplasien und Dermatosen sowie der Verwendung der Verbin-10 düngen der Formel I bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung und Prophylaxe solcher Erkrankungen.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss 15 dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel R6

X* 1 A

20 Y v 11 χϊΑλϊ4 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel .!>· ».

30 umsetzt.

wobei entweder 3 + — A einen der Reste -CH(R )P (QKY oder

•5 J

-CH(R,J)-P(0) (OAlk) darstellt, und B einen Rest 21 2 R -CO- darstellt; oder 31 35 A einen Rest R -CO- und B einen der Reste -CH(R2)P+(Q)3y"". oder -CH(R2)-P(0) (OAlk)2 oder -CH(R21)MgHal darstellt; oder ·. »* Â* - 4 - 31 2 A einen Rest -CH(R )MgHal und B einen Rest R -CO- darstellt; wobei in den obigen Formeln Q Aryl; Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure; Alk eine niedere ,, „ 21 31

Alkylgruppe; Hai Halogen; R und R Wasserstoff, Tn- 12 3 5 fluormethyl oder nieder-Alkyl ist; und R , R . R , 4 5 R , R , X, Y, Z und m die oben angegebene Bedeutung haben und das 1,2.3.4-Tetrahydro-l,1.4.4-tetramethyl-6--(a-methylstyryl)naphthalin und dessen im terminalen Phenylring hydroxylierte Derivate von der Herstellung 10 ausgenommen sind, worauf gewünschtenfalls eine Nitrogruppe R1 zur Aminogruppe reduziert wird, gewünschtenfalls eine Aminogruppe R1 mono- oder di-alkyliert, gewünschtenfalls eine Acyl-1 7 oxygruppe R oder OR verseift, eine m Z enthaltene 15 Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert und gewünschten- 1 7 falls eine Hydroxygruppe R oder OR oder eine m Z enthaltene Hydroxygruppe alkyliert oder acyliert.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III 20 kann nach den bekannten Methoden der Wittig-, Horner- oder Grignard-Reaktion durchgeführt werden.

Bei der Wittig-Reaktion. d.h., bei Verwendung einer Ver- 3 + bmdung der Formel II mit A = -CH(R )P (Q)gY oder 25 der Formel III mit B = -CH(R2)P+(Q)3Y_, werden die

Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Butyllithium,

Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, vornehmlich aber in Gegenwart eines gegebenenfalls durch 30 niederes Alkyl substituierten Aethylenoxyds wie 1,2-Butylen-oxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches 35 liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.

:η 4»

S

- 5 -

Von den anorganischen Säureanionen Y~ ist das Chlor-und Brom-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt. Der Arylrest Q ist vorzugsweise ein Phenylrest oder ein substituierter 5 Phenylrest wie p-Tolyl.

Bei der Horner-Reaktion, d.h. bei Verwendung einer Ver- 3 bmdung der Formel II mit A = -CH(R )-P(0) (OAlk)2 oder der Formel III mit B = -CH(R2)-P(0)(OAlk)2 werden die jO Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, DMSO, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder auch mit Hilfe eines Natriumalkoholates in einem Alkanol, 15 z.B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.

Die Alkoxyreste OAlk sind vornehmlich niedere Alkoxy-20 reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Aethoxy.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit A = 31 . 21 -CH(R )MgHal bzw. der Formel III mit B = -CH(R )MgHal kann in an sich bekannter Weise unter den Bedingungen einer 25 Grignard-Reaktion vorgenommen werden, z.B. in einem Aether wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und anschliessender Wasserabspaltung mit sauren Agentien, z.B.

mit organischen Säuren wie ρ-Toluolsulfosäure.

30 Verbindungen der Formel I, die im Phenylring eine Amino- gruppe enthalten (d.h., m denen ein Rest R Ammo ist) werden zweckmässig über die entsprechenden Nitroverbindungen hergestellt. Eine in einer Verbindung der Formel I enthaltene Nitrogruppe kann in an sich bekannter Weise durch 35 Reduktion, z.B. mit nascierendem Wasserstoff in eine Aminogruppe übergeführt werden. Eine in einer Verbindung I vorhandene Aminogruppe kann in an sich bekannter Weise mono- •V Λ* * - 6 - oder di-alkyliert werden, z.B. durch Behandlung mit Alkylierungsmitteln wie Alkylhalogeniden oder -Sulfaten, oder durch reduktive Alkylierung mit Aldehyden wie Formaldehyd oder Acetaldehyd und Natriumcyanoborhydrid. Die Reduktion einer 5 in Z enthaltenen Carbonylgruppe sowie die Alkylierung und Acylierung von Hydroxygruppen kann ebenfalls in an sich bekannter Weise vorgenommen werden. Beispielsweise kann eine Carbonylgruppe durch Behandlung mit Reduktionsmitteln wie Natriumborhydrid zur Hydroxygruppe reduziert werden.

10

Die Verbindungen der Formel I können in trans- oder cis-Form vorliegen. Bei der Herstellung fallen sie mehrheitlich in der trans-Form an. Gegebenenfalls anfallende cis-An-teile können in an sich bekannter Weise, falls erwünscht, 15 abgetrennt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten oder den nach-20 stehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I sind therapeutisch wirksam. Sie besitzen insbesondere anti-seborrhoische, anti--keratinisierende, anti-neoplastische und anti-allergi-25 sche/anti-inflammatorische Wirksamkeit, die mit den nachstehend beschriebenen Versuchsanordnungen gezeigt werden kann: A) Die anti-keratinisierende Wirkung kann nach dem folgen-30 den Prozedere am Rhinomausmodell bestimmt werden. Die Haut der Rhinomaus zeichnet sich durch das Vorhandensein von mit Keratin angefüllten ütriculi der Epidermis und subkutanen Zysten aus, welche beide von Haarfollikeln herrühren. Die Verabreichung von Retinoiden führt zu einer Hyperprolifera-35 tion der Epidermis und der epithelialen Auskleidung der Ütriculi. Die Verdickung der Epidermis und die Reduktion der Grösse der Ütriculi führen zu einer Normalisierung der ver- - 7 - änderten Struktur der Epithelschicht. Die tägliche topische 2

Applikation von 0,1 ml/cm Haut der Rhinomaus von einer 3%igen Acetonlösung einer wirksamen Versuchsverbindung während 3 Wochen bzw. die dreimalige wöchentliche orale Ver-5 abreichung in Arachisöl während 3 Wochen führt zu einer signifikanten Proliferation der Epidermis und markanten Verkleinerung der mit Keratin angefüllten Utriculi.

