KR20050016290A

KR20050016290A - 하나 이상의 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 겔

Info

Publication number: KR20050016290A
Application number: KR10-2004-7008461A
Authority: KR
Inventors: 오르소니상드린; 윌콕스나딸리
Original assignee: 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트,에스.엔.씨.
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-09
Publication date: 2005-02-21
Also published as: ZA200403759B; PL372270A1; ES2275948T3; FR08C0024I2; HUP0500006A3; BR0214264A; JP2005513146A; AU2008246274B2; EP1458369A1; PT1458369E; DE60216634D1; AU2008246274A1; AR038026A1; EP1458369B1; CA2466321C; AU2002364437B2; DE122008000041I1; HU230439B1; AU2002364437A1; BRPI0214264B1

Abstract

본 발명은, 생리학적으로 허용가능한 매질에서, 하나 이상의 레티노이드, 분산된 벤조일 퍼옥시드 및 하나 이상의 pH-독립성 겔화제를 포함하는 조성물, 이의 제조 방법 및 미용 또는 피부학에서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

하나 이상의 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 겔{GEL COMPRISING AT LEAST A RETINOID AND BENZOYL PEROXIDE}

본 발명은, 생리학적으로 허용가능한 매질에서, 하나 이상의 레티노이드, 분산된 벤조일 퍼옥시드 및 하나 이상의 pH-독립성 겔화제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

몇몇 종류의 활성 주성분의 사용은, 특히 피부학적 질환 치료용으로, 종종 사용되는 치유 도구이다.

구체적으로, 피부염의 치료에서 코르티코스테로이드, 예를 들어, 히드로코르티손, 미코나졸 또는 베타메타손 발레레이트, 안티히스타민(예. 미졸라스틴) 및/또는 각질용해제, 예를 들어 살리실산을 사용하는 것이 공지된 실용이다. 다양한 항진균제, 예를 들어 알릴아민 유도체, 트리아졸, 항박테리아제 또는 항균제, 예를 들어 항생물질, 퀴놀론 및 이미다졸이 또한 피부학적 질병의 치료에서 일상적으로 조합되고 있다. 퍼옥시드, D 비타민 및 레티노이드가 또한 피부 또는 점막과 연관된 다양한 병리, 특히 좌창의 국소 치료에 대해 기재되고 있다.

몇몇의 국부 치료제(항생제, 레티노이드, 퍼옥시드 및 아연)의 조합물이 또한 피부학에서 사용되어 활성 성분의 효능을 증가시키고 이의 독성을 감소시키고 있다(Cunliffe W.J., J.Dermatol. Treat., 2000, 11 (suppl2), pp. 13-14).

다양한 피부학적 제품의 다중 적용은 환자에게 상대적으로 성가시고 제한적일 수 있다.

양호한 미용학적 유용성을 제공하고, 환자가 즐거워하는 단일 적용 및 사용을 하는, 안정한 조성물에서 피부학적 징후에 효과적인 새로운 치료법을 얻기 위한 탐구 가치가 이와 같이 인정될 수 있다.

당업자에 제안되는 치료법의 상기 진용 중에서, 동일 조성물에서, 벤조일 퍼옥시드와 레티노이드를 조합시키도록 연구자를 장려하는 것은 없었다.

그러나, 상기 조성물의 배합은 몇몇 문제점을 노출시킨다.

먼저, 벤조일 퍼옥시드의 효능은 피부와 접촉되도록 배치되는 경우 이의 분해와 연관된다. 구체적으로, 목적 효과를 초래하는 것은 상기 분해 동안 제조되는 유리 라디칼의 산화 특성이다. 그래서, 벤조일 퍼옥시드의 최적 효능을 유지시키기 위해, 사용 전에, 즉 저장 동안, 이의 분해를 예방하는 것이 중요하다.

벤조일 퍼옥시드는, 완성품에서 배합을 어렵게 만드는, 불안정한 화학적 화합물이다.

벤조일 퍼옥시드의 가용성 및 안정성은 첼퀴스트(Chellquist) 등에 의해 에탄올, 프로필렌 글리콜 및, 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400) 과 물의 다양한 혼합물에서 연구되었다 (Chellquist E.M. and Gorman W.G., Pharm. Res., 1992, Vol 9: 1341-1346).

벤조일 퍼옥시드는, 하기 표에서 나타낸 바와 같이, PEG400 및 에탄올에서 특히 가용성이다:

용매	벤조일 퍼옥시드 가용성 (mg/g)
PEG 400	39.6
에탄올	17.9
프로필렌 글리콜	2.95
프로필렌 글리콜/물(75:25)	0.36
글리세롤	0.15
물	0.000155

상기 문헌에는 더욱이 벤조일 퍼옥시드의 안정성이 배합물의 화학적 조성 및 저장 온도에 의해 크게 영향을 받는 것으로 언급되고 있다. 벤조일 퍼옥시드는 이의 퍼옥시드 결합의 불안정성으로 인해 극히 반응성이고 저온의 용액에서 분해된다.

저자는 그래서 용액내 벤조일 퍼옥시드가 용매의 형태 및 이의 농도의 함수로서 연구된 전체 용매에서 다소 빨리 분해됨을 언급한다.

PEG 400 (0.5 mg/g), 에탄올 및 프로필렌 글리콜에서 벤조일 퍼옥시드에 대한 분해 시간은 개별적으로 40 ℃ 에서 1.4, 29 및 53 일이다.

상기 분해로 인해 판매를 위한 제품을 제조하지 못한다.

더욱이 벤조일 퍼옥시드가 서스펜션(즉 분산된 형태)인 경우 물 및 프로필렌 글리콜에서 더욱 안정한 것은, 이것이 상기 용매에서 90일 동안 저장 후에 분해되지 않기 때문이라는 것이 공지되어 있다.

