DE3490104T1

DE3490104T1 - Naphthyl- oder tetrahydronaphthyl-substituierte Naphthoesäure und Derivate davon

Info

Publication number: DE3490104T1
Application number: DE19843490104
Authority: DE
Inventors: Marcia Ilton Menlo Park Calif. Dawson; Krzysztof Andrezej Mountain View Calif. Derdzinski; Peter Duncan Los Altos Calif. Hobbs
Original assignee: Sri International, Menlo Park, Calif.
Priority date: 1983-03-03
Filing date: 1984-01-16
Publication date: 1985-04-04
Also published as: GB2143824A; SE8405488L; GB2143824B; SE8405488D0; NO844373L; JPS60500815A; DK524784A; EP0137010A1; EP0137010A4; DK524784D0; GB8424775D0; WO1984003505A1; US4454341A

Description

Beschreibung

Die Erfindung wurde im Verlauf von Arbeiten gemacht, die mit Zuschüssen und unter Vertrag mit dem National Cancer Institute durchgeführt wurden.

Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der Chemie und Chemotherapie mit naphthyl- oder tetrahydronaphthyl-substituierter Naphthoesäure, sie bezieht sich insbesondere auf bestimmte naphthyl- oder tetrahydronaphthyl-substituierte Naphthoesäuren und ihre Derivate, die Analoga von Retinoesäure sind.

Der allmähliche Verlust der Regulierung der zellulären Differenzierung durch Epithelzellen kann zu Krebs führen. Retinoesäure und einige ihrer Analoga (Retinoide) würden als "chemopräventive Mittel" untersucht, d. h. als Mittel, die die Tumorentwicklung in Epithelzellen stören; R.K. Boutwell et al, Advances in Enzyme Regulation, Bd. 17, Ed. G. Weber, Pergamon Press (1979); A.K. Verma et al, Cancer Res (1979) 39:419-427; M.I. Dawson et al., J Med Chem (1981) 24:583-592.

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Der Artikel von M.I. Dawson et al beschreibt die Herstellung von (113,313)- und (1Z,, 3JE) — 1 -(4-carboxyphenyl) -2-methyl-4-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,3-Butadien, deren Methyl- und Ethylester, (I2)-1-( 2-carboxyphenyl )-4-methyl-6-( 2 , 6 ,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,3,5-hexatrien und dessen Methylester, (I3)-1 - [2-( tetrahydropyranyloxy)phenyl3 -4~methyl-6-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,3,5-hexatrien und des ( ¹Ji' 3_Z, 5JS)-I sortieren desselben. Einige dieser aromatischen Retinoesäure-Analoga zeigen biologische Aktivität in der Ornithin-Dekarboxylase- bzw. ODC-Analyse, die von A.K. Verma und R.K. Boutwell in Cancer Res (1979) 37:2196-2201 beschrieben ist.

In der eigenen US-Patentanmeldung Serial-Nr. 434 622 vom 15. Oktober 1982 sind die Synthesen von zwei Naphthoeretinoiden, und zwar Methyl-6-[2-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-ethenylJ-2-Naphthoat und 6-[2-(2,6,6-trimethyl-i-cyclohexen— 1-yl)ethenyl]-2-Naphthoesäure, beschrieben. Die letztgenannte Verbindung zeigte ebenfalls Wirksamkeit in der ODC-Analyse.

Weitere bereits beschriebene aromatische Retinoesäure-Analoga mit biologischer Aktivität sind 4-]jIC)-2-( 1 ,2 , 3 , 4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl)-1-propen-1-yl}-Benzoesäure sowie deren Ester und Amide. Diese Verbindungen weisen einen ausgeprägten therapeutischen Effekt gegenüber karzinogeninduzierten Hautpapillomen auf; P. Loeliger, DE-PS 2 854 546 vom 5. Juli 1979; P. Loeliger et al, Eur J Med Chem - Chemica Therapeutica, (1 980 ) , J_5: 9-1 5. Der Benzoesaureethylester dieser Analoga zeigt ebenfalls Wirksamkeit in der ODC-Analyse, vgl. M.I. Dawson, unveröffentlichte Daten. Es besteht jedoch das Problem, daß die Doppelbindung im Propenylanteil dieser Verbindungen relativ instabil ist.

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Ein wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von naphthyl- oder tetrahydronaphthyl-substituierten Naphthoe-Analoga von Retinoesäure, die biologisch wirksam und stabil sind und eine geringere Toxizität als andere aromatische Analoga der Retinoesäure aufweisen.

Die naphthyl- und tetrahydronaphthyl-substituierten Naphthoesäuren gemäß der Erfindung sind Verbindungen gemäß der folgenden Gleichung:

(1)

wobei Ring A entweder ein gesättigter Ring ist mit R._fR ', R₄ und R.¹ = Methyl und R„, R₂'' ^R3 ^{und R}3' ⁼ Wasserstoff oder ein aromatischer Ring mit R_ = R ' = Methyl, R. = R ' = Methyl, R=R" = Methyl oder Wasserstoff und R. = R ' = Methyl oder Wasserstoff, und wobei X = Methyl, eine Methoxygruppe, Chlor oder Wasserstoff, Y und Y. = Fluor oder Wasserstoff, R = eine Hydroxy-, Alkoxygruppe mit 0 oder-1 Hydroxysubstituenten, Aroxy. oder NR¹R² mit R¹ = Wasserstoff, Alkyl mit 0 oder 1

Hydroxysubstituenten oder eine Arylgruppe und R = Alkyl mit oder 1 Hydroxy- oder Arylgruppe, mit den Maßgaben, daß, wenn Ring A ungesättigt ist und R₁ = R₁' = Wasserstoff, R=R' = Wasserstoff, und wenn Ring A ungesättigt ist und R=R¹ = wasserstoff, R₁ = R₁' = Wasserstoff, und daß bei Y oder Y₁ = Fluor das jeweils andere Y oder Y₁ = Wasserstoff.

Bei Verwendung als Pharmazeutikum, z. B. als chemopräventives Mittel oder zur Behandlung von Hautleiden wie wuchernden Hautkrankheiten oder Akne, wird eines oder mehrere dieser Retinoide mit einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger kombiniert, und eine wirksame Dosis wird dem Patienten verabreicht.

Die durch R dargestellten Alkoxygruppen enthalten normalerweise 1 bis ca. 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatome, und haben 0 oder 1 Hydroxysubstituenten, und die dadurch repräsentierten Aroxygruppen sind normalerweise einkernig und enthalten 6-15 Kohlenstoffatome, üblicherweise 6-10 Kohlenstoff atome, und haben 0 oder 1 Hydroxy- oder Alkoxysubstituenten. Bevorzugte Aroxygruppen sind Phenoxy- und Hydroxy- oder Cj-C.-alkoxymonosubstituierte Phenoxygruppen. Die durch R repräsentierten Alkoxygruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein. Beispiele für solche Alkoxygruppen sind Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, ^-Propoxy-, n-Butoxy-, j3-Butoxy-, t.-Butoxy-, η,-Pentoxy-, ri-Hexoxy-, 2-Methylpentoxy-, n-Heptoxy~, 2-Hydroxyethoxy-, 3-Methylhexoxy-, ri-Oktoxy- und n-Decoxygruppen. Beispiele von Aroxygruppen sind Phenoxy-, ο-, m-, p-Hydroxyphenoxy-, o_-, m-, p_-Methoxyphenoxy-, Toloxy, Cumoxy-, Xyloxy- und Naphthoxygruppen.

