BR112012013538B1

BR112012013538B1 - Compound

Info

Publication number: BR112012013538B1
Application number: BR112012013538-4A
Authority: BR
Inventors: Bouix-Peter Claire; Pascal Jean-Claude; Rodeville Nicolas
Original assignee: Galderma Research & Development
Priority date: 2009-12-10
Filing date: 2010-12-10
Publication date: 2017-12-12
Also published as: EP2509944A1; DK2509944T3; CN102741225B; AU2010329840B2; CY1115510T1; JP5696159B2; WO2011070170A1; JP2013513580A; FR2953832B1; CA2782948A1; AU2010329840A1; CA2782948C; ES2491640T3; BR112012013538A2; CN102741225A; HRP20140793T1; KR101593263B1; SMT201400140B; US20120323035A1; RU2012128869A

Description

“COMPOSTO” Antecedentes da Invenção [001] A acne afeta 90% de todos os adolescentes, mas também homens e mulheres com idade de cerca de vinte até cerca de trinta anos, ou ela pode até mesmo persistir por toda a idade adulta. O processo de desenvolvimento da acne foi descrito por W. J. Cunliffe em “New Approaches to Acne Treatmenf, publicado por Martin Dunitz, Londres, 1989.

[002] A acne vulgaris é uma doença crônica do folículo polissebáceo (aparelhos) que é caracterizada por comedões (cravos), pápulas, pústulas, cistos, nódulos e frequentemente cicatrizes que aparecem nas regiões mais visíveis da pele, em particular, a face, o peito, as costas e às vezes o pescoço e o topo dos braços.

[003] O aparelho polissebáceo é amplamente colocado sob o controle de hormônios endógenos {principalmente andrógenos) que estão presente em concentrações não usualmente altas no sangue durante a adolescência e a puberdade e são refletidos por uma produção excessiva de sebo. Este estado de transações pode piorar devido a um concomitante aumento no grau de queratização da camada da córnea da pele (estrato córneo). À medida que as células rígidas se proliferam, elas podem formar um tampão oclusivo ou comedo que, em combinação com a produção aumentada de sebo, constituem um meio ideal para a proliferação das deformações residentes na pele, tais como as acnes da Propionibacterium de bactéria anaeróbica Gram positiva.

[004] Os folículos expostos podem assumir uma cor escura devido à deposição de pigmento que se origina das células danificadas da camada profunda da pele.

[005] A acne é uma condição que compreende diversos estágios e, em sua forma mais severa, resulta na hospitalização do paciente e significante desconforto com a presença em longo prazo de cicatrizes na pele.

[006] Existe uma necessidade por tratamentos aperfeiçoados de acne que efetivamente previnem a condição de evoluir em direção a sua forma mais severa e que podem ser usados sem os efeitos desfavoráveis pela maioria das pessoas afetadas.

[007] Muitos tratamentos estão atualmente disponíveis para tratar a acne, mas cada tratamento infelizmente tem limites que se deseja que sejam superados.

[008] Na maioria dos casos, o tratamento da acne envolve formulações tópicas na forma de cremes, géis, emulsões ou loções que compreende os agentes escolhidos.

[009] Estes agentes compreendem, por exemplo, hormônios ou agonistas e antagonistas de hormônios (EPAI 0 563 813 e US 5 439 923), agentes antimicrobianos (US 4 446 145, GB 2 088 717, GB 2 090 135, GB 1 054 124 e US 5 409 917) ou ácido salicílico (US 4 514 385, US 4 355 028, EPAI 0 052 705, FR-A 2 581 542 e FR-A 2 607 498).

[0010] Os problemas associados com o tratamento tópico da acne que usa cremes, géis, emulsões ou loções compreendem a falta de precisão da aplicação e a ausência de controle preciso da dose no lugar que é alvo. A aplicação de um creme, de um gel, de uma emulsão ou de uma loção é refletida pela exposição de uma área da superfície consideravelmente maior do que a coberta pela lesão, que tem o efeito de expor a pele saudável normal à formulação antiacne. Assim, por exemplo, o ácido salicílico é estimulante para a pele normal no caso de exposição prolongada, em particular, em altas concentrações.

[0011] A administração pela via oral de agentes antiacne é comumente fornecida em diversos casos de acne. Estes foram revistos por Sykes N. I. e Webster G. em “Acne, A Review of Optimum Treatment”, Drugs, 48, 59 a 70 (1994). Inúmeros efeitos colaterais foram descritos no contexto da administração de compostos ativos antiacne pela via oral.

[0012] Assim, por exemplo, a isotretinoína, que é um derivado da vitamina A, exibe riscos associados de teratorgenicidade e ela pode constituir um risco para as mulheres em idade reprodutiva.

[0013] A administração oral de antibióticos adequados para o tratamento de acne pode ser acompanhada pelo surgimento de efeitos colaterais, tais como cólicas abdominais, glossofobia, tosse, diarréia, fadiga, irritação bucal e outros sintomas indesejáveis.

[0014] Existe, então, uma necessidade medica e cosmética clara pelo tratamento das condições e patologias relatadas.

Descrição Resumida da Invenção [0015] Neste contexto, a presente invenção propõe fornecer novos derivados de peróxido dotados de uma melhor eficácia antiacne que resulta, por exemplo, de uma atividade bactericida melhor do que a dos compostos da técnica anterior, tais como peróxido de benzoila, enquanto controla o efeito de sensibilização em potencial e o efeito de irritação e enquanto não adiciona um componente de atividade anti-inflamatória.

[0016] A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral a seguir (I): na qual: R1 representa uma alquila inferior, uma alquila superior, uma cicloalquila, uma cicloalquilalquila, um alcóxi inferior, um alcóxi superior, um cicloalquilóxi, um cicloalquilalcóxi, uma arila, um ariloxi ou um mono- ou dialquílamino; A representa um hidrogênio ou a seguinte sequência: R2 representa um alcóxi inferior, um alcóxi superior, um cicloalquilóxi, um cicloalquilalcóxi, um arilóxí ou um mono- ou dialquílamino.

[0017] De acordo com a presente invenção, os compostos preferidos que correspondem à fórmula geral (I) são aqueles que exibem as seguintes características: -R1 representa uma alquila inferior, uma cicloalquila, uma cicioalquilalquila, um alcóxi inferior, um cicloalquilóxi ou um mono- ou dialquílamino; A representa um hidrogênio ou um grupo definido de tal tipo: -R2 representa um alcóxi inferior, um cicloalquilóxi ou um mono-ou dialquílamino.

[0018] Ainda de acordo com a presente invenção, os compostos particularmente preferidos que correspondem à fórmula geral (I) são aqueles para os quais: -R1 representa uma alquila inferior, uma cicloalquila, uma cicioalquilalquila, um alcóxi inferior ou um cicloalquilóxi; A representa um hidrogênio ou um grupo definido de tal tipo: -R2 representa um alcóxi inferior ou um cicloalquilóxi.

Descricão Detalhada da Invenção [0019] De acordo com a presente invenção, o termo “uma alquila inferior” denota uma cadeia de hidrocarboneto saturada e linear ou ramificada que compreende de 2 a 4 átomos de carbono.

[0020] De acordo com a presente invenção, o termo “uma alquila superior" denota uma cadeia de hidrocarboneto saturada e linear ou ramificada que compreende de 5 a 10 átomos de carbono, [0021 ] De acordo com a presente invenção, o termo “uma cicloalquila" denota uma cadeia de hidrocarboneto saturada e cíclica, bicíclica ou tricíclica que compreende de 3 a 10 átomos de carbono.