그래서, 용액내 벤조일 퍼옥시드의 신속한 불안정성 문제점을 제한시키기 위해, 벤조일 퍼옥시드를 분산된 형태로 배합하는 것이 유리함을 발견하였다. 그러나, 상기 형태의 배합물이 완전히 만족스럽지 않은 것은 완제품에서 벤조일 퍼옥시드의 분해가 여전히 관찰되기 때문이다.

벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드 모두를 포함하는 조성물의 제조에서 극복되어야 하는 또다른 난점은 대부분의 레티노이드가 자연 산화, 가시광선 및 자외선에 특히 민감하다는 것이고, 벤조일 퍼옥시드가 강 산화제이기 때문에, 동일 배합물내 상기 화합물의 화학적 혼화성은 물리적 및 화학적 안정성 면에서 다수의 문제점을 노출시킨다는 것이다.

2가지 레티노이드의 안정성 연구를, 2 개의 상품, 레티노이드를 함유하는 상품(트레티노인(tretinoin) 또는 아다팔렌(adapalene)) 및 벤조일 퍼옥시드 기재 상품을 조합시킴으로써, 수행하였다(B. Martin 등, Br.J.Dermatol. (1998) 139, (suppl. 52), 8-11).

벤조일 퍼옥시드에 기재하는 배합물의 존재로 산화 민감성 레티노이드는 매우 신속하게 분해된다 : 50 % 의 트레티노인이 2 시간 내에 분해되고, 95 % 가 24 시간 내에 분해되는 것으로 측정된다. 레티노이드가 아다팔렌인 조성물에서, 아다팔렌의 분해는 24 시간이 지나서도 측정되지 않았다. 상기 연구는 벤조일 퍼옥시드가 분해되고 산화 민감성 레티노이드를 경시적으로 분해시키며, 점차적으로 벤조산을 완성품속에 방출시킴을 확인시킨다.

대조적으로, 접촉 배치된 2 개의 조성물의 물리적 안정성에 관해, 또는 2 개의 활성 주성분을 동일한 조성물에서 조합시킴으로써 최종적으로 수득될 수 있는 치료적 활성에 대해 어떠한 조짐을 보이지 않았다.

겔 형태의 안정한 조성물을 수득하기 위해 상기 2 개의 활성제를 조합하기 위한 장려가 없었고, 벤조일 퍼옥시드의 존재가 상기 형태의 조성물을 화학적 및 물리적으로 탈안정화시킨다는 것이 통상 공지였음을 제공한다.

현재, 벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드의 분해가 바람직하지 않은 것은 이것이 이들을 함유하는 조성물의 효능을 손상시키기 때문임이 명백하다.

더욱이, 특히 약학적 또는 미용학적 조성물인 경우, 완성품은 이의 약학적 또는 미용학적 품질을 개별적으로 확보하기 위해 정밀한 물리화학적 특징을 이의 저장 수명 내내 유지시켜야 한다. 상기 특징 중에서, 유동학적 특성을 유지시키는 것이 필요하다. 이들은 적용 동안 조성물의 거동 및 질감, 뿐만 아니라 활성 성분의 방출 특성 [1998 SFSTP Commission Report] 및, 활성 성분이 내부에 분산된 형태로 존재하는 경우 생성물의 균질성을 규정한다.

특히, 벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드의 겔 형태의 배합물이 국소 치료, 예컨대 좌창의 치료에 유리한 것은, 특히 피부 상에 남겨지는 지성감(greasy feel)을 피하기 때문이다.

겔 형태인 경우, 벤조일 퍼옥시드를 특히 포함하는 조성물의 제조에서 극복되어야 할 또다른 난점은 겔화제가 벤조일 퍼옥시드의 분해 동안 방출되는 벤조산에 의해 탈안정화되는 것이다.

구체적으로, 상기 조성물을 벤조일 퍼옥시드와 배합하는데 가장 일반적으로 사용되는 증점제는 아크릴산 중합체(카르보머(Carbomer)) 및 셀룰로오스 단독 또는 실리케이트와 조합된 셀룰로오스이다.

현재, 수성 겔 형태의 조성물에서 카르보머의 사용은 벤조일 퍼옥시드의 화학적 안정성 면에서 또는 유동학적 안정성 면에서 양호한 결과를 제공하지 못한다. 볼링거(Bollinger)(Bollinger, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, vol 5) 에 의해 기재된 바와 같이, 5 % 내지 20 % 의 벤조일 퍼옥시드가 사용된 카르보머의 중성화제에 따라 40 ℃ 에서 2 개월 후에 손실됨을 관찰하였다. 더욱이, 벤조산의 방출은 카르보머를 해중합시키고, 상을 분리시킬 수 있는 점성을 저하시킨다.

히드록시프로필셀룰로오스 및 알루미늄 마그네슘 실리케이트의 혼합물로 이루어진 다른 겔에서, 경시적 점성 저하가 또한 관찰되고, 완성품에서 분산액의 서스펜션 및 이질성으로서 활성제를 침강시킨다.

벤조일 퍼옥시드 겔의 상기 불안정성은 이들의 효능 및 이들의 미용학적 유용성을 손상시킨다.

그래서 벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드를 함유하는 물리적으로 안정한 겔화된 조성물이 더욱 요구된다.

출원인은, 현재, 놀랍게도, 상기 요구를 만족시키고, 분산, 유리(free) 또는 캡슐화 벤조일 퍼옥시드, 하나 이상의 레티노이드 및, 양호한 물리적 안정성을 갖는, 즉 경시적으로 그리고 4 내지 40 ℃ 의 온도에서 점성 저하를 나타내지 않으며, 2 개의 활성제(벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드)의 양호한 화학적 안정성을 유지시키는, 즉 경시적으로 그리고 4 내지 40 ℃ 의 온도에서 활성제의 분해가 관찰되지 않는 pH-독립성 겔화제를 포함하는 조성물을 제조하였다.

