JPS60500815A - ナフチルまたはテトラヒドロナフチル置換されたナフトエ酸および誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ナフチルまたはテトラヒドロナフチル置換されたナフトエ酸および誘導体 ここに記載する発明はＮａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ゛１ｔｕｔｅ からの認可および契約下の仕事中になされ、た。

技術分野 本発明はナフチルまたはテトラヒドロナフチル置換されたナフトエ酸の化学およ び化学療法の分野にある。

より詳しくは本発明はレチノイン酸の類縁体である或種のナフチルまたはテトラ ヒドロナフチル−置換されたナフトエ酸および誘導体に関する。

ものは上皮細胞にセける“化学予防（ｅｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｌｖｅ　）″′ 剤即ち腫瘍促進を妨げる剤として研究されている。

Ｒ，に、　Ｂｏｕｔｗｅｌｌ等、Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｉｎｚｙｎ＋ｅ　Ｒ ｅｇｕｌａｔｌｏｎｖ、／７、Ｇ、Ｗｅｂ、ｒ編、　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅ ｓｓ　（／り７り年）；Ｍ、１．　Ｄａｗａｏｎ等の論文は（／Ｂ、３Ｅ　）− および（／冬。

ｊｇ）−／−（４’−力ル？キシフェニル）−２−メチル−≠−（２，乙、乙− トリメチルー／−シクロヘキセン−コ ／−イル）−／、３−ブタクエン、そのメチルおよびエチルエステル、（Ｅ）− ／−（２−カルボキシフェニル）−矢−メチル−６−（２，乙、乙−トリメチル ー／−シクロヘキセン−／−イル）−へ３．ターヘキサトリエンおよびそのメチ ルエステル、（ｇ）−／−Ｒ２−（テトラヒドロピラニルオキシ〕フェニル〕− ≠−メチルー乙−（，２，乙、６−ドリメチルー／−シクロヘキセン−／−イル ）−へ３．ｊ−ヘキサトリエンおよびその（／Ｆ、、３Ｚ。

ｊｌｉ：　）異性体の製造を報告している◎これら芳香族レチノイン酸類縁体の あるものはオルニチンデカルビキシラーゼ（ＯＤＣ）検定−この検定はＡ　、Ｋ 　、’　ＶｅｒｍａおよびＲ，に、　Ｂｏｕｔｗｅｌｌ　、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ ｓ、　（／り７り年）３７：２／り乙−２２０７に記載されている−において生 物活性を示した。

共通所有の係属出願ＳＮ≠３’ｌ、６２２　（／り１２年１り月／ｊ日出願）に は、２つのナフトエレチノイド、乙−（，２−（２，乙、乙−トリメチルー／− シクロヘキセン−／−イル）エチニルヨー２−ｆ−フトエ酸メチルおよびＡ　− （，２−（２，Ａ、乙−トリメチルー／−シクロヘキセン−／−イル）エチニル ツー２−ナフトエ酸の合成が記載されている。後者の化合物もＯＤＣ検定におい て活性を示した。

報告されている生物活性を有する他の芳香族レチノイン酸類縁体は≠、＋　（（ Ｅ）　−２−（パノ、３．≠−テトラヒドロー八ムｌ／Ｌ、≠−テトラメチル− ６−ナフチル）−／−グロペンー／−イル〕安息香酸およびそのエステルおよび アミドである。これらの化合物は発癌物質で誘発された皮膚乳頭腫に対し非常に 顕著な治療効果を示す６　Ｐ＊　Ｌｏｅｌ＋ｇｅｒ　−、ドイツ特許第２１３； ｌ／Ｌ３！’１１゜ター／３ｒ０これら類縁体の安息香酸エチルエステルもＯＤ Ｃ検定において活性を示す。Ｍ、１．　Ｄａｖｒｓｏｎ　、未公表資料。しかし 、これらの化合物のプロ硬ニル部分の二重結合は比較的不安定であると−うこと において問題がある。

本発明の主要な面は、生物活性であυ安定でありそして他の芳香族レチノイン醗 類縁体よりも低い毒性を示しうるナフチルまたはテ）ラヒドロナ７チル置換され たレチノイン酸ナフトエ類縁体を提供することである。

発明の開示 本発明のナフチルおよびテトラヒドロナフチル置換す７トエ酸は式： （式中、項八は飽和環でＲ１、Ｒ１／、Ｒ４およびＲ４′はメチルそしてＲ２、 Ｒ２′、Ｒ３およびＲ３’ｉｆｆ水素である私、または芳香族環でＲ３＝Ｒ３′ ＝メチル、Ｒ４＝　Ｒ４’＝メチル、Ｒ２＝Ｒ２′＝メチルまたは水素そしてＲ １＝Ｒ１’＝メチルまたは水素であり、Ｘはメチル、メトキシ、塩素または水素 であシ、ＹおよびＹｌは弗素または水素であり、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ（ このアルコキシは０または７個のヒドロキシ置換基を有する）、アロキシまたは ＮＲ’Ｒ２（ここでＲ１は水素、アルキル（このアルキルは０または１個のヒド ロキシ置換基金有する）またはアリールであり、そしてＲ２はアルキル（このア ルキルはＯまたは７個のヒドロキシを有する）またはアリールである）であり、 但し環Ａが不飽和でＲ１＝Ｒ１／　＝＝水素の場合Ｒ２＝Ｒ２′＝水素、項Ａが 不飽和でＲ２＝Ｒ２′＝水素の場合Ｒ，＝Ｒ，’＝水素、およびＹまたはＹｌが 弗素である場合他のＹまたはＹｌは水素である）の化合物である。

医薬例えば化学予防剤としてまたは増殖性皮膚病またけ座癒のような皮膚疾患の 処置に使用する場合、とれらレチノイドの７種またはそれ以上を適当な医薬上受 容しうる担体と結合しそしてその有効投与量ヲ、轡者に投与するＯ Ｒによりて表わされるアルコキシ基は通常／ないし約７０個の炭素原子を含みそ して０または７個のヒドロキシ置換基を有し、好ましくは／ないし≠個の炭素原 子を含みそしてＯまたは７個のヒドロキシ置換基を有し、およびそれによって表 わされるアロキシ基は通常単核式でありそして乙ないし７３個の炭素原子を含み 、より通常は乙ないし１０個の炭素原子を含みそしを有する。好ましいアロキシ 基はフェノキシおよびヒドロキシ−またはＣ１−０４アルコキシーー置換フエノ キシである。Ｒによって表わされるアルコキシ基は直鎖または枝分れ鎖であるこ とができる。そのようなアルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ シ、ｌ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、３−ブトキシ、１−ブトキシ、ｎ−ペント キシ、ｎ−ヘキソキシ、２−メチルペントキシ、ｎ−ヘグトキシ、λ−ヒドロキ シエトキシ、３−メチルヘキソキシ、ｎ−オクトキシおよびｎ−アロキシである 。アロキシ基の例はフェノキシ、０−１ｍ−１ｐ−ヒドロキシフェノキシ、０− １ｍ−１ｐ−メトキシフェノキシ、トロキシ、クモキシ、キシロキシおよびナフ トキシである。

