KR20120118064A - 염증후 과다색소침착의 감소로 비코카서스인 모집단에서의 여드름 치료를 위한 아다팔렌과 벤조일 퍼옥사이드의 조합물을 포함하는 피부용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 염증후 과다색소침착, 켈로이드 흉터 및 여드름 과다색소침착된 반점 및 낭포성 병변을 감소시키는, 비코카서스인 모집단에서 여드름의 치료에 사용되는 아다팔렌과 벤조일 퍼옥사이드의 조합물을 포함하는 피부용 조성물에 관한 것이다.

Description

염증후 과다색소침착의 감소로 비코카서스인 모집단에서의 여드름 치료를 위한 아다팔렌과 벤조일 퍼옥사이드의 조합물을 포함하는 피부용 조성물 {A DERMATOLOGICAL COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF ADAPALENE AND BENZOYL PEROXIDE FOR THE TREATMENT OF ACNE IN NON-CAUCASIAN POPULATION WITH DECREASE OF POST-INFLAMMATORY HYPERPIGMENTATION}

본 발명은 염증후 과다색소침착, 켈로이드 흉터 및 여드름 과다색소침착된 반점 및 낭포성 병변을 감소시키면서 비코카서스인 (non-caucasian) 집단의 여드름 치료에 사용되는 아다팔렌 (Adapalene) 및 벤조일 퍼옥사이드의 조합물을 포함하는 피부용 조성물에 관한 것이다.

다형 여드름 (polymorphic acne) 으로도 공지된 보통 여드름 (Acne vulgaris) 은 가장 흔하다. 이는 4 가지 단계를 포함하는데, 모든 단계를 의무적으로 거쳐야 하는 것은 아니다:

- 단계 1 은 다수의 개방 면포 (open comedones) 및/또는 폐쇄 및 소피낭체로 특징되는 면포를 갖는 여드름에 해당한다.

- 단계 2, 또는 구진고름성 여드름 (papulopustular acne) 은 약 내지 중간 정도이다. 이는 개방 면포 및/또는 폐쇄 소피낭체, 또한 적색 구진 및 고름물집의 존재가 특징적이다. 이는 주로 얼굴에서 발생하며 작은 흉터를 남긴다.

- 단계 3 또는 농포 여드름 (papulocomedonienne acne) 은 더 심각한 정도로, 등, 가슴 및 어깨까지 확장된 것이다. 다수의 흉터가 수반된다.

여드름은 모든 인종 및 민족 개개인에게서 발생한다. 여드름의 발병기전은 다요인적인데, 동일 요소들이 아마도 피부 유형의 범위 전반에 걸쳐 관련되어 있을 것이다: 피부샘 주머니 폐쇄, 피지선의 호르몬 자극으로 인한 과다 피지 생성, 프로피오니박테리움 아크네 (Propionibacterium acne) 의 증식 (화학주성 인자 및 염증유발 (proinflammatory) 매개체를 생성하고, 결국 염증 반응을 일으킨 후 염증의 피부로의 배란 및 확산으로 염증성 병변을 형성함).

모든 환자들에게 여드름 관리의 총체적인 목표는 부작용을 최소화하면서 가능한한 많은 병원성 인자들을 효율적으로 다루는 처치법을 선택하는 것이다. 처치 동안 동시에 다수의 시약을 이용하는 것이 (동시 치료) 상기 목표를 달성하는데 합리적인 수단으로서 권고된 바 있다. 유색인종 피부 (멜라닌 고함량) 의 여드름 치료는, 이들 피부 유형에서 여드름 후유증과 관련된 차이로 인해, 특히 더 어두운색 (darker) 피부에서 더 많이 만연되는 켈로이드 흉터 및 염증후 과다색소침착 (PIH) 의 존재 또는 위험으로 인해, 특별한 도전일 것이다.

최근 들어, 여드름 치료를 위한 고정-용량 조합 제품이 이용가능해 졌는데, 이는 레티노이드 (아다팔렌) 와 항미생물제 (벤조일 퍼옥사이드 [BPO]) 의 조합물을 포함한다. 아다팔렌과 같은 레티노이드는 각화항진 및 면포생성 (comedogenesis) 의 주요 인자를 표적하고 항염증성 및 항섬유모세포성이기 때문에 독특하게 적합할 수 있다. 아다팔렌 그 자체는 항면포성, 면포분해성 (comedolytic), 및 항염증 특성을 지닌다.

BPO 와 같은 항미생물제는 추가의 이점을 제공한다. BPO 는 항박테리아 및 각질용해 작용을 갖는 산화제로, 피.아크네 (P.acnes) 의 박테리아 개체수를 감소시키는 활성으로 인해 여드름 치료에 사용된다. 지금까지는 BPO 에 대한 어떠한 미생물 내성에 대해서도 기재된 바 없었다. 게다가, BPO 의 비(非)임상적 및 임상적 안전성 프로파일이 익히 확립되어 있다.

조합 치료의 이점에도 불구하고, 증가된 피부 자극 (cutaneous irritation)에 대한 잠재성이 우려된다. 유색 인종의 피부가 다소 자극물에 민감하다는 점은 확립되어 있지 않지만, PIH 는 피부가 어두운색인 환자들에 있어서 원인과 관계 없이, 즉 질병 또는 의인성 원인과 관계 없이 피부 자극에 의해 촉발될 수 있다. 이러한 문제가 일부 의사들로 하여금 유색 인종의 피부가 치료에서 초래된 자극에 더 민감하다고 믿게 하였다. 여드름-관련 PIH 는 피부 염증에 대한 반응에 의해 야기되기 때문에, 염증을 최소화하고 잠재적인 자극 및 건조함을 감소시키는 것이 또한 유색 인종의 피부의 여드름 치료에서 주된 목표이다. 이는 자극 가능성을 최소로 하고, 여전히 여드름에는 효과적이며 유색 인종의 피부를 갖는 대상을 치료시 치료의 초기 개입과 자극 가능성 사이의 균형을 잡아 내약성 (tolerability) 을 증가시키고자 애쓰는 제품을 필요로 한다.

상처 치유는 회복 및 재생 프로세스에 의해 병변을 고치는 것을 가능하게 하는 자연적인 생물학적 현상이다.