B) Die Wirkung bei der Verhütung chemisch induzierter 10 Mammatumoren kann nach dem folgenden Prozedere bestimmt werden. Weibliche Sprague-Dawley-Ratten werden unter Temperatur- und Licht-kontrollierten Bedingungen gehalten, bei freiem Zugang zu Trinkwasser und Futter. Im Alter von 50 Tagen werden jeder Ratte 15 mg in Arachisöl gelöstes Dime-15 thylbenz(a)anthracen mittels einer Magensonde verabreicht. Die Behandlung mit den Versuchs-Verbindungen beginnt 1 Tag nach der Verabreichung des Karzinogens. Die Körpergewichte der Versuchstiere werden aufgezeichnet und die Tumoren wöchentlich palpiert und mit einer Schublehre ausgemessen.

D 2 20 Die Volumina werden nach der Formel ^ d berechnet, wobei D der grössere und d der kleinere Durchmesser des Tumorellipsoids darstellt. Der Versuch wird nach 11 Wochen beendet und ausgewertet. In diesem Versuch werden neben den 30 Kontrolltieren. welche ausschliesslich normales Futter 25 erhalten, die folgenden zwei Gruppen von Versuchstieren eingesetzt: 1. 33 Ratten, denen mit dem Futter vermischt täglich 30 mg/kg Versuchs-Verbindung verabreicht werden.

30 2. 36 Ratten, denen mit dem Futter vermischt täglich 90 mg/kg Versuchs-Verbindung verabreicht werden.

C) Die Wirkung auf Tumoren kann weiterhin am transplantab-35 len Chondrosarkom der Ratte nach der folgenden Methode bestimmt werden. Der feste Tumor eines Spendertiers wird fein zerteilt und in Phosphatpuffer/Kochsalzlösung suspendiert.

f A» - 8 - 0,5 ml des 30%igen Tumorbreis wird Albinoratten subkutan implantiert.

Die transplantierten Ratten werden auf Versuchsgruppen 5 von je 8 Tieren verteilt. Die Versuchsverbindungen werden in Arachisöl suspendiert und während 24 Tagen fünfmal wöchentlich mittels Schlundsonde oral verabreicht. Die Tumoren werden am Tag 24 exzidiert und gewogen. Die Resultate werden im Quotienten C/T ausgedrückt, der sich wie folgt berechnet: 10 _ Mittleres Tumorqewicht der Kontrolle Mittleres Tumorgewicht der Behandelten.

D) Die antimetaplastische Wirkung kann auch nach der 15 folgenden Methode bei Ratten bestimmt werden. Weibliche

Holtzmann-Ratten mit einem Gewicht von ca. 100 g werden nach einer Eingewöhnungszeit von 8 Tagen unter Thiogenalnarkose ovarektomiert und nach weiteren 14 Tagen in den Versuch genommen. Je zwei Tiere werden in einem Käfig untergebracht 20 mit freiem Zugang zu Futter, das ca. 2000 IE analytisch bestimmtes Vitamin A enthält. Vor der oralen Verabreichung der Testverbindung werden die Tiere an 6 aufeinanderfolgenden Tagen täglich mit 1 pg Oestradiolbenzoat und 250 y.g Testosteronpropionat, gelöst in 0,1 ml Sesamöl, subkutan 25 behandelt. Die parenterale Hormonapplikation führt zur Ausbildung eines reinen Schollenstadiums im Vaginalbereich, d.h. einer squamösen Metaplasie. 2 Tage nach der oralen Verabreichung der Testsubstanz wird das Reaktionsergebnis wiederum am Vaginalepithel abgelesen. Für die Berechnung der 30 mittleren wirksamen Dosen wird die Flächenmethode nach Behrens und Kärber herangezogen.

E) Die Wirkung der Verbindungen i auf die Sebum-Ausschei-dung bei Ratten wurde nach dem folgenden Prozedere bestimmt.

35 Männliche Ratten von ungefähr 50-60 g Körpergewicht wurden im Alter von 21-22 Tagen kastriert. Eine Woche nach dieser Operation wurden die Ratten in einer Reinigungslösung gewa- - 9 - sehen, um Sébum, das vor der Testperiode ausgeschieden wurde, zu entfernen. Einer Gruppe von Ratten wurden lediglich die verwendeten Trägermaterialien verabreicht. Eine weitere Gruppe von Ratten erhielt gleichzeitig auch noch 5 100 ug Testosteronpropionat in 0,2 ml Sesamöl pro Ratte und Tag. Einer weiteren Gruppe von Ratten wurde täglich pro Ratte 100 ug Testosteronpropionat in 0,2 ml Sesamöl subkutan und die Versuchsverbindungen in verschiedenen Dosen in 0,2 ml Propylenglykol oral verabreicht. Die Ratten wurden 10 während 14 Tagen so behandelt. Am 15. Tag wurde das Sebum von der Hautoberfläche und dem Pelz entfernt, indem der ganze Körper der Versuchstiere in ein bestimmtes Volumen Aceton getaucht und während 2 Minuten darin gebadet wurde. Ein Aliquot des Lösungsmittelbades wurde eingedampft, und 15 der feste Rückstand gravimetrisch bestimmt. Die Inhibierung der Testosteron-stimulierten Zunahme der Sebum-Ausscheidung im Vergleich zu den entsprechenden Werten von nur mit Testosteronpropionat behandelten Ratten wurde als Mass für die Wirkung verwendet.

20

Die Resultate dieser Versuche A-E mit Verbindungen der Formel I sind in den nachstehenden Tabellen I-V aufgeführt.

25 30 35 - 10 -

Tabelle I

A) Anti-keratinisierende Wirkung an der Rhinomaus 5 _

Verbindung Dosis Durchmesser des i Reduktion [mg/kg] Utriculus [μια] [%] p. o.