[0022] De acordo com a presente invenção, o termo “uma cicloalquilalquila” denota uma alquila substituída por uma cicloalquila.

[0023] De acordo com a presente invenção, o termo “um alcóxi inferior" denota um átomo de oxigênio substituído por uma alquila inferior.

[0024] De acordo com a presente invenção, o termo “um alcóxi superior" denota um átomo de oxigênio substituído por uma alquila superior.

[0025] De acordo com a presente invenção, o termo “uma arila” denota uma feníla ou naftalina não substituída.

[0026] De acordo com a presente invenção, o termo “um arílóxi” denota um átomo de oxigênio substituído por uma arila.

[0027] De acordo com a presente invenção, o termo “um cicloalquilalcóxi’1 denota um átomo de oxigênio substituído por uma cicloalquila (alquila inferior).

[0028] De acordo com a presente invenção, o termo “um cícloalcóxi" denota um átomo de oxigênio substituído por uma cicloalquila.

[0029] De acordo com a presente invenção, o termo “um mono-ou dialquilamino" denota um amino substituído por uma ou duas alquilas inferiores idênticas ou diferentes.

[0030] Pode-se fazer menção, em particular, dentre os compostos de fórmula geral (I) que estão dentro do escopo da presente invenção, do seguinte: Exemplo 1: peróxido de (2-(etoxicarboniloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 2: peróxido de (2-(ferc-butoxicarboniloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 3: Peróxido de bis(2-(etoxicarboniloxi)benzoil);

Exemplo 4: Peróxido de bis(2-(ferc-butoxicarboniloxi)benzoil); Exemplo 5: peróxido de (2-(isopropoxicarboniloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 6: Peróxido de bis(2-(isopropoxicarboniloxi)benzoil); Exemplo 7: peróxido de (2-(ciclohexiloxicarboniloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 8: Peróxido de bis(2-(ciclohexiloxicarboniloxi)benzoil); Exemplo 9: peróxido de (2-(ferc-butiriloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 10: peróxido de (2-(isobutiriloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 11: peróxido de (2-(ciclohexanocarboniloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 12: peróxido de [2-(2-(Adamantan-1-il)acetoxi)benzoil] benzoila;

Exemplo 13: peróxido de [2-(Adamenteno-1-carboniloxi)benzoil] benzoila;

Exemplo 14: peróxido de (2-(Fenoxicarboniloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 15: peróxido de (2-(Metoxicarboniloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 16: peróxido de (2-(Propoxicarboniloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 17: peróxido de (2-(Butoxicarboniloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 18: peróxido de (2-(sec-Butoxicarboniloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 19: peróxido de (2-(lsobutoxicarboniloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 20: peróxido de (2-(Propioniloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 21: peróxido de (2-(Butiriloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 22: peróxido de (2-(Pentanoiloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 23: peróxido de [2-(3-Metilbutiriloxi)benzoil] benzoila; Exemplo 24: peróxido de [2-(2-Metilbutiriloxi)benzoil] benzoila; Exemplo 25: peróxido de (2-(Ciclopropanocarboniloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 26: peróxido de (2-(Ciclobutanocarboniloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 27: peróxido de (2-(Ciclopentanocarboniloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 28: peróxido de (2-(Benzoiloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 29: peróxido de (2-(Dimetilcarbamoiloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 30: peróxido de (2-(Dietilcarbamoiloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 31: peróxido de (2-(Metilcarbamoiloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 32: peróxido de (2-(Etilcarbamoiloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 33: peróxido de (2-(lsopropilcarbamoiloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 34: peróxido de (2-(Propilcarbamoiloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 35: peróxido de [2-((lsopropil)(metil)carbamoiloxi)-benzoil] benzoila;

Exemplo 36: peróxido de [2-((Etil)(isopropil)carbamoiloxi) benzoil] benzoila;

Exemplo 37: peróxido de (2-(Hexanoiloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 38: peróxido de (2-(Heptanoiloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 39: peróxido de (2-(Octanoiloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 40: peróxido de (2-(Nonanoiloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 41: peróxido de [2-(2-Etilbutiriloxi)benzoil] benzoila; Exemplo 42: peróxido de [2-(3,3-Dimetilbutiriloxi)benzoil] benzoila; Exemplo 43: peróxido de (2-(Pentiloxicarboniloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 44: peróxido de (2-(Hexiloxicarboniloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 45: peróxido de (2-(Heptiloxicarboniloxi)benzoil) benzoila;

Exemplo 46: peróxido de (2-(Octiloxicarboniloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 47: peróxido de [2-(1-Etilpropoxicarboniloxi)benzoil] benzoila;

Exemplo 48: peróxido de [2-(2,2-Dimetilpropoxicarboniloxi)- benzoil] benzoila;

Exemplo 49: Peróxido de Bis(2-(fenoxicarboniloxi)benzoil); Exemplo 50: peróxido de Bis(2-(metoxicarboniloxi)benzoil); Exemplo 51: peróxido de Bis(2-(propoxicarboniloxi)benzoil); Exemplo 52: peróxido de Bis(2-(butoxicarboniloxi)benzoil); Exemplo 53: peróxido de Bis[2-(3-metilbutiriloxi)benzoil];

Exemplo 54: peróxido de Bis[2-(2-metilbutiriloxi)benzoil];

Exemplo 55: peróxido de Bis(2-(dimetilcarbamoiloxi)benzoil); Exemplo 56: peróxido de Bis(2-(dietilcarbamoiloxi)benzoil); Exemplo 57: peróxido de Bis(2-(metilcarbamoiloxi)benzoil); Exemplo 58: peróxido de Bis(2-(etilcarbamoiloxi)benzoil);

Exemplo 59: peróxido de Bis(2-(isopropilcarbamoiloxi)benzoil); Exemplo 60: peróxido de Bis(2-propilcarbamoiloxi)benzoil); Exemplo 61: peróxido de Bis(2-((isopropil)(metil)carbamoiloxi)- benzoil);

Exemplo 62: peróxido de Bis(2-((etil)(isopropil)carbamoiloxi)- benzoil);

Exemplo 63: peróxido de Bis(2-(pentiloxicarboniloxi)benzoil); Exemplo 64: peróxido de Bis(2-(hexiloxicarboniloxi)benzoil); Exemplo 65: peróxido de Bis(2-(heptiloxicarboniloxi)benzoil); Exemplo 66: peróxido de Bis(2-(octiloxicarboniloxi)benzoil); Exemplo 67: peróxido de Bis[2-(1-etilpropoxicarboniloxi)benzoil]; Exemplo 68: peróxido de Bis[2-(2,2-dimetilpropoxicarboniloxi)- benzoil];

Exemplo 69: peróxido de (2-(Metoxicarboniloxi)benzoil) 2-(iso-butiriloxi) benzoila;

Exemplo 70: peróxido de (2-(Metoxicarboniloxi)benzoil) 2-{terc-butiriloxi) benzoila;

Exemplo 71: peróxido de (2-(Metoxicarboniloxi)benzoil) 2-(ciclo-hexanocarboniloxi) benzoila;

Exemplo 72: peróxido de (2-(Metoxicarboniloxi)benzoil) 2-(metil-carbamoiloxi) benzoila;