상처 치유의 속도 및 질은, 발병 유기체의 일반 상태, 상처의 병인, 상처의 상태 및 위치, 및 감염의 발생 및 불발, 나아가 치유 장애에 걸리기 쉽게 하거나 또는 그렇지 아니한 유전적 인자에 좌우된다. 치유는 상처를 남기는 프로세스이다. 이 프로세스는 또한 염증 병터의 결합 (또는 섬유) 조직으로서 공지되어 있다. 세포 및 체액 메카니즘에 의한 염증 반응은 치유의 제 1 단계를 구성하는 재생아 (regeneration blastema; 또는 피부 새살 (fleshy granulation)) 로 점차 변환되는 염증성 육아종의 형성을 유도한다. 피부 새살은 반흔 섬유 조직으로의 전환을 보장하는 중요한 개질을 겪을 일시적으로 새로 형성된 연결 조직이다.

염증은, 그 원인 (감염성, 물리적, 화학적 또는 허혈성) 이 무엇이든 간에 임의의 조직 병변에 의해 촉발된 혈관, 세포 및 체액 반응의 조합으로 이루어진 역동적인 프로세스이다. 이는 공격적인 시약 및 세포 잔사물의 제거, 및 손상된 조직의 복구를 가능하게 한다.

치유 프로세스는 4 가지 주된 단계로 일어난다:

- 초기 관/삼출성 단계, 혈관의 활성 울혈, 부종 및 염증 부위를 향한 백혈구의 이동을 포함함,

- 염증성 육아종 형성 단계, 피부 새살으로도 공지된 재생아로의 전환임,

- 세정 (즉, 괴사 조직, 미생물, 가능한 이물질 및 부종액의 제거), 염증 및 상피화 단계 (즉, 상피 세포의 증식 및 치유의 마지막)

- 피부 새살에서 반흔 섬유 조직 (또는 흉터) 으로의 변화를 가능하게 하는 치유 단계.

통상, 상처는 10 일 후에 치유된다. 60 일에서부터 시작해, 흉터가 생리적 비후성 단계를 거치는데, 이 단계 동안 흉터는 두꺼워지고, 연결 및 이웃 조직은 신축가능해질 것이다. 상기 비후성 단계는 실질적으로 1 년 후에 종료된다. 그 이후, 흉터는 더이상 빨갛거나 심하지 않고 (stiff) 통증을 유발하지 않는다; 흉터는 평평해진다.

그러나, 일부 경우에서는, 치유가 발생하지 않고 병리학적 흉터가 형성된다. 이때 용어 "치유 장애"가 사용된다. 이들 장애는 통상 치유의 중단으로 정의되고; 이는 두 가지 현상을 수반한다:

- 궤양, 상처가 움푹 들어가지고, 육아 조직이 재건되지 않은 비정상 치유이다. 특히 외상, 피부 병리학적 이유에서 생긴 위축성 또는 패인 흉터, 예컨대 보통 여드름 또는 수두는 속이 움푹 들어간 영역 또는 얼음송곳형 반흔으로; 이의 형태는 또한 비정상 치유로 인한 것이다.

- 비후성 흉터 및 켈로이드 (또는 "켈로이드 흉터") 는 육아 조직이 비정상 방식으로 과증식하는 프로세스이다 (Treatment of scars: a review, Alster et al., Ann. Plast. Surg., 1997, Oct, 39(4), 418-32).

그리하여 치유 장애는 정상 치유 프로세스와는 매우 상이한 병리를 수반한다.

본 발명은 2 종류의 병리학적 흉터에 관한 것이다: "비후성" 흉터 및 "켈로이드" 또는 "켈로이드성" 흉터이다.

비후성이든지 켈로이드성이든지 간에, 이들 흉터는 통상 기원으로서 고 강도 및/또는 긴 기간의 초기 과다증식 단계 (phase) 를 갖고, 이 단계는 진피에 과량의 밀집한 섬유 조직을 야기한다. 병리학적 흉터는 크고, 부풀어 오르고 적색이며 딱딱하고, 간지럽다.

시간에 따른 이들 흉터의 변화는 켈로이드성 흉터와 비후성 흉터를 구별가능하게 한다.

이는 하기이기 때문이다:

- 비후성 흉터는 저절로 시간이 흐름에 따라 (평균 2 또는 3 년 내에) 개선된다. 흉터의 원래 부위에 국한되게 흉터가 남는다;

- 켈로이드성 흉터 그들로서는 자연적으로 개선 및 안정적으로 남으려는 어떠한 경향도 없고, 실제로는 심지어 시간에 따라 악화된다. 게다가, 이런 유형의 흉터는 흉터의 원래 부위를 넘어서서 확장되고 이웃하는 건강한 조직에도 영향을 끼친다.

이들 병리학적 흉터의 형성 뿌리에서 원인 또는 원인들은 여전히 저조하게 공지되어 있으나, 이의 개시에 알맞은 다수의 인자들이 존재한다.

병리학적 흉터의 형성에 대한 위험 인자들 중에서 하기를 언급할 수 있다:

- 인종: 흑인 또는 아시아인이 백인보다 켈로이드에 훨씬 더 취약하다;

- 연령: 어린이에서 자주, 비후성 흉터는 노인 대상에게서는 드물다;

- 신체 상 위치: 예를 들어 흉골, 목, 귓불 또는 얼굴의 아랫부위와 같이 신체 일부에서 병리학적 흉터가 발생하는 경향이 더 크다.

특히 켈로이드에 대한 병변내 적출 또는 절제 치료 (다시 병변을 유도하지 않도록) 가 이들 병리학적 흉터를 치료하기 위해 존재한다.

