RU2588492C2 - Новые производные пероксида, способ их получения и их применение в медицине и косметике для лечения или профилактики угрей у человека - Google Patents
Новые производные пероксида, способ их получения и их применение в медицине и косметике для лечения или профилактики угрей у человека Download PDFInfo
- Publication number
- RU2588492C2 RU2588492C2 RU2012128869/04A RU2012128869A RU2588492C2 RU 2588492 C2 RU2588492 C2 RU 2588492C2 RU 2012128869/04 A RU2012128869/04 A RU 2012128869/04A RU 2012128869 A RU2012128869 A RU 2012128869A RU 2588492 C2 RU2588492 C2 RU 2588492C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzoyl
- peroxide
- benzoyl peroxide
- mmol
- bis
- Prior art date
Links
- 206010000496 Acne Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 title claims description 48
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 claims abstract 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 88
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 87
- -1 2- (ethoxycarbonyloxy) benzoyl Chemical group 0.000 claims description 81
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Incidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940055019 Propionibacterium acnes Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 15
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N Salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000406 phosphotungstic acid polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 5
- GMQORTUZTJPOPK-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylperoxycarbonylphenyl) 2-(1-adamantyl)acetate Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 GMQORTUZTJPOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJQJZWIEFSLYRF-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylperoxycarbonylphenyl) 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 JJQJZWIEFSLYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZKBDQIPNFGMCE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O SZKBDQIPNFGMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UEPAOUXZRFWGJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O UEPAOUXZRFWGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWUCGKZFBIUOSZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyloxycarbonyloxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)OC1CCCCC1 WWUCGKZFBIUOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEUOOMPGXPDJS-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxycarbonyloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O QAEUOOMPGXPDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODZFKMOSFZCBIB-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-cyclohexyloxycarbonyloxybenzenecarboperoxoate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)OOC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1OC(=O)OC1CCCCC1 ODZFKMOSFZCBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBIBHXJTVUHJED-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-propan-2-yloxycarbonyloxybenzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 BBIBHXJTVUHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- QHXVOVGSRAWNIO-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylperoxycarbonylphenyl) cyclohexanecarboxylate Chemical compound C1CCCCC1C(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 QHXVOVGSRAWNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHHWBACRICAIDE-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl) propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1=CC=CC=C1C=O KHHWBACRICAIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPARZKXAKOJBQN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O OPARZKXAKOJBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIYFVAGHDPOPBV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropanoyloxy)benzoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O GIYFVAGHDPOPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYEJZDIKKIBUEP-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexanecarbonyloxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1CCCCC1 MYEJZDIKKIBUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJACHXWXZXEEFB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-adamantyl)acetyl]oxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)CC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 SJACHXWXZXEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CULQSUABDCVMTA-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyloxybenzoic acid Chemical compound CCOC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O CULQSUABDCVMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N Dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- LJJMYNJNECUYKA-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 LJJMYNJNECUYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- ZXOWJQUMFFIKIQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl (2-formylphenyl) carbonate Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OC(=O)OC1CCCCC1 ZXOWJQUMFFIKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 3
- SENGEZPJIUIXTR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (2-formylphenyl) carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC1=CC=CC=C1C=O SENGEZPJIUIXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LAHDJBLJLPEBGZ-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O LAHDJBLJLPEBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUPONMSAIGKKU-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O SGUPONMSAIGKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWMIFGDUOTUSJN-UHFFFAOYSA-N (2-cyclohexyloxycarbonyloxybenzoyl) 2-cyclohexyloxycarbonyloxybenzenecarboperoxoate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)OOC(=O)C=2C(=CC=CC=2)OC(=O)OC2CCCCC2)C=1OC(=O)OC1CCCCC1 AWMIFGDUOTUSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N Benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 2
- 210000002374 Sebum Anatomy 0.000 description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 2
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M oxolane-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DLEOVWHBSKFIHK-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylperoxycarbonylphenyl) 2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(CC)C(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 DLEOVWHBSKFIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZHCFNFAJDFZTH-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylperoxycarbonylphenyl) 2-methylbutanoate Chemical compound CCC(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 GZHCFNFAJDFZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQPNQCYNYZJWGY-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylperoxycarbonylphenyl) 3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 HQPNQCYNYZJWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZPFCXBFROYOA-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylperoxycarbonylphenyl) 3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OCZPFCXBFROYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQOZNCMEGYCLJ-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylperoxycarbonylphenyl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 BVQOZNCMEGYCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJVZPMODMRDJMS-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylperoxycarbonylphenyl) butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 QJVZPMODMRDJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRGVBFJTIKIYSC-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylperoxycarbonylphenyl) cyclobutanecarboxylate Chemical compound C1CCC1C(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 MRGVBFJTIKIYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSFBYDXOPDVNP-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylperoxycarbonylphenyl) cyclopentanecarboxylate Chemical compound C1CCCC1C(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 DCSFBYDXOPDVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDXPFEYAYIYNED-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylperoxycarbonylphenyl) cyclopropanecarboxylate Chemical compound C1CC1C(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 CDXPFEYAYIYNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZONCUMLWNOSKJ-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylperoxycarbonylphenyl) pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 RZONCUMLWNOSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNERBSPNCHSNNB-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylperoxycarbonylphenyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 FNERBSPNCHSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMNODADRFMHRFU-UHFFFAOYSA-N (2-hexoxycarbonyloxybenzoyl) 2-hexoxycarbonyloxybenzenecarboperoxoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)OCCCCCC VMNODADRFMHRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDCHCVUJMIWZPP-UHFFFAOYSA-N (2-pentoxycarbonyloxybenzoyl) 2-pentoxycarbonyloxybenzenecarboperoxoate Chemical compound CCCCCOC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)OCCCCC RDCHCVUJMIWZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRAJJESCACUDIX-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yloxycarbonyloxybenzoyl) 2-propan-2-yloxycarbonyloxybenzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)OC(C)C IRAJJESCACUDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIQPZAXWPNDGJM-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methoxyethoxy)heptane Chemical compound CCCCCCCOC(C)OC AIQPZAXWPNDGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-2-butene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VABYVFZVTIDNOA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCCC1 VABYVFZVTIDNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030486 ANDROGENS Drugs 0.000 description 1
