ES2644342T3 - Composiciones de dapsona y dapsona/adapaleno tópicas y métodos para el uso de las mismas - Google Patents
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Description
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DESCRIPCION
Composiciones de dapsona y dapsona/adapaleno topicas y metodos para el uso de las mismas Campo
Las presentes realizaciones se refieren generalmente a composiciones utiles para tratar una variedad de afecciones dermatologicas. En particular, algunas realizaciones se refieren a composiciones de dapsona y dapsona/adapaleno y a metodos para el uso de las mismas.
Antecedentes
El acne es un grupo de dermatopatfas frecuentes caracterizado por erupciones cutaneas denominadas “acneiformes” o de tipo acne, que pueden contaminarse con bacterias, tal como Propionibacterium acnes, y tambien pueden caracterizarse por inflamacion. El acne tiende a producirse en zonas de la piel en las que las glandulas sebaceas son mas activas, tales como la cara. El acne esta asociado con trauma psicologico, y, si se deja sin tratar, puede conducir a la formacion de cicatrices y desfiguracion.
La clasificacion y el diagnostico de diversas afecciones de acne pueden ser complejos, e incluso contradictorios. Dada esta complejidad e impredecibilidad, a menudo se desarrolla la medicacion y otras terapias, en una base de ensayo y error con el fin de determinar el ciclo de tratamiento mas eficaz para un paciente particular. El resultado de cualquier regimen de tratamiento contra el acne particular vana enormemente de un paciente a otro, asf como en la totalidad del tratamiento de un paciente particular. Ademas de la complejidad y la variabilidad de las afecciones de acne, la eficacia del tratamiento puede verse enormemente afectada por el cumplimiento de un paciente con el regimen de tratamiento. El cumplimiento del paciente durante el tratamiento contra el acne puede verse influenciado por efectos secundarios que, para los medicamentos topicos, incluyen frecuentemente enrojecimiento, picor y descamacion. La complejidad del regimen de farmacos tambien puede afectar negativamente al cumplimiento del paciente, particularmente cuando se recetan simultaneamente dos o mas medicamentos topicos diferentes. Otro factor que afecta negativamente al cumplimiento del paciente es el coste de un regimen de farmacos, que es considerablemente mayor cuando se recetan multiples medicamentos. En algunos pafses, el acne se considera un problema estetico, y los tratamientos contra el acne no estan cubiertos por los seguros medicos, aumentando por tanto adicionalmente los costes para el paciente. Estan disponibles determinadas composiciones para el tratamiento del acne. Muchas de las composiciones disponibles incluyen un agente activo conocido por tener actividad contra el acne. La estabilidad de composiciones con multiples agentes contra el acne puede ser problematica. Ademas, estas composiciones pueden ser diffciles de fabricar.
Los problemas descritos anteriormente no estan confinados al tratamiento para el acne, sino que tambien pueden aplicarse a una variedad de otras dermatopatfas, incluyendo, pero sin limitarse a afecciones o clases de afecciones con etiologfa compleja o desconocida y que son diffciles de clasificar o diagnosticar, en las que, sin embargo, se sabe que la aplicacion topica de agentes es eficaz al menos en algunos casos. Los ejemplos de tales afecciones o clases de afecciones incluyen psoriasis, rosacea e ictiosis.
Por consiguiente, existe la necesidad continuada de composiciones y metodos usados en un tratamiento de una variedad de dermatopatfas, tales como el acne, en las que la aplicacion topica es potencialmente eficaz. Las composiciones y metodos proporcionados en el presente documento abordan estas y otras necesidades en la tecnica.
Sumario
La dapsona, (4,4'-diaminodifenil-sulfona) es un medicamento que posee varias actividades farmacologicas beneficiosas. La dapsona se administra normalmente como uno de los agentes farmacologicos usados en el tratamiento de la lepra. La dapsona y sus derivados tambien son eficaces para el tratamiento de infecciones bacterianas, infecciones protozoicas tales como malaria, Pneumocystis carinii, e infecciones plasmonicas tales como toxoplasmosis.
La dapsona tambien es util como agente antiinflamatorio. Se ha usado para tratar enfermedades cutaneas caracterizadas por la infiltracion anomala de neutrofilos, tales como dermatitis herpetiforme, dermatosis con depositos lineales de IgA, psoriasis pustulosa, piodermia gangrenosa, acne vulgar y smdrome de Sweet.