비후성 및 켈로이드 흉터의 치료는 확실히 수술적인 것만은 아니다. 비후성 흉터의 원인이 공지되어 있지 않기 때문에, 간단한 흉터에 대한 수술적인 변경 후에도 재발 위험이 존재한다. 수술은 확실히 흉터 크기를 그 크기가 너무 큰 경우 감소시킬 수 있으나, 이때 가능하면 빨리 하기의 두 방법을 단독으로 또는 조합해서 준수할 필요가 있다:

- 맞춤 압축 신축성 옷감으로, 또는 압축 실리콘 드레싱으로 압착하여 실시되는 "압력 치료". 이는 약 6 개월 간 영구적으로 (밤낮) 적용되는 조건인 경우 매우 효과적이나, 항상 성공가능한 것은 아니다;

- 장기적으로 효과 있는 코르티손 제품을 흉터 내부로 주입하는 것에 의한 "코르티코치료 (corticotherapy)". 이들 흉터의 통상의 큰 경도로 인해, 이 제품을 압력 하에 흉터에 주입하기 위한 최선의 방법은 바늘 없는 장치를 이용하는 것이다 ("Dermo Jet").

인터페론을 이용한 치료가 또한 존재하나, 현재 어떠한 치료를 이용하던지 간에, 병변의 완벽한 사라짐은 드물게 성공될 뿐이다.

염증후 과다색소침착 (PIH) 은 피부를 어둡게 만들고 변색시켜, 인간 신체 상에 점으로 또는 커다란 패치로 등장하게 된다. 이는 통상 피부 전체에 고르게 갈색 색소를 생성하는 세포가 열성을 다하기 시작해 너무 많은 멜라닌을 생성하기 때문이다. 이는 피부에서 또는 피부로의 손상에 대한 염증 반응 때문에 발생한다. 과량의 멜라닌이 피부의 상층 (표피) 에서 생성되는 경우 색소침착 색은 짙은 갈색 색조이다. 과량의 멜라닌이 피부 하층 (진피) 에서 생성되는 경우 회색 또는 청색 변색이 육안으로 볼 수 있게 된다.

PIH 는 모든 피부 유형에서 발생될 수 있으나, 아프리카, 아시아, 라틴 및 토착 인도인의 배경을 갖는 사람들에게 더 일반적이고, 남성과 여성에게 동등하게 영향을 미칠 수 있다. PIH 에 의해 영향받은 피부 부위는 이전의 염증 또는 손상 부위에 해당한다. 근본적인 문제가 사라진 후 피부색이 어둡게 바뀐 것이 그대로 있는 경우, PIH 가 있는 것이다. 가장 일반적인 원인은 스크래치, 화상, 베임, 또는 멍과 같은 손상이다. 임의 종류의 발진이 PIH 를 야기할 수 있다 (이의 예에는 습진, 건선, 장미색 비강진, 편평태선, 및 진균류 감염이 포함된다). 보통의 상태, 예컨대 여드름 또는 뾰루지가 갈색 피부의 사람에게서 PIH 의 매우 통상적인 원인이다. PIH 는 또한 일광화상, 화학적 박피, 피부 찰상법, 레이져 및 냉동요법 (액체 질소 요법) 과 같은 수술 또는 미용적 절차에 의한 피부의 손상에 의해 야기될 수 있다.

또한 PIH 가 많은 경우에서 단독으로 시간이 경과됨에 따라 희미해진다는 점을 아는 것이 중요하다. 그러나, 이 프로세스를 가속시킬 수 있는 이용가능한 치료법이 존재한다.

PIH 환자에게서, 자연스럽게 빛나는 안색으로 피부를 돌이키는 가장 흔한 방법은 어두운 자국에 직접 적용되는 화학적 미백제인 히드로퀴논을 함유하는 제품 이용을 통한 것이다. 당신의 피부과 전문의는 당신의 피부에 히드로퀴논이 적절한지 여부를 판정할 것이다. 다수의 피부과 전문의는 히드로퀴논을 PIH 에 대한 최상의 치료법으로 여긴다. 히드로퀴논은 색소 멜라닌 생성을 담당하는 효소를 차단함으로써 작용한다. 멜라닌 형성을 차단함으로써, 어두운 부위는 밝아질 것이다. 그러나, 어두운 자국이 맑아지는 것이 보이기 이전에 최대 6 개월 동안 히드로퀴논 약제를 이용할 필요가 있다는 점을 인식하는 것이 중요하다.

PIH 의 치료를 위해, 레틴-A 가 갈색 피부를 갖는 사람에게서 연구된 바 있다. 여드름 및 PIH 가 있는 이들 환자에게서, 레티노이드를 여드름 및 PIH 경향이 있는 부위에 밤마다 적용한다.

아젤라산이 여드름과 PIH 모두의 또 다른 처방 치료법이다. 이는 항염증성, 항박테리아성 및 피부 미백 특성을 가진다. 소량의 상기 크림을 여드름 및 PIH 경향이 있는 피부에 1 일 1 또는 2 회 적용한다. 이는 히드로퀴논 제품에 내성이 생기지 않은 사람에게서 특히 유용하다. 어두운 자국의 개선이 6 개월 후에 나타날 수 있다.

글리콜산 제품이 처방전 없이 이용가능하며 또한 PIH 치료로서 사용된다. 이들 제품은 피부의 가장 상부의 층 및 그 층에 있는 어두운 자국을 부드럽게 박피 (제거) 함으로써 작용한다. 글리콜산을 함유하는 많은 제품이 있다. 이들로는 클렌져, 로션, 젤, 토너 및 크림을 들 수 있다. 제품에 함유된 글리콜산의 농도는 5 내지 20 퍼센트이다.

보통 여드름은 모든 민족의 피부 타입의 사람들 사이에서 일반적이고, 인종에 기초한 특이적인 유행은 밝혀진 바 없다. 그러나, 피부가 어두운 색인 환자가 염증후 과다색소침착 (PIH) 및 켈로이드성 흉터에 대한 발생률이 높다고 알려져 있다. 또한, 히스패닉계 환자가 더 자주, 구진 병변, 여드름 과다색소침착된 반점 (AHM) 및 낭포성 병변 증상이 나타난다고 발견되었다 (각각 74.5%, 52.7% 및 25.5%).

따라서, 이들 해로운 후유증을 막기 위해서는, 여드름이 있는 비코카서스인 환자를 일찍 효과적으로 치료해야할 필요성이 극히 중요하다. 아다팔렌-BPO 조합이 이르면 제 1 주에 병변 수 감소 측면에 있어서 허용가능한 내약성 프로파일을 지니면서 비히클 및 단일치료법에 비해 현저한 이점을 제공한다는 것이 밝혀졌다.