1 2
Die durch R und R dargestellten Alkylgruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein. Typischerweise enthalten sie jeweils 1-8 Kohlenstoffatome mit 0 oder 1 Hydroxysubstituenten, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatome und 0 oder 1 Hydroxysubstituenten. Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, n_-Amyl, ri-Hexyl, 2-Methylamyl, n-Heptyl, 3-Methylhexyl, n-Oktyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxy-, ethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyhexyl u. dgl. Die entspre-

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chenden, durch R und R dargestellten Arylgruppen können substituierte oder unsubstituierte ein- oder mehrkernige Anteile sein. Die Substituenten sind üblicherweise niederes Alkyl (d. h. mit 1-4 Kohlenstoffatomen), Monohydroxyalkyl, niedere Alkoxy-, Monohydroxyalkoxy- oder Hydroxygruppen. Wenn

die Gruppe substituiert ist, ist sie üblicherweise monosubstituiert. Beispiele für solche Gruppen sind Phenyl, ο-, m- oder p_-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p_-Methoxyphenyl, Ethylbenzyl, Cumyl u. dgl. Diese Arylgruppen enthalten normalerweise f> bis ca. 15 Kohlenstoffatome, im allgemeinen 6-10 Kohlenstoffatome. Phenyl, 4-Hydroxyphenyl und 4-Methoxyphenyl sind bevorzugte Arylgruppen.

Beispiele von Säuren (R = OH) entsprechend der Gleichung (1)

6-(1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl)2-Naphthoe säure,

6-(1,2,3,4-Tetrahydro-i,1,4,4,7-pentamethyl-6-naphthyl)-2-Naphthoesäure,

6-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4^-tetramethyl-T-methoxy-önaphthyl)-2-Naphthoesäure,

6-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4^-tetramethyl-T-chlor-e-naphthyl)-2-Naphthoesäure,

6-(1_r2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl)-4-Fluor-2-naphthoesäure,

6-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl)-5-Fluor-2-naphthoesäure,

6-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4^-tetramethyl-T-methoxy-önaphthyl)-4-Fluor-2-naphthoesäure,

6-(1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 ,1, 4_f 4-tetr-amethyl-7T-chl-pr-ⁱ6-n.aphthyl)-4-Fluor-2-naphthoesäure,

6-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-7-chlor-6-naphthyl)-5-Fluor-2-naphthoesäure,

6-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4,7-pentamethyl-6-naphthyl)-4-Fluor-2-naphthoesäure,

6-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4,7-pentamethyl-6-naphthyl)-5-Fluor-2-naphthoesäure,

6-(3,4-Dimethyl-6-naphthyl)-2-Naphthoesäure, 6-(3,4,7-Trimethyl-6-naphthyl-)-2-Naphthoesäure, 6-(3,4-Dimethyl-7-methoxy-6-naphthyl)-2-Naphthoesäure, 6-(3,4-Dimethyl-7-chlor-6-naphthyl)-2-Naphthoesäure,

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6-(3,4-Dimethyl-6-naphthyl)-4-Fluor-2-naphthoesäure, 6-(3,4-Dimethyl-6-naphthyl-5-Fluor-2-naphthoesäure, 6-(3,4-Dimethyl-7-methoxy-6-naphthyl)-5-Fluor-2-naphthoesäure, 6-(3 ^-Dimethyl-T-methoxy-o-naphthyl)-4-Fluor-2-naphthoesäure, 6-(3,4-Dimethyl-7-chlor-6-naphthyl)-4-Fluor-2-naphthoesäure, 6-(3 ,4-Dimethyl-7-chlor-6-naphthyl)-5-Fluor-2-naphthoesäure, 6-(3,4,7-Trimethyl-6-naphthyl)-4-Fluor-2-naphthoesäure, 6-(1,2,3,4-Tetramethyl-6-naphthyl)-2-Naphthoesäure, 6-(1,2,3,4,7-Pentamethyl-6-naphthyl)-2-Naphthoesäure, 6-(1,2,3,4-Tet.ramethyl-7-inethoxy-6-napht.hyl) -2-Naphthoesäure, 6-(1,2,3,4-Tetramethyl-7-chlor-6-naphthyl)-2-Naphthoesäure, 6-(1,2,3,4-Tetramethyl-6-naphthyl)-4-Fluor-2-naphthoesäure, 6-(1,2,3,4-Tetramethyl-6-naphthyl)-5-Fluor-2-naphthoesäure, 6-(1,2,3,4-Tetramethyl-7-methoxy-6-naphthyl)-4-Fluor-2-naphthoesäure, 6-(1,2,3,4-Tetramethyl-7-methoxy-6-naphthyl)-5-Fluor-2-naphthoesäure, 6-(1,2,3,4-Tetramethyl-7-chlor-6-naphthyl)-4-Fluor-2-naphthoesäure, 6-(1,2,3,4-Tetramethyl-7-chlor-6-naphthyl)-5-Fluor-2-naphthoesäure, 6-(1,2,3,4,7-Pentamethyl-6-naphthyl)-4-Fluor-2-naphthoesäure, 6-(1,2,3,4,7-Pentamethyl-6-naphthyl)-5-Fluor-2-naphthoesäure.

Beispiele von Estern (R = Alkoxy-, Aroxygruppe) sind die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Oktyl-, Nonyl-, Decyl-, Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, Phenyl-, ^-Hydroxyphenyl-, ^Hydroxyphenyl-, p-Methoxyphenyl-, ^Isopropylphenyl-, Tolyl- und Naphthylester der vorgenannten Säuren.

1

Beispiele von Naphthamiden (R = NR R ) sind die N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Isopropyl-, N-Butyl-, N-Hexyl-, N-Oktyl-, N-Hydroxymethyl-, N-2-Hydroxyethyl-, N-3-Hydroxypropyl-, N,N-Dimethyl-, N-Phenyl-, N-£-Hydroxyphenyl-, N-p-Methoxyphenyl- und N-p_-Ethoxyphenyl-Naphthamide der vorgenannten Säuren.

Die Verbindungen der Gleichung (1), mit R., R₁ ¹, R. und

R₄ ¹ = Methyl,

', R₃ und R₃ ¹ = Wasserstoff,

X - Wasserstoff, Methyl oder eine Methoxygruppe, Y und Y₁ = Wasserstoff oder Fluor und R = eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe, werden gemäß dem folgenden Schema erhalten:

NH₂ C₆H₁₃ONO

CHBr₃ MethotteA

Li. Et₂O;
Br ZnCI₂, THF

_χ Ni[P(C₆H₅)J]₄

Y Y₁

V,

KOH. MeOH HOAc

Eine Abwandlung der obigen Bromierung (Methode A) unter Einsatz von Pentylnitrit anstatt Hexylnitrit sowie der asymmetrische Arylkopplungschritt wurden bereits beschrieben; J.I.G. Cadogan et al, J.Chem.Soc.C. (1966) 1249 bzw. E. Negishi et al, J.Org.Chem. (1977) 42:1821. "

6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-Tetramethylnaphthalin und 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1,1,4,4-Tetramethylnaphthalin (Verbindung :2 in dem obigen Schema, wobei X = Wasserstoff bzw. eine Methoxygruppe) können auch gemäß der folgenden Methode erhalten werden:

Br.

