PT99014B - Processo para a preparacao de novos derivados isoprenoides inibidores da fosfolipase a2 e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados isoprenoides inibidores da fosfolipase a2 e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS
DERIVADOS ISOPRENÓIDES INIBIDORES DA FOSFOLIPASE A2 E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO:
Campo da invenção
A presente invenção diz respeito a derivados retinóides que exibem acção inibidora da fosfolipase A2 (PLA2) e a composições farmacêuticas que os contêm. De um modo similar, a presente invenção diz ainda respeito a um método para inibir a PLA2 em mamíferos.
Trabalhos científicos anteriores
Fosfolipases são enzimas que catalisam a hidrólise de fosfolipidos das membranas libertando ácidos gordos livres. Nos tecidos de mamíferos, a fosfolipase A2 (PLA2) é uma enzima dependente do cálcio que cinde, especificamente, a ligação sn-2-acilo de fosfolipidos, obtendo-se ácido araquidónico livre e um lisofosfolipido. [van den Bosch H. Biochem Biophys Acta, 604, 191-246 (198O)^J . Ambos os produtos desta reacção podem servir de ponto de partida para a biossintese de mediadores libertados em processos inflamatórios. 0 ácido araquidónico pode converter-se através dos ciclos da cicloxigenase e da lipoxigenase nas prostaglandinas e leucotrienos pró-inflamatórios, jjdiggs GA e Vane JR, Br Med Buli, 39, 265 (1983)] . Certos tipos de células utilizam lisofosfolipidos para produzir o factor de activação das plaquetas (PAF), um potente mediador inflamatório, [chilton FH et al, J. Biol Chem, 257, 5402 (1982)] .
Muitos agentes anti-inflamatórios não esteróides como, por exemplo, a indometacina, inibem a reacção da cicloxigenase e consequentemente, bloqueiam a formação de prostaglandinas a partir do ácido araquidónico. Descobriram-se também inúmeros compostos que são inibidores da lipoxiqenase.^Gordon Jones et al, J. Med. Chem., 29, 1504-1511 (1986)]. ^Mardin M. e Busse WD, em: Leukotrienes and other Lipoxygenase Products, (Ed) P. J. Piper, Prostaglandin Series, pág. 3, 263-274, Chichester Research Studies Press]. Estes compostos bloqueiam a formação de leucotrienos e exibem também acção anti-inflamatória. Adicionalmente , existem relatos de inúmeros compostos que são simultaneamente inibidores da lipoxigenase/cicloxigenase.
^Salmon JA, Simmons PM e Moncada SH, J. Phar. Pharmac. 35, 808 (1983)]. £ Bonney RJ et al., Biochem. Pharmacol, 36, 22, 2885-2891 (1987)]. Pensa -se que estes compostos, em virtude de bloquearem completamente a cascata de ácido araquidónico serão agentes inflamatórios mais eficazes. Pensa-se também que um inibidor da fosfolipase A2 será capaz de reduzir a produção de determinados mediadores tal como o faria um composto simul3 taneamente inibidor da lipoxigenase/cicloxigenase. Contudo, esta redução pode ser conseguida via inibição da libertação do ácido araquidónico. Adicionalmente, a inibição da PLA2 poderá originar a redução de PAF. Consequentemente, a inibição da acção da PLA2 representa uma tentativa atractiva de desenvolvimento de novos agentes para o tratamento de processos inflamatórios.
Na química da especialidade, encontra-se descrito um grande número de retinóides e de derivados do ácido retinóico relacionados. Assim, a patente de invenção norte-americana N2 4 568 757 da autoria de Carroll et al., descreve retinóides configuracionalmente fechados à chave. As patentes de invenção norte-americanas N^s. 4 126 693 e 4 055 659 da autoria de Gander et al., bem como a patente de invenção norte-americana N2 4 194 007 descrevem diversos retinóides que são, na generalidade, ésteres e amidas do ácido trans-retinóico bem como derivados destes compostos. Na generalidade, estas patentes atribuem actividade do tipo da vitamina A aos diversos retinóides nelas descritos, e descrevem especificamente a utilização destes compostos no tratamento de doenças de pele ou situações anormais, ceratinização anormal, acne, etc., bem como a utilização dos mesmos como filtros solares.