본 출원인은 또한, 놀랍게도, 활성 주성분의 전체 분산액을 특정 제조 방법에 따라 수득할 수 있음을 발견하였다.

열 없이 수행되는 상기 제조 방법은 조성물내 2 개의 활성제의 최적 입자 크기 및 균일한 분산액을 수득할 수 있으며, 동시에 생성물의 물리적 안정성을 확보할 수 있다.

본 발명은 그래서, 생리학적으로 허용가능한 매질에서, 하나 이상의 레티노이드, 분산된 벤조일 퍼옥시드 및 하나 이상의 pH-독립성 겔화제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 수성 겔의 형태이다.

용어 "수성 겔" 은, 수상에서, 콜로이드성 서스펜션으로부터 형성되는 점탄성 덩어리(겔화제)를 함유하는 조성물을 의미한다.

표현 "pH-독립성 겔화제" 는, 심지어 벤조일 퍼옥시드에 의해 벤조산의 방출로 인한 pH 변화의 영향 하에서조차, 서스펜션에서 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드를 유지시키는데 충분한 점성을 조성물에 제공할 수 있는 겔화제를 의미한다.

언급될 수 있는 비제한 예는 폴리아크릴아미드 패밀리의 겔화제, 예컨대 SEPPIC 사에 의해 Simulgel 600 명칭으로 시판되는 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리소르베이트 80 의 혼합물, 폴리아크릴아미드/이소파라핀 C13-14/라우레트-7의 혼합물, 예컨대 SEPPIC 사에 의해 Sepigel 305 명칭으로 시판되는 생성물, 소수성 사슬에 커플링되는 아크릴성 중합체의 패밀리, 예컨대 Aculyn 44 명칭으로 시판되는 PEG-150/데실/SMDI 공중합체(프로필렌 글리콜(39 %) 및 물(26 %) 의 혼합물에서 35 중량% 의, 성분으로서, 150 또는 180 몰의 에틸렌 옥시드, 데실 알콜 및 메틸렌비스(4-시클로헥실 이소시아네이트)(SMDI)를 함유하는 폴리에틸렌 글리콜을 적어도 포함하는 중축합물), 변성 전분의 패밀리, 예컨대 Structure Solanace 명칭으로 시판되는 변성 감자 전분, 또는 이들이 혼합물을 포함한다.

바람직한 겔화제는 폴리아크릴아미드 패밀리, 예컨대 Simulgel 600 또는 Sepigel 305, 또는 이들의 혼합물로부터 유도된다.

상기 기재된 바와 같은 겔화제를 0.1 % 내지 15 % 범위, 더욱 바람직하게는 0.5 % 내지 5 % 범위의 바람직한 농도에서 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 레티노이드를 함유한다.

용어 "레티노이드" 는 RAR 및/또는 RXR 수용체에 결합하는 임의 화합물을 의미한다.

바람직하게는, 레티노이드는 특허 출원 EP 0 199 636 에 기재된 바와 같은 벤조나프탈렌 레티노이드의 패밀리로부터 선택된 화합물이다. 특히, 아다팔렌 그리고 또한 이의 전구체 및/또는 유도체가 바람직할 것이다.

표현 "레티노이드 전구체" 는 밀접한 생물학적 전구체 또는 이의 기질, 그리고 또한 이의 화학적 전구체를 의미한다.

표현 "레티노이드 유도체" 는 이의 물질 대사적 유도체 및 이의 화학적 유도체를 모두 의미한다.

기타 레티노이드를 하기 특허 또는 특허 출원에 기재된 것으로부터 선택할 수 있다: US 4,666,941, US 4,581,380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348, EP 0 325 540, EP 0 359 621, EP 0 409 728, EP 0 409 740, EP 0 552 282, EP 0 584 191, EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 553, EP 0 679 628, EP 0 679 631, EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928, EP 0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 740 937, EP 0 776 885, EP 0 776 881, EP 0 823 903, EP 0 832 057, EP 0 832 081, EP 0 816 352, EP 0 826 657, EP 0 874 626, EP 0 934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP 0 905 118, EP 0 947 496, WO 98/56783, WO 99/10322, WO 99/50239, WO 99/65872.

물론, 본 발명에 따른 조성물에서, 2개의 활성제, 벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드의 양은 선택된 조합 및 그래서 특히 당해 레티노이드 및 목적 치료의 품질에 의존할 것이다.

바람직한 레티노이드 농도는 조성물의 총 중량에 대해 0.0001 중량% 내지 20 중량% 이다.

벤조일 퍼옥시드가 또한 유리 형태 또는 임의 다공성 지지체 상에 또는 속에 흡수된 형태의 캡슐화된 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 다공성 미소구체로 이루어진 중합체 시스템에서 캡슐화된 벤조일 퍼옥시드, 예컨대, Advanced Polymer System 사에 의해 Microsponges P009A Benzoyl peroxide 명칭으로 시판되는 마이크로스폰지일 수 있다.

중요도를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 조성물의 총 중량에 대해 0.0001 중량% 내지 20 중량% 의 벤조일 퍼옥시드 및 0.0001 중량% 내지 20 중량% 의 레티노이드, 바람직하게는, 개별적으로, 조성물의 총 중량에 대해 0.025 중량% 내지 10 중량% 의 벤조일 퍼옥시드 및 0.001 중량% 내지 10 중량% 의 레티노이드를 함유한다.

예를 들어, 좌창의 치료용 조성물에서, 벤조일 퍼옥시드는 바람직하게는 조성물의 총 중량에 대해, 2 중량% 내지 10 중량%, 더욱 특히 2.5 중량% 내지 5 중량% 범위의 농도로 사용된다. 레티노이드에 대해, 조성물의 총 중량에 대해 통상 0.05 중량% 내지 1 중량% 범위의 농도로 상기 형태의 조성물에서 사용된다.