Ｒ１およびＲ２によって表わされるアルキル基は直鎖または枝分れ鎖であること ができる。それらは典型的には各々／ないしと個の炭素原子を含み０または７個 のヒドロキシ置換基を有し、好ましくは／ないし≠個の炭素原子を含みそして０ または７個のヒドロキシ置換基金有する。そのようなアルキル基の例はメチル、 ６ エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−ブチル、ｎ−アミル、ｎ− ヘキシル、２−メチルアミル、ｎ−ヘゲチル、３−メチルヘキシル、ｎ−オクチ ル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ニー ヒドロキシヘキシル等である。Ｒ１およびＲ２によって表わされる対応するアリ ール基は置換または未置換の単核または多核成分であることができる。置換基は 通常低級（即ち炭素原子数／ないし≠〕アルキル、モノヒドロキシアルキル、低 級アルコキシ、モノヒドロキシアルコキシまたはヒドロキシである。置換されて いる場合、該基は通常モノ置換である。そのような基の例はフェニル、ｏ−ｌｍ −またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−ｌｍ−’／−ｆｃはｐ−メトキシフェニ ル、エチルベンジル、クミル等である。これらアリール基は通常乙ないし約７５ 個の炭素原子、より通常は乙なψし７０個の炭素原子を含む。

フェニル、≠−ヒドロキシフェニルおよび≠−メトキシフェニルが好ましいアリ ール基である。

式（１）によって表わされる酸（Ｒ＝ＯＨ）の例は次のものである： ４−　（／ｊ２．３．ｌＡ−テトラヒドロ−へへ≠、≠−テトラメチル−６−ナ フチル）−２−ナフトエ酸、乙−（八２．３．１１．−テトラヒドロ−へへψ、 ４Ｚ、７−ペン・タメチルー乙−ナフテル）−２−ナフトエ酸、６−（へ２．３ ．ｌＡ−テトラヒドロー八八ｌＡ、≠−テトラメチルー７−メドキシー乙−す７ チル）−２−ナフトエ酸１ ．４−（／、２．３，１ｌ−−テトラヒドロ−へへ≠、≠−テトラメチル−７− クロロ−６−す７チル）−ニーナフトエ酸、乙−（／、２．３．１ｌ−−テトラ ヒドロ−へへ≠、≠−テトラメチルー乙−ナフチル）−クーフルオロ−２−ナフ トエ酸、 乙−（へλ、３．≠−テトラヒドロー八八≠、≠−テトラメチル−６−ナフチル ）−よ−フルオロ−ニーナフトエ酸、 乙−（／、２．３．≠−テトラヒドローへへ≠、≠−テトラメチル−７−メドキ シー６−ナフチル〕−≠−フルオロー２−ナフトエ酸、 乙−（ム、２．３，１ｌ−−テトラヒドロ−へへ≠、≠−テトラメチル−７−ク ロロ−６−ナフチル〕−≠−フルオローコーナフトエ酸、 ６−（へ２，３．≠−テトラヒドロー八八弘、１Ｉ−−テトラメチル−７−クロ ロ−６−ナフチル）−！−フルオロー２−ナフトエ酸、 ６−（へλ、３．１１．−テトラヒドロー八八≠、≠、７−ベンタメチルー６− ナフチルノーψ−フルオロ−ニーナフトエ酸、 ６−　（／、２．３．弘−テトラヒドロ−へへ４ｔ、！、７−ベンタメチルー乙 −ナフチル）−よ−フルオロ−ニーナフトエ酸、 ♂ Ａ　−（３，≠−レジメチル−６−ナフチル−２−ナフトエ酸、 乙−（３，’ｌ−，７−）リメチルー乙−ナフチル）−コーナ７トエ酸、 乙−（Ｊ、ＩＡ−ジメチル−７−メドキシー乙−ナフチル）−２−ナフトエ酸、 乙−（３，ｌＡ−ジメチル−７−クロロ−乙−ナフチル）−１−す７トエ酸、 ＆　−（３，ＩＡ−ジメチル−６−ナフチル）−弘−フルオロ−ニーナフトエ酸 、 乙−（３，≠−レジメチル−６−ナフチル−よ−フルオロ−２−ナフトエ酸、 Ａ　−（３，≠−ジメチルー７−メドキシー６−ナフチル〕−！−フルオローλ −ナフトエ識、 １ｓ−（３，≠−ジメチル−７−メドキシー６−ナフチル）−≠−フルオローコ ーナフトエ酸、 乙−（３，≠−ジメチル−７−クロロ−６−ナフチル）−弘一フルオローλ−ナ フトエ酸、 Ａ　−（３，≠−ジメチル−７−クロロ−６−ナフチル）−よ−フルオロ−ニー ナフトエ酸１ 、ｇ−（ｊ、≠、７−ドリメチルー６−ナフチル〕−弘一フルオロー２−ナフト エ酸、 ６−（へ２．３．１！−−テトラメチル−６−ナフチル）−２−す７トエ酸、 ６−（へλ、３．≠、７−ベンタメチルー６−ナフチル）−ニーナフトエ酸、 Ａ　−（／、２．３．ｌＡ−テトラメチル−７−メドキシー乙−ナフチル）−２ −ナフトエ酸、 Ａ　−（／、２Ｊ、ｌＡ−テトラメチル−７−クロロ−乙−ナフチル）−ニーナ フトエ酸、 ６−（へコ、３．弘−テトラメチル−６−ナフチル〕−≠−フルオロー２−ナフ トエ酸、 ６−（へλ、３．ｌＡ−テトラメチルー乙−ナフチル）−よ−フルオロ−２−ナ フトエ酸、 ４−　（／、２．３．’Ａ−テトラメチル−７−メドキシー６−ナフチル）−≠ −フルオローコーナフトエ酸、Ａ　−（／、２，３．１／−−テトラメチル−７ −メドキシー乙−ナフチル）−ｔ−フルオロ−２−ナフトエ酸、４−　（／、２ ．３．１Ｉ−−テトラメチル−７−クロロ−乙−ナフチル）−≠−フルオロー２ −ナフトエ酸、乙−（／、２．３．弘−テトラメチル−７−クロロ−乙−ナフチ ル）−ｊ−フルオロ−２−ナフトエ酸、６−（へλ、３．’１．７−ベンタメチ ルー乙−ナフチル）−矢−フルオロ−２−ナフトエ酸、 Ａ　−（／＃、２＃ｊｌ！１７−−ｅフタメチル−６−ナフチル）−５−フルオ ロ−２−ナフトエ酸。

エステル（Ｒ＝アルコキシ、アロキシ）の例は上記酸のメチル、エチル、イソプ ロピル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘゲチル、オクチル、ノニル 、ｒシル、ヒドロキシメチル、λ−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル 、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、Ｏ−ヒドロキシフェニル、ｐ−メトキシ フェニル、ｐ−インプロビルフェニル、トリルおよびナフチルエステルである。

ナツタミド（Ｒ＝ＮＲ’Ｒ２）の例は上記酸のＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−イ ソプロピル、Ｎ−ブチル、Ｎ−ヘキシル、Ｎ−オクチル、Ｎ−ヒドロキシメチル 、Ｎ−２−ヒトルキシエチル、Ｎ−３−ヒドロキシプロピル、Ｎ、Ｎ−ジメチル 、Ｎ−フェニル、Ｎ　−ｐ−ヒドロキシフェニル、Ｎ　−Ｐ−メトキシフェニル およびＮ−ｐ−エトキシフェニルナツタミドである。

