RU2320327C2 - Гель, содержащий по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила - Google Patents

Гель, содержащий по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила Download PDF

Info

Publication number
RU2320327C2
RU2320327C2 RU2004122429/15A RU2004122429A RU2320327C2 RU 2320327 C2 RU2320327 C2 RU 2320327C2 RU 2004122429/15 A RU2004122429/15 A RU 2004122429/15A RU 2004122429 A RU2004122429 A RU 2004122429A RU 2320327 C2 RU2320327 C2 RU 2320327C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
benzoyl peroxide
composition according
retinoid
composition
water
Prior art date
Application number
RU2004122429/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004122429A (ru
Inventor
Сандрин ОРЗОНИ (FR)
Сандрин ОРЗОНИ
Натали ВИЛЛЬКОКС (FR)
Натали ВИЛЛЬКОКС
Original Assignee
Галдерма Ресерч Энд Девелопмент, Снс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8870899&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2320327(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Галдерма Ресерч Энд Девелопмент, Снс filed Critical Галдерма Ресерч Энд Девелопмент, Снс
Publication of RU2004122429A publication Critical patent/RU2004122429A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2320327C2 publication Critical patent/RU2320327C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к композиции, содержащей в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один ретиноид, диспергированный пероксид бензоила и по меньшей мере одно рН-независимое гелеобразующее вещество, выбранное из полиакриламидов, акриловых полимеров с гидрофобными цепочками, модифицированных крахмалов и их смесей; к способу ее получения и к ее применению в дерматологии для лечения нарушений дифференцировки или пролиферации клеток, или кератинизации, а также к применению для лечения обыкновенных угрей. Показана высокая эффективность композиции при лечении обыкновенных угрей, розовых угрей, фолликулита. При этом композиция имеет однородную дисперсию обоих активных веществ и физиическую устойчивость, а также хорошую химическую устойчивость ретиноида и пероксида бензоила. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 12 табл.