Existem referências adicionais que descrevem as preparações de diversos retinóides e derivados intermédios de retinóides. A patente de invenção norte-americana 2 662 914 descreve um derivado do ácido retinóico comportando na posição 14, um ácido carboxilico como substituinte, enquanto Lewin et al., ^Journal of Orqanic Chemistry, 48, 222 (1983) e Journal of American Chemical Society, 103, 2527 (1981)J descrevem a síntese de vários retinóides. Outros retinóides e inibidores da PLA2 encontram-se descritos em C. Fiedler j^Naqy et al., Aqents and Actions, 46, 620-621 (1985) e 27, 313-315 (1989)J ; A. A. Fawzy et al., ^Aqents and Actions, 25, 394-400 (1988) J; A.C. Hanqlow et al. , Aqents and Actions, 27, 347-350 (1989) e C. Marcelo et al.. , Γ Clin. Res. , 34, 766A (1986)
Consequentemente, um outro objectivo da presente invenção consiste em fornecer compostos retinóides que exibem propriedades inibidoras da PLA2 e composições farmacêuticas que os contêm; compostos estes que são úteis no tratamento de doenças inflamatórias como, por exemplo, artrite, doenças inflamatórias do intestino e numerosas situações relacionadas caracterizadas por inflamação declarada.
Sumário da invenção
A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral
na qual
R-^ representa um grupo de fórmula geral
CH=CY-C(CH3)=033^ na qual X e Y, diferentes, representam, cada um, um grupo de fórmula geral co2ror
co2r na qual R' e R representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ; incluindo R.^ todos os isómeros geométricos possíveis, que exibem pronunciada capacidade de inibição da acção da PLA2 e intensa acção anti-inflamatória.
Esta família de isómeros estruturais e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem misturar-se com veículos aceitáveis em farmácia para se prepararem formas farmacêuticas como, por exemplo, loções, cremes ou geles para aplicação tópica ou alternativamente para a preparação de comprimidos ou elixires para administração entérica.
Breve descrição das figuras
A figura 1 representa um gráfico em que se demonstra a acção anti-inflamatória de acordo com a presente invenção, como função da concentração da dose relativamente ao aumento do peso dos ouvidos.
A figura 2 representa um gráfico em que se demonstra o efeito do invento reivindicado sobre a acção da mieioperoxidase, relativamente à concentração em percentagem.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A família de isómeros estruturais de acordo com a presente invenção inclui oito compostos distintos expostos no Quadro 1.
QUADRO 1
1-CI5.1 3-cis
1 -CU
Na aplicação prática da presente invenção, estes isómeros podem utilizar-se, essencialmente, na forma pura ou sob a forma de misturas com muitos isómeros. Pensa-se que a actividade variará de forma farmacêutica para forma farmacêutica e de forma isomérica para forma isomérica. Contudo, todos os isómeros parecem activos, exibindo as características anti-inflamatórias reivindicadas na presente invenção e podendo, consequentemente, administrarem-se individualmente ou em associação.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem preparar-se de acordo com técnicas de síntese descritas em trabalhos científicos anteriores, incluindo a descrita na patente de invenção norte-americana N2 4 568 757, a qual se incorpora na íntegra na presente invenção a título de referência. Aos entendidos na matéria ocorrerão outros esquemas de síntese que per se não constituem um aspecto da presente invenção. Inclui-se um exemplo de uma via de síntese.