Ｒ４、Ｒ１′、Ｒ４およびＲ４′がメチル、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３およびＢ、／が 水素、Ｘが水素、メチルまたはメトキシ、またはエトキシである式（１）の化合 物は次の図式によって製造される： ／２ 上記臭素化（方法Ａ）の亜硝酸ヘキ、シルの代シに亜硝酸ペンチルを使用する変 法および非対称アリールカップリング工程は以前に記載されている。それぞれ６ −ブロモー／　、２　、ｊ　、ｌＡ−テトラヒトローム／、≠、≠−テトラメチ ルナフタレンおよび６−ブロモ−／、２，３．ｌＡ−テトラヒドロ−７−メトキ シー／、ｌ、弘、≠−テトラメチルナフタレン（それぞれＸが水素またはメトキ シでしうる： 乙−プロモー／、２．３．ｌＡ−テトラヒドロ−／、／、≠、ｌ／Ｌ−テトラメ チルナフタレン、６−ブロモーム２，３．１１．−テトラヒドロ−７−メチル− ／、／、≠、４！−テトラメチルナフタレンおよび乙−ブロモー／、２．３．ｌ １ｔ−テトラヒドロ−７−メトキシ−／、／、ｌＡ、ｌＩ−テトラメチルナフタ レンの好ましい製造方法は次のフリーデルクラフッアルキル化である： このアルキル化（方法Ｃ）はＴ、Ｆ、Ｗｏｏｄ等、米国特許第３．≠２９，７３ ／号（／り７ｏ年３月１０日）によって最初に記載された。

化合物６−ブロモ−八ツ３．グーテトラヒドロ−７−クロロ−７，へ≠、≠−テ トラメチルナフタレンは合成（１）における方法Ａによって製造される。しかし 、合成（１）に示されたλつのナラ。チル部分の力、プリング工程（非対称アリ ールカップリング工程〕はこの化合物ではうまくい必ない。しホし７−クロロ− テトラヒドロナフチル置換されたナフタレン誘導体は次の経路によって製造しう る： Ｉｌｌ− ６−プロモーフ　、２．３　、弘−テトラヒドロ・−／、へ≠、≠−テトラメチ ルナフタレン、乙−ブロモ−へ２．３．ｌＡ−テトラヒドロ−／、／、≠、≠、 ７−Ａンタメチルナフタレンおよび乙−プロモー／、２．３．≠−テト、ラヒド ロ−７一メトキシーへへ≠、ｌＡ−テトラメチルナフタレン（合成（１）におけ る化合物λそして合成（Ｉｌｌ）におけるそれぞれりａｌりｂおよびりＣ）も合 成（ＩＶ）に示した経路によってテトラヒドロナフチル−ナフトエ酸エチルエス テルに転化される。

ＲおよびＲ４がメチルであシ、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｘが水素、メチル 、メトキシまたは塩素であり、ＹおよびＹ、が水素°または弗素（但しＹが弗素 である場合、Ｙ、は水素である〕であシ、そしてＲがヒドロキシまたはエトキシ である式（１）の化合物は次の図式によって製造される： ／乙 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がメチルでｂシ、Ｘが水素、メチルまたはメトキシ であシ、ＹおよびＹｌが水素または弗素であシ（Ｙが弗素である場合、Ｙｌは水 素である〕そしてＲがヒドロキシまたはエトキシである式（１）ｑヒ合物は次の 図式によって製造される： ／ど ナフチルおよびテトラヒドロナフチル置換されたナフタレ／の他のアルキルおよ びアリールエステルはエチルエステルのエステル交換により製造しうる。

該アルキルおよびアリールエステルはまた核酸のエステル化によって、またはあ る場合には適当に誘導体化した乙−プロモーノーナフトエ酸から出発して製造す ることもできる。

アミドは酸を酸塩化物または活性化エステルに転化し次に適当なアミンと反応さ せることによシ製造しうる。

以下の例は該化合物およびそれらの製造を更に説明するために提供される。それ らはｌ／’１かなる意味でも本発明を限定することを意図するものではない。

以下の例で使用した略号は次の通９である：　Ｍｅ　＝メチル；　ｇｔ　＝エチ ル；　、Ｂｕ　＝ブチル；　ＴＨＦ　＝テトラヒドロフラン；　ＬＣ＝高性能液 体クロマトグラフィ；ＩＲ＝赤外；脇＝核磁気共鳴；ＵＶ＝紫外：　ＤＭＦ’　 ＝ジメチルホルムアミド；ＧＣ＝ガスクロマトグラフィ；ＴＬＣ＝薄層クロマト グラフ４；ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；Ａａ　＝）ｆｓｃｃ（０）−。

トラメチル−６−ナフチル）−コーナフトエ酸およびＡ　−（／、２．３．≠− テトラヒドローへｌ、≠。

≠−テトラメチルー乙−ナフチル）−２−ナフトエ酸エチルの製造 乙−ブ四モーへ２．３．’ｉ’−テトラヒドロ−八／　、ＩＡ、４ｔ−テラヒド ロ−／　、／　、ｌＡ、≠−テトラメチルナフタレン０．ｌＩ−１ｇ（，２，０ ミリモル）の溶液をり０−７１℃の油浴中で加熱されたＣＨＢｒ３　Ａ　ｍＬ中 の亜硝酸ｎ−へキシル０．２９１ｃ２．２ミリモル）の溶液に３０分間にわたシ 添加した。７分より少ない誘導期の後Ｎ２が発生した。添加期間の終りにおいて 溶液は暗赤色であった。ＣＨＢ　ｒ　５および低沸点物質ｆ　０．３　ｍでの蒸 留によシ除去する前に反応混合物金更に１時間（／ｈ）加熱した。褐色の残渣を ヘキサンで２×３Ｏ−（７）シリカダルカラム上でクセマドグラフにかけて粗臭 化物０．３１ＡＩｉ’？：白色固体として得た。蒸発蒸留（ｆタータ０　／　Ｃ ／　０．　／　ｖｍ　）は臭化物３０６ｍ９ｃ収率ｊ７％）ｋ白色固体（ｍｐ　 ４Ａ　’Ａ、　！；−≠７℃）へへ弘、≠−テトラメチルナフタレン４’、　７ 　ｆ　ｇ（，２ｔ、≠ミリモル）の／Ｊ−℃攪拌溶液に鉄粉約１０ｍ９ｆ添加し 次にＣＣｌ４中のＢｒ２の３．３３Ｍ溶液を少しずつ添加した。

ＧＣ（０，／２！−インチ×６−７４−　ト３　％ｏＶ−／カラム、１２０℃、 ２分、／乙℃／分で２５０℃に）が出発物質、ｔＲＩＩ−分、の不在を示した時 Ｂ　ｒ　ｚの添加を止めた＠これを達成するのに／ｈの時間で約／、／ｊ当量の Ｂｒｚ’に要した。反応混合物を水および飽和ＮａＨＣＯｓで希訳しそしてヘキ サンＣ３ＸＣ５Ｘ３Ｏで抽出シた。

抽出液を乾燥しく　Ｍｇ５０４）そして減圧で濃縮して油乙、ｊｇを得、これを −♂０℃での°ヘキサンＡ、　！　ｍＬからの３回の晶析およびシリカダル上で のクロマトグラフィＣＯＡ；４アセトン／ヘキサン）により精製して白色結晶３ ．７７　＃　（収率！６覧）を得た。ｍｐ＋’！−１１−７℃；ＩＲ（８状物） ／！りｏ　、ｉｉｔｇｓ、ｉ３りｏ、／３乙、ｔ　、　／／１０゜１０ｆＯ，１ ０乙ｊ、ど７０　、　ＩＩＡｏ　、　１１０　、７３０　、。−１；１ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１３）δ／、−２５（ｓ　、／　２−　ＣＨｓ　）　、／、６乙（ｓ、 ４’。