Description

Изобретение относится к композиции, содержащей в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один ретиноид, диспергированный пероксид бензоила и по меньшей мере одно рН-независимое гелеобразующее вещество.
Применение многочисленных классов активных веществ является терапевтическим средством, к которому часто прибегают, в частности, для лечения дерматологических заболеваний. Действительно, для лечения дерматитов известно использование кортикостероидов, например гидрокортизона, миконазола или бетаметазонвалерата, противогистаминных препаратов (например, мизоластина) и/или кератолитических агентов, таких как салициловая кислота. Различные противогрибковые средства, такие как аллиламиновые производные, триазолы, антибактериальные и противомикробные средства, например, антибиотики, хинолоны и имидазолы также традиционно используют в лечении дерматологических заболеваний. Применение пероксидов, витаминов D и ретиноидов также описано для топического лечения различных патологий кожи или слизистых оболочек, в частности угрей.
Сочетание нескольких локальных видов лечения (антибиотики, ретиноиды, пероксиды, цинк) также используют в дерматологии для повышения эффективности активных веществ и уменьшения их токсичности (Cunliffe W.J., J. Dermatol. Treat., 2000, 11 (suppl2), S13-S14).
Применение нескольких разных дерматологических препаратов может быть трудным и довольно обременительным для пациента.
Таким образом, понятен интерес к разработке нового эффективного средства для лечения дерматологических заболеваний, представляющего собой стабильную композицию, обладающую удовлетворительными косметическими свойствами, применяемую путем однократного наложения, использование которой было бы приятно пациенту.
Из такого многообразия лечебных средств, предлагаемых специалисту, ничто не побуждало его к объединению в одной композиции пероксида бензоила и ретиноида.
Составление такой композиции вызывает ряд проблем.
Прежде всего, эффективность пероксида бензоила связана с его разложением при контакте с кожей. Действительно, именно окислительные свойства свободных радикалов, выделяемых при таком разложении, дают требуемый эффект. Для поддержания оптимальной эффективности пероксида бензоила важно также не допустить его разложения до применения, т.е. во время хранения.
Таким образом, пероксид бензоила является неустойчивым химическим соединением, что затрудняет его использование в составе конечных продуктов.
Растворимость и устойчивость пероксида бензоила изучались Chellquist et al. в этаноле, пропиленгликоле и различных смесях полиэтиленгликоля 400 (PEG400) и воды (Cellquist E.M. et Gorman W.G. Pharm.Res., 1992, Vol 9: 1341-1346).
Пероксид бензоила преимущественно растворяется в PEG400 и этаноле, как показано в следующей таблице:
Растворитель Растворимость пероксида бензоила (мг/г)
PEG400 39,6
Этанол 17,9
Пропиленгликоль 2,95
Пропиленгликоль/вода (75:25) 0,36
Глицерин 0,15
Вода 0,000155
Кроме того, в этом документе уточняется, что на устойчивость пероксида бензоила оказывает большое влияние химический состав препарата и температура хранения. Пероксид бензоила чрезвычайно реакционноспособен и разлагается в растворе при низкой температуре, что вызвано нестабильностью его пероксидной связи.
Авторы отмечают, таким образом, что растворенный пероксид бензоила разлагается во всех рассмотренных растворителях более или менее быстро в зависимости от типа растворителя и его концентрации.
Время разложения пероксида бензоила в PEG400 (0,5 мг/г), в этаноле и в пропиленгликоле составляет соответственно 1,4, 29 и 53 дня при 40°С. Такое разложение не позволяет получать продукт, предназначенный для продажи.
К тому же известно, что пероксид бензоила более устойчив в воде и пропиленгликоле, когда он находится в виде суспензии (т.е. в диспергированном состоянии), т.к. в этих растворителях он не разлагается по истечении 90 дней хранения.
Таким образом, чтобы уменьшить проблему быстрого разложения пероксида бензоила в растворе, оказалось предпочтительно, чтобы пероксид бензоила входил в состав в диспергированном состоянии. Однако такой вид состава композиции не является полностью удовлетворительным, т.к. по-прежнему можно констатировать разложение пероксида бензоила в конечном продукте.
Другая трудность, которую следует преодолеть для получения композиции, содержащей одновременно пероксид бензоила и ретиноид, заключается в том, что большая часть ретиноидов очень чувствительна к естественному окислению, к видимому свету и ультрафиолетовым лучам, а поскольку пероксид бензоила является сильным окислителем, химическая совместимость этих соединений в составе одной композиции вызывает многочисленные проблемы физической и химической устойчивости.
Было проведено исследование двух ретиноидов путем комбинирования двух коммерческих продуктов, один из которых содержит ретиноид (третиноин или адапален), а второй основан на пероксиде бензоила (B.Martin et al., Br.J.Dermatol (1998) 139, (suppl.52), 8-11).
Присутствие продукта на основе пероксида бензоила вызывает очень быстрое разложение чувствительных к окислению ретиноидов: установили, что 50% третиноина разлагается в течение 2 часов, а 95% в течение 24 часов. В композиции, в которой в качестве ретиноида использовали адапален, разложение адапалена через 24 часа не было отмечено. Это исследование подтвердило, что пероксид бензоила разлагается и постепенно разлагает чувствительные к окислению ретиноиды, высвобождая бензойную кислоту в конечных продуктах.
Однако ничего не сообщалось относительно физической устойчивости обеих присутствующих композиций и терапевтической активности, которая могла быть получена in fine путем комбинирования двух активных веществ в одной композиции.
Ничто не побуждало к объединению этих двух активных веществ для получения устойчивой композиции типа геля, поскольку было общеизвестно, что присутствие пероксида бензоила дестабилизирует композицию такого типа в физическом и химическом отношении.
Таким образом, ясно, что разложение пероксида бензоила и ретиноидов нежелательно, поскольку оно неблагоприятно сказывается на эффективности содержащей их композиции.
К тому же конечный продукт, особенно если речь идет о лекарственных или косметических композициях, должен соответствовать в течение всего срока его годности определенным физико-химическим критериям, обеспечивающим гарантию его лекарственного или косметического качества, соответственно. К таким критериям относятся и реологические свойства, которые должны сохраняться. Они определяют свойства и текстуру композиции при ее применении, а также способность высвобождать активное вещество (Отчет комиссии SFSTR 1998) и однородность продукта, если активные вещества присутствуют в нем в диспергированном состоянии.
В частности, гелевый препарат, содержащий пероксид бензоила и ретиноид, преимущественно используют для топического применения, например, против угревой сыпи, т.к. он не оставляет жирных следов на коже.
В этом отношении в известном уровне техники можно обратиться к GB 1594314 от 30.07.1981 или US 4189501 от 19.02.1980 (в которых описано синергическое действие указанных ингредиентов против угрей; US 5707635 от 13.01.1998, в котором описана композиция в форме геля), а также к Bershard S.V. The modern age of acne therapy: a review of current treatment options. Mt Sinai J Med 2001 Sep-Oct; 68 (4-5); 279-86. Review. Entrez PubMed [on line] PMID: 11514915 [trouvé le 15.11.2006].
Таким образом, другая проблема, требующая решения при получении композиции, содержащей, в частности, пероксид бензоила, если она имеет форму геля, заключается в том, что бензойная кислота, высвобождаемая при разложении пероксида бензоила, дестабилизирует гелеобразующие средства.
Действительно, обычно используемые для получения таких композиций, содержащих пероксид бензоила, загустители являются полимерами акриловой кислоты (карбомер) и целлюлозами, используемыми отдельно или в сочетании с силикатами.
Следовательно, использование карбомеров в композициях типа водных гелей не дает удовлетворительных результатов в отношении химической устойчивости пероксида бензоила и в отношении реологической стабильности. Как описывает Bollinger (Bollinger, Journal of Pharmaceutical Science, 1997, vol 5), была отмечена потеря от 5 до 20% пероксида бензоила по истечении 2 месяцев при 40°С в зависимости от средства, нейтрализующего используемый карбомер. Кроме того, высвобождение бензойной кислоты вызывает деполимеризацию карбомера, понижающую вязкость, что может привести к фазовому сдвигу.
В других гелях, содержащих смесь гидроксипропилцеллюлозы и силиката алюминия и магния, также со временем отмечают понижение вязкости, которое вызывает осаждение активных веществ, находящихся в суспензии, и неоднородность дисперсии в конечном продукте.
Такая нестабильность гелей, содержащих пероксид бензоила, ухудшает их эффективность и их косметические свойства.
Таким образом, проблема получения гелевой физически устойчивой композиции, содержащей пероксид бензоила и ретиноид, остается нерешенной.