유리하게는, 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드의 입자 크기는 입자의 수치 면에서 80 % 이상, 바람직하게는 입자의 수치 면에서 90 % 이상이 25 ㎛ 미만의 직경을 갖고 입자의 수치 면에서 99 % 이상이 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 정도이다.

본 발명에 있어서, 벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드를 함유하는 겔은 유리하게는 적어도 물을 포함하고 또한 예비침투제 및/또는 액체 보습 계면활성제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량에 대해, 0 중량% 내지 20 중량% 범위, 더욱 바람직하게는 2 중량% 내지 6 중량% 범위의 바람직한 농도로 하나 이상의 예비침투제를 함유할 수 있다. 이들은 일반적으로 사용된 백분율로 활성제를 용해시키지 않아야 하고, 벤조일 퍼옥시드에 해로운 임의 발열 반응을 야기시키지 않아야 하고, 활성제의 만족스런 분산에 일조해야 하고, 소포 특성을 가져야 한다. 바람직하게 사용되는 예비침투제 중에, 하기 열거가 제한됨이 없이, 화합물 예컨대 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트, 라우로글리콜 및 에톡시디글리콜이 있다.

특히 바람직한 예비침투제는 프로필렌 글리콜이다.

유리하게는, 본 발명에 따른 조성물은 또한 하나 이상의 액체 보습 계면활성제를 0 내지 10 % 범위, 더욱 바람직하게는 0.1 % 내지 2 % 범위의 바람직한 농도로 함유할 수 있다. 보습력은 액체가 표면 상에 확산하는 경향이다.

이들은 바람직하게는 7 내지 9 의 HLB (친수성 - 친유성 균형) 값을 갖는 계면활성제, 또는 비이온성 계면활성제 예컨대 폴리옥시에틸렌화 및/또는 폴리옥시프로필렌화 공중합체이다. 이들은 가열시킬 필요 없이 조성물 속에 용이하게 혼입되기 위해 액체이어야 한다.

바람직하게는 사용되는 보습제 중에, 하기 열거에 제한됨이 없이, 폴록사머(Poloxamer) 패밀리의 화합물, 더욱 특히 폴록사머 124 및/또는 폴록사머 182 가 있다.

특히 바람직한 액체 보습 계면활성제는 폴록사머 124 이다.

조성물은 또한 미용 또는 제약 분야에서 통상 사용되는 임의 첨가제, 예컨대 격리제, 산화방지제, 선스크린제, 보존제, 충전제, 전해질, 습윤제, 착색제, 일반 무기 또는 유기 산 또는 염기, 방향제, 에센셜 오일, 미용학적 활성제, 보습제, 비타민, 필수 지방산, 스핑고리피드, 셀프태닝 화합물 예컨대 DHA, 및 칼멘트(calmant) 및 피부용 보호제 예컨대 알란토인을 포함할 수 있다. 물론, 당업자는 신중하게 이것 또는 이것들의 임의 첨가 화합물(들), 및/또는 이의 양을 선택하여, 본 발명에 따른 조성물의 유리한 특성에 불리하게 영향을 미치거나, 실질적으로 불리한 영향을 미치지 않도록 한다.

상기 첨가제가 조성물의 총 중량에 대해 0 내지 20 중량% 분율로 조성물에 존재할 수 있다.

언급될 수 있는 격리제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 및 또한 이의 유도체 또는 염, 디히드록시에틸글리신, 시트르산 및 타르타르산, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

언급될 수 있는 보존제의 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 페녹시-에탄올, 벤질 알콜, 디아졸리디닐우레아 및 파라벤, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

언급될 수 있는 습윤제의 예는 글리세롤 및 소르비톨을 포함한다.

특히, 본 발명은 또한, 피부, 외피 또는 점막에의 국부 적용에 혼화성인 생리학적으로 허용가능한 매질에서, 하기(중량% 로 표현됨)를 포함하는 활성 상을 함유하는 것을 특징으로 하는, 수성 겔의 형태로 피부, 외피 또는 점막에 국부 적용을 위한 약학적 또는 미용학적 조성물에 관한 것이다:

- 0 내지 90 %, 바람직하게는 5 내지 25 %, 특히 10 내지 20 % 의 물;

- 0 내지 10 %, 바람직하게는 0 내지 2 %, 특히 0 내지 0.5 % 의 액체 보습 계면활성제;

- 0 내지 2O %, 바람직하게는 0 내지 10 %, 특히 2 내지 5 % 의 예비침투제;

- 0.0001 내지 20 %, 바람직하게는 0.025 % 내지 10 % 의 벤조일 퍼옥시드;

- 0.0001 내지 20 %, 바람직하게는 0.001 내지 10 % 의 레티노이드; 및

- pH-독립성 겔화제, 및 물을 포함하는 수상.

본 발명에 따른 에멀션의 수상은 물, 화장수(floral water) 예컨대 옥수수꽃수, 또는 예를 들어 eau de Vittel, 비시 분지(Vichy basin)의 물, eau d'Uriage, eau de la Roche Posay, eau de la Bourboule, eau d'Enghien-les-Bains, eau de Saint Gervais-les-Bains, eau de Neris-les-Bains, eau d'Allevard-les-Bains, eau de Digne, eau de Maizieres, eau de Neyrac-les-Bains, eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, eau de Rochefort, eau de Saint Christau, eau des Fumades, eau de Tercis-les-bains, eau d'Avene 또는 eau d'Aix les Bains 로부터 선택된 천연 광천수 또는 천연수를 포함할 수 있다.

상기 수상은 조성물의 총 중량에 대해, 10 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 80 중량% 의 함량으로 존재할 수 있다.