Exemplo 73: peróxido de (2-(Metoxicarboniloxi)benzoil) 2-(dimetilcarbamoiloxi) benzoila;

Exemplo 74: peróxido de (2-(Etoxicarboniloxi)benzoil) 2-(iso-butiriloxi) benzoila;

Exemplo 75: peróxido de (2-(Etoxicarboniloxi)benzoil) 2-(terc-butiriloxi) benzoila;

Exemplo 76: peróxido de (2-(Etoxicarboniloxi)benzoil) 2-(ciclo-hexanocarboniloxi) benzoila;

Exemplo 77: peróxido de (2-(Etoxicarboniloxi)benzoil) 2-(metil-carbamoiloxi) benzoila;

Exemplo 78: peróxido de (2-(Etoxicarboniloxi)benzoil) 2- (dimetilcarbamoiloxi) benzoila;

Exemplo 79: peróxido de (2-(lsopropoxicarboniloxi)benzoil) 2-(iso-butiriloxi) benzoila;

Exemplo 80: peróxido de (2-(lsopropoxicarboniloxi)benzoil) 2- (ferc-butiriloxi) benzoila;

Exemplo 81: peróxido de (2-(lsopropoxicarboniloxi)benzoil) 2- (ciclohexanocarboniloxi) benzoila;

Exemplo 82: peróxido de (2-(lsopropoxicarboniloxi)benzoil) 2- (metilcarbamoiloxi) benzoila;

Exemplo 83: peróxido de (2-(lsopropoxicarboniloxi)benzoil) 2- (dimetilcarbamoiloxi) benzoila;

Exemplo 84: peróxido de (2-(ferc-Butoxicarboniloxi)benzoil) 2- (isobutiriloxi) benzoila;

Exemplo 85: peróxido de (2-(ferc-Butoxicarboniloxi)benzoil) 2- (ferc-butiriloxi) benzoila;

Exemplo 86: peróxido de (2-(ferc-Butoxicarboniloxi)benzoil) 2- (ciclohexanocarboniloxi) benzoila;

Exemplo 87: peróxido de (2-(ferc-Butoxicarboniloxi)benzoil) 2- (metilcarbamoiloxi) benzoila;

Exemplo 88: peróxido de (2-(ferc-Butoxicarboniloxi)benzoil) 2- (dimetilcarbamoiloxi) benzoila;

Exemplo 89: peróxido de (2-(Ciclohexiloxicarboniloxi)benzoil) 2-(isobutiriloxi) benzoila;

Exemplo 90: peróxido de (2-(Ciclohexiloxicarboniloxi)benzoil) 2-(ferc-butiriloxi) benzoila;

Exemplo 91: peróxido de (2-(Ciclohexiloxicarboniloxi)benzoil) 2-(ciclohexanocarboniloxi) benzoila;

Exemplo 92: peróxido de (2-(Ciclohexiloxicarboniloxi)benzoil) 2- (metilcarbamoiloxi) benzoila;

Exemplo 93: peróxido de (2-(Giclohexiloxicarboniloxi)benzoil) 2-(dimetilcarbamoiloxi) benzoila;

Exemplo 94: peróxido de (2-(Etoxicarboniloxi)benzoil) 2- (isopropoxicarboniloxi) benzoila;

Exemplo 95: peróxido de (2-{Etoxicarboniloxi)benzoil) 2-(terc-butoxicarboniloxi) benzoila;

Exemplo 96: peróxido de (2-(Etoxicarboniloxi)benzoll) 2- (ciclohexiloxicarboníloxi)benzoila;

Exemplo 97: peróxido de (2-(ferc-Butiriloxi)benzoil) 2-(ciclohexiloxicarboniloxi) benzoila.

[0031 ] Uma descrição geral dos métodos para a preparação de compostos da fórmula (I) é dada abaixo. Nestes esquemas e na descrição do processo que seguirá, todos os substituintes são conforme definidos para os compostos da fórmula (I), a menos que seja especificado de outro modo.

[0032] No caso onde o grupo A definido na fórmula (I) é um hidrogênio, os compostos da fórmula geral {I) são preparados de acordo com o Esquema da Reação 1 ou Esquema da Reação 2 apresentados abaixo. (li) (iii) (Vi (IV) Esquema 1 [0033] De acordo com o Esquema 1, os cloretos de ácido da fórmula geral (III) são preparados a partir do ácido carboxílico (II) pelos métodos escolhidos daqueles conhecidos por uma pessoa versada na técnica (EP 121 968 2). Eles compreendem o uso de cloreto de tionlla e piridina em um solvente, tal como tolueno ou diclorometano, por exemplo.

[0034] Os ácidos carboxílicos da fórmula geral (II) estão disponíveis comercialmente ou são preparados de acordo com os métodos descritos nos Esquemas 7 e 8.

[0035] Em um estágio final, os compostos da fórmula geral (V) podem ser preparados por meio de acoplamento entre os cloretos de acila da fórmula (III) e os perácido da fórmula (IV) ao usar, como base, a piridina em uma mistura de solvente, tal como diclorometano e clorofórmio (Evanochko, W. T. e Shevlin, P. B.; J. Org. Chem., 1979, 44(24), 4426 a 4430).

[0036] O perácido da fórmula geral (IV) é preparado a partir do peróxido de benzoila de acordo com o método descrito no Esquema 11. (»} (IV) (V) Esquema 2 [0037] De acordo com o Esquema 2, os peróxídos da fórmula geral (V) são preparados por meio de acoplamento entre os ácidos carboxílicos da fórmula (II) e o perácido da fórmula (IV) ao usar, por exemplo, como agente de acoplamento, Ν,Ν'-diciclohexiÍcarbodiimida em uma mistura de solventes, tal como dietíl éter e diclorometano (Spantulescu, M. D.; Jair,. R. P.; Derksen, D. J. e Vederas, J. C.; Org. Lett, 2003, 5(16), 2963 a 2965).

[0038] Os ácidos carboxílicos da fórmula geral (II) estáo comercial mente disponíveis ou são preparados de acordo com os métodos descritos nos Esquemas 7 e 8.

[0039] O perácido da fórmula geral (IV) é preparado a partir do peróxido de benzoila de acordo com o método descrito no Esquema 11.

[0040] No caso onde o grupo A definido na fórmula (I) não é um hidrogênio e onde o grupo R2 é idêntico ao grupo R1, os compostos da fórmula geral (I) são preparados de acordo com o Esquema da Reação 3 ou Esquema da Reação 4 apresentados abaixo. m im iViiií Esquema 3 [0041 ] De acordo com o Esquema 3, os cloretos de ácido da fórmula geral (VII) são preparados a partir do ácido carboxílíco (VI) por métodos escolhidos daqueles conhecidos para uma pessoa versada na técnica (EP 121 968 2). Eles compreendem o uso de cloreto de tionila e piridina em um solvente, tal como tolueno ou diclorometano, por exemplo.

[0042] Os ácidos carboxílicos da fórmula geral (VI) são preparados de acordo com os métodos descritos nos Esquemas 9 e 10.