- - ^ 400 117 21 10 b Ö 161 400 131 19 - - — 133 91 27 400 61 51 15 d 0 168 133 125 27

Tabelle II

20 B) Prophylaxe des chemisch induzierten Mammatumors

Verbin- Dosis Ratten mit Durchschnitt- Durchschnittdung [mg/kg] Tumoren liehe Anzahl liehe Tumor- p.o. [% von von Tumoren volumen pro

Kontrollen] pro Ratte Ratte in mm3 [% von Kon- [% von Kontrollen] trollen] ä 30 72 47 22 90 69 42 22 b 30 106 87 90 30 90 99 87 43 C 3Ö 92 56 78 90 85 43 32 35 4 ·" m, - 11 -

Tabelle III

C) Wirkung am transplantablen Chondrosarkom der Ratte 5 _

Verbindung Dosis Quotient C/T von Tumorgewicht der [mg/kg] unbehandelten Kontrolltiere und der p.o. behandelten Tiere b 120 ÏT6 c 40 2TÖ ~ ~ 120 24,0 f 120 176 ~

15 Tabelle IV

D) Antimetaplastische Wirkung an der Ratte

Verbindung relative Aktivität ~ · all-trans-Retinsäure 1 - 0,87 “ b ‘ 0,77 ' 25 c 1.04 30 35 - 12 -

Tabelle V

" ·* « E) Hemmung der Sebumproduktion an der Ratte 5 ________

Verbindung Dosis Hemmung der Testosteron- [ug/Ratte] stimulierten Sebum-Sekretion p.o. [%] ä ÎÔÔ 67 10 b XÖÖ 65 ë IÖÖ 71 g IÖÖ 71 a: (E)-6-(p-Fluor-a-methylstyryl)-l,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin b: (E)-6-(p-Brom-a-methylstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin 20 c: 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[(E)-p-methoxy-a-methylstyryl]- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin d: 1,1,3,3-Tetramethyl-5-[(E)-a-methylstyryl]indan 25 e: (E)-6-(p-Jod-a-methylstyryl)-l.2,3,4-tetrahydrο ι, 1,4,4-tetramethylnaphthalin f: (E)-6-(p-Chlor-a-methylstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro- 3Q 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin g : 1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-(a-methyl- styryl)-7-octylnaphthalin __ Die Verbindungen der Formel I können zur topischen und 3 b systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen ' - 13 - ·- “ * » und topischen Prophylaxe der genannten Affektionen verwendet werden.

sie sind des weiteren für die topische und systemische 5 Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von 10 Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.

Die Mittel können enterai, parenteral oder topisch verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich 15 z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées. Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions-oder Injektionslösungen geeignet.

20 Die Dosierungen, in denen die Präparate verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren. Im allgemeinen kommen für den Erwachsenen tägliche Dosen von etwa 0,1-50 mg/kg, vorzugsweise 1-15 mg/kg in Betracht.

25

Die Präparate können in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 5-200 mg Wirkstoff.

30 Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln. Füllstoffen. Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren 35 Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die ' * t - 14 - üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-. Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.

5

Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser. Gelatine. Milchzucker. Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglyko-10 len und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.

Zur topischen Anwendung werden die Wirkstoffe zweckmäs-15 sig in Form von Salben, Tinkturen. Crèmen, Lösungen. Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Crèmen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil 20 nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.

Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,1-25 -5%ige, vorzugsweise 0,3-2%ige Lösungen, sowie ca. 0,1- -5%ige, vorzugsweise ca. 0,3-2%ige Salben oder Crèmen geeignet.

Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydations-30 mittel. z.B. Tocopherol, N-Methyl-^-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung 35 weiter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

' ' - 15 - * *

Beispiel 1 45 g [l-(5.6.7,8-Tetrahydro-5.5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)-äthyl]-triphenylphosphoniumbromid werden in 5 200 ml 1.2-Butylenoxid suspendiert. Nach Zugabe von 8 g 4-Fluorbenzaldehyd kocht man das Gemisch während 16 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen giesst man die klare, gelbliche Lösung in 1 1 Methanol/Wasser (6:4) und extrahiert mehrfach mit Hexan. Die organische Phase wird dreimal mit 10 Wasser gewaschen und nach Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft. Der kristalline Rückstand lässt sich aus Hexan Umkristallisieren und ergibt 11,2 g (E)-6-(p-Fluor-α--methylstyryl)-l.2,3,4-tetrahydro -1,1.4,4-tetramethylnaph-thalin in farblosen Kristallen. Schmelzpunkt 99-101°.

15

In analoger Weise erhält man (E)-6-[p-Chlor-a-methylstyryl]-l.2.3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 125-126°; 20 (E)-6-[p-Jod-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 124-126°; (E)-6-[p-Nitro~a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 164-165°; (E)-6-[2-(4-Biphenylyl)-l-methylvinyl]-l,2,3.4-tetra- 25 hydro-1.1.4.4-tetramethylnaphthalin. Schmelzpunkt 127-128°; (E)-6-[m-Fluor-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydrοι, 1,4,4-tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 72-73°; (E)-6-[m-Brom-a-methylstyryl]-l.2.3.4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 98-99°; 30 (E)-6-[o-Fluor-a-methylstyryl]-l.2.3.4-tetrahydrο- Ι, 1,4, 4-tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 75-77°; (E)-6-[o-Brom-a-methylstyryl]-l,2.3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 64-66°; 1.1.3.3- Tetramethyl-5-[(E)-a-methylstyryl]indan, 35 Schmelzpunkt 48-50°; 1.1.3.3- Tetramethyl-5-[(E)-a-methyl-p-nitrostyryl]-indan. Schmelzpunkt 149-150°; -16- .y * * 5-(p-Fluor-a-methylstyryl)-l,1,3,3-tetramethylindan, Schmelzpunkt 75-77°; 5-(p-Chlor-a-methylstyryl)-l,1.3.3-tetramethylindan, Schmelzpunkt 96-98°; 5 5-(p-Jod-ct-me thyl s tyryl)-1.1.3,3-tetramethylindan,

Schmelzpunkt 129-131°; 1.1.3.3- Tetramethyl-5-[(E)-p-methoxy-a-methylstyryl]-indan. Schmelzpunkt 83-84°; 1.2.3.4- Tetrahydro-l,l-dimethyl-6-(α-methylstyryl)-10 naphthalin. Schmelzpunkt 46-48° (aus Aethanol): 1.2.3.4- Tetrahydro-l,1-dimethy1-7-(α-methylstyryl)-naphthalin, Schmelzpunkt 58-59° (aus Aethanol); 7-[(E)-p-Fluor-a-methylstyrylj-l,2,3,4-tetrahydro-l.1-dimethylnaphthalin, Schmelzpunkt 64-65° (aus Aethanol).