Mistura de isómeros (Quadro 1)
PREPARAÇÃO DA MISTURA DE ISOMEROS
A reacção seguinte e manipulações subsequentes, desde que não seja fornecida outra informação, realizaram-se em uma sala equipada com lâmpadas vermelhas foscas. Em uma estufa secou-se um recipiente de fundo redondo com a capacidade de 1 litro e com tubuladuras. Sob atmosfera de azoto introduziram-se no recipiente descrito antes 7,80 g (0,069 mole) de t-butóxido de potássio. Adicionaram-se 350 ml de tetra-hidrofurano anidro e arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 0° C durante 10 minutos. Gota a gota, adicionou-se uma solução de 11,7 g (0,045 mole) do composto de fórmula
em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a solução vermelha resultante durante 15 minutos à temperatura de 0° C. Gota a gota, adicionou-se uma solução de 9,74 g (0,045 mole) do composto de fórmula em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro. Durante 90 minutos, agitou-se a solução muito escura à temperatura de 0° C, depois do que se eliminou o tetra-hidrofurano por evaporação rotativa à temperatura de 30^0. Dissolveu-se o resíduo em 350 ml de hidróxido de potássio 3 M /metanol e aqueceu-se a solução resultante até á temperatura de refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente depois do que se diluiu e extraiu com éter etílico. Acidificou-se a camada aquosa com ácido clorídrico 3 N e extraiu-se com éter etílico. Separou-se a camada orgânica da camada aquosa e secou-se sobre sulfato de sódio. A filtração e a remoção do dissolvente por evaporação rotativa forneceram 14,5 g de uma mistura de isómeros sob a forma de um sólido espumoso.
PREPARAÇÃO DO ÃCIDO 13-CIS-12-(3'-CARBOXIFENIL)RETINOICO (COMPOSTO I)
Purificou-se o sólido obtido antes por HPLC preparativa (coluna C-18 Waters PrepPak 500) utilizando como agente de eluição acetonitrilo/acetato de amónio (37,5 % : 62,5 %). As fracçóes apropriadas (verificação por HPLC analítica) submeteram-se a uma evaporação rotativa, eliminando-se o acetonitrilo; acidificou-se a solução aquosa resultante com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com éter etílico. A filtração e a evaporação rotativa do éter forneceram 3,21 g do produto ligeiramente impuro. Recristalizou-se o produto em uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se 2,0 g do produto puro. P. F. 1172 1182 C.
RMN -’ή (250 MHz, dioxano-dQ) £ (ppm) 7,93 - 7,90 (m, 2H, 1',
6' -ArH), 7,54 - 7,50 (m, 2H, 4', 5' -ArH), 6,63 (d, J = 12 Hz,
Η, H-ll), 6,19 (d, J = 16 Hz, 1H, H-7), 6,10 (d, J = 12 Hz,
Η, H-10), 5,91 (d, J = 16 Hz, 1H, H-8), 5,85 (app s, 1 H,
H-14), 1,96 (s, 3 H, 9a ou 13a-CH3), 1,90 (s, 3H, 9a ou 13a-CH3), 1,63 (s, 3H, 5a-CH3), 1,60 - 1,19 (m, 6 Η, H-2-4),
0,99 (s, 6H, 2(la)-CH3).
Os compostos de acordo com a presente invenção podem preparar-se sob uma forma farmacêutica apropriada para administração tópica, especialmente sob a forma de cremes ou de geles, para o tratamento de inflamações localizadas, incluindo composições farmacêuticas para aplicação oftálmica como, por exemplo, gotas oftálmicas ou outras similares, para o tratamento de processos inflamatórios de tecidos oculares. Alternativamente, considera-se a hipótese de compostos especialmente preparados sob a forma de comprimidos ou misturados com um diluente ou um veiculo bem como com outros agentes potencialmente activos, sob a forma de elixir para administração por via oral. Os compostos de acordo com a presente invenção podem ainda incorporar-se em formas de libertação controlada como, por exemplo, matrizes de polímeros biodegradáveis que libertam o composto, ao longo de um determinado período mantendo a concentração constante após implantação da forma de libertação controlada. Exemplos de polímeros que permitem a libertação controlada incluem polímeros derivados de policaprolactonas, lactetos, glicóis ou outros similares.