Fe

HethodeB

(II)

Die bevorzugte Methode zum Erhalt von 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-Tetramethy1naphthalin, 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-7-methyl-1,1,4,4-Tetramethylnaphthalin und 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1,1,4,4-Tetramethylnaphthalin ist die folgende Friedel-Crafts-Alkylierung:

AlCl MethodeC

£ X-H b X-Me c X- OMe

(III)

Diese Alkylierung (Methode C) wurde erstmals in der US-PS 3 499 751 beschrieben.

Die Verbindung 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-7-chlor-1,1,4-4-Tetramethylnaphthalin wird durch Methode A in Synthese hergestellt. Der Kopplungsschritt der beiden Naphthylanteile (der asymmetrische Arylkopplungsschritt) gemäß der Synthese (I) ist jedoch mit dieser Verbindung nicht durchführbar. Die 7-chlortetrahydronaphthyl-substituierten Naphthalinderivate können jedoch auf folgende Weise hergestellt werden:

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3) H₂O

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1) KOH, MeOH/H₂O

2) HOAc "*

1) KC₆H₅I₃P]₄ Pd^(R?f·¹¹

wsrg. Na₂CO₃

CO,Et

Y Y

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(IV)

Y,Y₁ = H,F oder F,H

(1) N. Miyaura, T. Yanazui, A. Suzuki, Synthetic Commun (1981) 11;513-519.

6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-Tetramethy1naphthalin, 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4,7-Pentamethylnaphthalin und 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1,1,4,4-Tetramethylnaphthalin (Verbindungen 2^ in Synthese (Γ) und 9_a, 9J> bzw. -9_c in Synthese (III)) werden ebenfalls in der in Synthese (IV) aufgezeigten Weise in die Tetrahydronaphthyl-Naphthoesäureethylester überführt.

Die Verbindungen gemäß Gleichung (1) mit R₃ und R. = Methyl, R. und R„ = Wasserstoff, Χ, = Wasserstoff, Methyl, Methoxyl oder _; Chlor, Y und Y. = Wasserstoff oder Fluor (mit der Maßgabe, daß bei Y = Fluor, Y₁ = Wasserstoff) und R = eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe, werden gemäß dem folgenden Schema erhalten:

_Br 1) MeMg Br, Et₂ O

2) PpCI₃, pyridin

X 3) pjchlordicyanocnlnon

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Li, Et₂O; ZnCI₂,THF;

_χ Ni[P(C₆H_s)₃]₄

Br

CO₂Et

Y Y.

KOH, MeOHZH₂O HOAc ""

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(2) R.R. Smolders et al, Chimia (1971), 25:59.

Die Verbindungen der Gleichung (1) mit R₁, R₂ * R-, und R₄ = Methyl, X = Wasserstoff, Methyl oder eine Methoxygruppe, Y und Y. = Wasserstoff oder Fluor (bei Y = Fluor, Y₁ = Wasserstoff) und R = eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe werden mittels des folgenden Schemas erhalten:

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Y Y,

(VI)

KOH₁ MeOH/H₂O

HOAc

(3) Preparation of 1,2,3,4-Tetramethylnaphthalin: M.C. Kloetzel et al, J Am Chem Soc (1970) 7_2:273; oder W. Herwig et al, J Am Chem Soc (1959) 81:6203.

Die übrigen Alkyl- und Arylester der naphthyl- und tetrahydronaphthyl-substituierten Naphthaline können durch die Umesterung der Ethylester erhalten werden.

Die Alkyl- und Arylester können ferner durch Verestern der Säuren oder in einigen Fällen ausgehend von der entsprechend derivatisierten 6-Brom-2-naphthoesäure hergestellt werden.

Die Amide können aus den Säuren durch Umsetzung zu Säurechlorid oder aktivierten Estern, gefolgt von einer Umsetzung mit einem geeigneten Amin, hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Verbindungen und ihrer Herstellung.

Im nachstehenden Beispiel werden folgende Abkürzungen verwendet: Me = Methyl; Et = Ethyl; Bu = Butyl; THF = Tetrahydrofuran; LC = Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie; IR = infrarot; NMR = kernmagnetische Resonanz; UV = ultraviolett; DMF = Dimethylformamid; GC = Gaschromatographie; TLC = Dünnschichtchromatographie; Kp. = Siedepunkt? Ac = H₃CC(O)-.

Beispiel I: Herstellung von 6-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl)-2-Naphthoesäure und Ethyl-6-(1 ,2, 3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl)-2-Naphthoat

6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalin

Methode A

Eine Lösung von 0,41 g (2,0 mmol) 6-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalin in 1 ml CHBr₃ wurde innerhalb von 30 min einer Lösung von 0,29 g (2,2 mmol) n-Hexylnitrit in 6 ml CHBr₃ zugefügt, die in einem Ölbad bei 90-95 ⁰C erwärmt wurde. Nach einer Induktionszeit von weniger als 1 min entwickelte sich N„. Am Ende der Zugabezeit war die Lösung dunkelrot. Das Reaktionsgemisch wurde während einer weiteren Stunde erwärmt, bevor CHBr₃ und niedrigsiedende Stoffe durch Destillation bei 0,3 mm abgetrennt wurden. Der braune Rückstand wurde an einer 2 χ 30 cm-Kieselgelsäule mit Hexan chromatographiert, und es wurde 0,34 g des Rohbromids in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Durch Verdampfungsdestillation (85-90°C/0,1 mm) wurden 306 mg (Ausbeute 57 %) des Bromids als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 44,5-47 C erhalten.

- yS-

Methode B

Einer bewegten 15 °C-Lösung von 4,78 g (25,4 mmol) von
1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4>4-tetramethylnaphthalin In 20 ml CCl. wurden ca. 10 mg Eisenpulver zugefügt, gefolgt von der
portionsweisen Zugabe einer 3,33 M-Lösung von Br „ in CCl.. Die Zugabe von Br_ wurde unterbrochen, als die GC (3 % OV-1-Säule
von 3,18 mm χ 198 cm, 120 °C, 2 min, 16 °C/min bis 250 °C) die Abwesenheit von Ausgangsmaterial anzeigte; t = 4 min. Um dies zu erreichen, waren ca. 1,15 Äquivalente von Br„ erforderlich. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis und gesättigtem NaHCO.,
verdünnt und mit Hexan extrahiert (3 χ 30 ml). Die Extrakte
wurden getrocknet (MgSO.) und bei reduziertem Druck
konzentriert, so daß 6,5 g eines Öls erhalten wurden, das durch drei Kristallisierungen aus 6,5 ml Hexan bei -80 ⁰C sowie
Chromatographie auf Kieselgel (0,5 % Aceton/Hexan) gereinigt
wurde, so daß 3,77 g (Ausbeute 56 %) weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 45-47 ⁰C erhalten wurden; IR (muli) 1590,
1485, 1390, 1365, 1110, 1080, 1065, 870, 840, 810, 750 cm"¹;
¹H NMR (CDCl₃). .6 1,25 (s, 12, CH₃), 1,66 (s, 4, (CH₃J₂), 7,20 (m, 2, 7,8-ArH), 7,39 (breites s, 1, 5-ArH).