（ＣＨ２）２）、　７．２０　（ｍ　、　２　、　７Ｊ−ＡｒＨ）　、７３り（ ブロードＢ。

／、！−ＡｒＨ）。

方法Ｃヘキサン３０ｍＬ中のブロモベンゼン３．　／　ｌＡ、９（２０ミリモル ）と２．！−ジクロロー２．！−ジメチルヘキサン／、♂３１１（１０ミリモル ）の溶液を夕℃に冷却しつつ無水ＡｌＣｌ３０．１０９　（６ミＩＪモル）を３ 回に分けて激しく攪拌しつつ添加した口反応混合物を！ないし２０℃で３ｈ攪拌 し、その時点でＴＬＣ（ｊ　％アセトン／ヘキサン）は二塩化物の消失を示した 。次に７０チＭＣＩの３；−ｒｎＬ部分全添加しそして反応混合物をヘキサン（ ＪＸＪＯｍＬ）で抽出した。抽出液＊１ｏｓＨＣＩおよび飽和ＮａＨＣＯｓで洗 滌し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、そして減圧で濃縮して黄色油を得、これを７リ カグル上でクロマトグラフにかけ（０，５φアセトン／ヘキサン）で無色結晶性 臭化物／０ｇ≠ｇ（収率３４’ｌ’ｆｒ与えた。−ど０℃でのヘキサンからの反 復晶析は方法Ｂにより得られたものと同じ物質／、３．♂９に与えた。

乙−フロモーコーナフトエ酸　ニトロベンゼンｊｊｍＬ中の２−ブロモナフタレ ン／　ｌＡ７　（７０，タミリモル）および塩化アセチル６、≠０１１（♂Ａｊ ″ミリモル）の溶液をニトロベンゼン２！ｒｍＬ中の無水ＡｌＣｌ３／　０．≠ ｇ（７ｆミリモル）の激しく攪拌されている溶液に２よ一３０℃で／、３ｈにわ た）滴加した５２よ℃で更に／ｈ攪拌後、反応混合物を氷２００１！および濃Ｈ Ｃ１３０ｍＬ上に注いだ。生成物ｔ　Ｅｔ２０　（３００，２００，および１０ ０ｍＬ）で抽出した。抽出液金塩水および飽和ＮａＨＣＯｓで洗滌し、乾燥しく 　Ｍｇ５Ｏ４）、そして減圧で濃縮して帯褐色油を得た。ニトロベンゼンを除く のにショートパス蒸留（≠！−タｊＣ／２！霞〕を使用した。結晶性残渣を熱ヘ キサン（３００ｍｌ）に溶解し、濾過し、そして減圧で濃縮して粗λ−アセチル −６−プロモナフタレン／６．３１１Ｃ収率り２チ）”を得た。ヘキサンからの ２回の晶析はＴＬＣ（／　０　％　ＥｔＯＡａ　／ヘキサン）で７個のみのス／ 、トＲｆＯ，２２を有する純生成物！；、３１（収率、？／％）ｔ−与えた。ｍ ｐタター１０／、３℃：ＩＲ（糊状物）ｔｌ、７ｏ、／ｂ２３．ｔ３乙！、／３ タ、ｓ−、１ｉｔｓ。

／２２！；、／’／７３．１１０．Ｉ２０Ｉ２０−１Ｏ０’；　’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ２）　ａ２．７／　（＠、　３　、　ＣＨ，Ｃｏ　）　、　７Ｊ−乙２（ ｍｅＦ＊　−ｊ　＊’Ａ　−７Ｊ−ＡｒＨ）　−１，ＯＪ←ｓ　−／　−ｊ−Ａ ｒＨ）　−Ｌ４’４’（ｓ　ｅ　／　−／　−ＡｒＫ　）　ａ ＣＨＣｌ　ｓ　Ｊ　ＯｍＬ中の６−アセチル−２−ブロモナフタレン乙、！；９ ＩＣ２６，ｊミリモル）の溶液を水中のよ２ｔ％　Ｎａ０Ｃ１（Ｃ１ｏｒｏｘ■ ）の激しく攪拌されている溶液／７０ｍＬに６ｔ℃で２０分間にわたり徐々に添 加した。

添加の間ＣＨＣ１，が留出した。次に反応混合物の温度を♂ｓｃに／ｈ上げ、そ の時点でＴＬＣ（／　０％ＥｔＯＡｅ　／ヘキサン）は出発物質の消失゛を示し た。冷却船反応混合物を氷２００９上に注ぎ、そして水’ＡＯｍＬ中のＮａＨ８ Ｏｓ　／　０．’Ａ　ｊ’　（／　（７０ミリモル）ｔ−添加した。白色沈澱を 濾過によって捕集し、水で洗滌し、そして乾燥して粗酸６．≠グＩｉ（収率り７ 係）を得、これを沸騰ｊ　ＯＴｏ　）ｔＯＡｅ　／　ヘキサン／　、２０　ｍＬ で洗滌し、冷却しそして濾過することによシ更に精製してｍｐ　２タコ−２り≠ ℃（分解）の白色結晶よりＩ（収率り３憂）を得た。

よＱ嗟アセトン１０６Ｈ６から晶析することにょ夛分析試料を得た＠ｍｐ２り３ −．２り＋Ｃ（分解）；ＩＲ（糊状物〕／６♂≠、／２り０，１７０．１０！、 ７１，０．７≠Ｏ釧−１；　１ＨＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−ｄ６）７．ｊｊ　−ｒ、 ’ＡＯ（ｍ　、’ｌ−、Ｌ’１．７ｅ♂−ＡｒＨ）　ｅＩｒ、２１ｒ　（ｓ　ｅ 　／　ｔ　ｊ−ＡｒＨ）　ｅ　ｌ−６１ｓ　（ｓ　ｅ　／　＃　／−ＡｒＨ）０ ６−ブロモー２−ナフトエ酸エチル　ｘｉ−ｏ＝ｓ水性ＫＯ■２　’Ａ　ｍＬと Ｅｔ２０　／　ｊ　ＯｍＬの混合物にＯ℃で時々攪拌しつつＮ−エチル−Ｎ′− 二トローＮ−ニトロソクアニゾン９．６３ＩＣ６０ミリモル）ｆＩｊ分間にわた り少しずつ添加することＫよりジアゾエタンのエーテル溶液を調製した。−３０ ℃に冷却して水相を凍らせ、そしてＥｔ２０中のジアゾエタン溶液を傾瀉して次 の工程に直接使用した。

−ｓｃに冷却した、Ｅｔ２０　ｊ　００　ｍＬ中の６−プロモーコーナフトエ酸 ！７／　ｆＩ（２２７ミリモル）の懸濁液に、該ジアゾエタン溶液ｋ　２　！ｒ 　ｍＬずつｌ５分間にわたシ添加した。混合物’１ＴＬｃ（≠θ％アセトン／ヘ キサン）によシ酸（ＲｆＯ，／Ａ）の消失に関してチェックし、そして次に反応 混合物の黄色が消えるまでＨＯＡｃを添加するととくより過剰のジアゾエタン全 破壊した。

ＮａＨＣＯｓ　テ洗滌し、乾燥Ｌ　（ＭｇＳＯ４）、ソシテ減圧テ濃縮して黄色 味を帯びた結晶性エステルｔ、！１１を得、これｆ−１０℃でヘキサ７４０ｍ１ Ｊ−ら晶析することによシ精製して黄色味を帯びたフレークより７．！９（収率 り弘％）？得た。ｍｐ　６Ｆ−Ａ５’：ｊ　Ｃ；　Ｉ　Ｒ（ｌＩＡ状物）／７３ ０．／乙３ｊ、／２７！、／２２！、／／１０．／／３！；。