Os limites de doses eficazes podem variar de composto para composto, de doente para doente, e de acordo com a síndrome ou a doença a tratar. Na generalidade, para aplicações tópicas, uma quantidade anti-inflamatória destes compostos pode variar entre 0,005% e 10% (p/v) incorporada em uma forma de dosagem característica para este tipo de administração. As doses para administração oral devem estar compreendidas entre 0,1 mg/Kg e 50 mg/kg e por dia. Quando incorporadas em sistemas de libertação contínua ou em sistemas de libertação controlada, os valores das doses a administrar dependerão da natureza da matriz polimérica ou do material utilizado como reservatório. Na generalidade, os sistemas de libertação controlada devem preparar-se de modo a libertarem uma dose constante dentro dos valores citados antes. Os índices de migração e de difusão podem ser estabelecidos para um dado polímero de acordo com técnicas convencionais pelo que este assunto não constitui um aspecto da presente invenção.
As experiências seguintes realizadas in vitro e in vivo permitirão compreender melhor a presente invenção bem como a sua eficácia.
EXEMPLOS
Avaliação da Inibição da PLA2
Este ensaio utiliza-se para avaliar a inibição da PLA2 de plaquetas humanas pelos compostos em observação. Utilizou-se um método similar ao descrito por Franson et al. fjesse RL e
Franson RC, Biochem Biophys Acta, 575, 467-470 (1979)J 7 ^Franson RC, Patriarca P e Elsback P, J Lipid Res 15, 380-388 (1974)J . A enzima isolou-se a partir de plaquetas humanas. 0 substrato utilizado consistiu em membranas de E. coli marcadas 14 com um C-oleato. As células de E. coli desenvolveram-se na 14 presença de C-ácido oleico depois do que se autoclavaram para preparar as membranas. Neste ensaio pré-incubam-se concentrações diversas dos compostos em observação com PLA2 (7,5 jug/ml) no seio de um tampão constituído por 25 mM de HEPES (pH 7), 150 mM de cloreto de sódio, 5,0 mM de cloreto de cálcio e dimetilsulfóxido a 10% (dissolvente do composto em observação) à temperatura de 37° c durante 7 minutos. Adiciona-se depois o substrato de membranas de E. coli (0,1 mM de fosfolipidos, 0,5 juCi/umol) e incuba-se o meio reaccional à temperatura de 37° C durante 30 minutos. O volume reaccional final é 0,1 ml. Interrompe-se a reacção com 1,9 ml de tetra-hidrofurano e transfere-se ha totalidade para uma coluna de extracção em fase sólida (resina aminopropílica, Analytichem). Lava-se a coluna com mais 1 ml de tetra-hidrofurano. Utilizando como agente de eluição
1,0 ml de ácido acético a 2% em tetra-hidrofurano obtem-se o ácido gordo livre que se recolhe para uma ampola de cintilação.
A quantidade de ácido gordo livre determina-se por contagem de cintilações em líquidos. A capacidade de inibição do composto em ensaio calcula-se comparando o número de contagens obtidas na presença desse composto (cpm) com as obtidas na presença do controlo (cpm) (constituído apenas pelo dissolvente do composto em ensaio). Os valores de inibição, em percentagem, determinam-se pela equação:
Inibição (%) = (cpm na amostra) - (branco)
100 (cpm no controlo) - (branco)
Os valores de CI^Q (a concentração de inibidor necessária para inibir 50%) determinam-se por interpolação em um gráfico de inibição em % versus concentração (log).
No Quadro 2 podem observar-se os valores de ΟΙ^θ respeitantes à inibição da PLA2 de plaquetas humanas por compostos seleccionados. Os dados demonstram que estes compostos inibem a fosfolipase A~ de um modo dependente da dose.