Methode C j -

Eine Lösung aus 3,14 g (20 mmol) Brombenzol und 1,83 g

(10 mmol) 2,5-Dichlor-2,5-dimethylhexan in 30 ml Hexan wurde

auf 5 C gekühlt, während 0,80 g (6 mmol)

wasserfreies AlCl-. in

drei Portionen unter kräftigem Rühren zugesetzt wurde. Das
Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei 5-20 Cj gerührt, wonach die TLC (5 % Aceton/Hexan) das Verschwinden von Dichlorid anzeigte. Ein 5-ml-Anteil von 10 % HCl wurde dann zugefügt, und das
Reaktionsgemisch wurde mit Hexan extrahiert (3 χ 30 ml). Die
Extrakte wurden mit 10 % HCl und gesättigtem NaHCO₃ gewaschen, getrocknet (MgSO ) und bei reduziertem Druck konzentriert unter

Erhalt eines gelben Ols, das auf Kieselgel (0,5 % Acecon/Hexan) chromatographiert wurde, wobei 1,84 g (Ausbeute 34 %) farbloses O kristallines Bromid erhalten wurden. Die wiederholte Kristalli-TT sierung aus Hexan bei -80 C ergab 1,38 g Material, das mit CD demjenigen nach der Methode B identisch war.

6-Brom-2-naphthoesäure

Eine Lösung von 14,7 g (70,9 mmol) 2-Bromnaphthalin und 6,40 g (81,5 mmol) Acetylchlorid in 55 ml Nitrobenzol wurde tropfenweise einer kräftig gerührten Lösung von 10,4 g (78 mmol) von wasserfreiem AlCl- in 25 ml Nitrobenzol bei 25-30 ⁰C während eines Zeitraums von 1,3 h zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch weiter für 1 h bei 25 ⁰C gerührt worden war, wurde es auf 200 g Eis und 30 ml konzentrierten HCl gegossen. Das Produkt wurde mit Et₃O extrahiert (300, 200 und 100 ml). Die Extrakte wurden mit Salzwasser und gesättigtem NaHCO-gewaschen, getrocknet (MgSO.) und bei reduziertem Druck konzentriert, so daß ein bräunliches Öl erhalten wurde. Durch Kurzwegdestillation (45-55 °C/25 mm) wurde Nitrobenzol abgetrennt. Der kristalline Rückstand wurde in heißem Hexan (300 ml) gelöst, filtriert und bei reduziertem Druck konzentriert, wobei 16,3 g (Ausbeute 92 %) rohes 2-Acetyl-6-bromnaphthalin erhalten wurden. Durch zwei Kristallisierungen aus Hexan wurden 5,3 g (Ausbeute 21 %) des reinen Produkts erhalten, das gemäß der TLC (10 % EtOAc/Hexan) nur eine Unreinheit aufwies; R_f 0,22, Schmelzpunkt 99-101,5 °C; IR (muli) 1670, 1623, 1365, 1355, 1265, 1225, 1175, 880, 820, 800 cm"¹; ¹H NMR (CDCl₃) S 2,71 (s, 3, CH₃CO), 7,5-8,2 (m, 4, 3,4,7,8-ArH), 8,03 (s, 1, 5-ArH), 8,44 (s, 1, 1-ArH).

Eine Lösung von 6,59 g (26,5 mmol) 6-Acetyl-2-bromnaphthalin in 30 ml CHCl₁. wurde über einen Zeitraum von 20 min allmählich zu 170 ml einer kräftig gerührten Lösung von 5,25 % NaOCl in Wasser (CloroxfS*) _bei 55 o_{c zugef}Qg_t< während der Zugabe wurde CHCl- abdestilliert. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde

"^¹" dann für die Dauer von 1. h auf 85 ⁰C erhöht, wonach TLC (10 % v— EtOAc/Hexan) das Verschwinden des Ausgangsmaterials anzeigte. _cr) Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemischs auf 200 g Eis --I" gegossen, und 10,4 g (100 mmol) NaHSO₀ in 40 ml Wasser wurden zugefügt. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 6,44 g (Ausbeute 97 %) Rohsäure erhalten wurden, die weiter gereinigt wurde durch Waschen mit 120 ml siedendem 50 % EtOAc/Hexan, Abkühlen und Filtration, wobei 5,9 g (Ausbeute 93 %) weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 292-294 ⁰C (dec) erhalten wurden; IR (muli) 1684, 1290, 870, 805, 760, 740 cm¹; ¹H NMR '(Me_oS0-d,) 7,55-8,40 (m, 4, 3,4,7,8-ArH), 8,28 (s, 1, 5-ArH),

Z X)

8,66 (s, 1, 1-ArH).

Ethyl-6-brom-2-naphthoat

Eine etherische Lösung von Diazoethan wurde hergestellt durch portionsweise Zugabe von 9,65 g (60 mmol) N-Ethyl-N'-nitro-N-Nitrosoguanidin während 15 min zu einem Gemisch aus 24 ml von 40 % wäßrigem KOH und 150 ml Et„O bei 0 ⁰C unter gelegentlichem Rühren. Nach Abkühlung auf -30 C war die wäßrige Schicht gefroren, und die Diazoethanlösung in Et„O wurde zum sofortigen Einsatz im nächsten Schritt dekantiert.

Einer Suspension von 5,71 g (22,7 mmol) von 6-Brom-2-naphthoesäure in-200 ml Et„O, die auf -5 C gekühlt war, wurde während eines Zeitraums von 15 min die Diazoethanlösung in Portionen von 25 ml zugefügt. Das Gemisch wurde durch TLC (40 % Aceton/Hexan) auf das Verschwinden von Säure untersucht (R_f 0,16), und dann wurde überschüssiges Diazoethan durch Zugabe von HOAc zerstört, bis die gelbe Färbung des Reaktionsgemischs verschwand. Waschen mit NaHCO₃, Trocknen (MgSO₄) und Konzentration bei reduziertem Druck ergab 6,5 g gelblichen kristallinen Ester, der durch Kristallisierung aus 60 ml Hexan bei -80 °c gereinigt wurde unter Erhalt von 5,97 g (Ausbeute 94 %) gelblicher Flocken mit einem Schmelzpunkt von 69-69,5 C;

Q IR (mull) 1730, 1635, 1275, 1225, 1180, 1135, 1100, 900, 885, ^OT 810, 710, 745 cm"¹; ¹H NMR (CDCl₃) 6 1,42 (t, J = 7 Hz, 3, CH₂CH₃), 4,42 (q, J = 7 Hz, 2, CH₂CH₃), 7,45 (dd, J = 9 Hz, J = 1,8 Hz, 1, 6-ArH), 7,60-7,75 (m, 2, 4,5-ArH), 7,91 (s, 1, 5-ArH), 7,97 (dd, J= 8 Hz, J = 1,8 Hz, 3-ArH), 8,46 (s, 1, 1-ArH). Alternativ wurden durch Erwärmen von 16,0 g der Säure mit 200 ml EtOH, 200 ml Toluol und 20 ml konzentriertem H ₂ ^SO4 für die Dauer von 14 h unter azeotroper Abtrennung von H₃O 13,0 g des Esters gewonnen.

Ethyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-i,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl)-2-Naphthoat

Eine Lösung von 1,344 g (5,03 mmol) von 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalin in 3 ml Et₃O wurde unter Argon einem gerührten Gemisch aus 0,200 g (0,0288 g-at) in kleine Stücke geschnittenem Li-Draht (1 % Na), der mit MeI und Hexan vorgewaschen war, in 2 ml Et₂O bei 0 ⁰C zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 h bei 0 ⁰C gerührt; nach dieser Zeit wies ein aliquoter Teil, der mit Wasser/Hexan behandelt wurde, kein Arylbromid in der GC-Analyse (3,18 mm χ 198 cm, 3 % OV-1, 120 °C, 2 min, 16 °C/min bis 250 ⁰C) auf. Nach Abkühlung auf -10 ⁰C wurde die überstehende Lösung von Aryl-Lithium-Reagens einer gerührten Lösung von 0,685 g (5,03 mmol) geschmolzenem ZnCl,, in"8 ml THF, die auf 10 °C vorgekühlt worden war, zugefügt. Nach 1 h bei 10 ⁰C wurde das resultierende Aryl-Zink-Gemisch einer gerührten Lösung von 1,116 g (4,00 mmol) von Ethyl-6-brom-2-naphthoat und 0,28 g (0,25 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)nickel(0) in 16 ml THF bei 5 C zugefügt. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde auf 20 C erwärmt, wo es für 1 h gehalten wurde. Es wurde dann in 20 ml kalten 10 % HCl gegossen und mit Et₃O extrahiert. Waschen mit gesättigtem NaHCO., und Salzwasser, Trocknen (MgSO.) und Konzentration bei reduziertem Druck resultierte in einem kristallinen Rückstand, der aus Hexan bei 80 °C rekristallisiert wurde, wobei 0,996 g weiße Kristalle erhalten

^j wurden. Verunreinigungen wurden durch Chromatographie auf
° Kieselgel mit 0,5 % Aceton/Hexan und Rekristallisierung aus
CD ^Et2° ^bei ~²⁰ °^c entfernt, wobei 0,645 g (Ausbeute 42 %)
^ glänzende, farblose Plättchen erhalten wurden mit einem
OO Schmelzpunkt von 155,5-156,5 ⁰C; TLC (10 % Aceton/Hexan) R_f
0,68; LC (Radialpak B, 1 % EtOAc/Hexan, 2 ml/min, 280 run)
2,4 min (100 %); IR (muli) 1630, 1365, 1280, 1255, 920, 890,
815, 770, 750 cm"¹; ¹H NMR (CDDl₃) & 1,33 und 1,37 (2 s, 12,
C(CH₃J₂), 1,45 (t, J = 7 Hz, 3, CH₂CH₃), 1,73 (s, 4, (CH₂J₂), 4,44 (q, J = 7 Hz, 2, CH_nCH-), 7,45 (m, 2, 7,8-ArH), 7,65
(breites s, 1, 5-ArH), 7,65-8,18 (m, 5, 3,4,5,7,8-NapH), 8,61 (breites s, 1, 1-NapH).

6-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl)-2-Naphthoesäure

Eine Suspension von 0,434 g (1,12 mmol) von Ethyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl)-2-Naphthoat in einer Lösung von 0,628 g (9,5 mmol) von 85 % KOH in 1,1 ml Wasser und 10 ml EtOH wurde für 10 min unter Rückfluß erwärmt, wonach die Lösung vollständig war und die TLC (40 % Aceton/Hexan) kein
Ausgangsmaterial zeigte (R_f 0,90). Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml kaltem Wasser verdünnt und mit HOAc angesäuert. Das Äusfällungsprodukt wurde in Et₃O (2 χ 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzwasser gewaschen, getrocknet (MgSO.)
und bei reduziertem Druck konzentriert unter Erhalt Von 0,396 g eines weißen kristallinen Produkts. Die Rekristallisierung aus 45 ml Aceton bei -20 °C ergab 0,309 g (Ausbeute 77 %) Säure als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 287,5-288,5 ⁰C; LC (Radialpak A, 60 % MeOH/Wasser, 2 ml/min, 260 n.m) 15,1 min (100 %);.IR (muli) 1680, 1630, 1300, 1220, 910, 880, 810, 770, 740 cm"¹; ¹H NMR (Me_oS0-cL·) 1,28 und 1,35 (2 s, 12, C(CH,)-.), 1,68 (s, 4, (CH₂)₂), 7,46 (m, 2, 7,8-ArH), 7,73 (s, 1, 5-ArH), 7,8-8,2 (m, 4,■3,4,7,8-NapH), 8,23 (s, 1,5-NapH), 8,63 (2, 1, 1-NapH).

-Mt-

Die Retinoide gemäß der Gleichung (1) können lokal oder allgemein als chemopräventive Mittel sowie zur Behandlung, Heilung oder Verhütung von Hauterkrankungen, rheumatischen oder anderen Erkrankungen, bei denen Retinoesäure und andere Retinoide nützlich sind, eingesetzt werden. In dieser Beziehung können sie bei Lebewesen einschließlich Menschen für die Therapie von vorkanzerösen Epithelzellenverletzungen, prophylaktisch gegen die Tumorentwicklung in Epithelzellen und zur Behandlung von Hautaffektionen wie Ichthyosen, follikulären Störungen, gutartigen Epithelzellenstörungen und gegen weitere wuchernde Hauterkrankungen (nichtbösartige Zustände der Haut, die durch Wucherungen von Epidermiszellen oder unvollständige Zellendifferenzierung gekennzeichnet sind), z. B. Akne, Schuppenflechte, Ekzem, allergische Dermatitis, unspezifische Dermatitis u. dgl. eingesetzt werden. Wenn sie für solche Behandlungen eingesetzt werden, sind sie üblicherweise mit einer pharmazeutischen Flüssigkeit, einem halbfesten oder festen Träger formuliert. Ein pharmazeutisch akzeptabler Träger ist ein nichttoxischer und im allgemeinen inerter Stoff, der die Funktionalität der aktiven Bestandteile nicht negativ beeinflußt. Solche Materialien sind allgemein bekannt und umfassen auch solche, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung manchmal als Verdünnungsmittel oder Vehikel bezeichnet werden. Der Träger kann von organischer oder anorganischer Art sein. Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Trägern, die zur Formulierung der Retinoide eingesetzt werden können, sind Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Mineralöl, Kakaobutter, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Gummi arabicum, Alginate, Zellulose, Talkum, Magnesiumstearat, Polyoxyethylen-Sorbitanmonolaurat sowie weitere allgemein übliche pharmazeutische Träger. Zusätzlich zu dem Retinoid und dem Träger kann die Formulierung geringe Mengen von Zusatzstoffen wie Aromastoffe, Farbstoffe, Eindickungs- oder Geliermittel, Emulgatoren, Netzmittel, Puffer, Stabilisatoren sowie Konservierungsmittel wie Antioxidantien enthalten.