놀랍게도, 본 발명자들은 아다팔렌과 벤조일 퍼옥사이드의 조합물이 효과적으로 여드름을 치료하고 특히 병변으로 인한 염증후 과다색소침착 (PIH) 의 발생률을 저하시켜 병리학적 흉터 및 과다색소침착된 흉터의 유연성을 개선시키는 것이 가능하게 된다는 점을 찾아냈다.

본 발명은 여드름이 있는 히스패닉계 환자들의 분석을 통해 아다팔렌-BPO 가 양호한 안전성 프로파일을 지니면서 신속하고 효과적으로 병변 (특히 염증성) 을 저하시키는 작용을 한다는 점을 보였는데, 이는 특히 PIH 및 흉터에 대한 위험성이 큰 상기 모집단에서 중요하다.

본 발명의 주제는 이에 따라 비코카서스인 모집단, 바람직하게는 히스패닉계, 아시아계 또는 어두운색 피부를 갖는 환자 등의 유색 피부의 환자 모집단에서 여드름 치료에 사용되는 약제의 제조를 위한 아다팔렌과 벤조일 퍼옥사이드의 용도이다. 바람직한 구현예에서, 상기 아다팔렌과 벤조일 퍼옥사이드의 조합은 염증후 과다색소침착, 병리학적 흉터, 바람직하게는 켈로이드 흉터, 여드름 과다색소침착된 반점 또는 낭포성 병변로부터 선택되는 병리 또는 장애의 적어도 한 징후 또는 증상을 감소 또는 예방 또는 피한다.

본 발명에 따르면, 용어 "병리학적 흉터"란 비후성 흉터 및 켈로이드성 흉터를 의미하는 것으로 이해된다.

유리하게는, 본 발명에 따른 약제는 국소 적용에 사용된다.

본 발명에 따른 약제는 또한 생리적 허용가능한 매질, 즉 두피, 점막, 헤어, 몸에난 털, 및/또는 눈을 비롯한 피부와 융합가능한 매질을 포함하고, 피부용 조성물을 구성할 수 있다.

본 발명은 레티노이드 및 항염증성 특성을 지닌 나프토산 유도체인 화합물 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산 (이하, 아다팔렌으로 지칭), 및 이의 염에 관한 것이다.

아다팔렌은 상표명 Differin® 으로 0.1% 의 중량 농도로, "알코올계 로션", 수성젤 및 크림 형태로 판매된다. 이들 조성물은 여드름 치료를 위한 것이다. 특허 출원 FR 2 837 101 은 여드름 치료를 위한 0.3% 중량 농도의 아다팔렌 조성물을 기술한다.

나아가 특허 출원 WO 03/055 472 은 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥사이드 (BPO) 를 포함하는 안정한 약학적 조성물을 기재한다.

용어 "아다팔렌 염"은 약학적으로 허용가능한 염기, 특히 미네랄 염기, 예컨대 나트륨 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드 및 암모니아 또는 유기 염기, 예컨대 리신, 아르기닌 또는 N-메틸글루카민으로 형성된 염을 의미한다. 용어 "아다팔렌 염"은 또한 지방 아민으로 형성된 염, 예컨대 디옥틸아민 및 스테아릴아민을 의미한다.

용어 "아다팔렌 또는 이의 염의 벤조일 퍼옥사이드와의 조합물" 이란, 아다팔렌 또는 그의 염 및 벤조일 퍼옥사이드 모두를 포함하는 단일의 조합물을 의미한다.

벤조일 퍼옥사이드의 유효성은 이것이 피부와 접촉시 분해되는 것에 의한다. 실제로, 이는 분해 동안 생성된 자유 라디칼을 산화하여 원하는 효과를 도모하는 특성이다. 또한, 벤조일 퍼옥사이드를 최적의 효율로 유지하기 위해서, 이용, 즉 보관 전에 분해를 방지하는 것이 중요하다.

그러나, 벤조일 퍼옥사이드는 완제품으로 제형하기 곤란하게 만드는 불안정한 화학적 화합물이다. 벤조일 퍼옥사이드의 용해도 및 안정도를 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 물 및 프로필렌 글리콜 400 (PEG 400) 의 각종 혼합물 중에서 Chellquist 등에 의해 연구된 바 있다 (Chellquist EM and WG Gorman, Pharm. Res., 1992, Vol 9: 1341-1346).

바람직하게, 본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게 0.01 내지 1 중량% 의 아다팔렌, 바람직하게는 0.01% 내지 0.5%, 바람직하게 0.1% 내지 0.4 중량% 의 아다팔렌, 보다 더욱 바람직하게 0.1% 또는 0.3 중량% 의 아다팔렌을 포함한다.

조성물은 또한 벤조일 퍼옥사이드 (BPO) 를 포함한다. 본 발명의 조성물에서, 벤조일 퍼옥사이드는 조성물의 총 중량에 대해 1 중량% 내지 10 중량%, 더욱 특히 2 중량% 내지 7 중량%, 더욱 바람직하게 2.5 중량% 내지 5 중량% 범위의 농도에서 사용된다.

벤조일 퍼옥사이드는 또한 자유 형태로, 또는 임의의 다공성 매질 상에서 흡착 또는 흡수된 캡슐화 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 이는 Cardinal Health 사의 Microsponges P009A 벤조일 퍼옥사이드로 판매된 MISCROSPONGED 와 같은 다공성 미소구체로 이루어진 중합체 시스템에 캡슐화된 벤조일 퍼옥사이드일 수 있다.

본 발명에서 유용한 모든 약학적 조성물은 0.01% 내지 2%, 바람직하게 0.05% 내지 0.5%, 바람직하게 0.1% 내지 0.3% 의 아다팔렌, 및 0.1% 내지 20%, 바람직하게 0.5% 내지 10% 의 BPO, 더욱 바람직하겐 2% 내지 5% 의 BPO, 바람직하게 2.5% 의 BPO 를 포함할 수 있다.

모든 백분율은 조성물의 총 중량에 대한 중량으로 표시된다.