El uso de composiciones topicas de dapsona puede ser problematico. Las composiciones topicas pueden actuar como agentes de desecacion para la piel. Retiran la grasa esencial y los suavizantes cutaneos naturales de la piel, volviendola, por tanto, seca, con picor y agrietamiento. Sin embargo, la inclusion de emolientes cutaneos exogenos, aceites y similares, provoca la separacion en fases y la precipitacion de la dapsona. El uso de emulsionantes tfpicos no resuelve la precipitacion de la dapsona debido a la solubilidad reducida de la dapsona y a caractensticas ffsicas en conflicto de las fases de la composicion resultante. En particular, se necesitan composiciones topicas que incluyan dapsona y metodos que, por ejemplo, presenten eficacia mejorada, efectos secundarios reducidos, o
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ambos, cuando se usan en un paciente particular con una dermatopatfa. Tales composiciones topicas mejoradas que incluyen dapsona y metodos de sus usos tambien se necesitan para mejorar el tratamiento de pacientes con acne o sospecha de acne. Las presentes composiciones de dapsona y dapsona/adapaleno pueden ser utiles para tratar una variedad de afecciones dermatologicas. Algunas composiciones utiles incluyen dapsona y/o adapaleno en un adyuvante de viscosidad polimerico. Algunas composiciones pueden ajustarse para optimizar el perfil de administracion dermico de dapsona para tratar eficazmente afecciones dermatologicas y mejorar la eficacia de los productos farmaceuticos aplicados a la piel. El eter monoetflico de dietilenglicol es un solubilizante para dapsona, permitiendo asf que se preparen composiciones con concentraciones solubilizadas aumentadas de dapsona. Como resultado, las composiciones descritas en el presente documento son eficaces en el tratamiento de afecciones dermatologicas en un sujeto que lo necesita.
Ademas, se ha encontrado que el uso de un adyuvante de viscosidad polimerico minimiza la intensidad del amarilleamiento de la composicion provocado por la solubilidad aumentada de la dapsona en eter monoetflico de dietilenglicol. Ademas, el adyuvante de viscosidad polimerico influye en la cristalizacion de dapsona. Esto, a su vez, da como resultado composiciones con un aspecto mejorado (es decir, reduccion en el tamano de partmula que minimiza la sensacion “arenosa” tras la aplicacion).
En una realizacion, se proporcionan composiciones que incluyen dapsona, un primer agente solubilizante que es eter monoetflico de dietilenglicol, opcionalmente al menos un segundo agente solubilizante, un adyuvante de viscosidad polimerico y agua, en las que la dapsona esta presente a una concentracion de aproximadamente el 5 % p/p a aproximadamente el 10 % p/p.
En una realizacion, se proporcionan composiciones que incluyen dapsona, un primer agente solubilizante que es eter monoetflico de dietilenglicol, opcionalmente al menos un segundo agente solubilizante, un adyuvante de viscosidad polimerico y agua, en las que la dapsona esta presente a una concentracion de aproximadamente el 3 % p/p al 8 % p/p.
En otra realizacion, se proporcionan composiciones para su uso en metodos para tratar una afeccion dermatologica. Tales metodos pueden realizarse, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica descrita en el presente documento.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 presenta el efecto de un adyuvante de viscosidad en emulsion de copolfmero de
acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio sobre el cambio de color.
La figura 2 presenta el efecto de un adyuvante de viscosidad en emulsion de copolfmero de
acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio sobre el crecimiento de cristales de dapsona.
La figura 3 presenta el efecto de antioxidantes y agentes quelantes sobre el cambio de color.
Descripcion detallada
Ha de entenderse que tanto la descripcion general anterior como la siguiente descripcion detallada son solo a modo
de ejemplo y explicacion, y no limitan las reivindicaciones. Tal como se usa en el presente documento, el uso del
singular incluye el plural a menos que se indique espedficamente lo contrario. Tal como se usa en el presente documento, “o” significa “y/o” a menos que se indique lo contario. Ademas, el uso del termino “que incluye” asf como otras formas, tales como “incluye,” e “incluido,” no es limitativo. Los encabezados de seccion usados en el presente documento son solo con fines de organizacion y no debe interpretarse que limitan el objeto descrito.
Algunas realizaciones incluyen composiciones y productos para el tratamiento de dermatopatfas y metodos de tratar dermatopatfas. El termino “dermatopatfa” tal como se usa en el presente documento abarca afecciones, trastornos o enfermedades humanos o veterinarios que afectan a la piel. Tales dermatopatfas incluyen, pero no se limitan a, afecciones que implican inflamacion de la piel, afecciones que implican las glandulas sebaceas y folmulos pilosos, afecciones caracterizadas por smtomas acneiformes, y afecciones que implican sequedad cutanea, engrosamiento de la piel o descamacion cutanea. Las dermatopatfas que pueden tratarse usando algunas composiciones, productos y metodos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, acne, rosacea, foliculitis, dermatitis perioral, fotoenvejecimiento, envejecimiento de la piel, psoriasis, ictiosis, dermatitis atopica, tratamiento de heridas cronicas, ulceras de decubito, queratosis pilar, cicatrices, incluyendo cicatrices quirurgicas y por acne, quistes sebaceos, dermatosis inflamatoria, hiperpigmentacion postinflamatoria, eccema, xerosis, prurito, liquen plano, prurigo nodular, eccema y miliaria.