Заявителем была неожиданно получена композиция, решающая эту проблему, содержащая диспергированный свободный или инкапсулированный пероксид бензоила, по меньшей мере один ретиноид и рН-независимое гелеобразующее средство, обладающая хорошей физической устойчивостью, т.е. не теряющая со временем вязкость при температуре от 4 до 40°С и сохраняющая хорошую химическую устойчивость обоих активных веществ (пероксида бензоила и ретиноида), что означает, что со временем разложение активных веществ при температуре от 4 до 40°С не было отмечено.
Заявителем также неожиданно было обнаружено, что можно получить очень хорошую дисперсию активных веществ путем осуществления особого способа получения. Этот способ получения, осуществляемый на холоду, позволяет получить оптимальную гранулометрию и однородную дисперсию обоих активных веществ в композиции, гарантируя физическую устойчивость продукта.
Таким образом, изобретение относится к композиции, содержащей в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один ретиноид, диспергированный пероксид бензоила и по меньшей мере одно рН-независимое гелеобразующее средство.
Композиция согласно изобретению предпочтительно имеет форму водного геля.
Под водным гелем подразумевают композицию, содержащую в водной фазе вязкую эластичную массу, образованную коллоидальными суспензиями (гелеобразующим средством).
Под рН-независимым гелеобразующим средством подразумевают гелеобразующее средство, способное придавать композиции вязкость, достаточную для поддержания в состоянии суспензии ретиноида и пероксида бензоила даже в условиях изменения рН, связанного с высвобождением бензойной кислоты пероксидом бензоила.
В качестве неограничительного примера можно назвать гелеобразующие средства группы полиакриламидов, такие как смесь сополимера акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекана/ полисорбата 80, выпускаемую под названием Simulgel 600 фирмой Seppic, смесь полиакриламида/изопарафина С13-14/лаурета-7, такую как, например, выпускает под названием Sepigel 305 фирма Seppic, группы акриловых полимеров с гидрофобными цепочками, таких как сополимер PEG-150/децил/SMDI, выпускаемый под названием Aculyn 44 (поликонденсат, содержащий по меньшей мере в качестве элементов один полиэтиленгликоль со 150 или 180 моль оксида этилена, децилового спирта и бис(4-циклогексилизоцаната) метилена (SMDI) в количестве 35% мас. в смеси пропиленгликоля (39%) и воды (26%)), группы модифицированных крахмалов, таких как модифицированный картофельный крахмал, выпускаемый под названием Structure Solance, или их смеси.
Предпочтительно используют гелеобразующие средства группы полиакриламидов, такие как Simulgel 600 или Sepigel 305 или их смеси.
Такое гелеобразующее средство, как описано выше, можно использовать в концентрациях предпочтительно от 0,1 до 15%, более предпочтительно от 0,5 до 5%.
Композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один ретиноид.
Под ретиноидом подразумевают любое соединение, образующее связи с рецепторами RAR и/или RXR.
Предпочтительно ретиноидом является соединение, выбранное из группы бензонафталиновых ретиноидов, таких как описаны в патенте ЕР 0199636. В частности, предпочтительным является адапален, а также его предшественники и/или производные.
Под предшественниками ретиноидов подразумевают их непосредственные биологические предшественники или субстраты, а также их химические предшественники.
Под производными ретиноидов подразумевают как их метаболические производные, так и химические производные.
Можно выбирать другие ретиноиды, описанные в следующих патентах или заявках на патент: US 4666941, US 4581380, EP 0210929, EP 0232199, EP 0260162, EP 0292348, EP 0325540, EP 0359621, EP 0409728, EP 0409740, EP 0552282, EP 0584191, EP 0514264, EP 0514269, EP 0661260, EP 0661258, EP 0658553, EP 0679628, EP 0679631, EP 0679630, EP 0708100, EP 0709382, 0722928, EP 0728739, EP 0732328, EP 0740937, EP 0776885, EO 0776881, EP 0823903, EP 0832057, EP 0832081, EP 0816352, EP 0826657, EP 0874626, EP 0934295, EP 0915823, EP 0882033, EP 0850909, EP 0879814, EP 0952974, EP 0905118, EP 0947496, WO98/56783, WO99/10322, WO99/50239, WO99/65872.
Конечно, количество обоих активных веществ, пероксида бензоила и ретиноида, в композиции согласно изобретению зависит от выбранной ассоциации и, в частности, от выбранного ретиноида и требуемого вида лечения.
Концентрации ретиноида предпочтительно составляют от 0,0001 до 20% мас. по отношению к общей массе композиции.
Пероксид бензоила можно использовать как в свободной форме, так и в инкапсулированном виде, абсорбированным на поверхности или абсорбированным внутри любого пористого носителя. Например, речь может идти о пероксиде бензоила, инкапсулированном в полимерной системе, состоящей из пористых микросфер, такой как микропористый материал, выпускаемый под названием Microsponges P009A Benzoyle peroxyde фирмой Advanced Polymer System.
В отношении количественного состава следует отметить, что композиция согласно изобретению содержит преимущественно от 0,0001 до 20% мас. пероксида бензоила и от 0,0001 до 20% мас. ретиноида по отношению к общей массе композиции, и предпочтительно соответственно от 0,025 до 10% мас. пероксида бензоила и от 0,001 до 10% мас. ретиноида по отношению к общей массе композиции.
Например, в композициях для лечения угревой сыпи используют концентрации перокисда бензоила предпочтительно от 2 до 10% мас. и более предпочтительно от 2,5 до 5% мас. по отношению к общей массе композиции. В композиции такого типа используют концентрации ретиноида обычно от 0,05 до 1% мас. по отношению к общей массе композиции.
Преимущественно гранулометрия ретиноида и перокисда бензоила такова, что по меньшей мере 80 числовых % частиц и предпочтительно по меньшей мере 90 числовых % частиц имеют диаметр меньше 25 мкм и по меньшей мере 99 числовых % частиц имеют диаметр меньше 100 мкм.
Согласно изобретению гель, содержащий пероксид бензоила и ретиноид, преимущественно содержит по меньшей мере воду и может также содержать пропенетрант и/или жидкое смачивающее поверхностно-активное вещество.
Композиции согласно изобретению могут содержать один или несколько пропенетрантов, предпочтительные количества которых составляют от 0 до 20% и более предпочтительно от 2 до 6% мас. по отношению к общей массе композиции. Их используют в количестве, которое не должно растворять активные вещества, не должно вызывать экзотермические реакции, разрушающие пероксид бензоила, должно способствовать хорошему диспергированию активных веществ и обладать противопенными свойствами. Из пропенетрантов преимущественно используют следующие соединения, перечень которых не является ограничительным: пропиленгликоль, дипропиленгликоль, дипеларгонат пропиленгликоля, лаурогликоль, этоксидигликоль.
В качестве пропенетранта преимущественно используют пропиленгликоль.
Преимущественно композиции согласно изобретению могут также содержать одно или несколько жидких смачивающих поверхностно-активных веществ, предпочтительные концентрации которых составляют от 0 до 10% и более предпочтительно от 0,1 до 2%. Смачивающая способность заключается в тенденции жидкости распределяться по поверхности.
Предпочтительно речь идет о поверхностно-активных веществах, HLB(Hydrophilic Lipophilic Balance - гидрофильно-липофильный баланс) которых составляет от 7 до 9, или же о неионных поверхностно-активных веществах типа полиоксиэтиленированных и/или полиоксипропиленированных сополимеров. Они должны быть в жидком состоянии, облегчающем их включение в состав композиции без ее обязательного нагревания.
Из смачивающих веществ предпочтительно используют следующие соединения, перечень которых не является ограничительным: соединения группы полоксамеров и более конкретно Poloxamer 124 и/или Poloxamer 182.
Наиболее предпочтительным жидким смачивающим поверхностно-активным веществом является Poloxamer 124.
Кроме того, композиция может содержать любую добавку, обычно используемую в области косметических и лечебных средств, такую как хелатирующие агенты, антиоксиданты, солнечные фильтры, консерванты, наполнители, электролиты, увлажнители, красители, обычные минеральные или органические основания или кислоты, отдушки, эфирные масла, косметические активные вещества, гидратирующие вещества, витамины, основные жирные кислоты, сфинголипиды, соединения, вызывающие автозагар, такие как DHA, вещества, оказывающие успокаивающее и защитное действие на кожу, такие как аллантоин. Конечно, специалист должен выбирать это или эти возможные дополнительные соединения и/или их количество таким образом, чтобы преимущества композиции согласно изобретению не были изменены или существенно изменены.
Такие добавки могут содержаться в композиции из расчета от 0 до 20% по отношению к общей массе композиции.
В качестве примера хелатирующих агентов можно назвать этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), а также ее производные или ее соли, дигидроксиэтилглицин, лимонную кислоту, винную кислоту или их смеси.
В качестве примеров консервантов можно назвать хлорид бензалкония, феноксиэтанол, бензиловый спирт, диазолидинилкарбамид, парабены или их смеси.
В качестве примеров увлажнителей можно назвать глицерин и сорбитол.