더욱이, 상기 기재된 조성물은 예상된 적용 유형에 통상 존재하는 모든 구성성분을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약제는 온갖 종류의 추가 성분을 포함할 수 있다: 구체적으로, 이는 흡수제, 연마재, 항여드름제, 소포제, 항미생물제, 항산화제, 결합제, 생물 첨가제, 버퍼, 킬레이트제, 착색제, 수렴제, 화장용 살생물제, 외부 진통제, 필름형성제, 향료 성분, 불투명화제, 가소제, 보존제, 기타 탈색소제, 완화제, 피부-보호제, 용매, 가용화제, 계면활성제, 자외선을 흡수하는 시약, 일광차단제, 점도-증진제 (수성 또는 비수성), 보습제, 격절형성제 (sequestering agent) 등일 수 있다.

이들 추가의 성분은 약제의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 20 중량% 의 양으로 본 발명에 따른 약제에 존재할 수 있다.

당업자는 본 발명에 따른 약제의 이로운 특성이 상기 고려되어진 첨가에 의해 완전히 또는 실질적으로 감소되지 않도록, 가능한 추가의 화합물 및/또는 이의 양을 선택하는데 주의를 기울일 것인 점은 분명하다.

본 발명의 약제는 국소 적용에 통상 사용되는 임의의 약학적 형태, 예컨대 수성 분산액, 수성 또는 오일 현탁액, 수성 젤, 에멀젼화제의 존재 또는 부재 하에 수성상 중 지방 상의 분산 (O / W) 또는 그 반대 (W / H) 로 수득된, 액체, 반고체 또는 고체의 무수 또는 친유성 에멀젼 (로션, 크림 또는 연고), 또는 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로 입자 또는 이온 및/또는 비이온형의 소포형 분산액일 수 있는 조성물이다.

그리하여, 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제는 피부과학 분야에서 통상 사용되는 임의의 약학적 투여 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게, 약제는 에멀젼 (로션, 크림, 에멀젼화 부재 하 크림), 현탁액 또는 겔 형태로 제공될 것이다.

게다가, 이들은 크림의 기타 일반적인 성분을 포함할 수 있고 당업자에게 익히 공지되어 있는 방식으로 제조될 수 있다.

유리하게도, 본 발명에 따른 약제는 부틸화 히드록시톨루엔, 세틸 알코올, 시트르산, 글리세롤, 글리세릴 스테아레이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 글루테트-10, 메틸파라벤, PEG-100 스테아레이트, 프로필파라벤, 정제수, 나트륨 메타비술파이트, 스테아르산 및 스테아릴 알코올로부터 선택된 하나 이상의 불활성 성분을 포함한다.

유리하게, 본 발명에 따른 약제는 실시예 1 에 제시된 바와 같이 Galderma 사에서 판매되는 수성 젤 Epiduo® 에 해당한다.

도면의 설명:
도 1 은 염증후 과다색소침착에 대한 기준선으로부터의 % 변화 중간값을 나타낸다 (ITT-LOCF).
도 2 는 Fitzpatrick 피부 유형 (I-III 대 IV-VI) 에 따라 계층화한, 제 1 주에서 a) 홍반, b) 각화 (scaling), c) 건조증 및 d) 작열감 (burning)/따가움 (stinging) 의 임의의 징후/증상을 경험하지 않은 환자들의 퍼센트를 나타낸다.

실시예 :

실시예 1: 수성 젤 Epiduo® 의 조성물

이 겔은 총 중량에 대한 중량 백분율로서 표시된 하기의 제형을 갖는다:

- 2.5% 의 BPO;

- 0.1% 의 아다팔렌;

- 0.10% 의 이나트륨 EDTA;

- 4.00% 의 글리세롤;

- 4.00% 의 프로필렌 글리콜;

및 나아가, 바람직하게는:

- 0.05% 의 나트륨 도쿠세이트;

- 0.20% 의 폴록사머 124;

- 4.00% 의 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체 및 이소헥사데칸 및 폴리소르베이트 80;

- NaOH, pH 5 를 수득하기에 충분한 양.

실시예 2: 비히클과 비교된 아다팔렌-벤조일 퍼옥사이드 조합물은 히스패닉계 모집단에서 여드름 치료에 빠르게 효과적이다.

이 실시예의 목표는 Epiduo 가 염증후 과다색소침착 (PIH) 및 켈로이드성 흉터의 발병률이 높은 피부가 어두운 색인 (또한 비코카서스인으로 명명함) 환자의 서브-그룹에서 여드름 치료에 매우 유효하다는 점을 증명하는 것이다. 구체적으로, 히스패닉계 환자가 구진 병변, 여드름 과다색소침착된 반점 (AHM) 및 낭포성 병변 (각각, 74.5%, 52.7% 및 25.5%) 가 더 자주 나타난다는 점을 발견했다.

따라서, 이러한 해로운 후유증을 방지하기 위해, 여드름이 있는 히스패닉계 환자들을 일찍 효과적으로 치료해야 할 필요가 필수적이다. 아다팔렌-BPO 조합물은 이르면 제 1 주에 병변 수 감소 측면에 있어서 허용가능한 내약성 프로파일을 지니면서 비히클 및 단일치료법에 비해 현저한 이점을 제공한다는 점이 밝혀졌다. 이 서브그룹 분석은 히스패닉계에서 비히클에 비한 아다팔렌-BPO 의 이점을 평가하는 것을 목표로 한다.

재료 및 방법: 데이타를, 아다팔렌-BPO 의 효능 및 안전성을 이의 비히클의 효능 및 안전성과 12-주에 걸쳐 매일 매일 치료하는 기간 동안에 비교한, 3 가지의, 무작위, 이중 맹검, 제어 연구 (총 3855 명의 대상) 에서부터 수집하였다. 각 종류의 병변 (전체, 염증성 및 비염증성), 효능 (기준선에서부터의 병변 수의 % 변화) 및 IGA 성공률 (조사자의 국제 평가: "티 없는/거의 티 없는" 으로 급수를 매긴 대상% 로 정의된 성공률) 을 히스패닉계 서브그룹에 대해 평가하였다. 안전성은 각 연구 방문때 평가된 부작용 및 내약성 스코어를 이용하여 평가하였다.