15

Beispiel 2 358 g [l-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)-äthyl]-triphenylphosphoniumbromid werden in 20 600 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 0° mit 400 ml n-Butyllithium (1,6 molar in Hexan) versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 0° tropft man eine Lösung von 78.5 g p-Methoxybenzaldehyd in 200 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend 25 giesst man das Reaktionsgemisch in 2 1 Methanol/Wasser (6:4) und extrahiert mehrfach mit Hexan. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft. Der kristalline Rückstand lässt sich aus Hexan Umkristallisieren und ergibt 138 g 1,2,3,4-30 -Tetrahydro-6-[(E)-p-methoxy-a-methylstyryl] -1,1,4,4--tetramethylnaphthalin, Schmelzpunkt 108-110°.

ln analoger Weise erhält man 35 p-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- propenyljphenylacetat, Schmelzpunkt 114-116°; * 4 - 17 - nt-[2-(5.6.7.8-Tetrahydro-5, 58,8-tetramethyl-2-naphthyl)-propenyl]phenylacetat, Schmelzpunkt 83-85°; o-[2-(5.6.7.8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-propenyl]phenylacetat, Schmelzpunkt 78-80°; 5 1,2,3.4-Tetrahydro-l,1,4.4-tetramethyl-6-(a,m-dimethyl- styryl)naphthalen. Schmelzpunkt 106°; 1.2.3.4- Tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-(a,o-dimethyl-styryDnaphthalin, Schmelzpunkt 61-62°; 1.2.3.4- Tetrahydro-l,l.4,4-tetramethyl-6-(a,3,ΒΙΟ trimethylstyryl)naphthalin, Schmelzpunkt 113-114°; 1.2.3.4- Tetrahydro-l.1.4.4-tetramethy1-6-(a.2,5-trimethylstyryl)naphthalin, Schmelzpunkt 72°; 1.2.3.4- Tetrahydro-l,1,4,4-tetramethy1-6-(a,2,6-trimethylstyryl)naphthalin, Schmelzpunkt 78°.

15

Beispiel 3 6 g 6-[p-Nitro-a-methylstryryl]-1.2.3.4-tetrahydro -1,1,4.4-tetramethylnaphthalin werden in 200 ml Essigsäure 20 gelöst und nach Erwärmen auf 90° innerhalb von 20 Minuten mit 4,5 g aktiviertem Eisenpulver versetzt. Danach gibt man 60 ml Wasser hinzu und versetzt nach weiteren 30 Minuten erneut mit 60 ml Wasser. Nach 1-stündigem Rühren bei 90° kühlt man ab, verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser und 25 extrahiert mit Aether. Die organische Phase wird mit Wassér, verdünnter Sodalösung und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat dampft man ein und erhält ein braunes Oel, das durch Filtration über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigsäure 4:1) gereinigt wird. Umkristal-30 lisation aus Hexan ergibt 4.5 g p-[2-(5.6.7.8-Tetrahydro--5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]anilin in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 106-108°.

35 - 18 -Beispiel 4 320 mg p-[2-(5,6,7,8-TetrahydEO-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]anilin weEden in 5 ml AcetonitEil 5 gelöst und bei Raumtemperatur mit 440 mg Acetaldehyd und 190 mg NatEiumcyanobOEhydrid vetsetzt. Nach 30 Minuten stellt man durch Zugabe von Essigsäure ein pH von 6-7 ein und gibt erneut 440 mg Acetaldehyd hinzu. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch 10 auf Eiswasser, macht durch Zugabe von 2N Kalilauge alkalisch und extrahiert mit AetheE. Das nach Trocknen und Eindampfen des organischen Lösungsmittels erhaltene bräunliche Oel wird über Kieselgel filtriert (Eluierungsmittel Hexan/Essigester 9:1) und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 280 mg 15 N,N-Diäthyl~p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8.8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]anilin in farblosen Kristallen» Schmelzpunkt 89-90°.

Beispiel 5 20 6,1 g (1.2.3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-naph-thyl)-äthylketon werden in 25 ml abs. Aether gelöst und bei 0° zu einer Benzylmagnesiumchlorid-Lösung, hergestellt aus 0,6 g Magnesium und 4,3 g Benzylchlorid in 30 ml abs.

25 Aether, getropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte Ammo-niumchlorid-Lösung, extrahiert mit Aether, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das so erhaltene Oel wird in 100 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 0,5 g p-Toluolsul-30 fonsäure über Nacht am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 10%iger Natriumbicarbonat-Lösung. extrahiert mit Aether, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird durch Filtration über eine kurze Säule (Kieselgel, Eluierungsmittel Hexan) gereinigt und aus Methylenchlo-35 rid/Methanol umkristallisiert. Man erhält 3 g 6-(a-Aethyl-styryl)-!,2,3,4-tetrahydro -1,1»4,4-tetramethylnaphthalin in * - 19 - farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 65°.

Beispiel 6 5 1,1 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) werden mit abs.

Pentan gewaschen, getrocknet und in 20 ml Dimethylformamid suspendiert. Unter Eiskühlung tropft man eine Lösung von 5,3 g Diäthyl-benzylphosphonat in 50 ml Dimethylformamid hinzu. Nach 1 Stunde lässt man eine Lösung von 5 g 1.2.3.4-10 -Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl-aldehyd in 40 ml Dimethylformamid hinzutropfen und rührt über Nacht bei 40°. Man giesst das Reaktionsgemisch auf Eis, extrahiert mehrfach mit Aether, trocknet und dampft ein. Das so erhaltene Oel wird zur Abtrennung des Z-Isomeren chromatographiert 15 (Kieselgel, Eluierungsmittel Hexan) und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 4,1 g (E)-l,2,3,4-Tetrahydro-l.1,4.4--tetramethyl-6-styrylnaphthalin in farblosen Kristallen. Schmelzpunkt 57-58°.

20 Beispiel 7

In Analogie zu Beispiel 6 werden durch Wittig-Horner--Reaktion von 6,8 g Diäthyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8--tetramethyl -2-naphthyl)methanphosphonat mit 2,4 g Aceto-25 phenon nach Umkristallisation aus Methanol 1,5 g (E)-l,2,- 3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetramethy1-6 -(ß-methylstyryl)naph-thalin in farblosen Kristallen erhalten, Schmelzpunkt 72-73°.