[0043] Em um estágio final, os compostos da fórmula geral (VIII) podem ser preparados por meio de acoplamento entre dois cloretos de acila da fórmula (VII) pelos métodos escolhidos daqueles conhecidos para uma pessoa versada na técnica (EP 0 108 821}. Eles compreendem o uso de peróxido de hidrogênio e bicarbonato de sódio em um solvente, tal como tetrahidrofurano, por exemplo. (VI) (VIII} Esquema 4 [0044] De acordo com o Esquema 4, os peróxidos da fórmula geral (VIII) são preparados pela reação entre dois ácidos carboxílicos da fórmula (VI) ao usar, por exemplo, como Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida e peróxido de hidrogênio, por exemplo, em uma mistura de solventes, tal como dietil éter e diclorometano (Spantulescu, M, D.; Jain, R. P.; Derksen, D. J.; Vederas, J. C.; Org. Lett., 2003,5(16), 2963 a 2965).

[0045] Os ácidos carboxílicos da fórmula geral (VI) estão disponíveis comercialmente ou são preparados de acordo com os métodos descritos nos Esquemas 9 e 10.

[0046] No caso onde o grupo A definido na fórmula (I) não é um hidrogênio e onde o grupo R2 é diferente do grupo R1, os compostos da fórmula geral (I) são preparados de acordo com o Esquema da Reação 5 e o Esquema da Reação 6 apresentados abaixo.

[IXÍ Esquema 5 [0047] De acordo com o Esquema 5, os cloretos de ácido da fórmula geral (III) são preparados a partir do ácido carboxílico (II) pelos métodos escolhidos daqueles conhecidos para uma pessoa versada na técnica (EP 121 968 2). Eles compreendem o uso de cloreto de tionila e piridina em um solvente, tal como tolueno ou diclorometano, por exemplo.

[0048] Os ácidos carboxílicos da fórmula geral (II) estão comercial mente disponíveis ou são preparados de acordo com os métodos descritos nos Esquemas 7 e 8.

[0049] Em um estágio final, os compostos da fórmula geral (X) podem ser preparados por meio de acoplamento entre os cloretos de acila da fórmula (III) e o perácido da fórmula (IX) ao usar, como base, piridina, por exemplo, em uma mistura de solventes, tal como diclorometano e clorofórmio.

[0050] O perácido da fórmula geral (IX) é preparado de acordo com o método descrito no Esquema 12 que começa do peróxido da fórmula (VIII). <ll» (X) (IX) Esquema 6 [0051 ] De acordo com o Esquema 6, os peróxidos da fórmula geral (X) são preparados por meio de acoplamento entre os ácidos carboxílicos da fórmula (II} e o perácido da fórmula (IX) ao usar, por exemplo, como agente de acoplamento, Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimida em uma mistura de solventes, tal como dietil éter e diclorometano, por exemplo.

[0052] Os ácidos carboxílicos da fórmula geral (II) estão disponíveis comercialmente ou são preparados de acordo com os métodos descritos nos Esquemas 7 e 8.

[0053] O perácido da fórmula geral (IX) é preparado de acordo com o método descrito no Esquema 12 que começa do peróxido definido da fórmula (VIII).

[0054] Os ácidos carboxílicos da fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o Esquema da Reação 7 ou 8. (XI) (XII) (II) Esquema 7 [0055] De acordo com o Esquema 7, os ácidos carboxílicos da fórmula (II) são preparados a partir do ácido salicílico (XI) por métodos escolhidos daqueles conhecidos para uma pessoa versada na técnica (Lima, S.; Kumar, S.; Gawandi, V.; Momany, C. e Phillips, R. S,; J. Med. Ghem., 2009, 52 (2), 389 a 396, e Sessions, E. H. e Jacobi, P. A.; Org. Lett., 2006, 8(18), 4125 a 4128), Eles compreendem o uso do cloreto de ácido da fórmula (XII) e de bases, tais como Ν,Ν-dimetilanilina, trietilamina ou píridina, em um solvente, tal como tolueno ou diclorometano, por exemplo.

[0056] Os cloretos de ácido da fórmula (XII) estão disponíveis comercial mente. (XIII) (XV) (ii) (XIV) Esquema 8 [0057] De acordo com o Esquema 8, os aldeídos da fórmula (XV) são preparados a partir de salicilaldeído (XIII) por métodos escolhidos daqueles conhecidos para uma pessoa versada na técnica (Lima, S.; Kumar, S.; Gawandi, V.; Momany, C,; Phillips, R. S.; J. Med, Chem., 2009, 52 (2), 389 a 396, e Sessions, E. H. e Jacobi, P. A.; Org. Lett., 2006, 8(18), 4125 a 4128). Eles compreendem o uso do cloreto de ácido da fórmula (XII) ou de anidridos da fórmula (XIV) e de bases, tais como trietilamina ou piridina, em um solvente, tal como acetona ou díclorometano, por exemplo.

[0058] Em um estágio final, os ácidos carboxílicos da fórmula geral (li) podem ser preparados por meio de oxidação dos aldeídos da fórmula (XV) com perclorato de sódio em uma mistura de solventes, tal como água e terc-butanol (Marsini, Μ. A.; Gowin, K. M.; Pettus, T. R. R.; Org. Lett., 2006, 8(16),3481 a 3483).

[0059] Os ácidos carboxílicos da fórmula (VI) podem ser preparados de acordo com o Esquema da Reação 9 ou 10. (*'> (xvi) lAV' (VI) Esquema 9 [0060] De acordo com o Esquema 9, os ácidos carboxílicos da fórmula (Vi) são preparados a partir de ácido salicílico (XI) por métodos escolhidos daqueles conhecidos para uma pessoa versada na técnica (Lima, S.; Kumar, $.; Gawandi, V.; Momany, C.; Phillips, R. S.; J. Med. Chem., 2009, 52 (2), 389 a 396, e Sessions, E. H. e Jacobi, P. A.; Org. Lett., 2006, 8(18), 4125 a 4128), Eles compreendem o uso do cloreto de ácido da fórmula (XVI) e das bases, tais como Ν,Ν-dimetilanilina, trietilamina ou piridina, em um solvente, tal como tolueno ou díclorometano, por exemplo.

[0061] Os cloretos de ácido da fórmula (XVI) estão comercialmente disponíveis. (XIII) (XVIII) (VI) (XVII) Esquema 10 [0062] De acordo com o Esquema 10, os aldeídos da fórmula (XVIII) são preparados a partir de saliciJaldeído (XIII) por métodos escolhidos daqueles conhecidos para uma pessoa versada na técnica (Lima, S.; Kumar, S.; Gawandi, V,; Momany, C.; Phillips, R, S.; J. Med. Chem. 2009, 52 (2), 389 a 396, e Sessíons, E, H. e Jacobi, P. A.; Grg. Lett., 2006, 8(18), 4125 a 4128). Eles compreendem o uso do cloreto de ácido da fórmula (XVI) ou de anidridos da fórmula (XVII) e das bases, tais como trietilamina ou piridina, em um solvente, tal como acetona ou diclorometano, por exemplo, [0063] Em um estágio final, os ácidos carboxílicos da fórmula geral (VI) podem ser preparados por meio de oxidação dos aldeídos da fórmula (XVIII) com perclorato de sódio em uma mistura de solventes, tal como água e terc-butanol.

[0064] O perácido da fórmula (IV) pode ser preparado de acordo com o Esquema da Reação 11. IXIX) (iv) Esquema 11 [0065] De acordo com o Esquema 11, o perácido da fórmula (IV) é preparado a partir do peróxido de dibenzoila (XIX) por métodos escolhidos daqueles conhecidos para uma pessoa versada na técnica (US 3 075 921). Eles compreendem o uso de peróxido de dibenzoila (XIX) e de sódio em uma mistura de solventes, tal como metanol e clorofórmio.