결과 및 결론: 히스패닉계 서브그룹은 215 명의 대상 (112 명은 아다팔렌-BPO 그룹, 103 명은 비히클 그룹) 을 포함하며, 대다수는 포토타입 IV 이고, 중간 정도 (moderate) 의 여드름이 있으며 18세 미만이다. 염증성 병변에 있어서, 아다팔렌-BPO 는 기준선으로부터의 변화% 중간값으로 환산시, 비히클보다 제 1 주만큼 빠른 시기에 (P<.05) 그리고 모든 연구 방문에서 (-58.1% 대 32.5%, 즉 비히클에 비해 제 12 주에 25.6% 의 부가된 감소, P<.001) 유의하게 훨씬 효과적이다. 제 2 주에, 상기 효과의 거의 절반이 이미 획득되어졌다. 12 주 후, 아다팔렌-BPO 는 또한 현저하게 비염증성 및 전체 병변 수를 감소시켰다 (각각 25.7% 및 29.3% 의 이득, P<.001). 부가적으로, 아다팔렌-BPO 그룹 대상의 1/4 은 "티 없는/거의 티 없는" 으로 급수를 매겼다 [비히클 보다 17% 더 높은 성공 (27.7% 대 10.7%), P=.003]. 비히클과 비교시 아다팔렌-BPO 에서 더 많은 치료-관련 부작용 (AE) 이 있지만 (각각 16.1% 대상체 대 6.8%), 가장 흔한 것은 건조한 피부로, 이들 AE 는 중증 정도가 가벼운 정도 내지 중간 정도의 중증도로서, 어떠한 것도 연구를 중단시키지 않았다. 일과성 자극 (Transient irritation; 주로 제 1 주에) 이 아다팔렌-BPO 로 치료된 일부 환자들에게서 발생했으나, 모든 내약성 최악 스코어는 1 미만 (약 중증도) 이었다.

여드름이 있는 히스패닉계 환자들에서의 이러한 분석은 아다팔렌-BPO 가 양호한 안전성 프로파일을 지니면서 병변 (특히 염증) 을 신속하고도 효과적으로 감소시키는 작용을 하므로, PIH 및 흉터에 대해 고위험인 이 모집단에서 특히 중요하다는 점을 입증하였다.

실시예 3: 염증후 과다색소침착 평가

염증후 과다색소침착을 상기 평가에 자격있는 43 명의 대상 (24 명은 아다팔렌-BPO 그룹이고 19 명은 비히클 그룹임) 에 대해 평가하였다. ITT 모집단에 대한 각 방문에서의 염증후 과다색소침착 평가의 분석은 하기 표 I 및 도 1 에 나타낸다.

표 I : 염증후 과다색소침착 평가: 기저선으로부터의 변화%, 기술 및 p-값 (ITT-LOCF)

^{(1) 리디트 (ridit) 스코어를 기준으로 한 CMH 테스트에 의한 치료간 차이에 대한 p-값}

나아가, 도 1 에 나타낸 바와 같이, 아다팔렌-BPO 는 비히클과 비교시 제 12 주에서부터 염증후 과다색소침착 감소를 보여주었다. 아다팔렌-BPO 그룹에 유리한 통계학적 유의차가 제 24 주에 발생하였다 (-13.19% 대 +28.07%, p<0.020). 따라서, 24 주 후, PIH 는 Epiduo® 로 감소하는 경향이 있었으나, 비히클로는 증가하였다 (p<0.02).

실시예 4: 상이한 피부 유형 분류 및 인종 또는 민족간 자극의 중증도 및 발병율의 가능한 차이에 대한 조사

아다팔렌-BPO 젤의 피부 자극의 메타-분석을 실시하여 상이한 피부 유형 분류 및 인종 또는 민족 사이에서 자극의 중증도 및 발병율에서의 가능한 차이를 조사하였다. 총 3,855 명의 환자가 참여된 3 가지 무작위, 이중 맹검, 비히클- 및 플라세보-제어된 임상 시도는, 모든 피부 유형에서의 여드름 치료에 있어서 아다팔렌-BPO 젤의 안전성 및 효능을 확립시킨 바 있다. 본 사후 (post-hoc), 메타-분석은 3 가지 무작위화 시도 각각에서 아다팔렌 0.1%-BPO 2.5% 치료 부문으로 배당된 상기 환자들로부터 얻은 내약성 데이타를 기준으로 한다.

방법

3 가지 연구들 모두 목표와 고안은 유사하였다. 이들은 멀티센터, 무작위화, 이중맹검, 평행-그룹, 활성- 및 비히클-제어 연구였다. 연구 1 을 미국, 푸에르토리코, 및 캐나다에서 60 개 센터에서 실시하였다. 연구 2 를 미국, 캐나다 및 유럽에서 61 개 센터에서 실시하고, 연구 3 을 미국에서 36 개 센터에서 실시하였다. 아다팔렌 0.1%-BPO 2.5% 조합 젤의 효능 및 안전성을 아다팔렌 및 BPO 단일치료뿐 아니라 젤 비히클과 비교하였다. 참가자들을 아다팔렌-BPO 조합 젤, 아다팔렌 젤 단일치료, BPO 젤 단일치료 또는 젤 비히클로 무작위로 배정했다. 효능 및 안전성 평가는 기준선 및 제 1 주, 제 2 주, 제 4 주, 제 8 주 및 제 12 주에서 실시하고, 홍반, 각화, 건조증, 및 따가움/작열감에 대해 0 (문제 없음) 내지 3 (심각함) 범위 규모인 조사관 급수를 포함하였다.

3 가지 연구에 등록한 환자들은 임의의 인종, 12 세 이상의 남성 또는 여성으로, 이들은 연구 1 및 2 에서, 낭포가 없고 1 개 이하의 혹 (연구 3 에서는 낭포와 혹 모두 없음), 염증성 병변에 대해서는 20 내지 50, 비염증성 병변에 대해서는 30 내지 100 개의 얼굴 병변 수 (코 제외) 를 가졌다.