- 210000001015 Abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 Fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2H-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- 210000002832 Shoulder Anatomy 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M Sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- BGXXXYLRPIRDHJ-UHFFFAOYSA-N Tetraethylmethane Chemical compound CCC(CC)(CC)CC BGXXXYLRPIRDHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- DIMQDDCJPRKMPU-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethylcarbamoyloxy)benzoyl] 2-(dimethylcarbamoyloxy)benzenecarboperoxoate Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)N(C)C DIMQDDCJPRKMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQXDJVIUBGBLD-UHFFFAOYSA-N [2-(propan-2-ylcarbamoyloxy)benzoyl] 2-(propan-2-ylcarbamoyloxy)benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)NC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)NC(C)C PNQXDJVIUBGBLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEUYTJHSBAPZCX-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]benzoyl] 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)OC(C)(C)C KEUYTJHSBAPZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSCYBEOLJCFEGN-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-(2,2-dimethylpropoxycarbonyloxy)benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)COC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 LSCYBEOLJCFEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZDGOVAANDHKM-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-(2-methylpropoxycarbonyloxy)benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)COC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 PIZDGOVAANDHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJZWGRBCVPEUOV-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-(diethylcarbamoyloxy)benzenecarboperoxoate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 RJZWGRBCVPEUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMJGRAKAUBNHY-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-(dimethylcarbamoyloxy)benzenecarboperoxoate Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 LPMJGRAKAUBNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZLQHBBLIFDSY-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-(methylcarbamoyloxy)benzenecarboperoxoate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 HGZLQHBBLIFDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOISECYDCXCJTP-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-butan-2-yloxycarbonyloxybenzenecarboperoxoate Chemical compound CCC(C)OC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 AOISECYDCXCJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXJKEZKAWQVNRL-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-butoxycarbonyloxybenzenecarboperoxoate Chemical compound CCCCOC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 KXJKEZKAWQVNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTDIQVOWYOLMQD-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-ethoxycarbonyloxybenzenecarboperoxoate Chemical compound CCOC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 BTDIQVOWYOLMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHCZRUBMIMZALN-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-methoxycarbonyloxybenzenecarboperoxoate Chemical compound COC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 RHCZRUBMIMZALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEQCFDFZAFBOIM-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-pentan-3-yloxycarbonyloxybenzenecarboperoxoate Chemical compound CCC(CC)OC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 CEQCFDFZAFBOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPDXMMXARJYWAD-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-phenoxycarbonyloxybenzenecarboperoxoate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)OOC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 BPDXMMXARJYWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPKHOYSNSULZOH-UHFFFAOYSA-N benzoyl 2-propoxycarbonyloxybenzenecarboperoxoate Chemical compound CCCOC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 LPKHOYSNSULZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCCC1 IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001815 facial Effects 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- MVFGXYPEQHIKIX-UHFFFAOYSA-M heptane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCCCCC MVFGXYPEQHIKIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000000622 irritating Effects 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- NBEOBNPETXOCKI-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylchloranuidyl formate Chemical compound CC(C)[Cl-]OC=O NBEOBNPETXOCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 description 1
Abstract
Данное изобретение относится к соединениям приведенной ниже общей формулы (I). В указанной формуле R1 представляет собой (С2-С4)алкил, (С3-С10)циклоалкил, (С3-С10)циклоалкил (С2-С4)алкил, (С2-С4)алкокси или (С3-С10)циклоалкилокси; А является водородом или представляет собой группу -ОС(О)R2, где R2 представляет собой (С2-С4)алкокси или (С3-С10)циклолкилокси. Термин "алкил" означает насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь. Соединения формулы (I) ингибируют пролиферацию патогенных микроорганизмов, вовлечееных в появление угревых расстройств кожи, в частности P.acnes, и могут применяться для лечения патологий и расстройств, связанных с P.acnes. 3 з.п. ф-лы, 12 пр.
Description
Угри поражают 90% всех подростков, а также двадцатилетних и тридцатилетних мужчин и женщин, или они даже могут сохраняться в течение всего взрослого состояния. Процесс развития угрей описан W.J. Cunliffe в "New Approaches to Acne Treatment", опубликованной Martin Dunitz, London, 1989.
Обыкновенные угри представляют собой хроническое расстройство пилосебацейных фолликулов (аппарата), которое характеризуется черными угрями (черными точками), папулами, гнойничками, кистами, узелками и часто шрамами, которые возникают на наиболее видимых областях кожи, а именно на лице, груди, спине и, иногда, шее и плечах.
Пилосебацейный аппарат в большей степени находится под контролем эндогенных гормонов (в основном, андрогенов), которые присутствуют в необычно больших концентрациях в крови во время подросткового периода и пубертата и вызывают образование избыточного количества кожного сала. Эта ситуация может ухудшиться в результате сопутствующего увеличения степени ороговения рогового слоя кожи (stratum corneum). Так как клетки рогового слоя пролиферируют, они могут образовывать закупоривающую массу или угри, которые в сочетании с повышенным образованием кожного сала являются идеальной средой для пролиферации штаммов бактерий, которые находятся в и на коже, таких как грамм-положительные анаэробные бактерии Propionibacterium acnes.
Пораженные фолликулы могут темнеть из-за отложения пигмента, получаемого из поврежденных клеток глубокого слоя кожи.
Угри представляют собой состояние, проходящее несколько стадий, и их наиболее серьезная форма приводит к госпитализации пациента и оказывается очень проблематичной с точки зрения появления долговременных шрамов на коже.
Существует необходимость в улучшенном лечении угрей, которое позволит эффективно предотвращать развитие состояния до его наиболее тяжелой формы и которое может применяться, не вызывая побочных эффектов у большинства пораженных пациентов.
В настоящее время доступно множество способов лечения угрей, но, к сожалению, каждый способ лечения имеет ограничения, которые желательно преодолеть.
В большинстве случаев лечение угрей включает местные композиции в виде кремов, гелей, эмульсий или лосьонов, содержащих выбранные средства.
Эти средства включают, например, гормоны или агонисты и антагонисты гормонов (EPAI 0563813 и US 5439923), противомикробные агенты (US 4446145, GB 2088717, GB 2090135, GB 1054124, US 5409917) или салициловую кислоту (US 4514385, US 4355028, EPAI 0052705, FR-A 2581542 и FR-A 2607498).
Проблемы, связанные с местным лечение угрей кремами, гелями, эмульсиями или лосьонами, включают отсутствие пунктуальности нанесения и отсутствие четкого контроля дозы в предполагаемом месте обработки. Нанесение крема, геля, эмульсии или лосьона включает обработку площади, значительно большей, чем поражена, поэтому нормальная здоровая кожа также подвергается воздействию противоугревой композиции. Салициловая кислота, например, раздражает нормальную кожу в случае продолжительного воздействия, особенно в высоких концентрациях.
Пероральное введение противоугревого средства обычно применяется при тяжелых случаях угревого поражения. Оно рассматривается Sykes N.I. and Webster G. в "Acne, A Review of Optimum Treatment", Drugs 48, 59-70 (1994). Множество побочных эффектов описано при введении противоугревых активных соединений пероральным путем.
Например, изотретионин, который является производным витамина А, вызывает риски тератогенности и может являться опасным для женщин детородного возраста.
Пероральное введение антибиотиков, подходящих для лечения угрей, может сопровождаться развитием побочных эффектов, таких как колики в животе, глоссофития, кашель, диарея, утомляемость, раздражение во рту и другие нежелательные симптомы.
Поэтому существует ясная медицинская и косметическая потребность в лечении расстройств и связанных с ними патологий.
В этом контексте, в данном изобретении предлагаются новые производные пероксидов, обладающие улучшенной противоугревой эффективностью, являющейся результатом, например, лучшей бактериальной активности по сравнению с соединениями известного уровня техники, такими как пероксид бензоила, в то же время контролирующие потенциальное сенсибилизирующее действие, раздражающее действие, без добавления противовоспалительного активного компонента.
Таким образом, данное изобретение относится к соединениям следующей общей формулы (I):
в которой
R1 является низшим алкилом, высшим алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, низшим алкокси, высшим алкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкокси, арилом, арилокси или моно- или диалкиламино;
A является водородом или следующей последовательностью:
R2 является низшим алкокси, высшим алкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкокси, арилокси или моно- или диалкиламино.
В соответствии с данным изобретением предпочтительные соединения, соответствующие общей формуле (I), включают соединения, имеющие следующие характеристики:
-R1 является низшим алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, низшим алкокси, циклоалкилокси или моно- или диалкиламино;
A является водородом или определенной группой такого типа:
-R2 является низшим алкокси, циклоалкилокси или моно- или диалкиламино.
Далее, в соответствии с данным изобретением особенно предпочтительными соединениями, соответствующими общей формуле (I), являются такие, в которых
-R1 является низшим алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, низшим алкокси или циклоалкилокси;
A является водородом или определенной группой типа:
-R2 является низшим алкокси или циклоалкилокси.
В соответствии с данным изобретением термин "низший алкил" означает насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 4 атомов углерода.
В соответствии с данным изобретением термин "высший алкил" означает насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 5 до 10 атомов углерода.