Das in diesem Beispiel verwendete Phosphonat lässt sich 30 in einfacher Weise ausgehend von 1.2,3.4-Tetrahydro-l,1.4.4--tetramethyl-6-naphthyl-aldehyd hersteilen: Reduktion mit Natriumborhydrid in Aethanol zur entsprechenden Hydroxyme-thylverbindung (Schmelzpunkt 78° aus Pentan), Ueberführung in die Brommethylverbindung durch Reaktion mit Phosphortri-35 bromid (Siedepunkt 125°/0,01 mm) und Reaktion mit Triäthyl-phosphit (16 Stunden, 150°, Schmelzpunkt 55° aus Hexan).

- 20 -Beispiel 8

In Analogie zu Beispiel 1 werden aus 20 g [l-[5,6,7,8--Tetrahydro -2-naphthyl)äthyl]triphenylphosphoniumbromid und 5 4g Benzaldehyd nach Chromatographie (Kieselgel, Eluierungs-mittel Hexan) 4,6 g l,2,3,4-Tetrahydro-6-(cc-methylstyryl)-naphthalin als farbloses Oel erhalten, Siedepunkt ca.

170°/0,01 mm).

10 Beispiel 9

Zu einer Suspension von 3,7 g NaH (50% in Mineralöl) in 50 ml Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von Diäthylbenzylphosphonat in 30 ml Dimethyl-15 formamid. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 12,6 g 7-Acetyl-l,1,4.4,6-pentamethyl-tetralin in 60 ml Dimethylformamid im Laufe von 2 Stunden hinzu. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend noch 1 Stunde auf 60° erwärmt. 20 Nach dem Abkühlen giesst man auf Eis. extrahiert mit Aether, trocknet und dampft ein. Nach Chromatographie des Rohproduktes (Kieselgel, Eluierungsmittel Hexan) und Kristallisation aus Hexan erhält man 3,9 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4.4,7--pentamethyl-6-[(E) -a-methylstyryl]naphthalin in farb-25 losen Kristallen, Schmelzpunkt 75-77°.

Beispiel 10

In Analogie zu Beispiel 9 wird aus Diäthylbenzylphospho-30 nat und 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8.8-tetramethyl-3-octyl-2--acetonaphthon 1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl--6-(a-methylstyryl) -7-octylnaphthalin hergestellt, Schmelzpunkt 47-48° (aus Hexan).

35 - 21 -

Beispiel 11

In Analogie zu Beispiel 1 werden aus 7,1 g [1-(1,1,3.3--Tetramethyl-indan-2-on-5-yl)äthyl]triphenylphosphonium-5 bromid und 1,4 g Benzaldehyd nach Chromatographie (Kieselgel, Eluierungsmittel Hexan/Aether = 9:1) und Umkristalisa-tion aus Hexan 800 mg das l,l,3,3-Tetramethyl-5-[ (E)-ct--methylstyryl]-2-indanon erhalten, Schmelzpunkt 83-85°.

10 Das als Ausgangsprodukt verwendete Phosphoniumbromid lässt sich in einfacher Weise durch Friedel-Crafts-Acety-lierung von 1,1.3.3-Tetramethylindanon, Reduktion der Acetylgruppe mit Natriumborhydrid und Umsetzung mit Tri-phenylphosphoniumbromid herstellen.

15

Beispiel 12 1,4 g 1,1,3,3-Tetramethyl-5-[(E)-a-methylstyryl]-2--indanon werden in 100 ml Aethanol gelöst und bei Raum-20 temperatur mit 6 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 16- -stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mehrfach mit Aether. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand lässt 25 sich aus Hexan Umkristallisieren und ergibt 1,1 g 1,1.3,3--Tetramethyl-5-[(E)-a-methylstyryl]-2-indanol in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 63-67°.

Beispiel 13 30

Zu einer aus 1,90 g Benzylchlorid und 437 mg Mg-Spänen in 30 ml abs. THF hergestellten Grignard-Lösung werden bei 0° 2,80 g 61 -(tert-Butyldimethylsiloxy)-51,6',7',8'-tetra-hydro -5',51,8',81-tetramethyl-2-acetonaphthon, in 10 ml 35 abs. THF, getropft. Nach 15 Minuten hydrolysiert man mit HO. extrahiert mit Aether und wäscht die organischen Phasen gründlich mit H20. Nach Trocknen und Abziehen der - 22 - Lösungsmittel wird der Rückstand, ein viskoses Oel, in 20 ml CH7C17 aufgenommen und mit 150 mg p-Toluolsulfonsäure A a versetzt. Nach 6 Stunden filtriert man über Kieselgel, und behandelt das Rohprodukt ca. 14 Stunden bei 40° mit 6.3 g 5 nBu^NF«3H20 in 20 ml THF. Das Reaktionsprodukt wird zwischen Wasser und Aether verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Filtration über Silicagel liefert 2,27 g eines Oels. das alle drei möglichen Doppelbindungsisomeren enthält. Um diese zu 10 äquilibrieren, behandelt man mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml CHC13 bei 45-50°. Nach 24 Stunden chromatogra-phiert man über eine kurze Silicagelsäule (Petroläther:AcOEt = 7:3) und kristallisiert aus Hexan um. Einmalige Wiederholung der Isomerisierung mit der Mutterlauge liefert ins-15 gesamt 1,32 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6[(E)--α-methylstyryl] -2-naphthalenol, Smp. 102-103°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 20 p-Bromphenylessigsäure wird durch doppelte Alkylierung.

Ueberführung in das Säurechlorid und Tandem-Friedel-Crafts--Reaktion des Säurechlorids mit Isobutylen unter SnCl4-bzw. AlCl3~Katalyse in 6-Brom-3,4-dihydro-l,1,4,4-tetra-methyl-2(lH)-naphthalenon übergeführt, aus dem man durch 25 NaBHj-Reduktion und Silylierung mit TBDMS-Cl/Imidazol das [(6-Brom-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-(2-naphthyl)-oxy]tert.-butyl-dimethylsilan erhält. Grignard-Reaktion mit Acetaldehyd und Mn02-Oxidation liefert das 6'-(tert.--Butyldimethylsilyloxy)-51,61,7',81-tetrahydro-51.51 ,81.81 -30 -tetramethyl -2-acetonaphthon.