본 발명에 따라 바람직한 조성물은 물에서 하기를 포함한다:

- 2.50 % 벤조일 퍼옥시드,

- 0.10 % 아다팔렌,

- 0.10 % 2나트륨 EDTA,

- 4.00 % 글리세롤,

- 4.00 % 프로필렌 글리콜,

- 0.05 % 나트륨 도쿠세이트(docusate),

- 0.20 % 폴록사머 124,

- 4.00 % 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체 & 이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80,

- 수산화나트륨, qs pH 5.

본 발명의 주제는 또한 의약 생성물로서 상기 기재된 바와 같은 조성물이다.

본 발명은 또한 미용 및 피부학에서 상기 기재된 바와 같은 신규 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 주제는 또한, 실온(RT), 즉 20 내지 25 ℃ 에서 활성 상, 수상 및 겔화 상의 제조를 포함하고, 계속해서 하기 단계를 포함하는, 수성 겔 형태의 조성물 제조 방법이다:

a) 물 및 임의로 킬레이트화제 및/또는 예비침투제 및/또는 습윤제를 포함하는 수상의 제조 단계;

b) 교반하면서, 물에서 레티노이드, 벤조일 퍼옥시드, 및 임의로, 액체 보습 계면활성제 및/또는 예비침투제의 혼합물을 포함하는 활성 상의 제조 단계;

c) 교반하면서, 수상에 활성 상의 도입 단계; 및

d) 교반하면서, c) 단계로부터 수득된 혼합물에 겔화제의 도입 단계.

한 구현예에서, 실온에서, 활성 상, 수상 및 겔화 상의 제조를 포함하는 수성 겔 조성물의 제조 방법은 계속해서 하기 단계를 포함한다:

b) 교반하면서, 물에서 레티노이드의 혼합물을 포함하는 활성제와, 물에서 벤조일 퍼옥시드 및 임의로 액체 보습 계면활성제 및/또는 예비침투제의 혼합물을 포함하는 활성제의 2 개 활성제의 제조 단계;

c) 교반하면서, 수상에 활성 상의 도입 단계; 및

d) 교반하면서, c) 단계로부터 수득되는 혼합물에 겔화제의 도입 단계.

상기 공정중 하나에 따라 제조된 수성 겔은 기타 이미 공지된 수성 겔의 제조보다 많은 이점을 제공함을 알아내었고, 특히 공정이 단순하기 때문에, 그리고 상기 방법의 마지막에 겔화제의 도입은 봉입에 의해 입자를 보다 양호하게 분산시킬 수 있기 때문에, 상기 겔은 또한 필름 형성될 수 있고 그래서 발한을 제한시킬 수 있다. 조성물에서 입자의 수치 면에서 80 % 이상, 바람직하게는 입자의 수치 면에서 90 % 이상은 25 ㎛ 미만의 직경을 갖고 입자의 수치 면에서 99 % 이상은 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는다.

벤조일 퍼옥시드의 각질용해성, 살박테리아성 및 항염증성 활성 그리고 세포 분화 및 증식의 분야에서 레티노이드의 현저한 활성으로 인해, 본 발명의 조성물은 하기 치료 분야에서 특히 적합하다:

1) 분화 및 증식에 관련된 각질화 질환과 연관되는 피부학적 징후 치료용, 특히 심상성좌창, 면포, 다형핵 백혈구, 주사성좌창, 결절성 여드름, 집족성 여드름, 노인성 좌창, 2차 좌창 예컨대 태양 좌창(solar acne), 약물치료 관련 좌창 또는 직업성 좌창, 및 화농성 한선염의 치료용,

2) 기타 형태의 각질화 질환, 특히 어린선, 어린선형 증상, 다리에병(Darier's disease), 수장족저 각피증, 백판증 및 백판증형 증상, 그리고 피부 또는 점막(협측) 태선의 치료용,

3) 염증성 및/또는 면역알레르기성 성분을 갖는 각질화 질환과 연관되는 기타 피부학적 징후, 및 특히 모든 형태의 건선, 피부, 점막 또는 손발톱 건선, 및 심지어 건선성 류마티즘, 또는 피부 아토피, 예컨대 습진, 또는 심지어 치은 비대 치료용 (화합물은 또한 각질화 질환을 나타내지 않는 임의 염증성 징후, 예컨대 모낭염에서 사용될 수 있다),

4) 악성 또는 양성, 및 바이러스원성 또는 기타의 모든 피부 또는 상피 증식, 예컨대 심상성사마귀, 납작사마귀, 전염성 연속종 및 사마귀상 표피이상증, 구강 또는 개화성 유두종증 및, 특히 좌창성 각화증의 경우에, 자외선 조사에 의해 유도될 수 있는 증식 치료용,

5) 광 유도 또는 연대기적 노화인, 피부 노화 회복 또는 퇴치용, 또는 색소 침착, 또는 연대기적 또는 광화학선 작용 노화와 연관되는 임의 병리 감소용,

6) 반흔성수축 질환 및 피부 궤양의 예방적 또는 치유적 치료용, 임신성 튼살의 예방 또는 회복용, 또는 반흔성수축 촉진용,

7) 피지선 기능 질환 예컨대 좌창의 과지루 또는 단순 지루 퇴치용,

8) 피부 상의 진균 기원의 임의 징후, 예컨대 무좀 및 어루러기의 치료,

9) 면역학적 성분을 갖는 피부학적 징후의 치료,

10) UV 선 노출에 의한 피부 질환의 치료, 및

11) 특히 미생물 이식 또는 감염, 특히 농가진, 지루성 피부염, 모낭염 또는 모창에 의한, 또는 임의 기타 박테리아제 또는 진균제에 관련된, 모발 소낭을 둘러싸는 조직의 염증 또는 감염과 연관된 피부학적 징후의 치료.