В соответствии с данным изобретением термин "циклоалкил" означает насыщенную и циклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную цепь, содержащую от 3 до 10 атомов углерода.
В соответствии с данным изобретением термин "циклоалкилалкил" означает алкил, замещенный циклоалкилом.
В соответствии с данным изобретением термин "низший алкокси" означает атом кислорода, замещенный низшим алкилом.
В соответствии с данным изобретением термин "высший алкокси" означает атом кислорода, замещенный высшим алкилом.
В соответствии с данным изобретением термин "арил" означает незамещенный фенил или нафтил.
В соответствии с данным изобретением термин "арилокси" означает атом кислорода, замещенный арилом.
В соответствии с данным изобретением термин "циклоалкилалкокси" означает атом кислорода, замещенный циклоалкилом(низшим алкилом).
В соответствии с данным изобретением термин "циклоалкокси" означает атом кислорода, замещенный циклоалкилом.
В соответствии с данным изобретением термин "моно- или диалкиламино" означает амино, замещенный одним или двумя идентичными или разными низшими алкилами.
Среди соединений общей формулы (I), входящих в объем данного изобретения, особенно необходимо отметить следующие:
Пример 1: пероксид (2-(этоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 2: пероксид (2-(трет-Бутоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 3: пероксид бис(2-(этоксикарбонилокси)бензоила)
Пример 4: пероксид бис(2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоила)
Пример 5: пероксид (2-(изопропоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 6: пероксид бис(2-(изопропоксикарбонилокси)бензоила)
Пример 7: пероксид (2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоил)бензоил
Пример 8: пероксид бис(2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоила)
Пример 9: пероксид (2-(трет-бутирилокси)бензоил)бензоила
Пример 10: пероксид (2-(изобутирилокси)бензоил)бензоила
Пример 11: пероксид (2-(циклогексанкарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 12: пероксид [2-(2-(адамантан-1-ил)ацетокси)бензоил]бензоила
Пример 13: пероксид [2-(адаментен-1-карбонилокси)бензоил]бензоила
Пример 14: пероксид (2-(феноксикарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 15: пероксид (2-(метоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 16: пероксид (2-(пропоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 17: пероксид (2-(бутоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 18: пероксид (2-(втор-бутоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 19: пероксид (2-(изобутоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 20: пероксид (2-(пропионилокси)бензоил)бензоила
Пример 21: пероксид (2-(бутирилокси)бензоил)бензоила
Пример 22: пероксид (2-(пентаноилокси)бензоил)бензоила
Пример 23: пероксид [2-(3-метилбутирилокси)бензоил]бензоила
Пример 24: пероксид [2-(2-метилбутирилокси)бензоил]бензоила
Пример 25: пероксид (2-(циклопропанкарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 26: пероксид (2-(циклобутанкарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 27: пероксид (2-(циклопентанкарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 28: пероксид (2-(бензоилокси)бензоил)бензоила
Пример 29: пероксид (2-(диметилкарбамоилокси)бензоил)бензоила
Пример 30: пероксид (2-(диэтилкарбамоилокси)бензоил)бензоила
Пример 31: пероксид (2-(метилкарбамоилокси)бензоил)бензоила
Пример 32: пероксид (2-этилкарбамоилокси)бензоил)бензоила
Пример 33: пероксид (2-изопропилкарбамоилокси)бензоил)бензоила
Пример 34: пероксид (2-пропилкарбамоилокси)бензоил)бензоила
Пример 35: пероксид [2-(изопропил)(метил)карбамоилокси)бензоил]бензоила
Пример 36: пероксид [2-(этил)(изопропил)карбамоилокси)бензоил]бензоила
Пример 37: пероксид (2-гексаноилокси)бензоил)бензоила
Пример 38: пероксид (2-гептаноилокси)бензоил)бензоила
Пример 39: пероксид (2-октаноилокси)бензоил)бензоила
Пример 40: пероксид (2-нонаноилокси)бензоил)бензоила
Пример 41: пероксид [2-(2-этилбутирилокси)бензоил]бензоила
Пример 42: пероксид [2-(3,3-диметилбутирилокси)бензоил]бензоила
Пример 43: пероксид (2-пентилоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 44: пероксид (2-гексилоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 45: пероксид (2-гептилоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 46: пероксид (2-октилоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
Пример 47: пероксид [2-(1-этилпропоксикарбонилокси)бензоил]бензоила
Пример 48: пероксид [2-(2,2-диметилпропоксикарбонилокси)бензоил]бензоила
Пример 49: пероксид бис(2-(феноксикарбонилокси)бензоила)
Пример 50: пероксид бис(2-(метоксикарбонилокси)бензоила)
Пример 51: пероксид бис(2-(пропоксикарбонилокси)бензоила)
Пример 52: пероксид бис(2-(бутоксикарбонилокси)бензоила)
Пример 53: пероксид бис[2-(3-метилбутирилокси)бензоила]
Пример 54: пероксид бис[2-(2-метилбутирилокси)бензоила]
Пример 55: пероксид бис(2-(диметилкарбамоилокси)бензоила)
Пример 56: пероксид бис(2-(диэтилкарбамоилокси)бензоила)
Пример 57: пероксид бис(2-(метилкарбамоилокси)бензоила)
Пример 58: пероксид бис(2-(этилкарбамоилокси)бензоила)
Пример 59: пероксид бис(2-(изопропилкарбамоилокси)бензоила)
Пример 60: пероксид бис(2-пропилкарбамоилокси)бензоила)
Пример 61: пероксид бис(2-((изопропил)(метил)карбамоилокси)бензоила)
Пример 62: пероксид бис(2-((этил)(изопропил)карбамоилокси)бензоила)
Пример 63: пероксид бис(2-(пентилоксикарбонилокси)бензоила)
Пример 64: пероксид бис(2-(гексилоксикарбонилокси)бензоила)
Пример 65: пероксид бис(2-(гептилоксикарбонилокси)бензоила)
Пример 66: пероксид бис(2-(октилоксикарбонилокси)бензоила)
Пример 67: пероксид бис[2-(1-этилпропоксикарбонилокси)бензоила]
Пример 68: пероксид бис[2-(2,2-диметилпропоксикарбонилокси)бензоила]
Пример 69: пероксид (2-(метоксикарбонилокси)бензоил) 2-(изобутирилокси)бензоила
Пример 70: пероксид (2-(метоксикарбонилокси)бензоил) 2-(трет-бутирилокси)бензоила
Пример 71: пероксид (2-(метоксикарбонилокси)бензоил) 2-(циклогексанкарбонилокси)бензоила
Пример 72: пероксид (2-(метоксикарбонилокси)бензоил) 2-(метилкарбамоилокси)бензоила
Пример 73: пероксид (2-(метоксикарбонилокси)бензоил) 2-(диметилкарбамоилокси)бензоила
Пример 74: пероксид (2-(этоксикарбонилокси)бензоил) 2-(изобутирилокси)бензоил
Пример 75: пероксид (2-(этоксикарбонилокси)бензоил) 2-(трет-бутирилокси)бензоила
Пример 76: пероксид (2-(этоксикарбонилокси)бензоил) 2-(циклогексанкарбонилокси)бензоила
Пример 77: пероксид (2-(этоксикарбонилокси)бензоил) 2-(метилкарбамоилокси)бензоила
Пример 78: пероксид (2-(этоксикарбонилокси)бензоил) 2-(диметилкарбамоилокси)бензоила
Пример 79: пероксид (2-(изопропоксикарбонилокси)бензоил) 2-(изобутирилокси)бензоила
Пример 80: пероксид (2-(изопропоксикарбонилокси)бензоил) 2-(трет-бутирилокси)бензоила
Пример 81: пероксид (2-(изопропоксикарбонилокси)бензоил) 2-(циклогексанкарбонилокси)бензоила
Пример 82: пероксид (2-(изопропоксикарбонилокси)бензоил) 2-(метилкарбамоилокси)бензоила
Пример 83: пероксид (2-(изопропоксикарбонилокси)бензоил) 2-(диметилкарбамоилокси)бензоила
Пример 84: пероксид (2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоил) 2-(изобутирилокси)бензоила
Пример 85: пероксид (2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоил) 2-(трет-бутирилокси)бензоила
Пример 86: пероксид (2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоил) 2-(циклогексанкарбонилокси)бензоила
Пример 87: пероксид (2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоил) 2-(метилкарбамоилокси)бензоила
Пример 88: пероксид (2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоил) 2-(диметилкарбамоилокси)бензоила
Пример 89: пероксид (2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоил) 2-(изобутирилокси)бензоила
Пример 90: пероксид (2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоил) 2-(трет-бутирилокси)бензоила
Пример 91: пероксид (2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоил) 2-(циклогексанкарбонилокси)бензоила
Пример 92: пероксид (2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоил) 2-(метилкарбамоилокси)бензоила
Пример 93: пероксид (2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоил) 2-(диметилкарбамоилокси)бензоила
Пример 94: пероксид (2-(этоксикарбонилокси)бензоил) 2-(изопропоксикарбонилокси)бензоила
Пример 95: пероксид (2-(этоксикарбонилокси)бензоил) 2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоила
Пример 96: пероксид (2-(этоксикарбонилокси)бензоил) 2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоила
Пример 97: пероксид (2-(трет-бутирилокси)бензоил) 2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоила.