В частности, изобретение касается также лечебной или косметической композиции для топического применения на коже, защитных покровах или слизистых оболочках, имеющей форму водного геля, отличающейся тем, что она содержит в физиологически приемлемой среде, совместимой с топическим применением на коже, защитных покровах или слизистых оболочках, активную фазу, содержащую (в массовых процентах):
от 0 до 90%, предпочтительно от 5 до 25%, в частности от 10 до 20%, воды;
от 0 до 10%, предпочтительно от 0 до 2%, в частности от 0 до 5%, жидкого смачивающего поверхностно-активного вещества;
от 0 до 20%, предпочтительно от 0 до 10%, в частности от 2 до 5%, пропенетранта;
от 0,0001 до 20%, предпочтительно от 0,025 до 10%, пероксида бензоила;
от 0,0001 до 20%, предпочтительно от 0,001 до 10%, ретиноида;
и жидкую фазу, содержащую рН-независимое гелеобразующее вещество и воду.
Водная фаза эмульсии согласно изобретению может содержать воду, цветочную воду, например васильковую воду, или термальную, или минеральную природную воду, которую, например, выбирают из воды Vittel, воды Vichy, воды Uriage, воды Roche Posay, воды Bourboule, воды Enghien-les-Bains, воды Saint Gervais-les-Bains, воды Neris-les-Bains, воды Allevard-les-Bains, воды Digne, воды Maiziures, воды Neyrac-les-Bains, воды Lons-le-Saunier, Eaux Bonnes, воды Rochefort, воды Saint Christau, воды Fumades и воды Tercis-les-Bains, воды Avne или воды Aix les Bains.
Указанная водная фаза может присутствовать в количестве от 10 до 90% мас. по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 20 до 80% мас.
Предпочтительная композиция согласно изобретению содержит в воде:
2,50% пероксида бензоила,
0,10% адапалена,
0,10% двунатриевой EDTA,
4,00% глицерина,
4,00% пропиленгликоля,
0,05% докузата натрия,
0,20% Poloxamer 124,
4,00% сополимера акрилоилдиметилтаурата натрия, изогексадекана и полисорбата 80,
гидроксид натрия в количестве, достаточном до рН 5.
Настоящее изобретение касается также описанной выше композиции в качестве лекарственного средства.
Изобретение касается также применения новой описанной выше композиции в косметике и дерматологии.
Объектом изобретения является также способ получения композиции типа водного геля, заключающийся в том, что получают активную фазу, водную фазу и гелеобразующую фазу при комнатной температуре (ТА), т.е. при температуре от 20 до 25°С, и содержащий следующие последовательные стадии:
а) получение водной фазы, содержащей воду и возможно хелатирующий агент и/или пропенетрант, и/или увлажнитель;
в) получение, при перемешивании, активной фазы, содержащей смесь в воде ретиноида, пероксида бензоила и возможно жидкого смачивающего поверхностно-активного вещества и/или пропенетранта;
с) введение активной фазы в водную фазу при перемешивании и
d) введение, при перемешивании, гелеобразующего вещества в смесь, полученную на стадии с).
В варианте осуществления способ получения гелевой водной композиции, включающий получение активной фазы, водной фазы и гелеобразующей фазы при комнатной температуре, содержит следующие последовательные стадии:
а) получение водной фазы, содержащей воду и возможно хелатирующий агент и/или пропенетрант, и/или увлажнитель;
в) получение, при перемешивании, двух активных фаз, одна из которых содержит смесь ретиноида в воде, вторая содержит смесь в воде пероксида бензоила и возможно жидкого смачивающего поверхностно-активного вещества и/или пропенетранта;
с) введение активных фаз в водную фазу при перемешивании и
d) введение, при перемешивании, гелеобразующего вещества в смесь, полученную на стадии с).
Оказалось, что получение водного геля одним из указанных способов имеет много преимуществ по сравнению с получением других уже известных водных гелей, в частности, в связи с тем, что оно является более простым и введение гелеобразующего средства в конце процесса позволяет получить наилучшую дисперсию частиц путем зацепления, эти гели могут также быть пленкообразующими и, следовательно, ограничивать кожное дыхание. В композиции по меньшей мере 80% числа частиц и предпочтительно по меньшей мере 90% числа частиц имеют диаметр меньше 25 мкм и по меньшей мере 99% числа частиц имеют диаметр меньше 100 мкм.
В связи с кератолитической, бактерицидной и противовоспалительной активностью пероксида бензоила и выраженной активностью ретиноидов в области клеточной дифференцировки и пролиферации, композиции согласно изобретению наиболее подходят для применения в следующих областях терапии:
1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации в связи с дифференцировкой и пролиферацией, в частности для лечения угрей обыкновенных юношеских, полиморфных, розовых, узелковокистозных, шаровидных, старческих угрей, вторичных угрей, например, провоцируемых солнцем, медикаментозного или профессионального происхождения, гнойничкового гидраденита,
2) для лечения других видов нарушений кератинизации, в частности ихтиозов, ихтиозоподобных состояний, болезни Дарье, ладонно-подошвенной кератодермии, лейкоплакии и лейкоплакиеподобных состояний, лишая кожи или слизистых оболочек (полости рта),
3) для лечения других дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации с воспалительным и/или иммуноаллергическим компонентом и, в частности, всех форм псориазов, независимо от того, являются ли они кожными, слизистых оболочек или ногтевыми, а также псориатического ревматизма или кожной атопии, такой как экзема или дыхательная атопия или гипертрофия десен; эти соединения можно также использовать при некоторых воспалительных заболеваниях, не связанных с нарушением кератинизации, таких как фолликулиты,
4) для лечения всех дермических или эпидермических пролифераций как доброкачественных, так и злокачественных, независимо от того, вызваны ли они вирусами, таких как обычные бородавки, плоские бородавки, контагиозный моллюск и напоминающая бородавку эпидермодисплазия, папилломатозы оральные и цветущие, и пролифераций, вызванных ультрафиолетовыми лучами в случае актинических кератозов,
5) для устранения или предупреждения старения кожи, вызванного солнечными лучами или возрастного происхождения, или для уменьшения пигментации, или всех патологий, связанных с возрастным или актиническим старением,
6) для лечения или предупреждения нарушений рубцевания, язв на коже, для предупреждения образования полос при растяжении кожи или чтобы способствовать рубцеванию,
7) для лечения нарушений функции выделения жира, таких как угревая гиперсеборея или обычная себорея,
8) для лечения любого кожного заболевания грибкового происхождения, например эпидермофитии стоп и многоцветного лишая,
9) для лечения дерматологических заболеваний с иммунологической компонентой,
10) для лечения повреждения кожи, вызванного УФ-облучением, и
11) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с воспалением или инфекцией тканей, окружающих фолликул волоса, вызванных, в частности, микробной колонизацией или инфекцией, например импетиго, себорейного дерматита, фолликулита, сикоза (sicosis barbae), или любого другого бактериального или грибкового происхождения.
Композиции согласно изобретению наиболее подходят для лечения или предупреждения обыкновенных угрей.
Объектом изобретения является также получение лекарственных препаратов для предупреждения или лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушениями дифференцировки и/или пролиферации клеток и/или кератинизации, а также получение лекарственных препаратов для предупреждения или лечения обыкновенных угрей.
Композиции согласно изобретению применяются также в области косметологии, в частности для обработки кожи, имеющей тенденцию к образованию угрей, для роста волос, против выпадения волос, для устранения жирного вида кожи или волос, для защиты от вредного воздействия солнечных лучей или для лечения сухости кожи, вызванной физиологическими причинами, для предупреждения и/или борьбы с возрастным или фотоиндуцированным старением кожи.
Композиции согласно изобретению могут также применяться для гигиены тела и волос.
Настоящее изобретение относится также к косметическому применению композиции согласно изобретению для обработки кожи, имеющей тенденцию к образованию угрей, для того, чтобы способствовать росту волос и препятствовать их выпадению, для устранения жирного вида кожи или волос, для защиты от вредного воздействия солнечных лучей или для лечения сухости кожи, вызванной физиологическими причинами, или для предупреждения и/или борьбы с возрастным или фотоиндуцированным старением кожи.
Приведенные ниже примеры состава композиций иллюстрируют композиции согласно изобретению, не ограничивая его объем. Приведены также примеры способов получения композиций согласно изобретению, не имеющие ограничительного характера, а также примеры, иллюстрирующие физическую и химическую устойчивость композиций.
I. Примеры состава композиций
В описанных ниже композициях (примеры 1-5) количества различных компонентов выражены в массовых процентах по отношению к общей массе композиции.
Пример 1
Фаза Компоненты %
активная Пероксид бензоила 5,00%
Адапален 0,10%
Дипропиленгликоль 4,00%
Очищенная вода 10%
Poloxamer 182 0,20%
     