／１００．りｏｏ、ｒ♂ｊ、ざ１０．７／θ、７≠３ｃｍ−’　；　’Ｈ薦（Ｃ ＤＣｌ２）δ／、Ｌ２（ｔ　ｔ　Ｊ＝７Ｈｚ　１３　＃　ＣＨ２ＣＨ３）−４４ ４’−２（ｑ＋Ｊ＝＝７Ｈｚｗ２ｅ　ｃｑ２ｃｕ３）、７Ｌｊ’（ａｄ＋Ｊ＝り Ｈｚ　、　Ｊ　＝／、ざＨｚ＋／　−６−ＡｒＨ）　、Ｚｉｐ　Ｏ−７，７！ｒ （ｍ　Ｉ−２ｅ　＃５７−ＡｒＨ）　＊　７．り／（ｓ　＊　／　＋　ｊ−Ａｒ Ｈ）　、７：り７　（ｄｄ　、　Ｊ＝Ｉ　Ｈｚ　、　Ｊ＝／、Ｊ’　Ｈｚ　。

Ｊ−ＡｒＨ）＋ｆ−４’ｇ（ｓｓ／　ｌ　／−ＡｒＨ）。代シに、核酸／６．。

ｇ’ｋＥｔＯＨ，２（１）ＯｍＬ、）ルエン２００　ｍＬおよび濃Ｈ？！０４２ ０　ｍＬと／ｌｈ、Ｈ２０ｔ−共沸除去しつつ加熱した場合、該エステル／　３ ．０１１を与えた。

ｇｔ２ｏ　ｊ　ｍＬ中の６−ブロモ−へ２．３．ｌＡ−テトラヒドロ−へへＩＡ 、ＩＡ−テトラメチルナフタレン／、　３４４≠ｇ（よ０３ミリモル〕の溶液を 、ＩｔｚＯ−２ｍＬ中の、前以ってＭｅＩとヘキサンで洗浄した小片に切断され たＬｉ線（ＩＯＡＮ＊）０．’２００１　＜０．０２ｒｉグラム原子）の攪サン で処理したアリコートはＧＣ分析（０，／２３インチ×６フイート、３嗟ｏｖ− ／、１２０℃、２分、７６℃／分で２ｔＯ℃に）によ）臭化アリールを示さなふ った。−１０℃に冷却後、アリールリチウム試薬の上澄溶液を、１０℃に予じめ 冷却された。　ＴＨＦ　ｆ　ｍＬ中の溶融ＺｎＣ１２０，６１’３１　（ｊ：Ｏ ｊミリモル）の攪拌されている溶液に添加した。７０℃で／ｈ後、得られたアリ ール亜鉛混合物ｆ　ＴＨＦ　／　Ａ　ｍＬ中の６−ブロモー、２−す７トエ酸エ チル／、／／乙ｙ　（４ｔ、００ミリモル）とテトラキス（）　ＩＪフェニルホ スフィン）ニッケル（０）０．２１１（０，２ｔミリモル）の攪拌されている溶 液に３℃で添加した。暗色の反応混合物ｔ−２０℃に温まるにまかせ、そしてそ こで／ｈ維持した。次にこれ金塗１０（４ＨＣ１２ｏｍＬ中に注ぎそしてｇｔ２ ｏで抽出した。

飽和ＮａＨＣＯｓおよび塩水で洗滌し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、そして減圧で 濃縮して結晶性残渣を与え、これ’ｔｌＯ℃でヘキサンから再結晶して白色結晶 Ｏ，タタ６ｇを得た。ｏ、　ｒ　ｓアセトン／ヘキサンでシリカダル上でのり、 ２乙 ロマトグラフィおよび一２０℃でｇｔ２ｏ　ｉらの再結晶により不純物を除去し て光輝性無色板状晶０．６≠タｙ（収率１！２４）ｔ−得た。ｍｐ　／！；ｊ、 ｊ−／！；ｌｓ、！ｒ℃’、ＴＬＣ（／　０１７セ）　ｙ／へ＃？ｙ　）　ｕｆ Ｏ，ｇ、ｒ；ｔ、ｃ　（ラ−）フルｐ’？　ツクＢ　＊　／　％　ｇｔＯＡｃ　 ／　ヘキサン、、２ｍＬ／分、２１０ｎｍ）！４’分（１００％）；ＬＣ（ラジ アルｔ４　ツクＡ。

ＭｅＣＮ　、２　ｍＬ　／分、２１０ｎｍ）！’Ａ分（＃７１）；ＩＲ＜ｍ状物 ）／乙３０．／３１．！、／２１！ｉ′０．／２！ｊ、り２０゜どり０−’　Ｊ ’　／　３−７７０−７　夕Ｏｃｍ　ｔ　ＨＮＭＲ（ＣＤＤ　１　ｓ　）δ／、 ’３３および／、３７　（，２ｓ　ｔ　／２　ｔ　Ｃ（ｃａ、）２）　ｅ　／、 １−（ｔ　。

Ｊ＝７Ｈｚ　、　３　ｅ　Ｑ（２０Ｍ、　）　、　／、７３い１≠ｅ　ＣＣ１１ ２）２）ｅ４４Ｆ’！（ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、２　、　ＣＨ２ＣＨ３）　ｔ　 ７’Ａ夕（ｍ、、２．７．Ｊ’−ＡｒＨ）、Ｚ６タ（ブロードｇ、／１ｊ−Ａｒ Ｈ）ｔ７．４ｊ−ｆｆ、／ｆ（ｍ　＊　ｊ　ａ　ｊ　ｐ’Ａ　Ｊ−７Ｊ−？Ｊａ ｐＨ）　ｔ　１１６　／　（ブロード８．／。

／　−ＮａｐＨ）。

とＥｔＯＨ／　ＯｍＬ中の♂よ％ＫＯＨＯ，乙１’＃ｌＪ−ミリモル）の溶液中 の４−　（／、２．３．≠−テトラヒドローへへ≠、≠−テトラメチル−乙−ナ フチル）−２−ナフトエ酸エチルＯ６≠３≠１！（／、　／　２ミリモル）の懸 濁液を７０分還流加熱し、この時点で溶解が達成されそしてＴＬＣ（≠Ｏチアセ トン／ヘキサン）は出発物質（ＲｆＯ，９０）を、示さなかった。反応混合物を 冷水２θｍＬで希釈しすしてＨＯＡａで酸性にした。沈澱した生成物をｍ　ｔ　 ２０　（−２Ｘ　／　００　ｍＬ　）中に抽出した。抽出液を塩水で洗滌し、乾 燥しくＭｇ５０４）、そして減圧で濃縮して白色結晶性生成物０．３９６ｇを得 た。−，２０℃でアセトンＩＩ　Ｊ’　ｍＬからの再結晶は酸０．３０７ｇ（収 率７７％）′ｆ：無色結晶として与えた。ｍｐ２ｇ７．３−２♂ｆＪ℃；ＬＣ（ ラノア／Ｌ／　／臂ツクＡ、乙Ｑ　％　ＭｅｂＨ／水、　、２　ｒｒＬ／’ｙｎ 　２乙Ｏｎｍ）／ｊ：７分Ｃ１００４）；　ＩＲ（糊状物）／乙ｔｏ。