Общее описание способов получения соединений формулы (I) представлено ниже. На этих схемах и в представленном ниже описании способа, если не указано иначе, все заместители такие, как определены для соединений формулы (I).
Если группа A, определенная в формуле (I), является водородом, соединения общей формулы (I) получают по схеме реакции 1 или схеме реакции 2, представленной ниже.
Согласно схеме 1 хлорангидриды общей формулы (III) получают из карбоновой кислоты (II) способами, выбранными из известных специалисту в данной области техники (EP 1219682). Они включают применение тионилхлорида и пиридина в растворителе, таком как толуол или дихлорметан, например.
Карбоновые кислоты общей формулы (II) коммерчески доступны или могут быть получены согласно способам, описанным на схемах 7 и 8.
На конечной стадии соединения общей формулы (V) могут быть получены сочетанием хлористых ацилов формулы (III) и перкислотой формулы (IV) с применением, в качестве основания, пиридина в смеси растворителей, таких как дихлорметан и хлороформ (Evanochko, W.T. and Shevlin, P.B.; J. Org. Chem., 1979, 44(24), 4426-4430).
Перкислоту общей формулы (IV) получают из пероксида бензоила согласно способу, описанному на схеме 11.
Согласно схеме 2 пероксиды общей формулы (V) получают сочетанием карбоновых кислот формулы (II) и перкислоты формулы (IV) с применением, например, в качестве сочетающего агента, N,N'-дициклогексилкарбодиимида в смеси растворителей, таких как диэтиловый эфир и дихлорметан (Spantulescu, M.D.; Jain, R.P.; Derksen, D.J. and Vederas, J.C.; Org. Lett., 2003, 5(16), 2963-2965).
Карбоновые кислоты общей формулы (II) коммерчески доступны или получены способами, описанными на схемах 7 и 8.
Перкислоту общей формулы (IV) получают из пероксида бензоила согласно способу, описанному на схеме 11.
Если группа A, определенная в формуле (I), не является водородом и если группа R2 идентична группе R1, соединения общей формулы (I) получают согласно схеме реакции 3 или схеме реакции 4, представленным ниже.
Согласно схеме 3 хлорангидриды общей формулы (VII) получают из карбоновой кислоты (VI) способами, выбранными из известных специалисту в данной области техники (EP 1219682). Они включают применение тионилхлорида и пиридина в растворителе, таком как толуол или дихлорметан, например.
Карбоновые кислоты общей формулы (VI) получают способами, описанными на схемах 9 и 10.
На конечной стадии соединения общей формулы (VIII) могут быть получены сочетанием двух хлористых ацилов формулы (VII) способами, выбранными из известных специалисту в данной области техники (EP 0108821). Они включают применение пероксида водорода и бикарбоната натрия в растворителе, таком как тетрагидрофуран, например.
Согласно схеме 4 пероксиды общей формулы (VIII) получают взаимодействием между двумя карбоновыми кислотами формулы (VI) с применением, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимида и пероксида водорода, например, в смеси растворителей, таких как диэтиловый эфир и дихлорметан (Spantulescu, M.D.; Jain, R.P.; Derksen, D.J.; Vederas, J.C.; Org. Lett., 2003, 5(16), 2963-2965).
Карбоновые кислоты общей формулы (VI) коммерчески доступны или могут быть получены способами, описанными на схемах 9 и 10.
Если группа A, определенная в формуле (I), не является водородом и если группа R2 отличается от группы R1, соединения общей формулы (I) получают согласно схеме реакции 5 и схеме реакции 6, представленным ниже.
Согласно схеме 5 хлорангидриды общей формулы (III) получают из карбоновой кислоты (II) способами, выбранными из известных специалисту в данной области техники (EP 1219682). Они включают применение тионилхлорида и пиридина в растворителе, таком как толуол или дихлорметан, например.
Карбоновые кислоты общей формулы (II) коммерчески доступны, или их получают способами, описанными на схемах 7 и 8.
На конечной стадии соединения общей формулы (X) могут быть получены сочетанием хлористых ацилов формулы (III) и перкислоты формулы (IX) с применением, в качестве основания, пиридина, например, в смеси растворителей, таких как дихлорметан и хлороформ.
Перкислоту общей формулы (IX) получают способом, описанным на схеме 12, начиная с пероксида формулы (VIII).
Согласно схеме 6 пероксиды общей формулы (X) получают сочетанием карбоновых кислот формулы (II) и перкислоты формулы (IX) с применением, например, в качестве сочетающего агента N,Ν'-дициклогексилкарбодиимида в смеси растворителей, таких как диэтиловый эфир и дихлорметан, например.
Карбоновые кислоты общей формулы (II) коммерчески доступны или могут быть получены способами, описанными на схемах 7 и 8.
Перкислоту общей формулы (IX) получают способом, описанным на схеме 12, начиная с определенного пероксида формулы (VIII).
Карбоновые кислоты формулы (II) могут быть получены согласно схеме реакции 7 или 8.
Согласно схеме 7 карбоновые кислоты формулы (II) получают из салициловой кислоты (XI) способами, выбранными из известных специалисту в данной области техники (Lima, S.; Kumar, S.; Gawandi, V.; Momany, C. and Phillips, R.S.; J. Med. Chem., 2009, 52 (2), 389-396, и Sessions, E.H. and Jacobi, P.A.; Org. Lett., 2006, 8(18), 4125-4128). Они включают применение хлорангидрида формулы (XII) и оснований, таких как N,N-диметиланилин, триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как толуол или дихлорметан, например.
Хлорангидриды формулы (XII) коммерчески доступны.
Согласно схеме 8 альдегиды формулы (XV) получают из салицилальдегида (XIII) способами, выбранными из известных специалисту в данной области техники (Lima, S.; Kumar, S.; Gawandi, V.; Momany, C.; Phillips, R.S.; J. Med. Chem., 2009, 52 (2), 389-396, и Sessions, E.H. and Jacobi, P.A.; Org. Lett., 2006, 8(18), 4125-4128). Они включают применение хлорангидрида формулы (XII) или ангидридов формулы (XIV) и оснований, таких как триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как ацетон или дихлорметан, например.