본 발명에 따른 조성물은 심상성좌창의 예방적 또는 치유적 치료에 특히 적합하다.

본 발명의 주제는 또한 세포 분화 및/또는 증식 질환 및/또는 각질화 질환과 연관된 피부학적 징후의 예방 또는 치료용 약학 제제의 제조, 및 또한 심상성좌창의 예방 또는 치료용 약학 제제의 제조에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 또한, 일광의 해로운 효과에 대한 보호에서 또는 생리학적 건조 피부의 치료에서, 특히 좌창 유발성 피부의 치료, 모발의 재성장, 모발 손실 방지, 피부 또는 모발의 지성 외관 퇴치, 혹은 광유도 또는 연대기적 노화의 예방 및/또는 퇴치를 위한, 미용에서의 적용을 발견한다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 신체 및 모발 위생에서의 적용을 발견한다.

본 발명은 그래서 또한 일광의 해로운 효과에 대한 보호에서 또는 생리학적 건조 피부의 치료에서, 특히 좌창 유발성 피부의 치료, 모발의 재성장 또는 모발 손실 방지, 피부 또는 모발의 지성 외관 퇴치, 혹은 광유도 또는 연대기적 노화의 예방 및/또는 퇴치를 위한 본 발명에 따른 조성물의 미용 용도에 관한 것이다.

하기 배합예는 본 발명에 따른 조성물을 예증하지만, 그러나, 이의 범위를 한정하지 않는다. 비제한 방식으로 언급되는, 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법의 예, 및 또한 조성물의 물리적 및 화학적 안정성을 예증하는 실시예가 또한 기재된다.

I. 배합예

하기 조성물(실시예 1 내지 5)에서, 다양한 구성성분의 분율은 조성물의 총 중량에 대해 중량% 로 표현된다.

실시예 1 :

상	성 분	%
활성	벤조일 퍼옥시드	5.00 %
	아다팔렌	0.10 %
	디프로필렌 글리콜	4.00 %
	정제수	10 %
	폴록사머 182	0.20 %

수성	정제수	qs 100 %
	실리카	0.02 %
	글리세롤	2.00 %
	마이크로스폰지	4.00 %

겔화	폴리아크릴아미드 (및) C13-14이소파라핀 (및) 라우레트-7	3.50 %

실시예 2 :

상	성 분	%
활성	벤조일 퍼옥시드	5 %
	아다팔렌	0.10 %
	정제수	10.00 %
	프로필렌 글리콜	2.00 %
	폴록사머 124	0.20 %

수성	정제수	qs 100 %
	2나트륨 EDTA	0.10 %
	글리세롤	4.00 %
	프로필렌 글리콜	2.00 %
	나트륨 도쿠세이트	0.05 %

겔화	나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체 & 이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80	4.00 %

실시예 3 :

상	성 분	%
활성	벤조일 퍼옥시드	2.5 %
	아다팔렌	0.10 %
	정제수	10.00 %
	프로필렌 글리콜	2.00 %
	폴록사머 124	0.20 %

수성	정제수	qs 100 %
	2나트륨 EDTA	0.10 %
	글리세롤	4.00 %
	프로필렌 글리콜	2.00 %
	나트륨 도쿠세이트	0.05 %

겔화	나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체 & 이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80	4.00 %

pH 조절제	수산화나트륨	qs pH 5.00

실시예 4 :

상	성 분	%
활성	벤조일 퍼옥시드	5.00 %
	아다팔렌	0.10 %
	정제수	10.00 %
	프로필렌 글리콜	2.00 %
	폴록사머 124	0.20 %

수성	정제수	qs 100 %
	2나트륨 EDTA	0.10 %
	글리세롤	4.00 %
	프로필렌 글리콜	2.00 %
	나트륨 C14-16 올레핀 술포네이트	0.05 %

겔화	PEG-150/데실/SMDI 공중합체	3.50 %

실시예 5 :

상	성 분	%
활성 1	벤조일 퍼옥시드	2.50 %
	정제수	20.00 %
	프로필렌 글리콜	1.00 %
	폴록사머 124	0.10 %
상 활성 2	아다팔렌	0.10 %
	프로필렌 글리콜	1.00 %
	폴록사머 124	0.10 %

수성	정제수	qs 100 %
	2나트륨 EDTA	0.10 %
	글리세롤	4.00 %
	프로필렌 글리콜	2.00 %
	나트륨 도쿠세이트	0.05 %

겔화	나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체 & 이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80	4.00 %

pH 조절제	수산화나트륨	qs pH 5.00

II. 제조 방법의 예

실시예 6 :

제조 방법의 예는 비제한 방식으로 제공된다.

제시되는 제제는 실시예 3 의 주제인 조성물의 제제이다:

공 정	매개 변수
비이커에 하기의 도입(상 1):- 정제수- 2나트륨 EDTA- 글리세롤	T°: RT ℃교반기: 레이너리(Rayneri)패들: 해응집교반: 350 rpm시간: 10 분
관련 비이커에 하기의 도입:- 프로필렌 글리콜- 나트륨 도쿠세이트나트륨 도쿠세이트가 완전히 용해될때까지 자기 교반 하에 배치	T°: RT ℃교반기: 교반판패들: 자기 바터보믹서: N.A.시간: 45 분
활성 상: 적당한 크기의 관련 비이커에 하기의 도입:- 프로필렌 글리콜 (PG)- 폴록사머 124- 정제수- 벤조일 퍼옥시드- 아다팔렌활성제의 과열을 피하기 위해 냉수조에서, 활성제가 완전히 분산될 때까지 폴리트론 교반기를 사용하여 교반	T°: RT + 냉수조교반기: 분산기패들: 폴리트론교반: 9,000 rpm시간: 30 분
나트륨 도쿠세이트 + PG 의 혼합물이 완전히 용해된 경우, 이것을 상 1 에 도입그 다음, 활성 상 첨가균질 혼합물이 수득될 때까지 레이너리 교반기로 교반	T°: RT ℃교반기: 레이너리패들: 해응집교반: 400 - 500 rpm시간: 20 분
마지막으로, 하기의 첨가:- Simulgel 600완성품의 양호한 균질성에 필요한 시간 동안 레이너리 교반기로 교반	T°: RT ℃교반기: 레이너리패들: 해응집교반: 1,000 - 1,200 rpm시간: 25 분
중성화: 10 % 수산화나트륨, qs 를 이용하여 pH 를 5.00 ±0.3 으로 조정	T°: RT ℃교반기: 레이너리패들: 해응집교반: 1,000 - 1,200 rpm시간: 25 분