／乙３０　、／３００．／２２０　、り１０．♂♂０．♂１０．７７θ。

−１，１ ７１ＡＯｃｍ　、　ＨＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−ｄ６）　／、、２Ｊ’および／、ｊ Ｊ’（，２ｇ。

／２　、　Ｃ（ＣＩ（、）２）　、　／、６♂いｔ　＋　４’　＊　（ＣＨ２） ２）　ｖ　７．’Ａ６　（ｍ　ｐ　２＋７、ざ−ＡｒＨ）　、７．７３　（ｓ　 、／　、　ｊ−ＡｒＨ）−７Ｊ−ｆ、、２（ｍ、４’。

３　、’Ａ、７．１−ＮａｐＨ）　、　１．２３　（ｓ　、ム！ｒ−ＮａｐＨ） 　、　１１３　（，２＊へ／　−ＮａｐＨ）。

式（１）のレチノイドは局所的にまたは全身的に化学予防剤として、およびレチ ノイン酸および他のレチノイドが有用な皮膚、リューマチ性および他の障害の処 置、軽減または予防に使用しうる。これに関して、それらはヒ）１含む動物にお いて前癌性上皮細胞病変の治療に、上皮細胞の腫瘍促進に対する予防としておよ び魚鱗群、胞状病変、良性上皮病変、および１Ｅ乾癖、湿疹、過敏性皮膚炎、非 特異性皮膚炎等のような他の増殖性皮膚病（表面細胞増殖または不完全細胞分化 により特徴づけられる皮膚の良性状態）の処置として使用しうる。そのような処 置に使用される場合それらは通常製剤上の液体、半固体または固体担体と調合さ れる。製剤上受容しうる担体は無毒性で、一般に不活性で、そして活性成分の作 用性に悪影響を及ぼさない物質である。そのような物質はよく知られておシ、そ して薬剤調合技術においてしばしば希釈剤または賦形剤と呼ばれる物質を含む・ 担体は有機性または無機性であることができる。レチノイドを調合するのに使用 しうる製剤上受容しうる担体の例は水、ゼラチン、乳糖、澱粉、鉱油、カカオ脂 、ブドウ糖、蔗糖、ソルビット、マンニット、アカシアゴム、アルギン酸塩、セ ルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリオキシエチレンソルビタン モノラウレート、および他の一般に使用される製剤担体である。レチノイドおよ び担体のほかに、調合物は付香剤、着色剤、増粘またはグル化剤、乳化剤、湿潤 剤、緩衝剤、安定剤、および酸化防止剤のような保存剤といった添加剤の少量を 含有しうる。

局所的投与には、レチノイドは好都合には軟膏、チンキ、クリーム、溶液、ロー ション、噴霧剤、懸濁液等の形で提供される。このような局所調剤中のレチノイ ドの量は通常的０．０／ないし約／重量係の範囲である。経腸（経口または直腸 ）投与には、レチノイドは典型的には錠剤、カプセル、糖衣錠、シロップ、溶液 または生薬として調合される。非経口投与には、レチノイドは注射しうる溶液ま たは懸濁液として調合される。

レチノイドを投与する投与量および投与養生法は投与方式、投与形態、処置条件 および処置される患者の特質によって変化する。それらは易論化学予防（腫瘍促 進を阻止する〕量または治療有効量で投与される。

ヒト成人にはそのような化学予防量は通常、７回またはそれ以上の回に分けた投 与で毎日約０．０７町ないし／　０．θ■である。経口投与量は一般に局所投与 量よりも多く、そして皮膚病変を処置するための投与量は典型的には癌化学予防 のための投与量よりも少ない。皮膚病変を処置するための投与量は該病変用に指 示されたレチノイン酸投与量のオーダーであるが、通常はそれよシ少ない。

本発明の化合物の有用性を、例の化合物をオルニチ２１り乙−２２０７、および 気管器官培養検定、Ｄ、Ｉ、。

Ｎｅｗｔｏｎ　、　Ｗ、Ｒ，ＨｅｎｄｅｒｓｏｎおよびＭ＋Ｂ、　５ｐｏｒｎ　 。

Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　（／りｇＯ年）ｌＡＯ”、３’Ａ／３−３１１−２３ 、において試験することにより立証した。ＯＤＣ検定は化合物のＯＤＣ誘発防止 能力を測定する。気管器官培養検定は化合物の角化逆転能力を測定する。

ＯＤＣ検定は次のように実施する。　Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ１ｖｅｒＢｒｅ＠ｄｌ ｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　ｓ　Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ　、　ｙｉｎｓｓ ａｃｈｕｓｅｔｔｓ、必らの雌Ｃｈａｒｌ＠ｓ　Ｒｉｖｅｒ　ＣＤ−／−ｆウス （年令７〜り週）を使用する。寸ウスの背毛を試験の／ないし２日前に３０ 剃り、そして毛の再成長を示さないマウスだけを使用する。アセトン０．２ｍＬ 中の７２−〇−テトラデカノイルホル？−ルーフ３−アセテート（ＴＰＡ）（１ ０Ｊμ１１／７ｎｍｏｌ）の／回投与？各マウスの背に局所的に適用する。試験 群にはアセトン０．２ｍＬに溶解した３つの投与水準（／、７、／７および／　 ７０　ｎｍｏｌ　）のうちの７つの試験化合物’（（、ＴＰＡ処理の７時間前に 適用する；対照群はアセトンのみで処理する。ＴＰＡ処理の５時間後にマウスを 頚部転位により殺す。測定は３回行なう。

犠牲にした動物から表皮を得る。充分な材料を得るために、各処理群中の２ない し３匹のマウスからの背の皮膚をプールする。皮膚の剃った領域に除毛剤Ｎｕｄ ｉｔ■（Ｈｅ１ｅｎａ　Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）　ｆ 適用する；５分後にそれを冷水道水で充分に洗う。次に皮膚に刻み目をつけそし て直ちに氷−冷水中に沈める；次にそれｙ、ｓｓ℃水浴中に３０秒間置きそして 再び氷−冷水中に少なくとも更に３０秒間浸漬する。皮膚を冷板上に表皮側を上 にして置き、そして表皮上かみそシの刃ではがす。プールした表皮シートを３０ ｍＭ燐酸ナトリウムおよび０．ｌｒｒＭエチレンノアミンチトラ酢酸（ＥＤＴＡ 　）中で／ｍＬ／皮膚の容量で０６ないし≠２℃で／よ一、２０秒間均質化する （Ｐｏｌｙｔｒｏｎ　ＰＴ−１０均等器）。