На конечной стадии карбоновые кислоты общей формулы (II) могут быть получены окислением альдегидов формулы (XV) с перхлоритом натрия в смеси растворителей, таких как вода и трет-бутанол (Marsini, M.A.; Gowin, K.M.; Pettus, T.R.R.; Org. Lett., 2006, 8(16), 3481-3483).
Карбоновые кислоты формулы (VI) могут быть получены согласно схеме реакции 9 или 10.
Согласно схеме 9 карбоновые кислоты формулы (VI) получают из салициловой кислоты (XI) способами, выбранными из известных специалисту в данной области техники (Lima, S.; Kumar, S.; Gawandi, V.; Momany, C.; Phillips, R.S.; J. Med. Chem., 2009, 52 (2), 389-396, и Sessions, E.H. and Jacobi, P.A.; Org. Lett., 2006, 8(18), 4125-4128). Они включают применение хлорангидрида формулы (XVI) и оснований, таких как N,N-диметиланилин, триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как толуол или дихлорметан, например.
Хлорангидриды формулы (XVI) коммерчески доступны.
Согласно схеме 10 альдегиды формулы (XVIII) получают из салицилового альдегида (XIII) способами, выбранными из известных специалисту в данной области техники (Lima, S.; Kumar, S.; Gawandi, V.; Momany, C.; Phillips, R.S.; J. Med. Chem. 2009, 52 (2), 389-396, и Sessions, E.H. and Jacobi, P.A.; Org. Lett., 2006, 8(18), 4125-4128). Они включают применение хлорангидрида формулы (XVI) или ангидридов формулы (XVII) и оснований, таких как триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как ацетон или дихлорметан, например.
На конечной стадии карбоновые кислоты общей формулы (VI) могут быть получены окислением альдегидов формулы (XVIII) с перхлоридом натрия в смеси растворителей, таких как вода и трет-бутанол.
Перкислота формулы (IV) может быть получена согласно схеме реакции 11.
Согласно схеме 11 перкислоту формулы (IV) получают из пероксида дибензоила (XIX) способами, выбранными из известных специалисту в данной области техники (US 3075921). Они включают применение пероксида дибензоила (XIX) и натрия в смеси растворителей, таких как метанол и хлороформ.
Перкислоты формулы (IX) могут быть получены согласно схеме реакции 12.
Согласно схеме 12, перкислоты формулы (IX) получают из пероксида формулы (VIII) способами, выбранными из известных специалисту в данной области техники (US 3075921). Они включают применение пероксида (VIII) и натрия в смеси растворителей, таких как метанол и хлороформ.
Исследование чувствительности пероксидов к Propionibacterium acnes
Принцип тестирования: целью является оценка антибактериального действия пероксидов через измерение минимальной ингибирующей концентрации (МИК). МИК определяют как наименьшую концентрацию продукта, способную ингибировать любой видимый рост.
Микробный штамм и происхождение:
Исследование чувствительности продуктов проводят на штамме Propionibacterium acnes (P. acnes) из Collection de l'Institut Pasteur (CIP): P. acnes CIP53.117, эквивалент ATCC6919, происхождение: лезии лицевых угрей (1920), источник CRBIP, Institut Pasteur, Paris.
Тестирование на продуктах:
Продукты растворяют при 1280 мг/л в смеси абсолютного этанола/стерильного Tween 80/стерильного Wilkins-Chalgren бульона (5/10/85 об./об./об.). Применяемые степени разведения адаптированы к способу, описанному в CLSI для способов разведения в жидкой среде. Они включают 10 концентраций от 2,5 мг/л до 1280 мг/л при интервалах соотношения 2.
Суспензию P. acnes получают в бульоне Wilkins-Chalgren и калибруют при оптической плотности около 0,4 при длине волны 525 нм. Ее разводят до 1/10 в бульоне Wilkins-Chalgren и затем помещают в тестовые лунки с получением конечной суспензии около 105-106 КОЕ/мл в каждой тестовой лунке.
Растворы тестируемых продуктов помещают в 96-луночный микропланшет и инкубируют при 36±2°C в анаэробной атмосфере в течение по меньшей мере 72 ч. Первую лунку, в которой отсутствует видимый невооруженным глазом рост, считают МИК.
Пример № | МИК в мг/л |
1 | 80 |
2 | 40 |
3 | 160 |
4 | 160 |
5 | 40 |
6 | 80 |
7 | НТ |
8 | 320 |
9 | 320 |
10 | 80 |
11 | 320 |
12 | 320 |
НТ: не тестирован. |
Оценка противовоспалительного действия пероксидов после однократного местного введения на вызванный TPA отек уха
Принцип тестирования: целью является оценка противовоспалительного действия пероксидов через измерение толщины уха мыши после местного нанесения TPA. Противовоспалительное действие определяют как процент ингибирования вызванного TAP отека уха.
Объектом исследования является демонстрация противовоспалительного действия нового пероксида по сравнению с BPO (пероксидом бензоила).
Тестирование на продуктах:
Отек вызывают однократным местным нанесением 20 мкл TPA, растворенной в ацетоне при 0,01%.
Затем проводят однократное местное нанесение тестируемых соединений, растворенных в растворе TPA.
Способ оценки:
Толщину уха измеряют при T6h.
Результаты выражены в процентах на основании ингибирования отека, вызванного нанесением TPA.
Пероксид бензоила (BPO) тестируют 2 раза в качестве ссылочного пероксида.
Вывод:
Целью этого исследования является демонстрация противовоспалительного действия новых пероксидов после однократного местного нанесения в модели вызванного TPA отека уха мыши.
Пр.1 при 1%, 2,5% и 5% показал зависимое от дозы противовоспалительное действие. При 5% действие значительно превосходит действие BPO при 5%.
Пр.3 показал сильное зависимое от дозы противовоспалительное действие.
Пр.5 при 5% показал значительное противовоспалительное действие.
Пр.6 показал сильное зависимое от дозы противовоспалительное действие.
По сравнению с BPO при 5%, Пр.5 и Пр.6 демонстрируют более сильное противовоспалительное действие.
Пример 1: пероксид (2-(этоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
1-1: 2-(этоксикарбонилокси)бензойная кислота
60 г (434 ммоль) салициловой кислоты и 111 мл N,N-диметиланилина растворяют в 360 мл толуола. Смесь охлаждают до 0°C и затем по каплям добавляют 41,5 мл (434 ммоль) этилхлорформиата. После перемешивания в течение 2 часов при температуре окружающей среды смесь промывают 1N водным раствором хлористоводородной кислоты и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток помещают в дихлорметан и осаждают из гептана. Твердое вещество отфильтровывают и затем сушат. 38 г 2-(этоксикарбонилокси)бензойной кислоты получают в виде белого твердого вещества с выходом 42%.
1-2: хлорид 2-(этоксикарбонилокси)бензоила
5,9 г (28 ммоль) 2-(этоксикарбонилокси)бензойной кислоты растворяют в 30 мл толуола с несколькими каплями пиридина. 2,15 мл (29 ммоль) тионилхлорида добавляют по каплям, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем концентрируют досуха. Остаток осаждают из пентана. Твердое вещество отфильтровывают и затем сушат. 5,2 г хлорида 2-(этоксикарбонилокси)бензоила получают в виде белого твердого вещества с выходом 80%.
1-3: бензолкарбопероксикислота
19 г (78 ммоль) пероксида дибензоила растворяют в 125 мл хлороформа при -5°C. По каплям добавляют 2,2 г (94 ммоль) натрия, растворенного в 50 мл метанола в токе азота. После перемешивания при -5°C в течение 30 минут, добавляют ледяную воду и смесь подкисляют 2N водным раствором хлористоводородной кислоты. Экстрагируют дихлорметаном и затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. 9 г бензолкарбопероксикислоты получают в виде белого твердого вещества с выходом 83%.