상기 메타-분석에 포함된 모든 연구는 Helsinki 선언 유래 윤리 원칙 및 임상시험 관리 기준 (Good Clinical Practices) 에 준수하고 지역 규제 사항에 따라 수행하였다. 이 연구들은 기관 감사 또는 윤리 위원회에서 검토 및 승인하였다. 임의 연구 절차를 수행하기 이전에, 모든 참가자들로부터 서면 통보 승인을 얻었다.

통계적 분석

상기 메타-분석은 3 가지 연구 각각에서 아다팔렌-BPO 치료 그룹으로 무작위로 선택된 대상체를 포함하였다. 3 가지 모든 연구에서, 제 1 주가 가장 좋지 않은 중증도의 자극을 나타내는 것으로 판정되었으므로, 그리하여 제 1 주 평가만을 상기 메타-분석에 포함하였다. 각 연구에서 및 조합-연구 메타-분석에서, 하기 서브 그룹들 사이에서 비교를 수행했다: 1) Fitzpatrick 피부 유형 I-III 의 대상 대 Fitzpatrick 피부 유형 IV-VI 의 대상; 2) 코카서스인 대 비코카서스인 대상; 3) 코카서스인 대상 대 흑인 대상 대 히스패닉계 대상 (3-식 분석).

홍반, 각화, 건조증 및 따가움/작열감에 대한 각 내약성 스코어를 분류 변수로 취급하였다. Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 테스트를 이용해, 개별 연구의 분석에서 연구 부위에 대해 및 조합-연구 메타-분석에서 연구 수 및 연구 부위에 대해 제어한, 서브-집단간 통계학적 유의차를 측정하였다.

부가적으로, 민감도 분석을 CMH 테스트를 이용해 수행하여, 3 가지 임상 연구 조합이 편견을 도입했는지 여부를 조사하는다. 각 연구에서 및 조합-연구 분석에서 치료된 환자 그룹간 차이를 조사하기 위해, 잠재적 혼란 변수에 대해 제어하는 CMH 테스트를 이용하여 4 가지 그룹 간 관계 (존재하는 경우) 를 테스트하였다.

모든 테스트는 양쪽 검정하였고 유의성을 단언하기 위해 0.05 수준을 이용하였다. 다양성을 위한 어떠한 조절도 하지 않았다.

결과 (도 2)

총 983 명의 환자가 3 가지 연구에서 적어도 1 회 복용량의 아다팔렌-BPO 를 수여받았다. 메타-분석 모집단에는 909 명의 환자가 포함되는데, 이는 제 1 주 방문을 위해 돌아오지 않은 74 명의 환자 (7.5%) (예, 왜냐하면 이들은 추적 검사 (follow-up) 를 잊었거나, 개인적인 이유, 치료 실패, 부작용 발생의 치료 실패 등으로 철회함) 가 이 분석에 포함되지 않았기 때문이다. 환자들 대다수는 코카서스인 (73%) 이었고, 11% 는 흑인이었고, 11% 는 히스패닉계였고, Fitzpatrick 피부 유형 I-III 은 73% 의 환자를 서술한 반면, 37% 는 유형 IV-VI 을 지녔다.

3 가지 연구에서는 인구통계 변수에서 통계학적으로 유의한 차이는 없었고, 그리하여 이 연구들을 메타-분석으로 조합가능했다. 일반적인 선형 모델을 사용해, 내약성 평가 (종속 변인으로 사용함) 및 기타 인구통계 변인 및 연구 수 (독립 변인으로 사용함) 로 데이타 견본을 만드는 경우, 인종 및 Fitzpatrick 피부 유형에 대한 계수는 유의하지 않았다 (P=NS).

Fitzpatrick 피부 유형에 의한 피부 자극 스코어

4 가지 피부 자극 스코어 각각과 Fitzpatick 피부 유형 사이의 관계를, 각 개별 연구 및 조합된 연구 분석에서 나타낸다. 4 개의 카테고리 각각에서, 45% 이상의 환자들은 자극의 징후/증상을 경험하지 않았다 (도 2). 자극을 경험했던 이들 환자 중에서, 대개 약한 중증도로 신고되었다; 이는 일찍 발생했으나 여전히 치료 중에 해소되었다 (나타내지 않음).

Fitzpatrick 피부 유형 IV-VI 의 대상과 비교되는 Fitzpatrick 피부 유형 I-III 인 대상들 사이에서 홍반 중증도 분포의 통계적 유의차를 조합-연구 분석에서 언급하였는데 (P <.001), Fitzpatrick 피부 유형 IV-VI 의 더 많은 환자들이 홍반에 대해 "문제 없음" 의 스코어 (59% 대 45%) 를 신고하였고 이들 중 소수는 약으로 등급이 매겨진 홍반을 신고하였다 (30% 대 40%). 연구 2 또는 3 에서는 아니지만 연구 1 에서는 (P <.001) 동일한 통계학적으로 유의한 차이가 언급되었다.

Fitzpatrick 피부 유형 I-III 의 대상을 Fitzpatrick 피부 유형 IV-VI 의 대상과 비교할 때, 3 가지 각 연구 중 임의의 연구에서 또는 조합-연구 메타-분석에서, 각화, 건조증 또는 따가움/작열감의 분포도의 통계학적 차이는 없었다. 단지 예외는 연구 3 에서의 건조증에 대한 것이었다 (P =.017).

민족에 의한 피부 자극 스코어

4 가지 피부 자극 스코 각각과 인종 또는 민족간의 관계를 조합-연구 분석에서 나타낸다. 인종 또는 민족 그룹간 유의한 차이가 모든 4 가지 파라미터의 분포도에서 발견되었다.

코카서스인 대상을 비코카서스 대상과 비교시, 더 많은 비코카서스인 환자가 홍반에 대해 "문제 없음" 의 스코어를 신고하였고 (63% 대 45%), 이들 중 소수는 약 (29% 대 39) 또는 중간 (7% 대 15%) 으로 급수를 매긴 홍반을 신고하였다 (P <.001). 이러한 통계학적 유의차는 연구 1 (P <.001) 에서 언급되었으나 연구 2 또는 3 에서는 언급되지 않았다 (나타내지 않음). 코카서스인을 흑인 및 히스패닉계와 3-식 비교로 비교하였을 경우, 조합-연구 메타-분석도 또한 코카서스인 또는 히스패닉계 환자와 비교시 흑인 환자에게서는 홍반에 대해 더 적은 수가 약 중증도 및 더 많은 수가 "문제 없음" 급수를 매긴 통계학적 유의차를 밝혔다 (P <.001).