ｉｏ、ｏｏｏＸ９で０℃で３０秒間の均等質の遠心分離後に残る上澄液フラクシ ョンを酵素検定に使用する。

１０．０００ｘｉ上澄液で培養後ＤＬ−（／−”’リーオルニチｙ　（ｊ　Ｉ　 ｍｃｉ／ｍｍｏｌ　）からの　ＣＯ２の放出を測定するｖｅ　ｒｍａおよびＢｏ ｕｔｗｅｌｌにより記載されているＯＤＣの微量検定を使用して酵素活性全測定 ゛する。培養は蛋白質１００ないし７．２０μ、Ｈ−含有する上澄液１００μＬ ヲ・母スツールピペットで、３７℃の搗とう水浴中の２または３本の／タｍＬコ レックスマウス傾瀉する９寸により行なう。管中の検定混合物は１１００ｒｒ憐 酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，，２）夕０μＬ１≠ｍＭ燐酸ピリドキサール１０ μＬ　ｓ　−２３ｍｉＭジチオトレイット４ｔＯμＬ１および０．　／　Ｍ　Ｅ ＤＴＡ　／μＬから成る。管中の中央の溜め穴にエタノールアミン：２−メトキ シエタノールの２：／溶液（ｖ／ｖ　）　、２００μＬｉ満たす。反応は栓をし た管の各々に基質（，２ｍＭ冷オルニチン中のＤＬ−Ｃ／　−１４Ｃ’）　−オ ルニチンＯ９夕μＣ１’）３０μＬｉ／分間隔で注入添加することにより開始さ れる。培養は３７℃で３０々いし６０分間常習的に行なう。反応は、２Ｍクエン 酸０．！ｒｍ１の添加によυ停止され、そして培養は加熱することなく更に７時 間継続して　Ｃ０２の完全吸収を確実にする。

□放射能はトルエンをペースとするシンチラント（ｐｐｏ　ＩＡｙおよびＰＯＰ ＯＰ　ｊ　０７ｎ９／　Ｌ　）　ルエン）　２使用してペックマンｒ、Ｓ−，２ ３０液体シンチレーション計数器で測定する。酵素活性は３回測定しそして蛋白 質ミリグラムあた９３０分で放出されるＣＯ２のナノモルとして表わす。酵素活 性は使用する蛋白質濃度に対して牛血清アルブミンを使用してＬｏｗｒｙの手順 により測定２ する。

気管器官培養検定は次のように実施する。非常に初期の段階のビタミンＡ欠乏症 のハムスタームら気管を取りそして器官培養にかける。培養の時該動物は尚重量 を増している；気管上皮は概ね低柱状または立方形で、時折にのみ鱗状化生（ｓ ｑｕａｍｏｕｓ　ｍｅｔａｐｌａｓｉａ　）が付いている。各気管を膜状背壁に 涜って喉頭から分岐櫛まで開きそして血清のない培地（ＣＭＲＬ　−／　０乙６ ；結晶性牛インシュリン、ｏ、ｉμｍ／　／　ｍｌ　；ヒドロコルチゾンヘミサ クシネー）　、０．　／　ｘ９　／　ｍｌ　：グルタミン、２　ｍＭ　：にニジ リン、１００単位／ｍ１；およびストレプトマイシン、１００μ７７　／　ｍｌ 　、添加）中で培養する。培養にｊＯチ識累、≠ｊチ窒素および５俤ＣＯ□のガ スを通す。

培養皿全３よよ一３乙、０度ゆシ動必して気管をがスおよび培地の両方と接触さ せる。すべての気管をレチノイドを含有しない培地中で最初の３日間成長させる 。

３日の終９に若干の気管を取り出す；これらの気管の殆んど全部は有意な鱗状化 生を有し、そして約６０％は角化病変を有する。次に残シの気管を異なる群に分 けて、／）ジメチルスル′ホキシトに溶解したレチノイド（培養培地中のＤＭＳ Ｏの最終濃度は決して０．７％より大きくない）必または、２）等量のＤＭＳＯ のみ、で処理する。培養培地を／週間に３回とシかえ、そして残シの気管の全部 を培養１０日の終シに取り出す。気管をＩＯ係緩衝ホルマリン中で固定しそｌ− て・ぐラフイン中に包埋する。！マイクロメーターの断面全中間部に作次に顕微 鏡でケラチンおよびケラトビアリン顆粒−これらの両方は、全１０日の培養期間 中レチノイド全受取らなかった対照培養の約７０係において見出されるーの存否 を記録する；レチノイドＨ１’Ｑ’Ｌケラチンとケラトビアリン顆粒の両方が見 られれば、“不活性”と記録される；それらはもしケラチンもケラトビアリン顆 粒も見られないホ、またはケラトビアリン顆粒のみが不在なら、“活性”と記録 される。

次表はこれら試験の結果を示す。

これらの結果は本発明のす７タレン系しチノ′イン酸類縁体が、それらを良性皮 膚疾病を処置するための治療剤および化学予防剤とし重布用ならしめる生物活性 たけそれの他の芳香族類縁体よりも低毒性であυうる。