[0066] Os perácidos da fórmula (IX) podem ser preparados de acordo com o Esquema da Reação 12. (viu) m Esquema 12 [0067] De acordo com o Esquema 12, os perácidos da fórmula (IX) são preparados a partir do peróxido da fórmula (VIII) por métodos escolhidos daqueles conhecidos para uma pessoa versada na técnica (US 3 075 921). Eles compreendem o uso de um peróxido (VIII) e de sódio em uma mistura de solventes, tal como metanol e clorofórmio.

Estudo da Sensibilidade dos Peróxidos para as Propiombacterium acnes Princípio do Teste: [0068] O objetivo é avaliar a atividade antibacteriana dos peróxidos ao medir as Concentrações Inibítórias Mínimas (MICs). A MIC é definida como a menor concentração de produto capaz de inibir todo o crescimento visível.

Linhagem e Origem Microbiana: [0069] O estudo da sensibilidade dos produtos é realizado em uma linhagem do Collection de rinstitut Pasteur (CIP) de Propionibacterium acnes (P. acnes): P. acnes CIP53.117, equivalente ATCC6919, origem: lesão de acne facial (1920), fonte CRBIP, Institut Pasteur, Paris.

Teste dos Produtos: [0070] Os produtos são dissolvidos em 1.280 mg/l em uma mistura absoluta de caldo etanol/Tween 80 estéril/Wilkíns-Chalgren estéril (5/10/85 v/v/v). As variações de diluição produzidas são uma adaptação do método descrito pelo CLSI para os métodos de diluir em um meio líquido. A variação é composta de 10 concentrações de 2,5 mg/l a 1.280 mg/l com um intervalo de razão 2.

[0071] A suspensão de P. acnes é preparada em caldo de Wilkins-Chalgren e é calibrada em uma densidade óptica de aproximadamente 0,4 em um comprimento de onda de 525 nm. Ela é subsequentemente diluída para 1/10 em caldo de Wilkins-Chalgren e então, disperso nos poços de teste de modo a obter uma suspensão final de aproximadamente 105 a 106 cfu/ml em cada poço de teste.

[0072] As soluções dos produtos de teste são distribuídas em uma microplaca com 96 poços e incubada em 36 °C ± 2 °C sob uma atmosfera anaeróbica por um tempo de pelo menos 72 h. O primeiro poço para o qual não há crescimento visível ao olho nu é relacionado à MIC. ΝΤ: Não testado Avaliação da Atividade Anthnflamatória dos Peróxidos Depois de Uma Única Administração Tópica em Edema de Orelha Induzido por TPA.

Princípio do Teste: [0073] O objetivo é avaliar a atividade anti-inflamatóría dos peróxidos ao medir a espessura da orelha do rato depois da aplicação tópica de TPA. A atividade anti-inflamatória é definida como uma porcentagem de inibição do edema de orelha induzido por TPA.

[0074] O objetivo do estudo foi demonstrar o efeito anti-inflamatório do novo peróxido em comparação com o BPO (Peróxido de benzoila).

Teste nos Produtos: [0075] Um edema foi induzido por uma única aplicação tópica de 20μΙ de TPA dissolvido em acetona em 0,01%.

[0076] Então, uma única aplicação tópica dos compostos testados se dissolveu em solução de TPA. Método de Avaliação: [0077] A espessura da orelha foi medida em T6h.

[0078] Os resultados foram expressos em porcentagens com base na inibição no edema induzido pela aplicação de TPA.

[0079] O peróxido de benzoila (BPo) foi testado 2 vezes como um peróxido de referência.

Conclusão: [0080] O objetivo deste estudo foi demonstrar o efeito anti-inflamatório de novos peróxidos depois de uma única aplicação tópica no modelo do rato com edema de orelha induzido por TPA, [0081] O Ex1 em 1%, 2,5% e 5% mostrou um efeito anti-ínflamatório dependente da dose. Em 5%, a atividade foi signíficativamente superior àquela produzida por 5% de BPO.

[0082] O Ex3 mostrou um forte efeito anti-inflamatório dependente da dose.

[0083] O Ex5 em 5% mostrou um sígnificante efeito anti- inflamatório.

[0084] O Ex6 mostrou um forte efeito anti-inflamatório dependente da dose.

[0085] Quando comparado ao BPO em 5%, o Ex5 e o Ex6 demonstram um efeito anti-inflamatório mais forte.

Exemplos Exemplo 1: peróxído de (2-f EtoxicarboniloxObenzoiü benzoila ácido 1-1:2-(etoxicarboniloxi) benzoico [0086] 60 g (434 mmoi) de ácido salicílico e 111 ml de N,N-dimetilanilina são dissolvidos em 360 ml de tolueno. O meio é resfriado para 0 °C e, então, 41,5 ml (434 mmol) de cloroformato de etila são adicionados gota a gota. Depois de agitar por 2 horas em temperatura ambiente, a mistura é lavada com uma solução de ácido clorídrico aquosa de 1N e, então, com uma solução de cloreto de sódio saturada. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo é absorvido em diclorometano e precipitado a partir do heptano. O sólido é filtrado e, então, seco. 38 g de ácido 2-{etoxicarboniloxi) benzoico são obtidos na forma de um sólido branco com um rendimento de 42%.

Cloreto de 1 -2:2-(etoxicarboniloxi) benzoila [0087] 5,9 g (28 mmol) de ácido 2-(etoxicarboniloxi) benzoico são dissolvidos em 30 ml de tolueno com poucas gotas de piridina. 2,15 ml (29 mmol) de cloreto de tionila são adicionados gota a gota e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 h e, então, concentrada até a secura. O resíduo é precipitado a partir do pentano. O sólido é filtrado e, então, seco. 5,2 g de cloreto de 2-{etoxicarboniloxi) benzoila são obtidos na forma de um sólido branco com um rendimento de 80%. 1-3: ácido peróxi carbo benzenoico [0088] 19 g (78 mmol) de peróxído de dibenzoila são dissolvidos em 125 ml de clorofórmio em -5 °C. 2,2 g (94 mmol) de sódio dissolvidos em 50 ml de metanol sob uma corrente de nitrogênio são adicionados gota a gota.

Depois de agitar em -5 °C por 30 minutos, a água gelada é adicionada e o meio é acidifiçado com uma solução de ácido clorídrico aquosa de 2N. A extração com diclorometano é realizada e, então, a fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. 9 g de ácido peróxi carbo benzenoico são obtidos na forma de um sólido branco com um rendimento de 83%. 1- 4: peróxido de 2-(etoxicarboni!oxi)benzoit) benzoüa [0089] 8,6 g (67 mmol) de cloreto de 2-{etoxicarboniloxi) benzoíla (obtidos no Exemplo 1,2) e 10,2 g (44 mmol) de ácido peróxi carbo benzenoico são dissolvidos em 43 ml de clorofórmio. A mistura é resfriada para -18 °C e, então, 2,2 ml (38 mmol) de piridina em 5 ml de diclorometano são adicionados gota a gota. Depois de agitar em -18 °C por 2 horas, a água é adicionada e a mistura é extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtrada e, então, concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com uma mistura de pentano/diclorometano de 5/5. 11 g de peróxido de (2-(etoxicarboniloxi)benzoil) benzoüa são obtidos na forma de um sólido bege com um rendimento de 75%.