водная Очищенная вода Количество, необходимое до 100%
Диоксид кремния 0,02%
Глицерин 2,00%
Микропористый материал 4,00%
     
гелеобразующая Полиакриламид/С13-14 Изопарафин/лаурет-7 3,50%
Пример 2
Фаза Компоненты %
активная Пероксид бензоила 5%
Адапален 0,10%
Очищенная вода 10,00%
Пропиленгликоль 2,00%
Poloxamer 124 0,20%
     
водная Очищенная вода Количество, необходимое до 100%
Двунатриевая EDTA 0,10%
Глицерин 4,00%
Пропиленгликоль 2,00%
Докузат натрия 0,05%
     
гелеобразующая Сополимер акрилоилдиметилтаурат натрия/изогексадекан/ полисорбат 80 4,00%
Пример 3
Фаза Компонент %
активная Пероксид бензоила 2,50%
Адапален 0,10%
Очищенная вода 10,00%
Пропиленгликоль 2,00%
Poloxamer 124 0,20%
     
водная Очищенная вода Количество, необходимое до 100%
Двунатриевая EDTA 0,10%
Глицерин 4,00%
Пропиленгликоль 2,00%
Докузат натрия 0,05%
     
гелеобразующая Сополимер акрилоилдиметилтаурат натрия/изогексадекан/ полисорбат 80 4,00%
     
Регулятор рН Гидроксид натрия Количество, необходимое для получения рН 5,00
Пример 4
Фаза Компоненты %
активная Пероксид бензоила 5,00%
Адапален 0,10%
Очищенная вода 10,00%
Пропиленгликоль 2,00%
Poloxamer 124 0,20%
     
водная Очищенная вода Количество, необходимое до 100%
Двунатриевая EDTA 0,10%
Глицерин 4,00%
Пропиленгликоль 2,00%
Натрия С14-16 олефинсульфонат 0,05%
     
гелеобразующая Сополимер PEG-150/децил/SMDI 3,50%
Пример 5
Фаза Компоненты %
Активная 1 Пероксид бензоила 2,5%
Очищенная вода 20,00%
Пропиленгликоль 1,00%
Poloxamer 124 0,10%
Активная фаза 2 Адапален 0,10%
Пропиленгликоль 1,00%
Poloxamer 124 0,10%
     
водная Очищенная вода Количество, необходимое до 100%
Двунатриевая EDTA 0,10%
Глицерин 4,00%
Пропиленгликоль 2,00%
Докузат натрия 0,05%
     
гелеобразующая Сополимер акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат 80 4,00%
     