Beispiel 14 ln Analogie zu Beispiel 13 erhält man aus Benzylmagne-35 siumchlorid und 7'-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)- -5',6',7',8'-tetrahydro-51,51,8',81-tetramethyl -2-aceto-naphthon das 1,2,3,4-Tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl -7-[ (E)-ot-methylstycyl]-2-naphthalenol. Smp. 89-91°.

- 23 -

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 5 m-Brombenzylcyanid wird durch doppelte Alkylierung und basische Hydrolyse in 2-(m-Bromphenyl)-2-methylpropionsäure überführt, die in Analogie zu den in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensstufen über das 7-Brom-3,4-dihydro-l,1.4,4--tetramethyl-2(IH)-naphthalenon weiter umgesetzt wird.

10

Beispiel 15 144 mg einer 50%igen Natriumhydrid-Dispersion werden in 3 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 740 mg Diäthyl-15 fluorphenylmethanphosphonat (hergestellt am Benzylfluorid durch radikalische Bromierung mit N-Bromsuccinimid und Umsetzung mit Triäthylphosphit) versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man 1.15 g 5,6,7,8-Tetra-hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-acetonaphthon zu und erwärmt 20 über Nacht bei 55°. Nach dem Abkühlen giesst man auf Eis-wasser, und extrahiert mit Aether. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man 1,3 g Rohprodukt, das durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 99:1) gereinigt wird und nach 25 Umkristallisation aus Hexan 77 mg 6-[(Z)-ß-Fluor-a-methyl-styryl]-l,2.3,4-tetrahydro-l, 1,4,4-tetramethylnaphthalin ergibt, Smp. 100°.

Beispiel 16 30

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 19,4 g [1-(1,1,3,3-Tetramethyl-5-indanyl)äthyl]triphenylphos-phoniumbromid, 6,9 g Aethyl-p-formylphenylcarbonat und 200 ml Butylenoxid nach Filtration des Rohproduktes über 35 Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 19:1) 5 g Aethyl p-[2-(l,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)propenyl]-phenylcarbonat als gelbliches Oel, das in der Kälte erstarrt - 24 - und aus Hexan umkristallisiert werden kann. 5 g des so erhaltenen Produktes wenden in 50 ml Aethanol gelöst und mit einer Lösung von 7,4 g Kaliumhydroxid in 25 ml Wasser versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man 5 auf Eiswasser, säuert mit 3N Salzsäure an, extrahiert mit Essigester und dampft ein. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Hexan erhält man 2,6 g p-[2-(1,1,3,3--Tetramethyl-5-indanyl)propenyl]phenol in farblosen Kristallen, smp. 137°. io

Das als Ausgangsprodukt verwendete Aethyl p-formyl--phenylcarbonat lässt sich in einfacher Weise durch Reaktion von p-Hydroxybenzaldehyd mit Chlorameisensäureäthylester unter Zusatz von Triäthylamin hersteilen. Destillation des 15 Rohproduktes ergibt Aethyl-p-formyl-phenylcarbonat als farblose Flüssigkeit, Sdp. lll-113°/2,5 mm.

Beispiel 17 20 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 21,9 g [1-(1,1.3,3-Tetramethyl-indan-2-on-5-yl)äthyl]triphenylphos-phoniumbromid, 7,6 g Aethyl-p-formyl-phenylcarbonat und 400 ml Butylenoxid nach Filtration des Rohproduktes über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 4:1) und 25 Umkristallisation aus Hexan/Essigester 3,4 g Aethyl-p-[2--(1,1,3,3-tetramethyl-2-oxo-5-indanyl)propenyl]phenylcar-bonat, Smp. 130-131°.

Hydrolyse dieses Produktes mit einem Ueberschuss Kalium-30 hydroxid in Aethanol/Wasser ergibt nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan 1,7 g 5~(p-Hydroxy-a-methylstyryl)--1,1,3,3-tetramethyl-2-indanon in farblosen Kristallen, Smp. 172-173°.

35 - 25 -

Beispiel 18

Zu einer Suspension von 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Eiskühlung eine Lösung 5 von 1 g 5-(p-Hydroxy-a-methylstyryl)-l,1.3,3-tetramethyl--2-indanon in 10 ml Tetrahydrofuran und lässt anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Nach dem Zutropfen von 50 ml 2N Salzsäure bei 0° extrahiert man mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft 10 ein. Nach Filtration des Rohproduktes über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 1:1) kristallisiert man aus Essigesteer/Hexan um und erhält 500 mg 5-(p-Hydroxy-a--methylstyryl)-l.1.3.3-tetramethyl-2-indanol in farblosen Kristallen. Smp. 148-149°.

15

Beispiel 19

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus [1-(5,6,7,8--Tetrahydro-3-methoxy-5.5.8.8-tetramethyl-2-naphthyl)äthyl]-20 triphenylphosphoniumbromid und Aethyl-(p-formyl-phenyl)- carbonat das Aethyl [p-[(E)-2-(5,6.7.8-tetrahydro-3-methoxy--5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]phenyl]carbonat, Smp. 122-123°.

25 Hydrolyse dieses Produktes mit einem Ueberschuss Kalium hydroxid in Aethanol/Wasser ergibt nach Umkristallisation aus Methanol p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-3-methoxy-5,5,8,8--tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]phénol, Smp. 181°.

30 Beispiel 20

In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus 7-Acetyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetra-35 methylnaphthalin und Benzylmagnesiumchlorid (E)-6-Chlor--1,2,3.4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethy1-7-(a-methyl- - 26 - styryl)naphthalin. Smp. 114°, aus 7-Acetyl-l,2,3.4-tetrahydro-6-methoxy-l,1,4,4--tetramethylnaphthalin und Benzylmagnesiumchlorid 5 (E)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-6-(a-methylstyryl)--1,1,4,4-tetramethylnaphthalin, Smp. 88-89° und aus 7-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-l,1,4,4--tetramethylnaphthalin und Benzylmagnesiumchlorid das 10 (E)-1,2,3,4-Tetrahydro-5,8-dimethoxy-6-(α-methylstyryl)- naphthalin. Smp. 110°.

Die Herstellung von Gebrauchsformen der Verbindungen der Formel I kann in üblicher Weise, z.B. anhand der nachstehen-15 den Beispiele erfolgen.