[0090] 1H NMR/CDCI3: δ = 1,32 (t, J « 7,1 Hz, 3H); 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 7,22 (dd, J = 1 Hz, J = 7 Hz, 1H); 7,34 (td, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H); 7,45 (t, J = 8 Hz, 2H); 7,60 (m, 2H); 8,00 (m, 3H).

Exemplo 2: PERÓXIDO de f2-(rCffO-BUTOXICARBONILOXl)BENZOIL) benzoíla 2- 1:2-(terc-butoxicarboníloxí) benzaldeido [0091] 350 mg (2,8 mmol) de Ν,Ν-dímetilamínopiridina e 8,1 ml (46,9 mmol) de Ν,Ν-diisopropiletilamina são adicionados a uma solução que contém 20,9 g (95,7 mmol) de dí(terc-butil) dicarbonato em 150 ml de tetrahidrofurano sob uma corrente de nitrogênio. 10 ml (93,8 mmol) de salicilaldeído são adicionados gota a gota. Depois de agitar em temperatura ambiente por 2 horas, o meio é tratado com uma solução de ácido clorídrico aquosa de 1N e, então, extraído com uma mistura de heptano/acetato de etila de 1/1. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. 21,5 g de 2-(terc-butoxicarboniloxi) benzaldeído são obtidos na forma de um óleo amarelo com um rendimento quantitativo. 2-2: ácido 2-(terc-butoxicarboniloxi) benzoico [0092] 21,5 g (93,8 mmol) de 2-(terc-butoxicarboniloxi)-benzaldeído e 80 ml (750 mmol) de 2-metil-2-butieno são diluídos em 250 ml de terc-butanol. Uma solução que contém 28,1 g (234 mmol) de hidrogenofosfato de sódio e 22,9 g (328 mmol) de clorato de sódio em 75 ml de água é adicionada gota a gota ao meio da reação, que é agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura é evaporada sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O sólido branco obtido é precipitado a partir de heptano em 0 °C. O precipitado é filtrado e, então, enxaguado com heptano e seco. 15,8 g de ácido 2-(terc-butoxicarboniloxi) benzoico são obtidos na forma de um pó branco com um rendimento de 70%. 2-3\ peróxido de (2-(terc-butoxicarboniloxi)benzoil) benzoila [0093] 3 g (13 mmol) de ácido 2-(terc-butoxicarboniloxi) benzoico e 1,8 g (13 mmol) de ácido peróxi carbo benzenoico (preparados conforme descritos no Exemplo 1-3) são dissolvidos em uma mistura de dietil éter/diclorometano de 6/4. A solução é resfriada para 0 °Ce, então, 2,6 g (13 mmol) de Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimida dissolvidos em 50 ml de dietil éter são adicionados gota a gota. Depois de agitar em 0 °C por 3 horas, o meio da reação é filtrado e, então, concentrado até a secura. O resíduo é purificado através de cromatografia em gel de sílica eluído com uma mistura de pentano/diclorometano de 4/6. 2,2 g de peróxido de (2-(terc- butoxicarboniloxi)benzoil) benzoila são obtidos na forma de um sólido branco com um rendimento de 49%.

[0094] 1Η NMR/CDCI3: δ = 1,57 (s, 9H); 7,29 (dd, J = 0,9 Hz, J = 8 Hz, 1H); 7,40 {td, J = 1 Hz, J = 7,7 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 8,07 (dd, J = 1,3 Hz, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplo 3; peróxido de bjs(2-(etoxicabbonilox0benzoiü 3- 1: peróxido de bis(2-(etoxicarboniloxi)benzoH) [0095] 5,2 g (23 mmoi) de cloreto de 2-(etoxicarboniloxi) benzoila (preparados conforme descrito no Exemplo 1 -2) são dissolvidos em 26 ml de tetrahidrofurano sob uma corrente de nitrogênio com 2,4 g (23 mmol) de bicarbonato de sódio. A mistura é resfriada para -15 Oe, então, 0,7 ml (12,4 mmol) de 50% de peróxido de hidrogênio aquoso são adicionados gota a gota. Depois de agitar em 0 °C por 4 h, a água gelada é adicionada ao meio e, então, a extração é realizada com dietil éter. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado até a secura. O resíduo é purificado através de cromatografia em gel de sílica eluído com uma mistura de c I c I o h exan o/di c I o rom etano de 3/7. 2,1 g de peróxido de bis(2- (etoxicarboniloxi)benzoil) são obtidos na forma de um sólido branco com um rendimento de 45%.

[0096] 1H NMR/CDCI3: δ = 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 6H); 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 4H); 7,24 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 2H); 7,33 (td, J = 1 Hz, 7,7 Hz, 2H); 7,61 (td, J = 1,7 Hz, J - 7,6 Hz, 2H); 7t98 (dd, J= 1,7 Hz, J - 7,8 Hz, 2H).

Exemplo 4: peróxido de Bisf2-fTFf?c-BUTOXiCARBONiLQXi)BENZoiLl 4- 1: peróxido de bis(2-(terc-butoxicarboniloxi)benzoii) [0097] 3,5 g (17 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida são dissolvidos em 40 ml de dietil éter em -18 °C. 2,4 ml (42 mmol) de uma solução de peróxido de hidrogênio aquoso são adicionados e também 4 g (17 mmol) de ácido 2-(terc-butoxicarboniloxí) benzoico (preparados conforme descrito no Exemplo 2-2) dissolvidos em 30 ml de diclorometano. Depois de agitar a -18 °C por 5 horas, 50 ml de dietil éter são adicionados, o meio da reação é filtrado e, então, concentrado, e o sólido obtido é precipitado a partir de uma mistura de dietil éter/pentano de 2/8, filtrado e, então, seco. 2,2 g de peróxido de bis(2-(terc-butoxicarboniloxi)benzoil) são obtidos na forma de um sólido branco com um rendimento de 28%.

[0098] 1H NMR/GDCI3: δ = 1,57 (s, 18H); 7,31 (d, J = 1 Hz, J = 8,2 Hz, 2H); 7,39 (td, J = 1.1 Hz, J = 8 Hz, 2H); 7,68 (td, J= 1,7 Hz, J * 7,6 Hz, 2H); 8,04 (dd, J = 1,6 Hz, J » 7,8 Hz, 2H).

Exemplo 5; peróxido de f2-fisopROPOxicARBONiLoxiteENZQiü benzoila 5-1:2-(tsopropoxicarboniIoxi)benzaldeído [0099] 26 ml (190 mmol) de trietilamina e, então, 185 ml (190 mmol) de uma solução de 1M de cloroformato de isopropila em tolueno são adicionados gota a gota a uma solução que contém 15 g (120 mmol) de salicilaldeído em 150 ml de tetrahidrofurano em 0 °C. A mistura é agitada em 0 °C por 2 horas e, então, em temperatura ambiente por 18 horas. A água é adicionada e o meio da reação é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. 27 g de 2-(isopropoxicarboniloxi)benzaldeído são obtidos na forma de um óleo amarelo com um rendimento quantitativo. 5-2: ácido 2-{isopropoxicarboniloxi) benzoico [00100] De maneira análoga ao Exemplo 2-2, 9 g de ácido 2-(isopropoxicarboniloxi) benzoico são obtidos, a partir de 15 g (72 mmol) de 2-(isopropoxicarboniloxi) benzaldeído, na forma de um sólido branco com um rendimento de 56%. 5-3: cloreto de 2-(isopropoxicarboniloxi) benzoila [00101] 5 g (22 mmol} de ácido 2-(isopropoxicarboniloxi) benzoico são dissolvidos em 50 ml de diclorometano com poucas gotas de piridina. 1,95 ml (27 mmol) de cloreto de tionila são adicionados gota a gota e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 h e, então, concentrada até a secura. 5,7 g de cloreto de 2-(isopropoxicarboríloxi) benzoila são obtidos com um rendimento quantitativo. 5- 4: peróxido de (2-(isopropoxicarboniloxi)benzoil) benzoiia [00102] De maneira análoga ao Exemplo 1-4, 3,7 g de peróxido de (2-{ísopropoxicarboniloxi)benzoíl) benzoila são obtidos, a partir de 5,4 g (22 mmol) de carbonato de 2-(clorocarbonil)fenil isopropila e 4,6 g (33 mmol) de ácido peróxi carbo benzenoico (preparados conforme descrito no Exemplo 1-3), na forma de um sólido branco com um rendimento de 49%.