El termino “acne,” tal como se usa en el presente documento, abarca dermatopatfas que implican smtomas acneiformes o de tipo acne. Por ejemplo, una dermatopatfa caracterizada por erupciones foliculares, tales como papulas y pustulas que se parecen al acne, puede clasificarse como acne. Debe entenderse que el termino “acne” no ha de limitarse a enfermedades y afecciones caracterizadas por papulas y pustulas, sino que puede
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caracterizarse por una variedad de smtomas. Tambien debe entenderse que un paciente particular que tiene acne puede estar en remision, o el acne del paciente puede controlarse mediante tratamientos continuados, y por tanto, el paciente puede presentar smtomas reducidos o ser asintomatico. Sin embargo, puede recomendarse el tratamiento continuado del acne en un paciente de este tipo con el fin de reducir la probabilidad del regreso de los smtomas del acne.
Los smtomas de acne o afecciones de tipo acne incluyen, pero no se limitan a, la aparicion de diversas lesiones cutaneas. El termino “lesion” se usa generalmente para indicar una parte de piel infectada o enferma. Una lesion puede implicar una glandula sebacea infectada. Algunas lesiones son mas graves que otras. Los ejemplos de lesiones cutaneas son comedones, maculas, papulas, pustulas, nodulos y quistes. El termino “comedon” (en plural, “comedones”) se usa para describir un folmulo sebaceo taponado con suciedad, otras celulas, vellos diminutos o bacterias. Los comedones incluyen los denominados “puntos negros”, que tambien pueden denominarse “comedones abiertos,” que tienen una mancha o una superficie que aparece negra. Los comedones tambien incluyen bultos ligeramente inflamados de color carne, asf como “puntos blancos”, que tienen una mancha o una superficie que aparece blanca. El termino “macula” se refiere generalmente a una zona o mancha plana de la piel con un color cambiado, tal como una mancha roja. El termino “pustula” se usa generalmente para referirse a una lesion inflamada llena de pus, o una pequena elevacion inflamada de la piel que esta llena de pus. El termino “papula” se usa generalmente para referirse a una elevacion pequena, solida y habitualmente inflamatoria de la piel que no contiene pus. El termino “nodulo” se usa generalmente para referirse a una elevacion de piel que es similar a una papula pero es blanca y en forma de domo. Coloquialmente, una papula, una pustula o un nodulo pueden denominarse “un grano” o “una espinilla”. El termino “quiste” se refiere generalmente a un saco membranoso anomalo que contiene una sustancia lfquida o semilfquida que contiene globulos blancos, celulas muertas y bacterias. Los quistes pueden ser dolorosos y extenderse hacia capas mas profundas de la piel.
En la ciencia dermatologica y la practica dermatologica y cosmetica, el acne puede clasificarse o categorizarse en uno o mas tipos o categonas, segun una o mas lmeas de categorizacion, tales como un tipo de smtomas observado predominantemente, la gravedad de la afeccion o la ubicacion predominante. Debe entenderse que la clasificacion de acne en uno de los subtipos no significa que las caractensticas de la afeccion clasificada se limiten a los smtomas asociados con el tipo espedfico.
El acne de tipo comedon se caracteriza por la aparicion de lesiones no inflamatorias, tales como puntos negros y puntos blancos. El acne qrnstico localizado se caracteriza por la aparicion de algunos quistes en la cara, el pecho y la espalda. El acne qrnstico difuso se caracteriza por la aparicion de quistes en zonas amplias de la cara, el pecho y la espalda. El acne nodular se caracteriza por la aparicion de nodulos. El acne noduloqrnstico se caracteriza por la aparicion de nodulos y quistes. El acne vulgar es una forma frecuente de acne caracterizado por la aparicion de varios tipos de lesiones, que pueden aparecer juntas o por separado. Las lesiones de acne individuales duran habitualmente menos de dos semanas pero las papulas y nodulos mas profundos pueden persistir durante meses. El acne vulgar afecta frecuentemente a los adolescentes, pero tambien pueden aparecer, persistir o volverse mas grave en la etapa adulta. El acne vulgar puede producirse en la cara, el pecho y la espalda y a veces incluso de manera mas extensa.
Dependiendo de la gravedad, el acne puede ser leve, moderado o grave. El acne leve se categoriza generalmente por la aparicion de puntos negros y puntos blancos, pero tambien puede incluir papulas y pustulas. El acne moderado se caracteriza generalmente por la aparicion de lesiones mas dolorosas, arraigadas e inflamadas, que pueden dar como resultado cicatrices. El acne grave se caracteriza por la aparicion de lesiones inflamatorias arraigadas, incluyendo quistes y nodulos que pueden ser dolorosos y producir cicatrices. El acne conglobata es una categona de acne caracterizada por quistes altamente inflamatorios que se comunican debajo de la piel con abscesos y trayectos fistulosos “en madriguera”.