Beispiel A

Hartgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden: 20

Bestandteile mg/Kapsel 1. sprühgetrocknetes Pulver enthaltend 75% Verbindung I 200 25 2. Natriumdioctylsulfosuccinat 0,2 3. Natriumcarboxymethylcellulose 4,8 4. mikrokristalline Cellulose 86.0 5. Talk 8.0 6. Magnesiumstearat 1,0 30 Total 300

Das sprühgetrocknete Pulver, das auf dem Wirkstoff. Gelatine und mikrokristalliner Cellulose basiert und eine mittlere Korngrösse des Wirkstoffes von <1 μ aufweist 35 (mittels Autokorrelationsspektroskopie gemessen), wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumdioctylsulfosuccinat befeuchtet und geknetet. Die - 27 - resultierende Masse wird granuliert, getrocknet und gesiebt, und das erhaltene Granulat mit mikrokristaliner Cellulose, Talk und Magnesiumstearat vermischt. Das Pulver wird in Kapseln der Grösse 0 abgefüllt.

5

Beispiel B

Tabletten können wie folgt hergestellt werden: 10 Bestandteile mq/Tablette 1. Verbindung I als feingemahlenes Pulver 500 2. Milchzucker pulv. 100 3. Maisstärke weiss 60 15 4. Povidone K30 8 5. Maisstärke weiss 112 6. Talk 16 7. Magnesiumstearat 4.

Total 800 20

Die feingemahlene Substanz wird mit Milchzucker und einem Teil der Maisstärke gemischt. Die Mischung wird mit einer wässrigen Lösung von Povidone K30 befeuchtet und geknetet, und die reultierende Masse granuliert, getrocknet 25 und gesiebt. Das Granulat wird mit der restlichen Maisstärke, Talk und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten geeigneter Grösse verpresst.

Beispiel C 30

Weichgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden:

Bestandteile mq/Kapsel 35 1. Verbindung I 50 2. Triglycerid 450

Total 500 tv * - 28 - 10 g Verbindung I werden unter Rühren, Inertbegasung und Lichtschutz in 90 g mittelkettigem Triglycerid gelöst. Diese Lösung wird als Kapselfüllmasse zu Weichgelatinekapseln à 5 50 mg Wirkstoff verarbeitet.

Beispiel D

Eine Lotion kann wie folgt hergestellt werden: 10

Bestandteile 1. Verbindung I, feingemahlen 3,0 g 2. Carbopol 934 0.6 g 15 3. Natriumhydroxid q.s. ad pH 6 4. Aethanol, 94% 50.0 g 5. entmineralisiertes Wasser ad 100,0 g

Der Wirkstoff wird unter Lichtschutz in die Mischung 20 Aethanol, 94%ig/Wasser eingearbeitet. Carbopol 934 wird bis zur vollständigen Gelierung eingerührt und der pH-Wert mit Natriumhydroxid eingestellt.

25 30 35

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel 5 6 (R1) " R1 2 3 4 5 worin X und Y -CH2~ oder >C(CH3)2; Z einen Rest -CHR6-. >CO, >CR6OR7, -CHR6-CHR6-, -CHOR7-CH_-, -CO-CHOR7 oder -CHOR7-CHOR7-λ 1 15 darstellt; R Fluor, Chlor, Jod, o- oder m-Brom, nieder-Alkoxy. Acyloxy, Nitro. Hydroxy. Amino. nieder- -Alkylamino, di-nieder-Alkyl-amino oder Phenyl; oder 2 3 nieder-Alkyl in o- oder m-Stellung; R und R Wasserstoff, nieder-Alkyl» Trifluormethyl oder Halogen 2 3 20 und einer der Reste R und R Wasserstoff, 4 Trifluormethyl oder nieder-Alkyl darstellt, R und 5 6 R Wasserstoff. Alkyl, Alkoxy oder Halogen; R Wasserstoff. Halogen. nieder-Alkyl oder einen Rest 7 7 8 -OR ; R Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Acyl; R

25 Wasserstoff oder nieder-Alkyl; m eine ganze Zahl von 0 1 7 bis 5 darstellt; mehrere anwesende Reste R . R oder 8 6 R untereinander verschiedenen sein können; R Wasserstoff ist, wenn gleichzeitig Z -CH -CH - und a u m = 0 sind; mit Ausnahme des l,2,3,4-Tetrahydro-l,1.4,,4-30 -tetramethyl-6-(a-methylstyryl)naphthalins und dessen im terminalen Phenylring hydroxylierten Derivaten. Verbindungen gemäss Anspruch 1. in denen R1 Fluor. 2 Chlor. Jod, nieder-Alkoxy, Acyloxy, Nitro, Hydroxy. Amino, 3 . . . 6 4 35 nieder-Älkylamino, di-meder-Alkylammo oder Phenyl. R 7 5 Wasserstoff, nieder-Alkyl oder einen rest OR darstellen; 6 und X, Y, Z, R , R , R . R , R . R und m die m 7 2 3 4 5 7 8 . .., 4». « - 30 - Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Ausnahme des 1.2.3.4- Tetrahydro-l,l,4.4-tetramethyl-6-(a-methylstyryl)-naphthalins und dessen im terminalen Phenylring hydroxy-lierten Derivaten. 5

3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, in denen die olefinische Doppelbindung trans-Konfiguration hat.

4. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-3, in denen X 10 und Y eine Gruppe >C(CH3)2 darstellen.

5. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-4. in denen Z = -CH -CH - und m = 1 oder 2 ist. 3

6. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-5. m denen R 2 Methyl und R Wasserstoff ist.

7. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1-6, in denen 4 5 6 R , R und R Wasserstoff sind. 20

8. Eine Verbindung aus der Reihe der folgenden: (E)-6-(p-Fluor-a-methylstyryl)-l,2,3.4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin. 25 (E)-6-[p-Chlor-a-methylstyryl3-1.2,3,4-tetrahydrο ι, l, 4,4-tetramethylnaphthalin, (E)-6-[p-Jod-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydrοι. 1.4,4-tetramethylnaphthalin, (E)-6-[m-Fluor-a-methylstyryl]-l.2.3.4-tetrahydro-30 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin, (E)-6-[m-Brom-a-methylstyryl]-l.2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin. (E)-6-[o-Fluor-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin, 35 (E)-6-[o-Brom-a-methylstyryl3-l,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin. 5-(p-Fluor-a-methylstyryl)-l.1.3.3-tetramethylindan, -31- 5-(p-Chlor-ct-me thylstyryl )-1,1,3,3-tetramethylindan, 5- (p-Jod-a-methylstyryl)-l,1,3,3-tetramethylindan, 7-[ (E)-p-Fluor-<x-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l, 1-dimethylnaphthalin. 5

9. Eine Verbindung aus der Reihe der folgenden: 1.1.3.3- Tetramethyl-5-[(E)-a-methylstyryl]indan, 1.2.3.4- Tetrahydro-l.l-dimethyl-6-(a-methylstyryl)-10 naphthalin, 1,2,3» 4-Tetrahydro-l.1-dimethy1-7-(a-methylstyryl)-naphthalin, 6- (α-Aethylstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetra-methylnaphthalin, 15 (E)-1,2,3,4-Tetrahydro-l, 1.4,4-tetramethyl-6-styryl- naphthalin, (E)-l,2,3,4-Tetrahydro-l, 1,4» 4-tetramethyl-6-(ß-methyl-styryl)naphthalin, 1.2.3.4- Tetrahydro-6-(ö.-me thylstyryl) naphthalin. 20 1,2,3,4-Tetrahydro-l, 1,4,4,7-pentamethyl-6-[ (E)-ti me thylstyryl ] naphthalin. 1.2.3.4- Tetrahydro-l,1,4 » 4-tetramethyl-6-(α-methylstyryl )-7-octylnaphthal in, 1.2.3.4- Tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-(a.m-dimethyl-25 styryl)naphthalen, 1.2.3.4- Tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-(a,o-dimethylstyryl) naphthalin. 1.2.3.4- Tetrahydro-l»1.4,4-tetramethyl-6-(a,3,5-trimethylstyryl)naphthalin, 30 1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-(a,2,5- trimethylstyryl)naphthalin, 1.2.3.4- Tetrahydro-1.1.4,4-tetramethyl-6-(a,2,6-trimethylstyryl)naphthalin, 1,1.3,3-Tetramethyl-5-[(E)-a-methylstyryl)-2-indanon, 35 1,1,3,3-Tetramethyl-5-[(E)-a-methylstyryl)-2-indanol. * * - 32 -

10. Eine Verbindung aus der Reihe der folgenden: 1.1.3.3- Tetramethyl-5-[(E)-p-methoxy-a-methylstyryl3-indan, 5 1,2,3,4-Tetrahydro-6-[(E)-p-methoxy-ct-methyls tyryl]- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin, p-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-propenyl]phenylacetat» m-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-10 propenyl]phenylacetat, o-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-propenyl]phenylacetat.

11. Eine Verbindung aus der Reihe der folgenden: 15 (E)-6-[p-Nitro-a-methylstyryl3-l,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin, p-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5.5.8.8-tetramethyl-2-naphthyl)-propenyl]anilin,

20 N,N-Diäthyl-p-[(E)-2-(5.6.7.8-tetrahydro-5,5.8,8-tetra- methyl-2-naphthyl)propenyl]anilin, 1.1.3.3- Tetramethyl-5-[(E)-a-methyl-p-nitrostyryl]-indan.

12. Eine Verbindung aus der Reihe der folgenden: 6-[(Z)-p-Fluor-a-methylstyryl3-1.2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaphthalin, (E)-1.2.3,4-Tetrahydro-7-methoxy-6-(a-methylstyryl)-30 1,1,4,4-tetramethylnaphthalin. (E)-6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l,1» 4,4-tetramethyl-7-(a-methylstyryl)naphthalin, (E)-l,2,3,4-Tetrahydro-5,8-dimethoxy-6-(a-methyl-styryl)naphthalin, 35 (E)-l,2,3.4-Tetrahydro-8-chlor-5-methoxy-l,1,4,4-tetra- methyl-7-(a-methylstyryl)naphthalin. ü V -. « - 33 -

13. Eine Verbindung aus der Reihe der folgenden: p-[2-(1,1.3,3-Tetramethyl-5-indanyl)propenyl]phénol, 5-(P-Hydroxy-a-methylstyryl)-l,1.3.3-tetramethyl-2-5 indanon, 5-(p-Hydroxy-a-methylstyryl)-l,1.3,3-tetramethyl-2-indanol, p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-3-methoxy-5,5.8.8-tetra-methyl-2-naphthyl)propenyl]phénol. 10

14. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I und übliche Träger- pder Hilfsstoffe.

15. Pharmazeutische Präparate, in Dosiseinheitsform. 15 enthaltend 5 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I pro Dosierungseinheit.

16. Die Verbindungen der Formel I zur Anwendung als Heilmittel. 20

17. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Neoplasien und Dermatosen.

18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aus Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

1 A 30 v i Τ' \ιΛΛ,. R5 35 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel * ** > * - 34 - IJ-(R1)ra III 5 umsetzt, wobei entweder 3 + A einen der Reste -CH(R )P (Q)gY oder

10 -CH(R3)-P(O)COAlk)„ darstellt, und B einen Rest

21. R -CO- darstellt; oder 31 „ „ A einen Rest R -CO- und B einen der Reste 2 + - 2 -CH(R )P (Q)-Y . oder -CH(R )-P(0)(OAlk), oder 2i ά Δ -CH(R )MgHal darstellt; oder 31 . 21 15. einen Rest -CH(R )MgHal und B einen Rest R -CO- darstellt; wobei in den obigen Formeln Q Aryl; Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure; Alk eine 21 , 31 niedere Alkylgruppe; Hai Halogen; R und R Wasser- 1 2 Stoff. Trifluormethyl oder nieder-Alkyl ist; und R . R , 3 4 5

20 R . R , R , X, Y. Z und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das 1,2,3,4-Tetrahydro-l,1.4.4-tetra-methyl-6-(a-methylstyryl)naphthalin und dessen im terminalen Phenylring hydroxylierte Derivate von der Herstellung ausgenommen sind, 25 worauf gewünschtenfalls eine Nitrogruppe R zur Aminogruppe reduziert wird, gewünschtenfalls eine Aminogruppe R1 mono- oder di-alkyliert. gewünschtenfalls eine Acyl-1 7 oxygruppe R oder OR verseift, eine in Z enthaltene Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert und gewünschten- 1 7 . 30 falls eine Hydroxygruppe R oder OR oder eine m Z enthaltene Hydroxygruppe alkyliert oder acyliert. *** 35