[00103] 1H NMR/CDCI3: δ = 1,40 (d, J = 6,2 Hz, 6H); 5,03 (q, J = 6.2 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,70 (m, 2H); 8,08 (m, 3H).

Exemplo 6: peróxido de bis(2-íisopropoxicarboniloxi)benzoiü 6- 1: peróxido de bis{2-(isopropoxicarboniloxi)benzoil) [00104] De maneira análoga ao Exemplo 4-1, 1,48 g de peróxido de bis(2-(isopropoxicarboniloxi)benzoil) é obtido, a partir de 3,6 g (16 mmol) de ácido 2-(isopropoxicarboniIoxi) benzoico, na forma de um sólido branco com um rendimento de 41%.

[00105] 1H NMR/CDCI3: δ = 1,40 (d, J = 6,2 Hz, 12H); 5,03 (q, J = 6.2 Hz, 2H); 7,23 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1 Hz, 2H); 7,32 {td, J = 7,6 Hz, J = 1 Hz, 2H); 7,59 (td, J - 7,6 Hz, J = 1,7 Hz, 2H); 7,96 (dd, J - 7,8 Hz, J = 1,7 Hz, 2H).

Exemplo.7;peróxidode(2-(cíclohexiloxicaríoniloxi)benzoil)benzoila 7- 1:2-(ciclohexiloxicarboniIoxi)benzaldeido [00106] 6,3 ml (45 mmol) de trietilamina e, então, 7,4 g (45 mmol) de cloroformato de cíclohexila são adicionados gota a gota a uma solução que contém 5 g (41 mmol) de salicilaldeído em 50 ml de tetrahídrofurano em 0 °C. Depois de agitar em temperatura ambiente por 2 horas, o meio é tratado com água e, então, extraído com uma mistura de heptano/acetato de etila de 1/1. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. 10,3 g de 2-{ciclohexiloxicarboniloxí)benzaldeído são obtidos na forma de um óleo amarelo com um rendimento quantitativo. 7-2: ácido 2-(ciclohexiioxicarboniloxi) benzoico [00107] De maneira análoga ao Exemplo 2-2, 8,5 g de ácido 2-(ciclohexiloxicarboniloxi) benzoico são obtidos, a partir de 10,3 g (41 mmol) de carbonato de ciclohexil 2-formilfenil, na forma de um sólido branco com um rendimento de 78%, 7- 3; peróxido de (2-(ciclohexitoxicarboniloxi)benzoil) benzoila [00108] De maneira análoga ao Exemplo 2-3, 4 g de peróxido de (2-(ciclohexiloxicarboniloxi)benzoil) benzoila são obtidos, a partir de 4,2 g (16 mmol) de ácido 2-(ciclohexiloxicarboniloxi) benzoico, na forma de um óleo laranja com um rendimento de 65%.

[00109] 1H NMR/CDCI3: δ - 1,30 (m, 3H); 1,55 (m, 3H); 1,77 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 4,79 (m, 1H); 7,29 {m, 1H); 7,40 {t, J = 8 Hz, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,66 (m, 2H) , 8,07 (m, 3H). EXEMPLO 8: PERÓXIDO DE BtSf 2-(ÇI ÇLQ HEXILQXIÇ AR BQNILQXΙΪΒ EN20I Ll 8- 1: peróxido de bis(2-{ciclohexiioxicarboniloxi)benzoii) [00110] De maneira análoga ao Exemplo 4-1, 2,4 g de peróxido de bis(2-(ciclohexiloxicarboniloxi)benzoil) são obtidos, a partir de 4 g (15.1 mmol) de ácido 2-(ciclohexiloxicarboniloxi) benzoico (preparados conforme descrito no Exemplo 7-2), na forma de um sólido branco com um rendimento de 60%.

[00111] 1H NMR/CDCI3: δ = 1,25 (m, 6H); 1,49 (m, 6H); 1,53 (m, 4H); 1,90 (m, 4H); 4,67 (m, 2H); 7,23 (dd, J = 1 Hz, J = 8,2 Hz, 2H); 7,32 (td, J = 1 Hz, J = 7,7 Hz, 2H); 7,59 (td, J= 1,7 Hz, J = 7,7 Hz, 2H); 7,97 (dd, J = 1,7 Hz, J = 7,8 Hz, 2H).

Exemplo 9: peróxido de í2-( m?c-BLmRiLoxilBENZoiü benzoila 9- 1: ácido 2-(2,2-dÍmetÍÍpropÍoniÍoxi) benzoico [00112] 10 g (72,4 mmol) de ácido salícílico e 6,1 ml {76 mmol) de piridína são colocados em 100 ml de acetona em -5 ^C. 9,3 ml (76 mmol) de cloreto 2,2-dimetilpropionila são adicionados e, depois de agitar em temperatura ambiente por 2 horas, a água é adicionada e a mistura é extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo é precipitado a partir de heptano em 0 ΐ e, então, filtrado. 16,9 g de ácido 2-{2,2-dimetilpropioniloxi) benzoico são obtidos na forma de um pó branco com um rendimento de 95%. 9-2:2-(clorocarbonil) fenila 2,2-dimetilpropanoato [00113] 6 g {27 mmol) de ácido 2-(2,2-dímetilpropioni!oxi) benzoico são dissolvidos em 60 mi de diclorometano com poucas gotas de piridína. 2,4 mi (32 mmol) de cloreto de tionila são adicionados gota a gota e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 h e, então, concentrada até a secura. 6,8 g de 2-(clorocarbonil)fenila 2,2-dimetilpropanoato são obtidos em um rendimento quantitativo. 9- 3: peróxido de (2-(terc-butiriloxi)benzoil) benzoila [00114] De maneira análoga ao Exemplo 1-4, 1,5 g de peróxido de {2-(terc-bu ti ri loxi) be n zo i I) benzoíla são obtidos, a partir de 4,1 g (17 mmol) de 2-(clorocarbonil)fenila 2,2-dimetilpropanoato e 3,5 g (26 mmol) de ácido peróxi carbo benzenoico (preparados conforme descrito no Exemplo 1-3), na forma de um óleo laranja com um rendimento de 25%.

[00115] 1H NMR/CDCI3: δ = 1,40 (s, 9H); 7,20 (d, J = 6 Hz, 1H); 7,37 Hz (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,53 (t, J= 7,5 Hz, 2H); 7,66 (m, 2H); 8,05 (m, 3H).