Algunas otras dermatopatfas que presentan smtomas de tipo acne que pueden tratarse por las composiciones y los metodos descritos en el presente documento se tratan a continuacion. La piodermia facial, tambien conocida como rosacea fulminante, es una afeccion que aparece en mujeres y se caracteriza por la aparicion abrupta de quistes y nodulos inflamados ubicados en la cara. La rosacea, que puede denominarse acne rosacea, es una afeccion que puede afectar tanto a la piel como a los ojos y se caracteriza por enrojecimiento, bultos, granos y, en estadios avanzados, piel engrosada en la nariz. En algunos sistemas de clasificacion, la rosacea y el acne se consideran afecciones independientes. La rosacea se produce habitualmente en la cara, aunque a veces tambien estan afectados el cuello y la parte superior del pecho. Se produce un grado leve de afectacion del ojo (ocular) en mas del cincuenta por ciento de las personas con rosacea. La dermatitis perioral se caracteriza por la aparicion de diminutas papulas, pustulas, bultos rojos y descamacion con picor intenso. Se ubica habitualmente en la zona circundante de la boca y en la barbilla, o se extiende para afectar a los parpados y la frente. La foliculitis por bacterias gramnegativas es una infeccion bacteriana caracterizada por la aparicion de pustulas y quistes, que se producen posiblemente como una complicacion que resulta del tratamiento con antibioticos a largo plazo del acne vulgar.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “tratamiento” o “que trata” en referencia a una dermatopatfa significan generalmente “que tienen un efecto positivo sobre una dermatopatfa” y abarcan el alivio de al menos un smtoma de una dermatopatfa, una reduccion en la gravedad de las dermatopatfas, o retraso, prevencion o inhibicion
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de la progresion de la dermatopatfa. Tratamiento no tiene por que significar que la afeccion este totalmente curada. Una composicion o un producto util para el tratamiento de una dermatopatfa, o un metodo de tratamiento de una dermatopatfa, solo necesita reducir la gravedad de una dermatopatfa, reducir la gravedad de los smtomas asociados con la misma, proporcionar una mejora para la calidad de vida de un paciente, o retrasar, prevenir o inhibir el inicio de los smtomas de una dermatopatfa.
En una realizacion, se proporcionan composiciones que incluyen dapsona, un primer agente solubilizante que es eter monoetflico de dietilenglicol, opcionalmente al menos un segundo agente solubilizante, un adyuvante de viscosidad polimerico y agua, en las que la dapsona esta presente a una concentracion de aproximadamente el 5 % p/p a aproximadamente el 10% p/p, de aproximadamente el 1 % p/p a aproximadamente el 10% p/p, de aproximadamente el 3 % p/p a aproximadamente el 10 % p/p, de aproximadamente el 3 % p/p a aproximadamente el 8 % p/p, de aproximadamente el 4 % p/p a aproximadamente el 6 % p/p, o de aproximadamente el 5 %. En determinadas realizaciones, la dapsona esta presente en la composicion al 5,0 %, al 5,5 %, al 6,0 %, al 6,5 %, al 7,0 %, al 7,5 %, al 8,0 %, al 8,5 %, al 9,0 %, al 9,5 % o al 10,0 % p/p.
El adyuvante de viscosidad polimerico comprende un copolfmero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio, y puede incluir ademas isohexadecano, oleato de sorbitano, agua y polisorbato 80. En algunas realizaciones, el adyuvante de viscosidad polimerico esta presente a una concentracion de aproximadamente el 2 % p/p a aproximadamente el 6 % p/p. En algunas realizaciones, el adyuvante de viscosidad polimerico esta presente a una concentracion de aproximadamente el 3 % p/p a aproximadamente el 5 % p/p. En algunas realizaciones, el adyuvante de viscosidad polimerico esta presente en la composicion a aproximadamente el 4 % p/p.
En algunas realizaciones, el eter monoetflico de dietilenglicol esta presente a una concentracion de
aproximadamente el 25 % p/p a aproximadamente el 40 % p/p. En algunas realizaciones, el eter monoetflico de dietilenglicol esta presente a una concentracion de aproximadamente el 30 % p/p a aproximadamente el 40 % p/p.
En algunas realizaciones, el eter monoetflico de dietilenglicol esta presente a una concentracion de
aproximadamente el 35 % p/p a aproximadamente el 40 % p/p.
En algunas realizaciones, el eter monoetflico de dietilenglicol esta presente a una concentracion de
aproximadamente el 10% p/p a aproximadamente el 40% p/p, de aproximadamente el 20% p/p a aproximadamente el 30 % p/p, o de aproximadamente el 25 %.
En otra realizacion, se proporcionan composiciones que incluyen ademas adapaleno. En algunas realizaciones, el adapaleno esta presente a una concentracion de aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 0,3 % p/p.