1-4: пероксид 2-(этоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
8,6 г (67 ммоль) хлорида 2-(этоксикарбонилокси)бензоила (полученного в Примере 1.2) и 10,2 г (44 ммоль) бензолкарбопероксикислоты растворяют в 43 мл хлороформа. Смесь охлаждают до -18°C и затем по каплям добавляют 2,2 мл (38 ммоль) пиридина в 5 мл дихлорметана. После перемешивания при -18°C в течение 2 часов, добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентана/дихлорметана 5/5. 11 г пероксида (2-(этоксикарбонилокси)бензоил)бензоила в виде бежевого твердого вещества с выходом 75%.
1Н ЯМР/CDCl3: δ=1,32 (т, J=7,1 Гц, 3H); 4,29 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 7,22 (дд, J=1 Гц, J=7 Гц, 1H); 7,34 (тд, J=1 Гц, J=8 Гц, 1H); 7,45 (т, J=8 Гц, 2H); 7,60 (м, 2H); 8,00 (м, 3H).
Пример 2: пероксид (2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
2-1: 2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензальдегид
350 мг (2,8 ммоль) N,N-диметиламинопиридина и 8,1 мл (46,9 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина добавляют к раствору, содержащему 20,9 г (95,7 ммоль) ди(трет-бутил)дикарбоната в 150 мл тетрагидрофурана в токе азота. По каплям добавляют 10 мл (93,8 ммоль) салицилальдегида. После перемешивания при температуре окружающей среды с течение 2 часов, смесь обрабатывают 1N водным раствором хлористоводородной кислоты, и затем экстрагируют смесью гептана/этилацетата 1/1. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. 21,5 г 2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензальдегида получают в виде желтого масла с количественным выходом.
2-2: 2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензойная кислота
21,5 г (93,8 ммоль) 2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензальдегида и 80 мл (750 ммоль) 2-метил-2-бутена разбавляют в 250 мл трет-бутанола. Раствор, содержащий 28,1 г (234 ммоль) гидрофосфата натрия и 29,7 г (328 ммоль) хлорита натрия в 75 мл воды по каплям добавляют к реакционной смеси, которую перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученное белое твердое вещество осаждают из гептана при 0°C. Осадок отфильтровывают и затем промывают гептаном и сушат. 15,8 г 2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензойной кислоты получают в виде белого порошка с выходом 70%.
2-3: пероксид (2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
3 г (13 ммоль) 2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензойной кислоты и 1,8 г (13 ммоль) бензолкарбопероксикислоты (полученной, как описано в Примере 1-3) растворяют в смеси диэтилового эфира/дихлорметана 6/4. Раствор охлаждают до 0°C и затем по каплям добавляют 2,6 г (13 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 50 мл диэтилового эфира. После перемешивания при 0°C в течение 3 часов, реакционную среду фильтруют и затем концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентана/дихлорметана 4/6. 2,2 г пероксида (2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоил)бензоила получают в виде белого твердого вещества с выходом 49%.
1Н ЯМР/CDCl3: δ=1,57 (с, 9H); 7,29 (дд, J=0,9 Гц, J=8 Гц, 1H); 7,40 (тд, J=1 Гц, J=7,7 Гц, 1H); 7,52 (т, J=7,5 Гц, 2H); 7,68 (т, J=7,6 Гц, 2H); 8,07 (дд, J=1,3 Гц, J=7,4 Гц, 3H).
Пример 3: пероксид бис(2-(этоксикарбонилокси)бензоила)
3-1: пероксид бис(2-(этоксикарбонилокси)бензоила)
5,2 г (23 ммоль) хлорида 2-(этоксикарбонилокси)бензоила (получен по методике Примера 1-2) растворяют в 26 мл тетрагидрофурана в токе азота с 2,4 г (23 ммоль) бикарбоната натрия. Смесь охлаждают до -15°C и затем по каплям добавляют 0,7 мл (12,4 ммоль) 50% водного пероксида водорода. После перемешивания при 0°C в течение 4 ч, к смеси добавляют ледяную воду и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана/дихлорметана 3/7. 2,1 г пероксида бис(2-(этоксикарбонилокси)бензоила) получают в виде белого твердого вещества с выходом 45%.
1Н ЯМР/CDCl3: δ=1,32 (т, J=7,1 Гц, 6H); 4,28 (кв, J=7,2 Гц, 4H); 7,24 (дд, J=1 Гц, J=8 Гц, 2H); 7,33 (тд, J=1 Гц, J=7,7 Гц, 2H); 7,61 (тд, J=1,7 Гц, J=7,6 Гц, 2H); 7,98 (дд, J=1,7 Гц, J=7,8 Гц, 2H).
Пример 4: пероксид бис(2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоила)
4-1: пероксид бис(2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоил)
3,5 г (17 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида растворяют в 40 мл диэтилового эфира при -18°C. Добавляют 2,4 мл (42 ммоль) водного раствора пероксида водорода и 4 г (17 ммоль) 2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензойной кислоты (получена, как описано в Примере 2-2), растворенной в 30 мл дихлорметана. После перемешивания при -18°C в течение 5 часов, добавляют 50 мл диэтилового эфира, реакционную смесь фильтруют и затем концентрируют, и полученное твердое вещество осаждают из смеси диэтилового эфира/пентана 2/8, отфильтровывают и затем сушат. 2,2 г пероксида бис(2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоила) в виде белого твердого вещества с выходом 28%.
1Н ЯМР/CDCl3: δ=1,57 (с, 18H); 7,31 (д, J=1 Гц, J=8,2 Гц, 2H); 7,39 (тд, J=1,1 Гц, J=8 Гц, 2H); 7,68 (тд, J=1,7 Гц, J=7,6 Гц, 2H); 8,04 (дд, J=1,6 Гц, J=7,8 Гц, 2H).
Пример 5: пероксид (2-(изопропоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
5-1: 2-(изопропоксикарбонилокси)бензальдегид
26 мл (190 ммоль) триэтиламина и затем 185 мл (190 ммоль) 1M раствора изопропилхлорформиата в толуоле по каплям добавляют к раствору, содержащему 15 г (120 ммоль) салицилальдегида в 150 мл тетрагидрофурана при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 2 часов и затем при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. 27 г 2-(изопропоксикарбонилокси)бензальдегида получают в виде желтого масла с количественным выходом.
5-2: 2-(изопропоксикарбонилокси)бензойная кислота
По методике Примера 2-2 получают 9 г 2-(изопропоксикарбонилокси)бензойной кислоты из 15 г (72 ммоль) 2-(изопропоксикарбонилокси)бензальдегида в виде белого твердого вещества с выходом 56%.
5-3: хлорид 2-(изопропоксикарбонилокси)бензоила
5 г (22 ммоль) 2-(изопропоксикарбонилокси)бензойной кислоты растворяют в 50 мл дихлорметана с несколькими каплями пиридина. По каплям добавляют 1,95 мл (27 ммоль) тионилхлорида и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем концентрируют досуха. 5,7 г хлорида 2-(изопропоксикарбонилокси)бензоила получают с количественным выходом.
5-4: пероксид (2-(изопропоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
По методике Примера 1-4 получают 3,7 г пероксида (2-(изопропоксикарбонилокси)бензоил)бензоила из 5,4 г (22 ммоль) карбоната 2-(хлоркарбонил)фенилизопропила и 4,6 г (33 ммоль) бензолкарбопероксикислоты (полученной по методике Примера 1-3) в виде белого твердого вещества с выходом 49%.