Exemplo 10: peróxido de (2-fisoBUTiRiLoxiteENZoiú benzoila 10- 1: ácido 2-{isobutiriioxi) benzoico [00116] De maneira análoga ao Exemplo 9-1, 13,4 g de ácido 2-(isobuíiriloxi) benzoico são obtidos, a partir de 10 g (72,4 mmol) de ácido salícílico, 6,1 ml (76 mmol) de piridína e 8 ml (76 mmol) de cloreto de isobutirila, na forma de um pó branco com um rendimento de 88%. 10-2: isobutirato de 2-(ciorocarboniI) fenila [00117] De maneira análoga ao Exemplo 9-2, 5 g de isobutirato de 2-{clorocarbonil) fenila são obtidos, a partir de 5 g (24 mmol) de ácido 2-(isobutiriloxi) benzoico, na forma de um óleo incolor com um rendimento de 92%. 10- 3: peróxido de (2- fisobutiriloxijbenzoii) benzoila [00118] De maneira análoga ao Exemplo 1-4, 1,9 g de peróxido de (2-(isobutiriloxi)benzoil) benzoila são obtidos, a partir de 5 g (22 mmol) de isobutirato de 2-(clorocarbonil) fenila e 6 g (44 mmol) de ácido peróxi carbo benzenoico (preparados conforme descrito no Exemplo 1 -3), na forma de um óleo laranja com um rendimento de 26%.

[00119] 1H NMR/CDCI3: δ = 1,28 (d, J= 6 Hz, 6H); 7,11 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,31 Hz (t, J = 9 Hz, 1H); 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,59 (m, 2H); 8,00 (m, 3H).

Exemplo 11: peróxido de (2- (cicloh ex anchs arboniloxi ) benzo» li benzoila 11- 1: ácido 2-(ciclohexanocarboniioxi) benzoico [00120] De maneira análoga ao Exemplo 9-1, 16,6 g de ácido 2-(cíclohexanocarboníloxi) benzoico são obtidos, a partir de 10 g (72,4 mmol) de ácido salicílico, 6,1 ml (76 mmol) de piridina e 10,2 ml (76 mmol) de cloreto de ciclohexilacetil, na forma de um pó branco com um rendimento de 92%. 11-2: ciciohexanocarboxiiato de 2-{dorocarbonii) fenila [00121] De maneira análoga ao Exemplo 9-2, 5,9 g de ciclohexanocarboxílato de 2-(clorocarbonil) fenila são obtidos, a partir de 6 g (24 mmol) de ácido 2-(ciclohexanocarboniloxi) benzoico, na forma de um óleo incolor com um rendimento de 91%. 11-3: peróxido de (2-{cidohexanocarboniloxi)benzoH) benzoila [00122] De maneira análoga ao Exemplo 1-4, 3 g de peróxido de (2-(cíclühexanocarboníloxi)benzGÍI) benzoíla são obtidos, a partir de 5,9 g (22 rrimol) de ciclohexarocarboxilato de 2-(clorocarbonil) fenila e 4,5 g (33 mmol) de ácido peróxi carbo benzenoico (preparados conforme descrito no Exemplo 1 -3), na forma de um pó branco com um rendimento de 36%, [00123] 1H NMR/CDCI3: δ = 1,31 (m, 3H); 1,57 (m, 3H); 1,83 (m, 2H); 2,12 (m, 2H); 2,68 (m, 1H); 7,20 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H); 7,39 (td, J = 1 Hz, J = 7,7 Hz, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,68 (m, 2H); 8,09 (m, 3H).

Exemplo 12: peróxido de [2-(2-( Adam antano-1-iúacetoxObenzoilI benzoíla 12-1: ácido 2-(2-(Adamantano-1-ii)acetoxi) benzoico [00124] De maneira análoga ao Exemplo 9-1, 17,2 g de ácido 2-(2-(Adamantano-1 -il)acetoxi) benzoico são obtidos, a partir de 9,3 g (67,3 mmol} de ácido salicílico, 5,7 ml (76 mmol) de piridina e 15 g (76 mmol) de cloreto de 1 -Adamantanocarbonil, na forma de um pó branco com um rendimento de 81%, 12-2:2-(ciorocarbonif)feniia (A damantano-1 -i!)aceta to [00125] De maneira análoga ao Exemplo 9-2, 5,8 g de 2-(clorocarbonil)feníla (Adam anta no-1 -il) acetato sâo obtidos, a partir de 5 g (16 mmol) de ácido 2-(2-(Adamantano-1 -iI)acetoxí) benzoico, na forma de um sólido branco com um rendimento quantitativo. 12-3:peróxido de[2-(2-(Adamantano-l-ii)acetoxi)benzoil]benzoiia [00126] De maneira análoga ao Exemplo 1-4, 1,9 g de peróxido de [2 (2-(Adamantano-1 -ίI)acetoxí)benzoiI] benzoiia são obtidos, a partir de 6,36 g (19 mmol) de 2-(clorocarbonil)fenila (Adamantano-1 -iljacetato e 4 g (29 mmol) de ácido peróxi carbo benzenoico (preparados conforme descrito no Exemplo 1-3), na forma de um pó branco com um rendimento de 22%.

[00127] 1H NMR/GDGI3: δ = 1,76 (m, 12H); 2,01 (I, 3H); 2,43 (s, 2H); 7,22 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 1H); 7,39 (td, J = 1 Hz, J = 7,7 Hz, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,68 (m, 2H); 8,06 (m, 3H).

Reivindicações

Claims

1. COMPOSTO, caracterizado por ser conforme a seguinte fórmula geral (I): na qual: R1 representa uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, que compreende de 2 a 4 átomos de carbono, um oxigênio substituído por uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, que compreende de 2 a 4 átomos de carbono, uma cicloalquila, um cicloalquilóxi; A representa um átomo de hidrogênio ou o grupo -0-C(=0)-R2; R2 representa um oxigênio substituído por uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, que compreende de 2 a 4 átomos de carbono, e um cicloalquilóxi,

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser escolhido a partir da lista que consiste nos seguintes compostos: Exemplo 1: peróxido de (2-(etoxícarboníloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 2: peróxido de (2-(ferc-butoxicarboníloxí)benzoil) benzoila; Exemplo 3: Peróxido de bis{2-(etoxicarbon i Io xi) ben zo i I); Exemplo 4: Peróxido de bís{2-(terc-butoxicarboniloxi)benzoil); Exemplo 5: peróxido de (2-(isopropoxicarboniloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 6: Peróxido de bis{2-(isopropoxicarboniloxi)benzoil); Exemplo 7: peróxido de {2-(ciclohexiloxicarboniloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 8: Peróxido de bis{2-(cÍclohexiloxicarboniloxi)benzoil); Exemplo 9: peróxido de (2-(íero-butiriloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 10: peróxido de (2-(isobutiriloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 11: peróxido de (2-(ciclohexanocarboniloxi)benzoil) benzoila; Exemplo 12: peróxido de [2-(2-(Adamantan-1-il)acetoxi)benzoil] benzoila;

3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por ser no tratamento de patologias ou doenças relacionadas à presença de Propionibacterium acnes.

4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser para incorporação em uma composição cosmética, em que dito composto inibe a proliferação dos microorganismos patogênicos envolvidos no surgimento de doenças de pele acnéica, em particular P. acnes.