En algunas realizaciones, el segundo agente solubilizante se selecciona de alcoholes, glicoles, esteres, eteres o siliconas. Tales segundos agentes solubilizantes incluyen, pero no se limitan a, PEG 400, acido lactico, dimetil isosorbida, propilenglicol, carbonato de propileno, hexilenglicol, alcohol isoestearilico, alcohol bendlico, sebacato de dietilo y etanol.
En determinadas realizaciones, el segundo agente solubilizante es propilenglicol. En algunas realizaciones, el propilenglicol esta presente a una concentracion de aproximadamente el 2 % p/p al 8 % p/p. En algunas realizaciones, el propilenglicol esta presente a una concentracion de aproximadamente el 3 % p/p al 7 % p/p. En algunas realizaciones, el propilenglicol esta presente en la composicion a aproximadamente el 5 % p/p.
En determinadas realizaciones, el segundo agente solubilizante es carbonato de propileno. En algunas realizaciones, el carbonato de propileno esta presente a una concentracion de aproximadamente el 2 % p/p al 8 % p/p. En algunas realizaciones, el carbonato de propileno esta presente a una concentracion de aproximadamente el
3 % p/p al 7 % p/p. En algunas realizaciones, el carbonato de propileno esta presente en la composicion a aproximadamente el 5 % p/p.
En determinadas realizaciones, el segundo agente solubilizante es etanol. En algunas realizaciones, el etanol esta presente a una concentracion de aproximadamente el 1 % p/p a aproximadamente el 5 % p/p. En algunas realizaciones, el etanol esta presente a una concentracion de aproximadamente el 2 % p/p a aproximadamente el
4 % p/p. En algunas realizaciones, el etanol esta presente en la composicion a aproximadamente el 3 % p/p.
En algunas realizaciones, las composiciones incluyen ademas metilparabeno.
En otras realizaciones, las composiciones incluyen ademas homopolfmero de carbomero de tipo C. En algunas realizaciones, el homopolfmero de carbomero de tipo C esta presente a una concentracion de aproximadamente el 0,7 % p/p a aproximadamente el 1,5 % p/p. En otras realizaciones, el homopolfmero de carbomero de tipo C esta presente a una concentracion de aproximadamente el 0,85 % p/p a aproximadamente el 1,0 % p/p.
En algunas realizaciones, las composiciones incluyen ademas un agente neutralizante. En determinadas realizaciones, el agente neutralizante es un tampon ionico o amina. En determinadas realizaciones, el agente neutralizante es hidroxido de sodio o trietanolamina. El uso de un agente neutralizante da como resultados
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composiciones que tienen normalmente un pH de desde 5,5 hasta 6,5.
En algunas realizaciones, las composiciones incluyen ademas un agente quelante. En algunas realizaciones, el agente quelante es acido etilendiaminatetraacetico (EDTA). El EDTA esta normalmente presente en las composiciones de desde aproximadamente el 0,02 % p/p hasta aproximadamente el 0,04 % p/p. En determinadas realizaciones, el EDTA esta presente en las composiciones a aproximadamente el 0,03 % p/p.
Las composiciones descritas en el presente documento estan normalmente en forma de un gel, una emulsion, una crema, un lfquido, una pasta, una locion, una nanoemulsion, una microemulsion, una emulsion inversa o una crema liposomal.
Realizaciones
Las siguientes realizaciones estan contempladas espedficamente en el presente documento.
Realizacion 1. Una composicion que comprende dapsona, un primer agente solubilizante que es eter monoetflico de dietilenglicol, opcionalmente al menos un segundo agente solubilizante, un adyuvante de viscosidad polimerico, que comprende copolfmero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio, agua, en la que la dapsona esta presente en la composicion a una concentracion del 3 % p/p al 10 % p/p.
Realizacion 2. La composicion segun la realizacion 1, en la que el eter monoetflico de dietilenglicol esta presente a una concentracion de aproximadamente el 10 % p/p a aproximadamente el 40 % p/p.
Realizacion 3. La composicion segun la realizacion 1, en la que el eter monoetflico de dietilenglicol esta presente a una concentracion de aproximadamente el 20 % p/p a aproximadamente el 30 % p/p.
Realizacion 4. La composicion segun la realizacion 1, en la que el eter monoetflico de dietilenglicol esta presente en la composicion a una concentracion de aproximadamente el 25 % p/p.
Realizacion 5. La composicion segun la realizacion 1, que comprende ademas adapaleno.
Realizacion 6. La composicion segun la realizacion 5, en la que el adapaleno esta presente a una concentracion de aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 0,3 % p/p.
Realizacion 7. La composicion segun la realizacion 1, en la que el segundo agente solubilizante se selecciona de un alcohol, un glicol, un ester o un eter.
Realizacion 8. La composicion segun la realizacion 1, en la que el segundo agente solubilizante es PEG 400, acido lactico, dimetil isosorbida, propilenglicol, carbonato de propileno, hexilenglicol, alcohol isoesteanlico, sebacato de dietilo o etanol.