Für die lokale Anwendung werden die Retinoide vorteilhafterweise in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen u. dgl. angeboten. Die Retinoidmenge in einer solchen, zur lokalen Anwendung bestimmten Formulierung liegt üblicherweise im Bereich von ca. 0.,01'bis ca. 1 Gew.-%. Für die intestinale (orale oder rektale) Verabreichung werden die Retinoide typischerweise als Tabletten, Kapseln, Dragees, Syrupe, Lösungen oder Suppositorien formuliert. Für die parenterale Anwendung werden die Retinoide als injizierbare Lösungen oder Suspensionen formuliert.

Die Dosierungen und Dosierungsvorschriften für die Verabreichung der Retinoide richten sich nach der Dosierungsform, der Verabreichungsart, dem zu behandelnden Zustand sowie Besonderheiten des behandelten Patienten. Selbstverständlich werden sie in chemopräventiven (eine Tumorentwicklung hemmenden) Mengen oder in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht. Bei Erwachsenen liegen diese chemopräventiven Mengen normalerweise im Bereich von ca. 0,01 mg bis 10,0 mg täglich, die in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden. Orale Dosen sind normalerweise größer als lokale Dosen, und Dosen zur Behandlung von Hauterkrankungen sind typischerweise kleiner als solche, die für die chemische Verhütung von Krebs verabreicht werden. Die Dosis zur Behandlung von Hauterkrankungen liegt in der Größenordnung der für die Erkrankung verschriebenen Dosis Retinoesäure, ist jedoch normalerweise geringer als diese.

Die Nützlichkeit der Verbindungen nach der Erfindung wurde durch Untersuchung der Verbindung gemäß dem Beispiel mittels Ornithin-Dekarboxylase- bzw. ODC-Analyse (A.K. Verma und R.K. Boutwell, Cancer Res (1977) 3J_: 2196-2201 ) sowie mittels Trachealorgankultur-Analyse (D.L. Newton, W.R. Henderson und M.B. Sporn, Cancer Res (1980) _40_: 341 3-3425) geprüft. Die ODC-Analyse bestimmt die Fähigkeit einer Verbindung zur Verhütung der Induktion von ODC. Die Trachealorgankultur-Analyse bestimmt die Fähigkeit einer Verbindung, die Keratinisierung umzukehren.

- 2-€Γ - .- .■.■-■.■.'■

Die ODC-Analyse wird wie folgt durchgeführt. Weibliche Charles-River-CD-1-Mäuse (von Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Mass.) werden verwendet (Alter 7-9 Wochen). Die Rückenhaare der Mäuse werden 1-2 Tage vor der Analyse rasiert, und es werden nur Mäuse verwendet, deren Haar nicht

CD Die Rückenhaare der Mäuse werden 1-2 Tage vor der Analyse

nachgewachsen ist. Eine einzige Dosis 12-jO-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) (10,5 pg, 17 nmol) in 0,2 ml Aceton wird lokal auf den Rücken jeder Maus aufgebracht. Die .Testverbindung wird in einem von drei Dosispegeln (1,7, 17 und 170 nmol), gelöst in 0,2 ml Aceton, 1 h vor der TPA-Behandlung jeder Testgruppe aufgebracht; die Kontrollgruppe wird nur mit Aceton behandelt. Die Mäuse werden 5 h nach der TPA-Behandlung durch Genickbruch getötet. Die Bestimmungen erfolgen dreifach.

Von den getöteten Tieren wird die Epidermis erhalten. Um ausreichend Material zu bekommen, wird die Rückenhaut von 2-3 Mäusen jeder Behandlungsgruppe kombiniert bzw. gepoolt. Das Enthaarungsmittel Nudit^ (Helena Rubinstein, New York) wird auf die rasierte Hautfläche aufgebracht; es wird nach 5 min gründlich mit kalten Leitungswasser abgespült. Dann wird die Haut exzidiert und sofort in eiskaltes Wasser gegeben; sie wird dann für 30 s in ein Wasserbad mit 55 C gegeben und nochmals für wenigstens weitere 30 s in eiskaltes Wasser getaucht. Die Haut wird mit der Epidermis nach oben auf eine kalte Platte gelegt, und die Epidermis wird mit einem Rasiermesser abgeschabt. Die gepoolten Epidermisschichten werden bei 0-4 C für 15-20 s in 50 mM Natriumphosphat und 0,1 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) mit einem Volumen von 1 ml je Haut homogenisiert.

Die nach Zentrifugierung des Homogenats bei 10.000 χ g während 30 s bei 0 C übrigbleibende überstehende Fraktion wird für die Enzymanalyse eingesetzt. Die Enzymaktivität wird bestimmt unter Anwendung der Mikroanalyse für ODC entsprechend den Angaben Von

1 4 Verma und Boutwell zur Messung der Freisetzung von CO₉ aus

1 4 -r
DL-p- CJ-Ornithin (58 mCi/nmol) nach Inkubation mit dem 10.000 χ g-Uberstand. Die Inkubationen erfolgen durch Dekan-

■ - at - - . ■ . ■. * Al*-

. tieren mit einer Pasteur-Pipette, wobei 100 μΐ des Überstands O 100-120 pq Protein enthalten, in zwei oder drei 15-ml-Corex- £-, röhrchen in einem bewegten Wasserbad bei 37 C. Das °^ Analysegemisch in den Röhrchen besteht aus 50 μΐ eines oo 100 mM-Natriumphosphatpuffers (pH 7,2), 10 pl von 4 mM-Pyridoxalphosphat, 40 μΐ von 25 mM-Dithiothreitol und 1 μΐ von 0,1 M-EDTA. Die mittleren Vertiefungen der Behälter werden mit 200 μΐ einer 2:1-Lösung (Volumenteile) Ethanolamin:2-Methoxyethanol gefüllt. Die Reaktion wird ausgelöst durch Zugabe von 5 0 jul Kultursubstrat (0,5 pCi von DL-[J- Cj-Ornithin in 2 mM kaltem Ornithin) in Einminutenintervallen durch Injektion in jedes der verschlossenen Röhrchen. Die Inkubationen erfolgen routinemäßig bei 37 ⁰C für 30-60 min. Die Reaktion wird unterbrochen durch Zugabe von 0,5 ml von 2-M-Zitronensäure, und die Inkubation wird.für eine weitere Stunde ohne Erwärmen fortgesetzt, um eine

14
vollständige Absorption von CO₂ zu gewährleisten.