Регулятор рН Гидроксид натрия Количество, необходимое для получения рН 5,00
II.Примеры способов получения
Пример 6
Приведенные примеры способов получения не имеют ограничительного характера.
Получение композиции из примера 3:
Проведение опыта Параметры
В химический стакан (Фаза 1) вводят:
- Очищенную воду
- Двунатриевый EDTA
- Глицерин		 Т°:ТА °С
Смеситель: Rayneri
Лопатка:дефлокуляционная
Перемешивание: 350 об/мин
Время: 10 мин
В дополнительный химический стакан вводят:
- Пропиленгликоль
- Докузат натрия
Осуществляют магнитное перемешивание до полного растворения докузата натрия		 Т°:ТА °С
Смеситель: перемешивающая пластина
Лопатка: якорь магнитной мешалки
Турбина: N.A
Время: 45 мин
Активная фаза: В дополнительный химический стакан соответствующего размера вводят:
- Пропиленгликоль (PG)
- Poloxamer 124
- очищенную волу
- Пероксид бензоила
- Адапален
Перемешивают с помощью Polytron до полного диспергирования активных веществ на водяной бане с холодной водой, чтобы не перегревать активные вещества 		Т°:ТА °С + водяная баня с холодной водой
Смеситель: диспергатор
Лопатка: Polytron
Перемешивание 9000 об/мин
Время: 30 мин
После полного растворения смеси докузат натрия + PG ее вводят в фазу 1. Затем вводят активную фазу при перемешивании с помощью Rayneri до получения однородной смеси. Т°:ТА °С
Смеситель: Rayneri
Лопатка: дефлокуляционная
Перемешивание: 450-500 об/мин
Время: 20 мин
На конечной стадии вводят:
- Simulgel 600
при перемешивании с помощью Rayneri в течение времени, необходимого для получения однородного конечного продукта.		 Т°:ТА °С
Смеситель: Rayneri
Лопатка: дефлокуляционная
Перемешивание:1000-1200 об/мин
Время: 25 мин
Нейтрализация: регулируют рН qs5,00+/-0,3 с помощью 10%-ного гидроксида натрия Т°:ТА °С
Смеситель: Rayneri
Лопатка: дефлокуляционная
Перемешивание:1000-1200 об/мин
Время: 25 мин
Получение композиции из примера 5:
Проведение опыта Параметры
В химический стакан (Фаза 1) вводят:
- Очищенную воду
- Двунатриевую EDTA
- Докузат натрия
- Пропиленгликоль
Осуществляют магнитное перемешивание до полного растворения докузата натрия		 Т°:ТА °С
Смеситель: Rayneri
Лопатка: дефлокуляционная
Перемешивание: 350 об/мин
Время: 50 мин
Затем вводят:
- Глицерин		 Т°:ТА °С
Смеситель: перемешивающая пластина
Лопатка: дефлокуляционная
Перемешивание: 350 об/мин
Время: 5 мин
Активная фаза 1: В дополнительный химический стакан соответствующего размера вводят:
- Пропиленгликоль (PG)
- Poloxamer 124
- Очищенную воду
- Пероксид бензоила
Перемешивают до полного диспергирования активных веществ на водяной бане с холодной водой, чтобы не перегревать активные вещества 		Т°:ТА °С + водяная баня с холодной водой
Лопатка: Ultra-Turrax
Перемешивание 13500 об/мин
Время: 30 мин
Активная фаза 2: В дополнительный химический стакан соответствующего размера вводят:
- Пропиленгликоль (PG)
- Poloxamer 124
- Адапален		 Т°:ТА °С + водяная баня с холодной водой
Лопатка: Ultra-Turrax
Перемешивание 9500 об/мин
Время: 15 мин
Вводят активную фазу 2 в водную фазу. Затем вводят активную фазу 1. Перемешивают с помощью Rayneri до получения однородной смеси Т°:ТА °С + водяная баня с холодной водой
Смеситель: Rayneri
Лопатка: дифлокуляционная
Перемешивание 300 об/мин
Время: 20 мин
На конечной стадии вводят:
- Simulgel 600
при перемешивании с помощью Rayneri в течение времени, необходимого для получения однородного конечного продукта.		 Т°:ТА °С
Смеситель: Rayneri
Лопатка: дефлокуляционная
Перемешивание: 680 об/мин
Время: 35 мин
Нейтрализация: регулируют рН qs5,00+/-0,3 с помощью 10%-ного гидроксида натрия Т°:ТА °С
Смеситель: Rayneri
Лопатка: дефлокуляционная
Перемешивание: 680 об/мин
Время: 25 мин
III. Исследование устойчивости
Пример 6: Физическая устойчивость композиции, измеряемая по порогу текучести (в Па/с-1)
Опыты проводили путем измерения вязкости с построением кривых, называемых реограммами, с помощью которых при данном градиенте скорости γ определяли касательное напряжение τ и при данном касательном напряжении τ определяли градиент скорости γ ("Initiation а la rhéologie" Gouarraze - Grossiord 1991, "La viscosité et la mésure dans les pharmacopées", L.Molle, Journal Pharma Belg. 1975, 30, 5-6, 597-619).
Порогом текучести называют силу, необходимую (минимальное касательное напряжение), чтобы преодолеть силы сцепления типа Ван-дер-Ваальса и вызвать текучесть.
Порог текучести (yield value τO) экстраполировали или визуально (ордината из реограмм) или путем вычисления (по математическим моделям).
Композиции использованных гелей
Водные гели на основе карбомера
Компоненты %
Очищенная вода Количество до 100%
Двунатриевая EDTA 0,10
Докузат натрия 0,05
Диоксид кремния (Aerosil 200) 0,02
Carboner (Carbopol 980) 0,85
Глицерин 4,00
Пропиленгликоль 4,00
Poloxamer 124 0,20
Микропористый материал на основе пероксида бензоила Количество до 2,5% ВРО
Адапален 0,10
Гидроксид натрия 10%-ный 2,00 количество, необходимое для получения рН 5
Водный гель на основе гидроксипропилцеллюлозы
Компоненты %
Очищенная вода Количество до 100%
Двунатриевая EDTA 0,10
Диоксид кремния (Aerosil 200) 0,02
Глицерин 4,00
Глина (Veegum K) 2,00
Ксантановая смола (Keltrol T) 0,50
Гидроксипропилцеллюлоза (Natrosol HHX) 1,50
Пропиленгликоль 4,00
Докузат натрия 0,05
Poloxamer 124 0,20
Микропористый материал на основе пероксида бензоила Количество до 2,5% ВРО
Адапален 0,10
  Пример 2 по изобретению Водный гель на основе карбомера Водный гель на основе гидроксипропилцеллюлозы и силиката алюминия и магния
Т° ТА Т 40°С ТА Т 40°С ТА Т 40°С
Т начальная 137 / 111 / 170  
Т 1 месяц 139 137 135 111 183 93
Т 2 месяца 147 121 / / 158 65
Т 3 месяца 149 127 100 76 147 34
ТА: комнатная температура
Т 40°С: хранение при 40°С
Порог текучести композиции согласно изобретению является стабильным во времени и устойчивым в отношении температуры по сравнению с двумя другими примерам водных гелей, вязкость которых быстро понижается во времени, а также при изменении температуры от комнатной до 40°С. Эти результаты показывают очень хорошую физическую устойчивость во времени композиции согласно изобретению по сравнению с известными композициями водных гелей.
Пример 7: Устойчивость пероксида бензоила во времени и в зависимости от температуры хранения, определяемая по количеству пероксида бензоила в композиции (в процентах)
Процентное содержание пероксида бензоила (ВРО), представленное ниже в таблицах, получают путем измерения концентрации пероксида бензоила йодометрией.
Надлежащее количество композиции растворяют сначала в очищенной воде, затем в ацетонитриле и подвергают воздействию раствора йодида калия.
При введении йодида калия происходит изменение белого цвета на коричневый, что указывает на присутствие пероксида бензоила в композиции.
Высвобожденный йод титруют раствором 0,1 н. тиосульфата натрия:
I2 +2Na2S2O3 2NaI+Na2S4O6
Процентное содержание пероксида бензоила в нижеследующей таблице соответствует процентному содержанию пероксида бензоила в продукте, измеренному по отношению к теоретическому введенному количеству.
  Пример 2 по изобретению Водный гель на основе карбомера Водный гель на основе гидроксипропилцеллюлозы и силиката алюминия и магния
Т° ТА Т 40°С ТА Т 40°С ТА Т 40°С
%ВРО
Т начальная		 100 / 94,3 / 101,7  
%ВРО
Т 1 месяц		 нет данных 102,5 95,7 90,3 / 94,9
%ВРО
Т 2 месяца		 нет данных 99,1 94,3 85,5 / 87,3
%ВРО
Т 3 месяца		 102,4 100,3 94 78,3 99,7 85,8
В композиции из примера 2 процентное содержание пероксида бензоила остается стабильным во времени и соответствует 100% также и при изменении температуры от комнатной до 40°С. Значительная часть пероксида бензоила, присутствующего в двух других примерах водных гелей из уровня техники, со временем разлагается.
Через 3 месяца можно наблюдать потерю пероксида бензоила до 6% при комнатной температуре и по меньшей мере 14% при Т 40°С.
Эти результаты показывают, что композиции согласно изобретению обеспечивают высокую устойчивость пероксида бензоила во времени даже при 40°С по сравнению с известными композициями.

Claims (19)

1. Композиция для использования в качестве лекарственного средства, содержащая в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один ретиноид, диспергированный пероксид бензоила и по меньшей мере одно рН-независимое гелеобразующее вещество, выбранное из полиакриламидов, акриловых полимеров с гидрофобными цепочками, модифицированных крахмалов и их смесей.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от 0,1 до 15% рН-независимого вещества.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что рН-независимым гелеобразующим веществом является полиакриламид.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от 0,0001 до 20% ретиноида.
5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ретиноидом является адапален.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от 0,0001 до 20% пероксида бензоила.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что пероксид бензоила находится в инкапсулированном или свободном состоянии.
8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит пропенетрант.
9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что она содержит от 0 до 20% пропенетранта.
10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит жидкое смачивающее поверхностно-активное вещество.
11. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что пропенетрантом является пропиленгликоль.
12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что она содержит от 0 до 10% жидкого смачивающего поверхностно-активного вещества.
13. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что жидким смачивающим поверхностно-активным веществом является полоксамер.
14. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в воде
2,50% пероксида бензоила,
0,10% адапалена,
0,10% двунатриевой EDTA,
4,00% глицерина,
4,00% пропиленгликоля,
0,05% докузата натрия,
0,20% Poloxamer 124,
4,00% сополимера акрилоилдиметилтаурата натрия, изогексадекана и полисорбата 80, гидроксид натрия в количестве, достаточном до рН 5.
15. Композиция по любому из пп.1-14 в качестве лекарственного средства.
16. Способ получения композиции по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии, осуществляемые при комнатной температуре
а) получение водной фазы, содержащей воду и возможно хелатирующий агент и/или пропенетрант и/или увлажнитель;
b) получение при перемешивании активной фазы, содержащей смесь в воде ретиноида, пероксида бензоила и возможно жидкого смачивающего поверхностно-активного вещества и/или пропенетранта;
c) введение активной фазы в водную фазу при перемешивании и
d) введение при перемешивании гелеобразующего вещества в смесь, полученную на стадии с).
17. Способ получения композиции по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии, осуществляемые при комнатной температуре
а) получение водной фазы, содержащей воду и возможно хелатирующий агент и/или пропенетрант и/или увлажнитель;
в) получение при перемешивании двух активных фаз, одна из которых содержит смесь ретиноида в воде, вторая содержит смесь в воде пероксида бензоила и возможно жидкого смачивающего поверхностно-активного вещества и/или пропенетранта;
c) введение активных фаз в водную фазу при перемешивании и
d) введение при перемешивании гелеобразующего вещества в смесь, полученную на стадии с).
18. Применение композиции по любому из пп.1-15 для получения фармацевтического препарата, предназначенного для лечения или предупреждения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением дифференцировки и/или пролиферации клеток и/или кератинизации, содержащего от 0,0001 до 20% ретиноида и от 0,0001 до 20% пероксида бензоила.
19. Применение композиции по любому из пп.1-15 для получения фармацевтического препарата, предназначенного для лечения или предупреждения обыкновенных угрей, содержащего от 0,0001 до 20% ретиноида и от 0,0001 до 20% пероксида бензоила.
RU2004122429/15A 2001-12-21 2002-12-09 Гель, содержащий по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила RU2320327C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0116747 2001-12-21
FR0116747A FR2833841B1 (fr) 2001-12-21 2001-12-21 Gel comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzoyle

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004122429A RU2004122429A (ru) 2005-03-20
RU2320327C2 true RU2320327C2 (ru) 2008-03-27

Family

ID=8870899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004122429/15A RU2320327C2 (ru) 2001-12-21 2002-12-09 Гель, содержащий по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1458369B1 (ru)
JP (2) JP4889922B2 (ru)
KR (1) KR101014586B1 (ru)
CN (1) CN1329025C (ru)
AR (1) AR038026A1 (ru)
AT (1) ATE347354T1 (ru)
AU (2) AU2002364437B2 (ru)
BR (1) BRPI0214264B8 (ru)
CA (1) CA2466321C (ru)
CY (1) CY1107583T1 (ru)
DE (2) DE60216634T2 (ru)
DK (1) DK1458369T3 (ru)
ES (1) ES2275948T3 (ru)
FR (2) FR2833841B1 (ru)
HU (1) HU230439B1 (ru)
MX (1) MXPA04005918A (ru)
PL (1) PL220838B1 (ru)
PT (1) PT1458369E (ru)
RU (1) RU2320327C2 (ru)
SI (1) SI1458369T1 (ru)
WO (1) WO2003055472A1 (ru)
ZA (1) ZA200403759B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2588492C2 (ru) * 2009-12-10 2016-06-27 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент Новые производные пероксида, способ их получения и их применение в медицине и косметике для лечения или профилактики угрей у человека

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7820186B2 (en) 2001-12-21 2010-10-26 Galderma Research & Development Gel composition for once-daily treatment of common acne comprising a combination of benzoyl peroxide and adapalene and/or adapalene salt
FR2833841B1 (fr) * 2001-12-21 2005-07-22 Galderma Res & Dev Gel comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzoyle
EP1813312A3 (en) * 2002-09-05 2010-03-24 Galderma Research & Development Depigmenting composition for the skin comprising adapalene and at least one depigmenting agent
US7544674B2 (en) 2002-10-25 2009-06-09 Galderma S.A. Topical skin care composition
MX2007005449A (es) * 2004-11-09 2007-12-07 Imaginative Res Associates Inc Soluciones de retinoides y formulaciones preparadas a partir de las mismas.
WO2007015243A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Sol-Gel Technologies Ltd. Metal oxide coating of water insoluble ingredients
FR2889662B1 (fr) * 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
EP1926484A2 (en) * 2005-09-02 2008-06-04 Galderma Research & Development Depigmenting composition for the skin, comprising adapalene, at least one depigmenting agent and at least one anti-inflammatory agent
FR2890314B1 (fr) * 2005-09-02 2009-03-20 Galderma Res & Dev Compositiondepigmentante de la peau comprenant de l'adapalene au moins un agent depigmentant et au moins un agent anti-inflammatoire
US8158109B2 (en) 2006-03-31 2012-04-17 Stiefel Research Australia Pty Ltd Foamable suspension gel
FR2901139B1 (fr) * 2006-05-17 2009-03-20 Galderma Res & Dev S N C Snc Compositions comprenant au moins un derive de l'acide naphtoique et du peroxyde de benzoyle, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations
JP5317968B2 (ja) * 2006-07-13 2013-10-16 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント レチノイドと過酸化ベンゾイルとを含む組成物
FR2903603B1 (fr) * 2006-07-13 2009-03-20 Galderma Res & Dev S N C Snc Combinaison d'adapalene et de peroxyde de benzole dans le traitement de l'acne
US8080537B2 (en) 2006-07-13 2011-12-20 Galderma Research & Development Combinations of adapalene and benzoyl peroxide for treating acne lesions
FR2903604B1 (fr) * 2006-07-13 2008-09-05 Galderma Res & Dev S N C Snc Composition comprenant un retinoide et du peroxyde de benzoyle
FR2909000B1 (fr) * 2006-11-28 2009-02-06 Galderma Res & Dev S N C Snc Compositions comprenant du peroxyde de benzoyle, au moins un derive de l'acide naphtoique et au moins un compose de type polymeres de polyurethane ou des derives de celui-ci, et leurs utilisations.
FR2910321B1 (fr) * 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) * 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
AR065085A1 (es) 2007-01-30 2009-05-13 Galderma Res & Dev Metodo para tratamiento prolongado del acne vulgaris
ES2912051T3 (es) * 2007-02-01 2022-05-24 Sol Gel Tech Ltd Composiciones para aplicación tópica que comprenden un peróxido y retinoide
EP1967180A1 (de) * 2007-03-06 2008-09-10 Almirall Hermal GmbH Topische Zusammensetzung enthaltend einen Retinoid-Rezeptor-Agonist
FR2916966B1 (fr) * 2007-06-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un compose retinoide, un compose anti-irritant et du peroxyde de benzoyle, et leurs utilisations
FR2916975B1 (fr) * 2007-06-11 2009-09-04 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un compose retinoide, un compose anti-irritant et du peroxyde de benzoyle, et leurs utilisations
EP2065032A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-03 Galderma Research & Development A method for producing adapalene gels
MX2010005516A (es) * 2007-11-30 2010-06-02 Galderma Res & Dev Composiciones que comprenden al menos un derivado del acido naftoico, de peroxido de benzoilo y al menos un agente filmogeno.
MX2010013152A (es) 2008-06-05 2011-05-02 Dow Pharmaceutical Sciences Formulaciones farmaceuticas topicas que contienen una baja concentracion de peroxido de benzoilo en suspension en agua y un solvente organico miscibe en agua.
NZ717641A (en) 2008-11-07 2017-09-29 Klox Tech Inc Combination of an oxidant and a photoactivator for the healing of wounds
CN102686208A (zh) 2009-10-07 2012-09-19 塔格拉生物科技有限公司 包含过氧化苯甲酰的微胶囊和包含所述微胶囊的局部用组合物
RU2572693C2 (ru) * 2009-10-21 2016-01-20 Дау Фармасьютикал Сайенсиз, Инк. Способ смачивания порошка, содержащего пероксид бензоила
MX2012008871A (es) 2010-02-09 2012-08-31 Galderma Res & Dev Composicion dermatologica que comprende combinacion de adapaleno y peroxido de benzoilo para el tratamiento del acne en poblacion no caucasica con reduccion de hiperpigmentacion post-inflamatoria.
FR2969492B1 (fr) * 2010-12-23 2013-07-05 Galderma Res & Dev Mousses dermatologiques obtenues a partir d'un gel ou d'une suspension contenant de l'adapalene
FR2969491B1 (fr) * 2010-12-23 2013-07-12 Galderma Res & Dev Mousses dermatologiques obtenues a partir d'un gel ou d'une suspension contenant une combinaison d'adapalene et de bpo
US8563535B2 (en) 2011-03-29 2013-10-22 Kamal Mehta Combination composition comprising benzoyl peroxide and adapalene
CA2870690A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Galderma Research & Development Treatment of preadolescent moderate acne vulgaris
EP2919747B1 (en) * 2012-11-13 2018-10-03 Galderma S.A. Bpo wash gel composition
US9687465B2 (en) 2012-11-27 2017-06-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
JP2017500328A (ja) 2013-12-19 2017-01-05 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 重度のざ瘡に関連した疾患を処置する治療レジメン
SG10202100745QA (en) 2014-04-01 2021-02-25 Galderma Res & Dev Combination of adapalene and benzoyl peroxide for treating acne scars
RU2017105074A (ru) 2014-07-25 2018-08-27 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент Комбинация адапалена и бензоилпероксида для лечения тяжелой формы акне
US20180235924A1 (en) * 2015-08-20 2018-08-23 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for topical application comprising benzoyl peroxide and adapalene
WO2018080284A1 (ko) * 2016-10-31 2018-05-03 (주)동구바이오제약 여드름 치료용 약물의 생체이용률을 증진시키는 약학적 조성물
CN106729722B (zh) * 2016-11-21 2020-05-12 成都山信药业有限公司 一种制备稳定复方制剂的方法及复方制剂
CN113924144A (zh) * 2019-04-04 2022-01-11 高德美控股有限公司 一种异丙基碳酸酯过氧化苯甲酰合成物及使用方法
WO2023112664A1 (ja) * 2021-12-14 2023-06-22 ロート製薬株式会社 過酸化ベンゾイルを含有する医薬外用組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2378523A1 (fr) * 1977-01-26 1978-08-25 Grupper Charles Medicament pour le traitement de l'acne
US4189501A (en) * 1977-10-07 1980-02-19 A. H. C. Pharmacal, Inc. Composition and method for the treatment of acne
LU85849A1 (fr) * 1985-04-11 1986-11-05 Cird Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
US4792452A (en) * 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
FR2628319B1 (fr) * 1988-03-09 1990-12-07 Oreal Compositions pharmaceutiques et cosmetiques a base de peroxyde de benzoyle et de sels d'ammonium quaternaires
WO1993007856A1 (en) * 1991-10-16 1993-04-29 Richardson-Vicks, Inc. LOW pH AQUEOUS COSMETIC GEL CONTAINING NON-IONIC POLYACRYLAMIDE DERIVATIVES
US5470884A (en) * 1994-05-19 1995-11-28 Procter & Gamble Anti-acne compositions
FR2787322B1 (fr) * 1998-12-18 2002-10-18 Galderma Res & Dev Emulsion huile-dans-eau comprenant un agent actif micronise et un systeme emulsionnant approprie
JP2003525873A (ja) * 1999-12-20 2003-09-02 ヘンケル・コマンディットゲゼルシャフト・アウフ・アクチエン タブレット化増粘系
FR2833841B1 (fr) * 2001-12-21 2005-07-22 Galderma Res & Dev Gel comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzoyle

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bershard S.Y. The modern age of acne therapy: a review of current treatment options. Mt Sinai J Med. 2001 Sep-Oct; 68 (4-5):279-86. Review. Entrez PubMed [on line] PMID: 11514915 [найдено 15.11.2006]. *
Грэхам-Смит Д.Г. и др. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. - М.: Медицина, 2000, с.25, 136-137. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2588492C2 (ru) * 2009-12-10 2016-06-27 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент Новые производные пероксида, способ их получения и их применение в медицине и косметике для лечения или профилактики угрей у человека

Also Published As

Publication number Publication date
PL220838B1 (pl) 2016-01-29
DE122008000041I1 (de) 2008-11-20
PL372270A1 (en) 2005-07-11
JP2011037904A (ja) 2011-02-24
ATE347354T1 (de) 2006-12-15
KR20050016290A (ko) 2005-02-21
ES2275948T3 (es) 2007-06-16
FR08C0024I2 (ru) 2009-11-20
ZA200403759B (en) 2005-11-30
AU2008246274B2 (en) 2011-05-19
CN1607946A (zh) 2005-04-20
FR08C0024I1 (ru) 2008-07-18
WO2003055472A1 (fr) 2003-07-10
FR2833841B1 (fr) 2005-07-22
HU230439B1 (hu) 2016-06-28
KR101014586B1 (ko) 2011-02-16
AU2002364437B2 (en) 2008-08-21
RU2004122429A (ru) 2005-03-20
JP5478468B2 (ja) 2014-04-23
DE60216634T2 (de) 2007-09-27
MXPA04005918A (es) 2004-11-01
AR038026A1 (es) 2004-12-22
JP2005513146A (ja) 2005-05-12
PT1458369E (pt) 2007-03-30
HUP0500006A2 (en) 2006-08-28
CA2466321A1 (fr) 2003-07-10
EP1458369A1 (fr) 2004-09-22
DE60216634D1 (de) 2007-01-18
CY1107583T1 (el) 2013-03-13
BR0214264A (pt) 2004-09-21
BRPI0214264B1 (pt) 2017-04-18
FR2833841A1 (fr) 2003-06-27
DK1458369T3 (da) 2007-04-10
HUP0500006A3 (en) 2009-09-28
CA2466321C (fr) 2011-11-08
JP4889922B2 (ja) 2012-03-07
BRPI0214264B8 (pt) 2021-05-25
EP1458369B1 (fr) 2006-12-06
AU2008246274A1 (en) 2008-12-11
SI1458369T1 (sl) 2007-04-30
AU2002364437A1 (en) 2003-07-15
CN1329025C (zh) 2007-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2320327C2 (ru) Гель, содержащий по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила
US8936800B2 (en) Gel composition for treatment of common acne comprising a combination of benzoyl peroxide and adapalene and/or adapalene salt
RU2457823C2 (ru) Крем-гель, содержащий по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила
RU2454989C2 (ru) Эмульсия, содержащая по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила
JP5666654B2 (ja) レチノイドと過酸化ベンゾイルとを含む組成物
PT1464321E (pt) Composição de coloração para matérias ceratínicas humanas compreendendo um corante fluorescente e um silicone aminado, processo e utilização