Realizacion 9. La composicion segun la realizacion 8, en la que el segundo agente solubilizante es propilenglicol.
Realizacion 10. La composicion segun la realizacion 9, en la que el propilenglicol esta presente en la composicion a una concentracion de aproximadamente el 5 % p/p.
Realizacion 11. La composicion segun la realizacion 8, en la que el segundo agente solubilizante es carbonato de propileno.
Realizacion 12. La composicion segun la realizacion 11, en la que el carbonato de propileno esta presente en la composicion a una concentracion de aproximadamente el 5 % p/p.
Realizacion 13. La composicion segun la realizacion 8, en la que el segundo agente solubilizante es etanol.
Realizacion 14. La composicion segun la realizacion 13, en la que el etanol esta presente en la composicion a una concentracion de aproximadamente el 3 % p/p.
Realizacion 15. La composicion segun la realizacion 1, en la que el adyuvante de viscosidad polimerico comprende un copolfmero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio.
Realizacion 16. La composicion segun la realizacion 1, en la que el adyuvante de viscosidad polimerico esta presente a una concentracion de aproximadamente el 2 % p/p a aproximadamente el 6 % p/p.
Realizacion 17. La composicion segun la realizacion 1, en la que el adyuvante de viscosidad polimerico esta presente a una concentracion de aproximadamente el 4 % p/p.
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Realizacion 18. La composicion segun la realizacion 1, que comprende ademas metilparabeno.
Realizacion 19. La composicion segun la realizacion 1, que comprende ademas interpoKmero de carbomero de tipo A, interpolfmero de carbomero de tipo B u homopolfmero de carbomero de tipo C.
Realizacion 20. La composicion segun la realizacion 19, en la que el homopolfmero de carbomero de tipo C esta
presente a una concentracion de aproximadamente el 0,7 % p/p a aproximadamente el 1,5 % p/p.
Realizacion 21. La composicion segun la realizacion 19, en la que el homopolfmero de carbomero de tipo C esta
presente a una concentracion de aproximadamente el 0,85 % p/p a aproximadamente el 1,5 % p/p.
Realizacion 22. La composicion segun la realizacion 19, en la que el interpolfmero de carbomero de tipo A esta presente a una concentracion de aproximadamente el 1 % p/p al 2 % p/p.
Realizacion 23. La composicion segun la realizacion 19, en la que el interpolfmero de carbomero de tipo B esta presente a una concentracion de aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 0,5 % p/p.
Realizacion 24. La composicion segun la realizacion 1, que comprende ademas un agente neutralizante.
Realizacion 25. La composicion segun la realizacion 24 en la que el agente neutralizante es NaOH o trietanolamina.
Realizacion 26. La composicion segun la realizacion 1 que comprende ademas un agente quelante.
Realizacion 27. La composicion segun la realizacion 26, en la que el agente quelante es acido etilendiaminatetraacetico.
Realizacion 28. La composicion segun la realizacion 27, en la que el acido etilendiaminatetraacetico esta presente a una concentracion de aproximadamente el 0,02 % p/p a aproximadamente el 0,04 % p/p.
Realizacion 29. La composicion segun la realizacion 27, en la que el acido etilendiaminatetraacetico esta presente en la composicion a aproximadamente el 0,03 % p/p.
Realizacion 30. La composicion segun la realizacion 1, en la que la composicion esta en forma de un gel, una suspension, una emulsion, una crema, un lfquido, una pasta, una locion, una nanoemulsion, una microemulsion, una emulsion inversa o una crema liposomal.
Realizacion 31. Una composicion segun la realizacion 1 para su uso en un metodo para tratar una afeccion dermatologica que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion segun la realizacion 1.
Realizacion 32. La composicion segun la realizacion 31, en la que la afeccion es acne vulgar, rosacea, dermatitis atopica, tratamiento de heridas cronicas, ulceras de decubito, queratosis pilar, quistes sebaceos, dermatosis inflamatoria, hiperpigmentacion postinflamatoria, eccema, xerosis, prurito, liquen plano, prurigo nodular, dermatitis, eccema o miliaria.
Realizacion 33. La composicion segun la realizacion 32, en la que la afeccion es acne vulgar.
Realizacion 34. La composicion segun la realizacion 1, 2, 3 o 4, que comprende ademas adapaleno.
Realizacion 35. La composicion segun la realizacion 34, en la que el adapaleno esta presente a una concentracion de aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 0,3 % p/p.
Realizacion 36. La composicion segun la realizacion 1, 2, 3, 4, 34 o 35, en la que el segundo agente solubilizante se selecciona de un alcohol, un glicol, un ester o un eter.
Realizacion 37. La composicion segun la realizacion 1, 2, 3, 4, 34, 35 o 36, en la que el segundo agente solubilizante es PEG 400, acido lactico, dimetil isosorbida, propilenglicol, carbonato de propileno, hexilenglicol, alcohol isoesteanlico, sebacato de dietilo o etanol.