それらはまたレチノイン酸よりも酸素および光感受性が低い。

上記した本発明を実施するための形態の、有機化学、製薬および／まｆＣは医薬 の分野の熟練者に自明な変形は次の請求の範囲の範囲内にあることが意図される 。

国際調査報告 第１頁の続き　− ０発　明　者　プルシンスキー、クルツイスト　アメフ　ァンドルツェ　イエ ζ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、環Ａは飽和環でＲ４、Ｒ１′、Ｒ４およびＲ４／はメチルそしてＲ２、 Ｒ２′、Ｒ５およびＲ３′は水素である必、または芳香族環でＲ３＝　Ｒ３’＝ メチル、Ｒ４＝Ｒ４’＝メチル、Ｒ２＝Ｒ２′＝メチルまたは水素そしてＲ１＝ Ｒ，’＝メチルまたは水素であシ、Ｘはメチル、メトキシ、塩素または水素であ り、ＹおよびＹｌは弗素または水素であＪ、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ〔この アルコキシはＯまたは７個のヒドロキシ置換基を有する〕、アロキシまたはＮＲ Ｒ（ここでＲは水素、アルキル（このアルキルは０または７個のヒドロキシ置換 基を有する）またはアリールであシ、そしてＲはアルキル（このアルキルはＯま たは７個のヒドロキシを有する）またはアリールである）であり、但し項Ａが不 飽和でＲ４＝Ｒ，’＝水素の場合Ｒ２＝Ｒ２’＝水素、環Ａが不飽和で１２＝Ｒ ２’＝水素の場合Ｒ１＝　Ｒ１’＝水素、およびＹまたはＹｌが弗素である場合 他のＹまたはＹｌは水素である）の化合物・ ２　Ｒによって表わされるアルコキシがｌないし約７０個の炭素原子ｔＯｔたは ７個のヒドロキシ置換基と共に含み、Ｒによって表わされるアロキシ基が６ない し約／！個の炭素原子を含み、ＲおよびＲによって表わされるアルキル基が各々 ／ないし約ｒ個の炭素原子１０または７個のヒドロキシ置換基と共に含み、そし てＲ１およびＲ２によって表わされるアリ−９基が各々６彦いし約／ｊ′個の炭 素原子を含む請求の範囲／の化合物。 ３、Ｈによって表わされるアルコキシ基が／ないし≠個の炭素原子を含みセして Ｏまたは７個のヒドロキシ置換基を有し、Ｒによって表わされるアロキシ基が７ エノキシ、モノヒドロキシフェノキシ、またはモノアルコキシフェノキシ（この 中のアルコキシ基は／ないし≠個の炭素原子ｔ−Ｏまたは７個のヒドロキシ置換 基と共に含むうであり、Ｒ１およびＲ２によりて表わされるアルキル基は各々／ カいし≠個の炭素原子を含みそして０または１個のヒドロキシ置換基を有し、そ してＲ１およびＲ２によりて表わされるアリール基はフェニル、弘−ヒドロキシ フェニルまたは≠−メトキシフェニルである請求の範囲／の化合物。 （式中Ｒけヒドロキシまたはエトキシである）の化合物。 （式中Ｒはヒドロキシまたはエトキシである）の化合物。 （式中Ｒはヒドロキシまたはエトキシである）の化合物。 Ｙｌは弗素であり、そしてＲはエトキシである；またけ ｂ）Ｘは水素、メチル、メトキシまたは塩素であり、Ｙｌ−を弗素であり、Ｙ、 は水素であり、そしてＲけエトキシである；または ｃ）　Ｘは水素、メチル、メトキシまたは塩素で９ＬＹは水素であり、Ｙｌは弗 素であり、そしてＲはヒドロキシである；または ｄ）Ｘｌ′ｉ水素、メチル、メトキシまたは塩素であり、Ｙは弗素であり、Ｙｌ は水素であり、そしてＲ１′ｉヒドロキシである；または ｅ）　Ｘはメチル、メトキシまたは塩素であり、Ｙは水素であ、ｊｌ＋、Ｙｌけ 水素であり、そしてＲはエトキシである；または ｆ）　Ｘはメチル、メトキシまたは塩素であり、Ｙは水素であシ、Ｙ、は水素で あり、そしてＲはヒドロキシである） の化合物。 乙　薬剤的に有効な量の請求の範囲／の化合物を製剤上受容しうる担体と組合せ て含む薬剤組成物。 ２　薬剤的に有効な量の請求の範囲２の化合物を製剤上受容しうる担体と組合せ て含む薬剤組成物。 １０、薬剤的に有効な量の請求の範囲３の化合物ヲ裂剤上受容しうる担体と組合 せて含む薬剤組成物。 ／Ａ薬剤的に有効な量の請求の範囲≠の化合物金製剤≠０ 上受容しうる担体と組合せて含む薬剤組成物。 ／２．薬剤的に有効な量の請求の範囲夕の化合物を製剤上受容しうる担体と組合 せて含む薬剤組成物。 ／３．薬剤的に有効な量の請求の範囲乙の化合物を製剤上受容しうる担体と組合 せて含む薬剤組成物。 ／ｌＡ、薬剤的に有効な量の請求の範囲７の化合物を製剤上受容しうる担体と組 合せて含む薬剤組成物。 ／よ薬剤的に有効な量の請求の範囲どの化合物を製剤上受容しうる担体と組合せ て含む薬剤組成物。 ／乙、腫瘍促進阻止量の請求の範囲／の化合物を製剤上受容しうる担体と組合せ て含む、生きている動物の上皮細胞における腫瘍促進を阻止するための化学予防 組成物。 ／Ｚ腫瘍促進阻止量の請求の範囲二の化合物を製剤上受容しうる担体と組合せて 含む、生きている動物の上皮細胞における腫瘍促進を阻止するための化学予防組 成物。 ／と腫瘍促進阻止量の請求の範囲３の化合物を製剤上受容しうる担体と組合せて 含む、生きている動物の上皮細胞における＠瘍促進を阻止するだめの化学予防組 成物。 ／９．腫瘍促進阻止量の請求の範囲≠の化合物を製剤上受容しうる担体と組合せ て含む、生きている動物の上皮細胞における腫瘍促進を阻止するための化学予防 組成物〇 ２０、腫瘍促進阻止量の請求の範囲夕の化合物を製剤上受容しうる担体と組合せ て含む、生きている動物の上皮細胞における腫瘍促進を阻止するための化学予防 組成物。 ２／、腫瘍促進阻止量の請求の範囲乙の化合物を製剤上受容しうる担体と組合せ て含む、生きてい不動物の上皮細胞における腫瘍促進を阻止するための化学予防 組成物。 二腫瘍促進阻止量の請求の範囲７の化合物を製剤上受容しうる担体と組合せて含 む、生きている動物の上皮細胞における腫瘍促進を阻止するための化学予防組成 物。 ３、腫瘍促進阻止量の請求の範囲どの化合物を製剤上受容しうる担体と組合せて 含む、生きている動物の上皮細胞における腫瘍促進を阻止するための化学予防組 成物。 ２１Ａ　治療有効量の請求の範囲／の化合物を製剤上受容しうる担体と組合せて 含む、良性皮膚疾病を処置するための治療組成物。 北治療有効量の請求の範囲２の化合・物を製剤上受容しうる担体と組合せて含む 、良性皮膚疾病を処置するための治療組成物◎ コ乙、治療有効量の請求の範囲３の化合物を製剤上受容しうる担体と組合せて含 む、良性皮膚疾病を処置するための治療組成物。 ≠２ ２Ｚ　治療有効量の請求の範囲≠の化合物全製剤上受容しうる担体と組合せて含 む、良性皮膚疾病を処置するしうる担体と組合せて含む、良性皮膚疾病を処置す るための治療組成物。 ２Ｚ　腫瘍促進阻止量の請求の範囲／の化合物をヒトまたは他の生きている動物 の患者に投与することを含む、該患者の上皮細胞における腫瘍促進阻止方法。 ３０、腫瘍促進阻止量の請求の範囲２の化合物をヒトまたは他の生きている動物 の患者に投与することを含む、該患者の上皮細胞における腫瘍促進阻止方法。 ３／、腫瘍促進阻止量の請求の範囲３の化合物をヒトまたは他の生きている動物 の患者に投与することを含む、該患者の上皮細胞における腫瘍促進阻止方法。 ３Ｊ−腫瘍促進阻止量の請求の範囲≠の化合物をヒトまたは他の生きている動物 の患者に投与することを含む、該患者の上皮細胞における腫瘍促進阻止方法。 ３３、腫瘍促進阻止量の請求の範囲ｊの化合物をヒトま゛たは他の生きている動 物の患者に投与することを含む、該患者の上皮細胞における腫瘍促進阻止方法。 ３１Ａ腫瘍促進阻止量の請求の範囲乙の化合物をヒトまたは他の生きている動物 の患者に投与することを含む、該患者の上皮細胞における腫瘍促進阻止方法。 ３！ｒ、腫瘍促進阻止量の請求の範囲７の化合物をヒトまたは他の生きている動 物の患者に投与することを含む、該患者の上皮細胞における腫瘍促進阻止方法。 ３乙、腫瘍促進阻止量の請求の範囲♂め化合物をヒトまたは他の生きている動物 の患者に投与することを含む、該患者の上皮細胞における腫瘍促進゛阻止方法。 ３７、ヒトまたは他の生きている動物の良性皮膚へ病患者に治療有効量の請求の 範囲／の化合物を投与することを含む、該患者の処置方法。 ３と　ヒトまたは他の生きている動物の良性皮膚疾病患者に治療有効量の請求の 範囲２の化合物を投与することを含む、該患者の処置方法。 ３ｚ　ヒトまたは他の生きている動物の良性皮膚疾病患者に治療有効量の請求の 範囲３の化合物を投与することを含む、該患者の処置方法。 りＯ，ヒトまたは他の生きている動物の良性皮膚疾病患者に治療有効量の請求の 範囲≠の化合物を投与することを含む、該患者の処置方法。 ≠１．ヒトまたは他の生きている動物の良性皮膚疾病患者に治療有効量の請求の 範囲ｊの化合物を投与することを含む、該患者の処置方法。 ｌＩＬユ　ヒトまたは他の生きている動物の良性皮膚疾病患者に治療有効量の請 求の範囲乙の化合物を投与することを含む、該患者の処置方法。 １１−３．　ヒトまたは他の生きている動物の良性皮膚疾病患者に治療有効量の 請求の範囲７の化合物を投与すると≠弘 と金含む、該患者の処置方法。 ←　ヒトまたは他の生きている動物の良性皮膚疾病患者に治療有効量の請求の範 囲どの化合物全投与することを含む、該患者の処置方法。