제공된 제제는 실시예 5 의 주제인 조성물의 제제이다:

공 정	매개 변수
비이커에 하기의 도입:- 정제수- 2나트륨 EDTA- 나트륨 도쿠세이트- 프로필렌 글리콜나트륨 도쿠세이트가 완전히 용해될때까지 자기 교반 하에 배치	T°: RT ℃교반기: 레이너리패들: 해응집교반: 350 rpm시간: 50 분
그 다음, 하기의 도입:- 글리세롤	T°: RT ℃교반기: 교반판패들: 해응집교반: 350 rpm시간: 5 분
활성 상 1: 적당한 크기의 관련 비이커에 하기의 도입:- 프로필렌 글리콜 (PG)- 폴록사머 124- 정제수- 벤조일 퍼옥시드과열을 피하기 위해 냉수조에서, 활성제가 완전히 분산될 때까지 교반	T°: RT + 냉수조패들: Ultra-Turrax교반: 13,500 rpm시간: 30 분
활성 상 2: 적당한 크기의 관련 비이커에 하기의 도입:- 프로필렌 글리콜 (PG)- 폴록사머 124- 아다팔렌	T°: RT + 냉수조패들: Ultra-Turrax교반: 9,500 rpm시간: 15 분
수상에 활성 상 2 의 도입그 다음, 활성 상 1 의 첨가균질 혼합물이 수득될 때까지 레이너리 교반기를 이용하여 교반	T°: RT ℃교반기: 레이너리패들: 해응집교반: 300 rpm시간: 20 분
마지막으로, 하기의 첨가:- Simulgel 600완성품의 양호한 균질성에 필요한 시간 동안 레이너리 교반기를 이용하여 교반	T°: RT ℃교반기: 레이너리패들: 해응집교반: 680 rpm시간: 35 분
중성화: 10 % 수산화나트륨, qs 를 이용하여 pH 를 5.00 ±0.3 으로 조정	T°: RT ℃교반기: 레이너리패들: 해응집교반: 680 rpm시간: 25 분

III. 안정성 연구

실시예 6 : 흐름 한계 측정(Pa ·s ^-1 )에 의한 조성물의 물리적 안정성

수행된 시험은 유변물성 그래프로 공지된 곡선을 작도하는 점도 측정이고, 이는 제공된 속도 기울기 γ로, 전단 응력 τ를 측정하고, 제공된 전단 응력 τ로, 속도 기울기 γ를 측정할 수 있다("Initiation a la rheologie" [Introduction to rheology] Gouarraze - Grossiord 1991; "La viscosite et sa mesure dans les pharmacopees" [Viscosity and its measurement in pharmacopoeias]; L. Molle, Journal Pharma Belg. 1975, 30, 5-6, 597-619).

용어 "항복값" 은 반데르 발스 형태의 응집력을 극복하고 유동시키는데 필요한 힘(최소 전단 응력)을 의미한다.

항복값 (τ0) 은 시각적으로 (유변물성 그래프의 원점에서 y-축) 또는 계산에 의해 (수학적 모델의 적용) 외삽된다.

사용된 겔의 조성물:

카르보머 기재 수성 겔

구성 성분	%
정제수	qs 100 %
2나트륨 EDTA	0.10
나트륨 도쿠세이트	0.05
실리카(AEROSIL 200)	0.02
카르보머(CARBOPOL 980)	0.85
글리세롤	4.00
프로필렌 글리콜	4.00
폴록사머 124	0.20
벤조일 퍼옥시드 마이크로스폰지	qs 2.5 % BPO
아다팔렌	0.10
10 % 수산화나트륨	2.00 qs pH 5

히드록시프로필셀룰로오스 기재 수성 겔

구성 성분	%
정제수	qs 100 %
2나트륨 EDTA	0.10
실리카(AEROSIL 200)	0.02
글리세롤	4.00
클레이(VEEGUM K)	2.00
잔탄 검(KELTROL T)	0.50
히드록시프로필셀룰로오스(NATROSOL HHX)	1.50
프로필렌 글리콜	4.00
나트륨 도쿠세이트	0.05
폴록사머 124	0.20
벤조일 퍼옥시드 마이크로스폰지	qs 2.5 % BPO
아다팔렌	0.10

	본 발명에 따른실시예 2	카르보머 기재수성 겔	히드록시프로필셀룰로오스 및 알루미늄 마그네슘 실리케이트 기재 수성 겔
온 도	RT	T40 ℃	RT	T40 ℃	RT	T40 ℃
T 초기	137	/	111	/	170
T 1월	139	137	135	111	183	93
T 2월	147	121	/	/	158	65
T 3월	149	127	100	76	147	34
RT: 실온R40 ℃: 40 ℃에서 저장

본 발명에 따른 조성물의 항복값은, 수성 겔의 나머지 2개 예와 달리, 시간 및 온도에 대해 안정하고 이의 점도는 경시적으로 실온 및 40 ℃ 에서 신속하게 저하된다. 상기 결과는, 수성 겔의 표준 조성물과 달리, 경시적으로 본 발명에 따른 조성물의 물리적 안정성이 매우 양호함을 증명한다.