Realizacion 38. La composicion segun la realizacion 37, en la que el segundo agente solubilizante es propilenglicol.
Realizacion 39. La composicion segun la realizacion 38, en la que el propilenglicol esta presente en la composicion a
una concentracion de aproximadamente el 5 % p/p.
Realizacion 40. La composicion segun la realizacion 37, en la que el segundo agente solubilizante es carbonato de propileno.
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Realizacion 41. La composicion segun la realizacion 40, en la que el carbonato de propileno esta presente en la composicion a una concentracion de aproximadamente el 5 % p/p.
Realizacion 42. La composicion segun la realizacion 37, en la que el segundo agente solubilizante es etanol.
Realizacion 43. La composicion segun la realizacion 42, en la que el etanol esta presente en la composicion a una concentracion de aproximadamente el 3 % p/p.
Realizacion 44. La composicion segun la realizacion 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 o 43, en la que el adyuvante de viscosidad polimerico comprende un copolfmero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio.
Realizacion 45. La composicion segun la realizacion 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43 o 44, en la que el adyuvante de viscosidad polimerico esta presente a una concentracion de aproximadamente el 2 % p/p a aproximadamente el 6 % p/p.
Realizacion 46. La composicion segun la realizacion 45, en la que el adyuvante de viscosidad polimerico esta presente a una concentracion de aproximadamente el 4 % p/p.
Realizacion 47. La composicion segun la realizacion 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 o 46, que comprende ademas metilparabeno.
Realizacion 48. La composicion segun la realizacion 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 o 47, que comprende ademas interpolfmero de carbomero de tipo A, interpolfmero de carbomero de tipo B u homopolfmero de carbomero de tipo C.
Realizacion 49. La composicion segun la realizacion 48, en la que el homopolfmero de carbomero de tipo C esta
presente a una concentracion de aproximadamente el 0,7 % p/p a aproximadamente el 1,5 % p/p.
Realizacion 50. La composicion segun la realizacion 48, en la que el homopolfmero de carbomero de tipo C esta
presente a una concentracion de aproximadamente el 0,85 % p/p a aproximadamente el 1,5 % p/p.
Realizacion 51. La composicion segun la realizacion 48, en la que el interpolfmero de carbomero de tipo A esta presente a una concentracion de aproximadamente el 1 % p/p al 2 % p/p.
Realizacion 52. La composicion segun la realizacion 48, en la que el interpolfmero de carbomero de tipo B esta presente a una concentracion de aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 0,5 % p/p.
Realizacion 53. La composicion segun la realizacion 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 o 52, que comprende ademas un agente neutralizante.
Realizacion 54. La composicion segun la realizacion 53, en la que el agente neutralizante es NaOH o trietanolamina.
Realizacion 55. La composicion segun la realizacion 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 o 54, que comprende ademas un agente quelante.
Realizacion 56. La composicion segun la realizacion 55, en la que el agente quelante es acido etilendiaminatetraacetico.
Realizacion 57. La composicion segun la realizacion 56, en la que el acido etilendiaminatetraacetico esta presente a una concentracion de aproximadamente el 0,02 % p/p a aproximadamente el 0,04 % p/p.
Realizacion 58. La composicion segun la realizacion 56, en la que el acido etilendiaminatetraacetico esta presente en la composicion a aproximadamente el 0,03 % p/p.
Realizacion 59. La composicion segun la realizacion 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 o 58, en la que la composicion esta en forma de un gel, una suspension, una emulsion, una crema, un lfquido, una pasta, una locion, una nanoemulsion, una microemulsion, una emulsion inversa o una crema liposomal.
Realizacion 60. Una composicion segun la presente invencion para su uso en un metodo para tratar una afeccion dermatologica que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion segun la realizacion 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 o 59.
Realizacion 61. Una composicion segun la realizacion 60 en la que la afeccion es acne vulgar, rosacea, dermatitis
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atopica, tratamiento de heridas cronicas, ulceras de decubito, queratosis pilar, quistes sebaceos, dermatosis inflamatoria, hiperpigmentacion postinflamatoria, eccema, xerosis, prurito, liquen plano, prurigo nodular, dermatitis, eccema o miliaria.
Realizacion 62. Una composicion segun la realizacion 60, en la que la afeccion es acne vulgar.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren solamente algunas realizaciones y de ningun modo deben interpretarse como limitativos de las reivindicaciones.
Ejemplos
Ejemplo 1
La tabla 1 enumera dos formulaciones (que contienen niveles equivalentes de eter monoetilico de dietilenglicol) que muestran el efecto de un agente espesante a base de copolfmero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio sobre el tamano de partfcula de dapsona. La figura 2 presenta el efecto de un agente espesante a base de copolfmero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio sobre el crecimiento de cristales de dapsona. La imagen microscopica de ENA (eter monoetilico de dietilenglicol al 30 %, agente espesante a base de copolfmero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio al 4 %) en comparacion con ENC (eter monoetilico de dietilenglicol al 30 %, Carbopol 980 al 1 %) muestra una clara diferencia en el tamano de partfcula de la dapsona. Se observaron cristales mas grandes en la muestra con homopolfmero de carbomero de tipo C (ENC frente a ENA).