1Н ЯМР/CDCl3: δ=1,40 (д, J=6,2 Гц, 6H); 5,03 (кв, J=6,2 Гц, 1H); 7,32 (д, J=8,2 Гц, 1H); 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1H); 7,53 (м, 2H); 7,70 (м, 2H); 8,08 (м, 3H).
Пример 6: пероксид бис(2-(изопропоксикарбонилокси)бензоила)
6-1: пероксид бис(2-(изопропоксикарбонилокси)бензоила)
По методике Примера 4-1 получают 1,48 г пероксида бис(2-(изопропоксикарбонилокси)бензоила) из 3,6 г (16 ммоль) 2-(изопропоксикарбонилокси)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества с выходом 41%.
1Н ЯМР/CDCl3: δ=1,40 (д, J=6,2 Гц, 12H); 5,03 (кв, J=6,2 Гц, 2H); 7,23 (дд, J=8,2 Гц, J=1 Гц, 2H); 7,32 (тд, J=7,6 Гц, J=1 Гц, 2H); 7,59 (тд, J=7,6 Гц, J=1,7 Гц, 2H); 7,96 (дд, J=7,8 Гц, J=1,7 Гц, 2H).
Пример 7: пероксид (2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
7-1: 2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензальдегид
6,3 мл (45 ммоль) триэтиламина и затем 7,4 г (45 ммоль) циклогексилхлорформиата по каплям добавляют к раствору, содержащему 5 г (41 ммоль) салицилальдегида в 50 мл тетрагидрофурана при 0°C. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 часов смесь обрабатывают водой и затем экстрагируют смесью гептана/этилацетата 1/1. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. 10,3 г 2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензальдегида получают в виде желтого масла с количественным выходом.
7-2: 2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензойная кислота
По методике Примера 2-2 получают 8,5 г 2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензойной кислоты из 10,3 г (41 ммоль) карбоната циклогексил 2-формилфенила в виде белого твердого вещества с выходом 78%.
7-3: пероксид (2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоил)бензоила
По методике Примера 2-3 получают 4 г пероксида (2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоил)бензоила из 4,2 г (16 ммоль) 2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензойной кислоты в виде оранжевого масла с выходом 65%.
1Н ЯМР/CDCl3: δ=1,30 (м, 3H); 1,55 (м, 3H); 1,77 (м, 2H); 1,98 (м, 2H); 4,79 (м, 1H); 7,29 (м, 1H); 7,40 (т, J=8 Гц, 1H); 7,53 (м, 2H); 7,66 (м, 2H), 8,07 (м, 3H).
Пример 8: пероксид бис(2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоила)
8-1: пероксид бис(2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоила)
По методике Примера 4-1 получают 2,4 г пероксида бис(2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоила) из 4 г (15,1 ммоль) 2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензойной кислоты (полученной по методике Примера 7-2) в виде белого твердого вещества с выходом 60%.
1Н ЯМР/CDCl3: δ=1,25 (м, 6H); 1,49 (м, 6H); 1,53 (м, 4H); 1,90 (м, 4H); 4,67 (м, 2H); 7,23 (дд, J=1 Гц, J=8,2 Гц, 2H); 7,32 (тд, J=1 Гц, J=7,7 Гц, 2H); 7,59 (тд, J=1,7 Гц, J=7,7 Гц, 2H); 7,97 (дд, J=1,7 Гц, J=7,8 Гц, 2H).
Пример 9: пероксид (2-(трет-бутирилокси)бензоил)бензоила
9-1: 2-(2,2-диметилпропионилокси)бензойная кислота
10 г (72,4 ммоль) салициловой кислоты и 6,1 мл (76 ммоль) пиридина помещают в 100 мл ацетона при -5°C. Добавляют 9,3 мл (76 ммоль) хлорида 2,2-диметилпропионила и после перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 часов добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток осаждают из гептана при 0°C и затем отфильтровывают. 16,9 г 2-(2,2-диметилпропионилокси)бензойную кислоту получают в виде белого порошка с выходом 95%.
9-2: 2,2-диметилпропаноат 2-(хлоркарбонил)фенила
6 г (27 ммоль) 2-(2,2-диметилпропионилокси)бензойной кислоты растворяют в 60 мл дихлорметана с несколькими каплями пиридина. По каплям добавляют 2,4 мл (32 ммоль) тионилхлорида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрируют досуха. 6,8 г 2,2-диметилпропаноата 2-(хлоркарбонил)фенила получают с количественным выходом.
9-3: пероксид (2-(трет-бутирилокси)бензоил)бензоила
По методике Примера 1-4 получают 1,5 г пероксида (2-(трет-бутирилокси)бензоил)бензоила из 4,1 г (17 ммоль) 2,2-диметилпропаноата 2-(хлоркарбонил)фенила и 3,5 г (26 ммоль) бензолкарбопероксикислоты (полученной в Примере 1-3) в виде оранжевого масла с выходом 25%.
1Н ЯМР/CDCl3: δ=1,40 (с, 9H); 7,20 (д, J=6 Гц, 1H); 7,37 Гц (т, J=7,5 Гц, 1H); 7,53 (т, J=7,5 Гц, 2H); 7,66 (м, 2H); 8,05 (м, 3H).
Пример 10: пероксид (2-(изобутирилокси)бензоил)бензоила
10-1: 2-(изобутирилокси)бензойная кислота
По методике Примера 9-1 получают 13,4 г 2-(изобутирилокси)бензойной кислоты из 10 г (72,4 ммоль) салициловой кислоты, 6,1 мл (76 ммоль) пиридина и 8 мл (76 ммоль) хлорида изобутирила в виде белого порошка с выходом 88%.
10-2: изобутират 2-(хлоркарбонил)фенила
По методике Примера 9-2 получают 5 г изобутирата 2-(хлоркарбонил)фенила из 5 г (24 ммоль) 2-(изобутирилокси)бензойной кислоты в виде бесцветного масла с выходом 92%.
10-3: пероксид (2-(изобутирилокси)бензоил)бензоила
По методике Примера 1-4 получают 1,9 г пероксида (2-(изобутирилокси)бензоил)бензоила из 5 г (22 ммоль) изобутирата 2-(хлоркарбонил)фенила и 6 г (44 ммоль) бензолкарбопероксикислоты (полученной по методике Примера 1-3) в виде оранжевого масла с выходом 26%.
1Н ЯМР/CDCl3: δ=1,28 (д, J=6 Гц, 6H); 7,11 (д, J=9 Гц, 1H); 7,31 Гц (т, J=9 Гц, 1H); 7,44 (т, J=7,5 Гц, 2H); 7,59 (м, 2H); 8,00 (м, 3H).
Пример 11: пероксид (2-(циклогексанкарбонилокси)бензоил)бензоила
11-1: 2-(циклогексанкарбонилокси)бензойная кислота
По методике Примера 9-1 получают 16,6 г 2-(циклогексанкарбонилокси)бензойной кислоты из 10 г (72,4 ммоль) салициловой кислоты, 6,1 мл (76 ммоль) пиридина и 10,2 мл (76 ммоль) хлорида циклогексилацетила в виде белого порошка с выходом 92%.
11-2: циклогексанкарбоксилат 2-(хлоркарбонил)фенила
По методике Примера 9-2 получают 5,9 г циклогексанкарбоксилата 2-(хлоркарбонил)фенила из 6 г (24 ммоль) 2-(циклогексанкарбонилокси)бензойной кислоты в виде бесцветного масла с выходом 91%.