Die Radioaktivität wird unter Verwendung eines Szintillationsmittels auf der Basis von Toluol (4 g Polyphenoloxidase und 50 mg Phenyl-Oxazolyl-Phenyl-Oxazolyl-Phenyl/L von Toluol) in einem Beckman-LS-250-Flüssigkeits-Szintillationszähler bestimmt. Die Enzymaktivität wird dreifach bestimmt und in nM von CO„, das in 30 min je mg Protein freigesetzt wird, ausgedrückt. Die Enzymaktivität ist für die angewandte Proteinkonzentration linear. Die Proteinkonzentrationen der Epidermisextrakte werden durch die Lowry-Methode bestimmt unter Einsatz von Rinderserumalbumin als Standard.

Die Trachealorgankultur-Analyse wird wie folgt durchgeführt. Luftröhren werden von Hamstern entnommen, die sich im sehr frühen Stadium von Vitamin-A-Mangel befinden, und werden in eine Organkultur verbracht. Zum Zeitpunkt des Einbringens in die Kultur nehmen die Tiere noch an Gewicht zu; die Luftröhren-Epithelzellen sind im wesentlichen niedrig-zylindrisch oder kubisch und weisen nur gelegentlich Stellen von schuppenför-

miger Umbildung auf. Jede Luftröhre wird vom Kehlkopf bis zur Carina entlang der häutigen Rückenwand geöffnet und in einem serumfreien Kulturmedium kultiviert (CMRL-I066; mit kristallinem Rinderinsulin, 0,1 Mg/ml; unter Zugabe von Hydrokortison-Hemisukzinat, 0,1 pg/ml, Glutamin, 2 mM, Penicillin, 100 Einheiten/ml, und Streptomycin, 100 jug/ml). Die Kulturen werden mit 50 % Sauerstoff, 45 % Stickstoff und 5 % CO„ begast. Die Kulturschalen werden bei 35,5-36,0 ⁰C bewegt, so daß die Luftröhren sowohl mit Gas als auch Kulturmedium in Kontakt gelangen können. Sämtliche Luftröhren werden in Kulturmedium gezüchtet, das während der ersten drei Tage kein Retinoid enthält. Am Ende der drei Tage werden einige Luftröhren geerntet; nahezu sämtliche dieser Luftröhren weisen erhebliche schuppenförmige Umbildungen auf, und ca. 60 % davon haben . keratinisierte Schädigungen. Die übrigen Luftröhren werden dann in verschiedene Gruppen aufgeteilt, die behandelt werden mit 1) entweder Retinoid, das in Dimethylsulfoxid (die Endkonzentration von DMSO im Kulturmedium ist niemals höher als 0,1 %) gelöst ist, oder 2) mit nur einer äquivalenten Menge von DMSO. Das Kulturmedium wird dreimal pro Woche gewechselt, und sämtliche verbliebenen Luftröhren werden am Ende von 10 Tagen in der Kultur geerntet. Die Luftröhren werden in 10 % gepuffertem Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet. 5 /jm-Querschnitte werden durch den Mittelabschnitt gemacht, mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt und dann unter dem Mikroskop auf die Anwesenheit von Keratin- und Keratohyalin-Körnchen untersucht, die beide in ca. 90 % der Kpntrollkulturen vorkommen, die während der gesamten Kulturperiode von 10 Tagen kein Retinoid erhalten haben. Retinoide sind "inaktiv", wenn sowohl Keratin- als auch Keratohyalin-Körnchen sichtbar sind; sie sind "aktiv", wenn weder Keratin- noch Keratohyalin-Körnchen zu sehen sind oder bei Abwesenheit von nur Keratohyalin-Körnchen.

"34901 Q-A

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse dieser Versuche aufgelistet.

Keratinisierungs-ümkehr in Hamster-Luftröhren-Organkultur

Hemmung der Induktion von Omithin-Dekarboxylase durch 12-0-Tetradekanoylphorbol-13-Acetat in Mäusehaut

Ttestver- Konz.	aktive/Gesamt	7/7(100).	Dosis	% Hemmung der
bindungen (M)	kulturen (%)	7/7 (100)	(nmol)	Kontrollproben
Retinoe- 10~⁸	236/236 (100)	17	87-91
säure 10~9	419/474 (88)
10-10	134/256 (52)
Ethyl-4-£(E)-2-(1	,2,3,4-	17	86
tetrahydro-1,1,4,	4-tetra-	1,7	86
methyl-6-naphthyl)-1-propen-
1-yl)3benzoat
6-(1,2,3, ΙΟ"⁹	17	80
4-Tetra- ΙΟ"¹⁰	1,7	56

hydro-1,1, ΙΟ"¹¹ 5/7 (71) 4,4-tetr amethyl-6-naphthyl)-2-Naphthoesäure

Ethyl-6-

(1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl)-2-Naphthoat

17
1,7

75 50

34901OA *

Diese Resultate zeigen, daß die naphthalinischen Retinoesäure-Analoga gemäß der Erfindung eine biologische Aktivität aufweisen, die sie als chemopräventive Mittel sowie als therapeutische Mittel zur Behandlung von gutartigen Hauterkrankungen geeignet macht. Aufgrund der Unterschiede hinsichtlich ihrer Struktur und weiterer chemischer Charakteristiken können diese Retinoide ferner weniger toxisch als Retinoesäure oder deren andere aromatischen Analoga sein. Ferner sind sie weniger sauerstoff- und lichtempfindlich als Retinoesäure.

Claims

Patentansprüche

( 1..J Verbindung gemäß der folgenden Gleichung

wobei Ring A entweder ein gesättigter Ring ist mit und R. = Methyl und R_?, R„' ,
aromatischer Ring mit

und R-.¹ = Wasserstoff oder ein

^ = R.,¹ = Methyl, R. = R.' = Methyl, ^R2 ^{= R}2* ^{= Metn}y^{1 oder} Wasserstoff und R. = R ' = Methyl oder Wasserstoff, und wobei X = Methyl, eine Methoxygruppe, Chlor oder Wasserstoff, Y und Y. = Fluor oder Wasserstoff, R = eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 0 oder 1 Hydroxysub-

-i ο 1

stituenten, eine Aroxygruppe oder NR R mit R = Wasserstoff,
2 Alkyl mit 0 oder 1 Hydroxysubstituenten oder Aryl und R = Alkyl mit 0 oder 1 Hydroxy- oder Arylgruppe, mit den Maßgaben, daß,

wenn Ring A ungesättigt ist und R₁ = R. ' ^Wenserct-of f , ^₃- R₂ = R₂ ¹ = Wasserstoff, und wenn Ring A ungesättigt ist und ° R- = R ' = Wasserstoff, R₁ = R₁' = Wasserstoff, und daß mit Y CD oder Y = Fluor, das jeweils andere Y oder Y = Wasserstoff. CD

F~> 2. Verbindung nach Anspruch 1, 'dadurch· gekennzeichnet, daß die durch R dargestellte Alkoxygruppe 1 bis ca. Kohlenstoffatome mit 0 oder 1 Hydroxysubstituenten enthält, daß die durch R dargestellte Aroxygruppe 6 bis ca. 15 Kohlenstoffe enthält, daß die durch R und R, dargestellten Alkylgruppen jeweils 1 bis ca. 8 Kohlenstoffatome mit 0 oder 1 Hydroxysubstituenten enthalten, und