3 가지 연구에서 조합된 결과들은 또한 각화 중증도의 분포에서 통계학적으로 유의한 차이를 밝혔는데, 이는 코카서스인 그룹은 비코카서스인 대상보다 각화에 대해 "문제 없음"로 등급을 매긴 환자가 보다 소수였고, 더 많은 환자들이 약한 각화로 등급을 매겼다 (P <.001). 3 가지 연구 각각 중 어느 것에서도 통계학적으로 유의한 차이는 언급되지 않았다 (나타내지 않음). 코카서스인을 흑인 및 히스패닉계와 비교할 때, 조합-연구 메타-분석에서는 흑인 서브그룹이 다른 두 서브 그룹보다 각화에 대해 "문제 없음"으로 등급을 매긴 환자들이 더 많았고 약 각화라고 한 환자들이 더 적은 통계학적 유의차를 밝혔다 (P =.005).

건조증에 있어서, 코카서스인 대상은 비코카서스인 대상에 비해 건조증에 대해 "문제 없음" 의 등급을 갖는 환자가 더 적었고 약 건조증을 갖는 환자는 더 많았다 (조합-연구 분석에 있어서 P <.001). 이 통계학적 유의차는 연구 1 (P <.001) 에서 언급되었으나, 연구 2 또는 3 에서는 언급되지 않았다 (나타내지 않음). 결과를 코카서스인 대 흑인 대 히스패닉계 간 비교하였을 경우, 코카서스인 그룹이 흑인 그룹 또는 히스패닉계 그룹 보다 건조증에 대해 "문제 없음" 등급을 갖는 환자가 더 적었고, 약 건조증을 갖는 환자는 더 많았다 (조합-연구 메타-분석에 있어서 P <.001).

3 가지 연구 중 임의의 연구에서 또는 3 가지가 조합된 연구에서, 비코카서스인 대상과 비교시 코카서스인 대상 중에서는 따가움/작열감 중증도의 분포의 통계학적 유의차는 없었다. 코카서스인, 흑인 및 히스패닉계 사이에서 결과를 비교하면, 조합-연구 분석은 흑인 대상이 덜 약하고 다소 중간보다 큰 작열감/따가움을 갖는 통계학적 유의차를 밝혔다 (P =.003).

결론

3 가지 무작위 임상 시도의 메타-분석을 수행하여, 아다팔렌-BPO 젤 치료의 내약성이 상이한 Fitzpatrick 피부 유형 또는 인종의 대상에서 상이한지 여부를 측정하였다. 유색 피부를 가진 대상이 코카서스인보다 다수의 국소 여드름 치료에 더 민감하다는 믿음과는 반대로, 상기 메타-분석의 결과는, Fitzpatrick 피부 유형 I-III 의 대상을 피부 유형 IV-VI 의 대상과 비교시, 아다팔렌-BPO 치료를 할 경우 건조증, 각화 및 따가움/작열감에서 통계학적으로 유의한 차이가 없음을 보였다 (P=NS). 단지 홍반 평가만이 Fitzpatrick 피부 유형을 기준으로 할 때 더 밝은색 피부 유형이 더 어두운색 피부 유형보다 더 나빠진다는 통계학적 차이가 있었다 (P<.001). 상기 후자의 발견이 약 내지 중간 정도의 홍반이 어두운색 피부에서 덜 가시적일 수 있다는 사실에 의해 일부 설명될 수 있지만, 상기 결과는 아다팔렌-BPO 제형물이 더 높은 Fitzpatrick 피부 유형에서 자극의 임의 징후 또는 증상의 더 높은 발생율과는 연관되지 않음을 시사한다.

결과를 인종 또는 민족에 의해 더 계층화했을 경우, 비코카서스인이 코카서스인보다 홍반, 건조증 및 각화에 대해서는, 더 자주 "문제없음" 으로 스코어링되었고 덜 자주 "약" 또는 "중간정도" 로 스코어링되었다 (P <.001); 따가움/작열감에 있어서는 유의한 차이가 없었다 (P =.571). 흑인 및 히스패닉계는 코카서스인보다 4 가지 징후 또는 증상 중 각 하나에서 현저하게 "문제 없음"으로 스코어링되었다 (P ≤.005).

Claims (7)

1. 비코카서스인 모집단에서 여드름 치료에 사용되는 약제 제조를 위한 아다팔렌과 벤조일 퍼옥사이드의 조합물의 용도.
2. 제 1 항에 있어서, 치료가 염증후 과다색소침착, 켈로이드 흉터, 여드름 과다색소침착된 반점 또는 낭포성 병변으로부터 선택된 병리 또는 장애의 하나 이상의 징후 또는 증상을 감소 또는 방지하는 아다팔렌과 벤조일 퍼옥사이드의 조합물의 용도.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약제가 국소 적용에 적합한 조합물의 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 벤조일 퍼옥사이드가 약제의 총 중량에 대해 1 중량% 내지 10 중량%, 유리하게는 2 중량% 내지 5 중량%, 더욱 유리하게는 약 2.5 중량% 의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 용도.
5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 아다팔렌이 약제의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 20 중량%, 유리하게는 0.005 중량% 내지 1 중량%, 더욱 유리하게는 약 0.1 중량% 내지 0.3 중량% 의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 용도.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 젤, 에멀젼, 로션의 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 총 중량에 대한 중량 백분율로 하기 조성을 갖는 수성 젤을 포함하는 조성물의 형태인 것을 특징으로 하는 용도:
   - 2.5% 의 BPO;
   - 0.1% 의 아다팔렌;
   - 0.10% 의 이나트륨 EDTA;
   - 4.00% 의 글리세롤;
   - 4.00% 의 프로필렌 글리콜;
   및 나아가, 바람직하게는:
   - 0.05% 의 나트륨 도쿠세이트;
   - 0.20% 의 폴록사머 124;
   - 4.00% 의 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체 및 이소헥사데칸 및 폴리소르베이트 80.
   
   

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