11-3: пероксид (2-(циклогексанкарбонилокси)бензоил)бензоила
По методике Примера 1-4 получают 3 г пероксида (2-(циклогексанкарбонилокси)бензоил)бензоила из 5,9 г (22 ммоль) циклогексанкарбоксилата 2-(хлоркарбонил)фенила и 4,5 г (33 ммоль) бензолкарбопероксикислоты (полученной по методике Примера 1-3) в виде белого порошка с выходом 36%.
1Н ЯМР/CDCl3: δ=1,31 (м, 3H); 1,57 (м, 3H); 1,83 (м, 2H); 2,12 (м, 2H); 2,68 (м, 1H); 7,20 (дд, J=1 Гц, J=8 Гц, 1H); 7,39 (тд, J=1 Гц, J=7,7 Гц, 1H); 7,54 (м, 2H); 7,68 (м, 2H); 8,09 (м, 3H).
Пример 12: пероксид [2-(2-(адамантан-1-ил)ацетокси)бензоил]бензоила
12-1: 2-(2-(адамантан-1-ил)ацетокси)бензойная кислота
По методике Примера 9-1 получают 17,2 г 2-(2-(адамантан-1-ил)ацетокси)бензойной кислоты из 9,3 г (67,3 ммоль) салициловой кислоты, 5,7 мл (76 ммоль) пиридина и 15 г (76 ммоль) хлорида 1-адамантанкарбонила в виде белого порошка с выходом 81%.
12-2: (адамантан-1-ил)ацетат 2-(хлоркарбонил)фенила
По методике Примера 9-2 получают 5,8 г (адамантан-1-ил)ацетата 2-(хлоркарбонил)фенила из 5 г (16 ммоль) 2-(2-(адамантан-1-ил)ацетокси)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества с количественным выходом.
12-3: пероксид [2-(2-(адамантан-1-ил)ацетокси)бензоил]бензоила
По методике Примера 1-4 получают 1,9 г пероксида [2-(2-(адамантан-1-ил)ацетокси)бензоил]бензоила из 6,36 г (19 ммоль) (адамантан-1-ил)ацетата 2-(хлоркарбонил)фенила и 4 г (29 ммоль) бензолкарбопероксикислоты (полученной по методике Примера 1-3) в виде белого порошка с выходом 22%.
1Н ЯМР/CDCl3: δ=1,76 (м, 12H); 2,01 (l, 3H); 2,43 (с, 2H); 7,22 (дд, J=1 Гц, J=8 Гц, 1H); 7,39 (тд, J=1 Гц, J=7,7 Гц, 1H); 7,55 (м, 2H); 7,68 (м, 2H); 8,06 (м, 3H).
Claims (4)
1. Соединение следующей общей формулы (I):
в которой
R1 представляет собой (С2-С4)алкил, (С3-С10)циклоалкил, (С3-С10)циклоалкил (С2-С4)алкил, (С2-С4)алкокси или (С3-С10)циклоалкилокси;
А является водородом или представляет собой группу:
R2 представляет собой (С2-С4)алкокси или (С3-С10)циклолкилокси;
где термин "алкил" означает насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь.
в которой
R1 представляет собой (С2-С4)алкил, (С3-С10)циклоалкил, (С3-С10)циклоалкил (С2-С4)алкил, (С2-С4)алкокси или (С3-С10)циклоалкилокси;
А является водородом или представляет собой группу:
R2 представляет собой (С2-С4)алкокси или (С3-С10)циклолкилокси;
где термин "алкил" означает насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь.
2. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей следующие соединения:
пероксид (2-(этоксикарбонилокси)бензоил)бензоила;
пероксид (2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоил)бензоила;
пероксид бис(2-(этоксикарбонилокси)бензоила);
пероксид бис(2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоила);
пероксид (2-(изопропоксикарбонилокси)бензоил)бензоила;
пероксид бис(2-(изопропоксикарбонилокси)бензоила);
пероксид (2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоил)бензоила;
пероксид бис(2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоила);
пероксид (2-(трет-бутирилокси)бензоил)бензоила;
пероксид (2-(изобутирилокси)бензоил)бензоила;
пероксид (2-(циклогексанкарбонилокси)бензоил)бензоила.
пероксид (2-(этоксикарбонилокси)бензоил)бензоила;
пероксид (2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоил)бензоила;
пероксид бис(2-(этоксикарбонилокси)бензоила);
пероксид бис(2-(трет-бутоксикарбонилокси)бензоила);
пероксид (2-(изопропоксикарбонилокси)бензоил)бензоила;
пероксид бис(2-(изопропоксикарбонилокси)бензоила);
пероксид (2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоил)бензоила;
пероксид бис(2-(циклогексилоксикарбонилокси)бензоила);
пероксид (2-(трет-бутирилокси)бензоил)бензоила;
пероксид (2-(изобутирилокси)бензоил)бензоила;
пероксид (2-(циклогексанкарбонилокси)бензоил)бензоила.
3. Соединение по п. 1 для лечения патологий или расстройств, связанных с присутствием Propionibacterium acnes.
4. Соединение по п. 1 для введения в косметическую композицию, отличающееся тем, что оно ингибирует пролиферацию патогенных микроорганизмов, вовлеченных в появление угревых расстройств кожи, в частности P. acnes.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0958846A FR2953832B1 (fr) | 2009-12-10 | 2009-12-10 | Derives de nouveaux peroxydes, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique pour le traitement ou la prevention de l'acne |
FR0958846 | 2009-12-10 | ||
PCT/EP2010/069418 WO2011070170A1 (en) | 2009-12-10 | 2010-12-10 | Novel peroxide derivatives, their process of preparation and their use in human medicine and in cosmetics for the treatment or prevention of acne |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012128869A RU2012128869A (ru) | 2014-01-20 |
RU2588492C2 true RU2588492C2 (ru) | 2016-06-27 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4364940A (en) * | 1981-02-23 | 1982-12-21 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compositions for treating acne |
RU2320327C2 (ru) * | 2001-12-21 | 2008-03-27 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент, Снс | Гель, содержащий по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4364940A (en) * | 1981-02-23 | 1982-12-21 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compositions for treating acne |
RU2320327C2 (ru) * | 2001-12-21 | 2008-03-27 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент, Снс | Гель, содержащий по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WILLIAM T.EVANOCHKO AND PHILIP B.SHEVLIN "Investigation of Acetoxyaryl Radicals", J.Org.Chem., Vol.44, N24, 1979, pp.4426-4427. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69103636T2 (de) | Biaromatische verbindungen und ihre anwendung in menschen- und tierheilkunde und in der kosmetik. | |
JP3224228B2 (ja) | レチノイドとステロールを組合せて含有する医薬又は化粧料組成物 | |
JPH029841A (ja) | 芳香族エステル及びチオエステル | |
JP5696159B2 (ja) | 新規の過酸化物誘導体、その調製方法、ならびにざ瘡の治療または予防のためのヒト医薬品および化粧品へのその使用 | |
JP4086658B2 (ja) | 抗菌薬および抗炎症剤としてのナフチルサリチルアニリド | |
RU2588492C2 (ru) | Новые производные пероксида, способ их получения и их применение в медицине и косметике для лечения или профилактики угрей у человека | |
EP3142752B1 (en) | Nitrone compounds and their use in personal care | |
CN106061941B (zh) | 硝酮化合物及其在个人护理中的使用 | |
IE68670B1 (en) | Hydroxyalkane carboxylic acid derivatives their production and use | |
RU2552110C2 (ru) | Производные новых перекисей, способ их получения и применение в медицине и в косметике для лечения или предотвращения угрей | |
JP3545097B2 (ja) | 皮膚用化粧品 | |
BR112012013396B1 (pt) | Peroxide-derived compounds and the use thereof for the treatment and prevention of acne and cosmetic composition | |
JPH0967225A (ja) | 皮膚外用剤 |