QUADRO 2
Inibição da Fosfolipase A2 de Plaquetas Humanas
CI
Isómero 39
Controlo
CO?H >500
Avaliação da Inflamação Dérmica Induzida por Phorbol-éster
Utilizando uma inflamação induzida experimentalmente no ouvido de murganhos pelo phorbol-éster, determinou-se a acção anti-inflamatória dos compostos em ensaio. ^Younq JM, Wagner BM e Spires DA, J Invest Dermatol, 80, 48-52 (1983)j|. Neste ensaio, induz-se um processo inflamatório mediante aplicação tópica de tetradecanoil-forbol-13-acetato (TPA) a 0,01% (p/v) nos ouvidos de murganhos CD-I. A reacção inflamatória aguda origina tumefacçâo dos ouvidos e infiltração dos tecidos auditivos pelas células inflamatórias. Nas superfícies interna e externa dos ouvidos aplicou-se o TPA eventualmente em associação com diferentes concentrações do composto em ensaio (10 jul/superfície). Decorridas 6 horas, sacrificaram-se os murganhos e extirparam-se os ouvidos. Puncionou-se cada um dos ouvidos (aprox. 8 mm) pesando depois o material recolhido para avaliar o edema. Tratou-se depois o mesmo material puncionado de modo a avaliar a acumulação de neutrófilos mediante a determinação da actividade de mieloperoxidase (MPO) pelo método de Bradley et al. fBradley PP et al., J. Invest Dermatol, 78, 206-209 (1982)J. A MPO é um marcador específico para assinalar a presença de neutrófilos num tecido.
A actividade anti-inflamatória inerente ao composto em ensaio calcula-se comparando o edema ou os valores de MPO obtidos para os ouvidos tratados com o composto relativamente aos mesmos valores obtidos para os ouvidos não tratados.
tf.
Os valores de inibição em % determinaram-se utilizando a equação:
Inibição (%) + carpostos - grupo tratado) - (grupo de controlo não tratado) χ 1Q0 (ΊΡΑ - apenas grupo tratado) - (grupo de controlo não tratado)
Na Figura 1 podem observar-se os dados referentes ao composto I. Este composto bloqueia de um modo dependente da dose o edema do ouvido de murganho induzido por ΤΡΆ. A DE^q está avaliada em 0,8%. Na Figura 2 podem observar-se os dados referentes à resposta dependente da dose relativamente à inibição da infiltração celular. Para este parâmetro calculou-se uma DE,-0 <0,1 %. Este composto bloqueia eficazmente o edema e a infiltração celular nesta inflamação induzida experimentalmente.
A presente invenção correspondente a este pedido foi descrita fazendo referência a aspectos específicos e a descrições gerais. Mesmo sem utilizarem a sua capacidade de invenção, aos entendidos na matéria ocorrerão modificações dos aspectos descritos na mesma invenção. Tais variações, incluindo, especialmente, a adição de outros agentes activos, a utilização de veículos, diluentes ou adjuvantes adicionais ou de outros agentes similares, bem como variações no período de administração consideradas relativamente às doses administradas estão incluídas no âmbito da presente invenção, excepto as limitações indiscutíveis referidas nas reivindicações descritas seguidamente.

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de um ou mais compostos de fórmula geral na qual
    R^ representa um grupo de fórmula geral
    CH=CY-C(CHp=CHX na qual X e Y, diferentes, repre-19- sentam, cada um, um grupo de fórmula geral em gue
    R’ e R representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo >
    incluindo R^ todos os isómeros geométricos possíveis , caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula com um composto de fórmula //
    H=C (CII3) CH2CO2CH2CH3 na presença de um catalisador apropriado.
  2. 2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se obter um composto de fórmula geral A escolhido entre o grupo
    11-c is ou misturas destes compostos.
  3. 3.Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se utilizar como catalisador uma associação de butóxido de potássio e de tetra-hidrofurano.
  4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se isolar o composto pretendido mediante aquecimento do produto da reacção na presença de hidróxido de potássio e de metanol.
  5. 5.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para administração entérica ou aplicação tópica apro priadas para o tratamento de doenças inflamatórias, tais como artrite, perturbações intestinais ou outras localizadas como, por exemplo, inflamação dos tecidos oculares, caracterizado pe lo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob.o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral A preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 com acção inibidora da fosfolipase com um veículo aceitável em farmácia.
PT99014A 1990-09-21 1991-09-19 Processo para a preparacao de novos derivados isoprenoides inibidores da fosfolipase a2 e de composicoes farmaceuticas que os contem PT99014B (pt)

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