실시예 7 : 조성물내 벤조일 퍼옥시드의 양을 측정함으로써 저장 온도의 함수로서 그리고 경시적으로 벤조일 퍼옥시드의 안정성(%)

하기 표에서 나타내는 벤조일 퍼옥시드(BPO)의 % 는 요오드 적정에 의해 벤조일 퍼옥시드 농도의 측정으로 수득되었다.

적당량의 조성물을 먼저 정제수 및 그 다음 아세토니트릴에 용해시키고, 요오드화칼륨 용액을 작용시킨다.

요오드화칼륨을 첨가하는 경우, 백색에서 갈색으로 색 변화가 발생하고, 이것은 벤조일 퍼옥시드가 조성물내에 존재함을 나타낸다.

방출된 요오드를 0.1N 티오황산나트륨 용액을 이용하여 적정한다:

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ →2 NaI + Na ₂S₄O ₆

하기 표에서 제공된 벤조일 퍼옥시드의 % 는 도입된 이론량에 대해 생성물에서 측정된 벤조일 퍼옥시드의 % 에 해당한다.

	본 발명에 따른실시예 2	카르보머 기재수성 겔	히드록시프로필셀룰로오스 및 알루미늄 마그네슘 실리케이트 기재 수성 겔
온 도	RT	T40 ℃	RT	T40 ℃	RT	T40 ℃
T 초기에서% BPO	100	/	94.3	/	101.7
T 1월에서% BPO	미수행	102.5	95.7	90.3	/	94.9
T 2월에서% BPO	미수행	99.1	94.3	85.5	/	87.3
T 3월에서% BPO	102.4	100.3	94	78.3	99.7	85.8

실시예 2 의 조성물에서, 경시적 벤조일 퍼옥시드의 % 는 실온 및 40 ℃ 에서 모두 100 % 에 해당하고 안정하게 잔류한다. 종래 기술의 수성 겔의 기타 2 개의 예에 존재하는 벤조일 퍼옥시드는 경시적으로 상당히 분해된다. 3월 후, 실온에서 6 % 이하이고 T40 ℃ 에서 14 % 이상인 벤조일 퍼옥시드의 손실을 관찰할 수 있다.

상기 결과는 본 발명에 따른 조성물이, 표준 조성물과 달리, 경시적으로, 심지어 40 ℃ 에서, 벤조일 퍼옥시드의 안정성이 매우 양호함을 증명한다.

Claims

생리학적으로 허용가능한 매질에서, 하나 이상의 레티노이드, 분산된 벤조일 퍼옥시드 및 하나 이상의 pH-독립성 겔화제를 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 0.1 % 내지 15 % 의 pH-독립성 겔화제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, pH-독립성 겔화제가 폴리아크릴아미드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 0.0001 % 내지 20 % 의 레티노이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 레티노이드가 아다팔렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 0.0001 % 내지 20 % 의 벤조일 퍼옥시드를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 벤조일 퍼옥시드가 캡슐화되거나 유리(free)인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 예비침투제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8 항에 있어서, 0 내지 20 % 의 예비침투제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 예비침투제가 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 액체 보습 계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 0 내지 10 % 의 액체 보습 계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 액체 보습 계면활성제가 폴록사머인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, 물에서, 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:

- 2.50 % 벤조일 퍼옥시드,

- 0.10 % 아다팔렌,

- 0.10 % 2나트륨 EDTA,

- 4.00 % 글리세롤,

- 4.00 % 프로필렌 글리콜,

- 0.05 % 나트륨 도쿠세이트(docusate),

- 0.20 % 폴록사머(Poloxamer) 124,

- 4.00 % 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체 & 이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80,

- 수산화나트륨, qs pH 5.
제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서, 의약 생성물로서의 조성물.
제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법으로서, 실온에서 수행되는 하기 단계를 계속해서 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

a) 물 및 임의로 킬레이트화제 및/또는 예비침투제 및/또는 습윤제를 포함하는 수상의 제조 단계;

b) 교반하면서, 물에서 레티노이드, 벤조일 퍼옥시드, 및 임의로, 액체 보습 계면활성제 및/또는 예비침투제의 혼합물을 포함하는 활성 상의 제조 단계;

c) 교반하면서, 수상에 활성 상의 도입 단계; 및

d) 교반하면서, c) 단계로부터 수득된 혼합물에 겔화제의 도입 단계.
제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법으로서, 실온에서 수행되는 하기 단계를 계속해서 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

a) 물 및 임의로 킬레이트화제 및/또는 예비침투제 및/또는 습윤제를 포함하는 수상의 제조 단계;

b) 교반하면서, 물에서 레티노이드의 혼합물을 포함하는 활성제와, 물에서 벤조일 퍼옥시드 및 임의로 액체 보습 계면활성제 및/또는 예비침투제의 혼합물을 포함하는 활성제의 2 개 활성제의 제조 단계;

c) 교반하면서, 수상에 활성 상의 도입 단계; 및

d) 교반하면서, c) 단계로부터 수득되는 혼합물에 겔화제의 도입 단계.
세포 분화 및/또는 증식 질환 및/또는 각질화 질환과 연관된 피부학적 징후의 예방 또는 치료용 약학 제제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
심상성좌창의 예방 또는 치료용 약학 제제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
일광의 해로운 효과에 대한 보호에서 또는 생리학적 건조 피부의 치료에서, 좌창 유발성 피부의 치료, 모발의 재성장 또는 모발 손실 방지, 피부 또는 모발의 지성 외관 퇴치를 위한, 혹은 광유도 또는 연대기적 노화의 예방 및/또는 퇴치를 위한, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 미용 용도.