12 daß die durch R und R dargestellten Arylgruppen jeweils 6 bis ca. 15 Kohlenstoffatome enthalten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die durch R dargestellte Alkoxygruppe 1-4 Kohlenstoffatome enthält und 0 oder 1 Hydroxysubstituenten aufweist, daß die durch R dargestellte Aroxygruppe eine Phenoxy-, Monohydroxyphenoxy- oder Monoalkoxyphenoxygruppe ist, wobei die Alkoxygruppe 1-4 Kohlenstoffatome mit 0 oder Hydroxysubstituenten enthält,

12 daß die durch R und R dargestellten Alkylgruppen jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten und 0 oder 1 Hydroxysubstituenten.

aufweisen, und

12 daß die durch R und R dargestellten Arylgruppen Phenyl, 4-Hydroxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl sind.
4. Verbindung gemäß der folgenden Gleichung:

mit R = eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe.
5. Verbindung gemäß der folgenden Gleichung

3 4901OA

m itR = eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe.
6. Verbindung gemäß der folgenden Gleichung:

mit R = eine Hydroxy- oder Ethoxygruppe.
7. Verbindung gemäß der folgenden Gleichung:

3A901OA

a) X = Wasserstoff, Methyl, eine Methoxylgruppe oder Chlor,

Y = Wasserstoff, Y₁ = Fluor und

R = eine Ethoxylgruppe; oder

bj X = Wasserstoff, Methyl, eine Methoxylgruppe oder Chlor,

Y = Fluor,

Y₁ = Wasserstoff und

R = eine Ethoxylgruppe; oder

c) X = Wasserstoff, Methyl, eine Methoxylgruppe oder Chlor,

Y = Wasserstoff, Y₁ = Fluor und

R = eine Hydroxylgruppe; oder

d) X = Wasserstoff, Methyl, eine Methoxylgruppe oder Chlor,

Y = Fluor,

Y₁ = Wasserstoff und

R = eine Hydroxylgruppe; oder

e) X = Methyl, eine Methoxylgruppe oder Chlor,

Y = Wasserstoff,

Y₁ = Wasserstoff und

R =. eine Ethoxylgruppe; oder

f) X = Methyl, eine Methoxylgruppe oder Chlor,

Y = Wasserstoff,

Y₁ = Wasserstoff und

R = eine Hydroxylgruppe.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung,

bestehend aus einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1, kombiniert mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. ■
9. Pharmazeutische ^zbrsaimtrensetzung,

bestehend aus einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 2, kombiniert mit einem pharmazeutisch akteptablen Träger.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung,

bestehend aus einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 3, kombiniert mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung,

bestehend aus einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 4, kombiniert mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung,

bestehend aus einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 5, kombiniert mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung,

bestehend aus einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 6, kombiniert mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung,

bestehend aus einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 7, kombiniert mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung,

bestehend aus einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 8, kombiniert mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
16. Chemopräventive Zusammensetzung zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen in einem Lebewesen,

"^¹" bestehend aus einer Turmorwachstum hemmenden Menge" der Verbindung

_v.__ nach Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch *p akzeptablem Träger.
17. Chemopraventive Zusammensetzung zur Hemmung von Tumorwachstum

in Epithelzellen in einem Lebewesen,

bestehend aus einer Turmorwachstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 2 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablem Träger.
18. Chemopraventive Zusammensetzung zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen in einem Lebewesen,

bestehend aus einer Turmorwachstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 3 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablem Träger.
19. Chemopraventive Zusammensetzung zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen in einem Lebewesen,

bestehend aus einer Turmorwachstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 4 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablem Träger.
20. Chemopraventive Zusammensetzung zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen in einem Lebewesen,

bestehend aus einer Turmorwachstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 5 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablem Träger.
21. Chemopraventive Zusammensetzung zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen in einem Lebewesen,

bestehend aus einer Turmorwachstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 6 in Kombination mit einem pharmazeutisch .akzeptablem Träger.
22. Chemopraventive Zusammensetzung zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen in einem Lebewesen,

bestehend aus einer Turmorwachstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 7 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablem Träger.

34901Ό4
23. Chemopräventive Zusammensetzung zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen in einem Lebewesen, bestehend aus einer Turmorwachstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 8 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablem Träger.
24. Therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer gutartigen Hauterkrankung,

bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
25. Therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer gutartigen Hauterkrankung,

bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 2 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
26. Therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer gutartigen Hauterkrankung,

bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 3 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
27. Therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer gutartigen Hauterkrankung,

bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 4 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
28. Therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer gütartigen Hauterkrankung,

bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 5 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
29. Verfahren zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten,

^-gekennzeichnet durch

⁰^ Verabreichen einer das Tumorwachstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 1 an den Patienten.
30. Verfahren zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten, gekennzeichnet durch Verabreichen einer das Tumorwachstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 2 an den Patienten.
31. Verfahren zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten, gekennzeichnet durch Verabreichen einer das Tumorwachstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 3 an den Patienten.
32. Verfahren zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten, gekennzeichnet durch Verabreichen einer das Tumorwachstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 4 an den Patienten.
33. Verfahren zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten, gekennzeichnet durch Verabreichen einer das Tumorwachstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 5 an den Patienten.
34. Verfahren zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten, gekennzeichnet 'durch Verabreichen einer das Tumorwachstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 6 an den Patienten.
35. Verfahren zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten, gekennzeichnet durch Verabreichen einer das Tumorwachstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 7 an den Patienten.

3 4901ΟΛ
36. Verfahren zur Hemmung von Tumorwachstum in Epithelzellen eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten, gekennzeichnet durch Verabreichen einer das Tumorwächstum hemmenden Menge der Verbindung nach Anspruch 8 an den Patienten.
37. Verfahren zur Behandlung einer gutartigen Hauterkrankung eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten, gekennzeichnet durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 an den Patienten.
38. Verfahren zur Behandlung einer gutartigen Hauterkrankung eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten, gekennzeichnet durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 2 an den Patienten.
39. Verfahren zur Behandlung einer gutartigen Hauterkrankung eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten/ gekennzeichnet durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 3 an den Patienten.
40. Verfahren zur Behandlung einer gutartigen Hau'terkränkung eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten* gekennzeichnet-' durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 4 an den Patienten.
41. Verfahren zur Behandlung einer gutartigen Hauterkrankung eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten, gekennzeichnet durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 5 an den Patienten.
42. Verfahren zur Behandlung einer gutartigen Hauterkrankung eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten

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CD gekennzeichnet durch · ■ - - . · Q Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung

^ nach Anspruch 6 an den Patienten.
43. Verfahren zur Behandlung einer gutartigen Hauterkrankung eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten, gekennzeichnet durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 7 an den Patienten.
44. Verfahren zur Behandlung einer gutartigen Hauterkrankung eines menschlichen oder anderen lebenden Patienten, gekennzeichnet durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 8 an den Patienten.