Tabla 1. Formulaciones sometidas a prueba para determinar el tamano de cristales de dapsona
- N.° de formulacion
- ENA ENC
- Dapsona
- 7,5 7,5
- Eter monoetflico de dietilenglicol
- 30 30
- Homopolfmero de carbomero de tipo C.
- -- 1
- Agente espesante a base de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio
- 4 --
- Metilparabeno
- 0,2 0,2
- Disolucion de ajuste del pH
- pH 5,5-7 pH 5,5-7
- Agua
- c.s.p 100 c.s.p 100
Ejemplo 2
Las composiciones de ejemplo contempladas para su uso tal como se describe en el presente documento se exponen en la tabla 2 a continuacion:
Tabla 2.
- N.° de composicion
- 1|2|3|4|5|6|7|8|9| 10
- Dapsona
- 5-10
- Adapaleno
- — 0,1-0,3
- Eter monoetilico de dietilenglicol
- 30 35 40 30 35 30 35 40 30 35
- Homopolfmero de carbomero de tipo C
- --- 0,85-1,5 --- --- --- 0,85-1,5
- Emulsion de copolfmero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio
- 4 --- 4 ---
- Metilparabeno
- 0,2
- Disolucion de ajuste del pH/NaOH
- pH 5,5-6,5
- Agua purificada
- c.s.p 100
Ejemplo 3
Se anadieron antioxidantes y agentes quelantes tales como metabisulfito de sodio, acido cftrico y EDTA a las formulaciones para ayudar a ralentizar o detener completamente cualquier formacion de impurezas. La tabla 3 presenta la composicion de las formulaciones sometidas a prueba. La formulacion A7 con metabisulfito de sodio minimizo la intensidad del color amarillo provocado por el aumento de solubilidad de dapsona en eter monoetflico de dietilenglicol y mantuvo la baja intensidad de color a lo largo del tiempo en condiciones aceleradas (40 °C). Vease la figura 3 para comprobar el aspecto de las formulaciones a lo largo de 4 semanas. La tabla 4 presenta el panel de formulacion que resume otras opciones de formulacion con agentes quelantes y antioxidantes.
Tabla 3. Composiciones sometidas a prueba que contienen antioxidantes o agentes quelantes
- N.° de composicion
- > cn > O) >
- Dapsona
- 7,5
- Eter monoetflico de dietilenglicol
- 35 40 35
- Homopoftmero de carbomero de tipo C
- 1,25 --- 1,25
- Emulsion de copoftmero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio
- --- 4 ---
- EDTA
- 0,05 —
- Acido cftrico anhidro
- 0,1 —
- Metabisulfito de sodio
- — 0,2
- Metilparabeno
- 0,17 0,2
- Propilparabeno
- 0,03 —
- Disolucion de ajuste del pH/NaOH
- pH 5,5-6,5
- Agua purificada
- c.s.p 100
5 Tabla 4. Panel de formulacion que resume otras opciones de formulacion
- N.° de composicion
- 1|2|3|4|5|6|7|8|9| 10
- Dapsona
- 5-10
- Adapaleno
- — 0,1-0,3
- Eter monoetilico de dietilenglicol
- 30 35 40 30 35 30 35 40 30 35
- Homopoftmero de carbomero de tipo C
- --- 0,85-1,5 --- 0,85-1,5
- Emulsion de copoftmero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio
- 4 --- 4 ---
- EDTA
- 0-0,1
- Acido cftrico
- 0-0,1
- Metabisulfito de sodio
- 0-0,5
- Metilparabeno
- 0,2
- Disolucion de ajuste del pH/NaOH
- pH 5,5-6,5
- Agua purificada
- c.s.p 100
Ejemplo 4
10 En la tabla 5 a continuacion, se exponen composiciones de ejemplo adicionales contempladas para su uso tal como se describe en el presente documento.
Tabla 5. Ejemplos adicionales que contienen un neutralizador alternativo
- Materiales
- % p/p
- 5-1 | 5-2 | 5-3
- 5-4 | 5-5 | 5-6
- Dapsona
- 7,5
- Adapaleno
- — 0,3 --
- Eter monoetftico de dietilenglicol
- 30 35 40 o o CO 25
- Homopoftmero de carbomero de tipo C
- 1
- Metilparabeno
- 0,2
- Trietanolamina (TEA) c.s.
- pH 5,5-6,5
- Acido clorhftdrico c.s.
- pH 5,5-6,5
- Agua purificada
- c.s.p 100
15
Ejemplo 4
En la tabla 6 a continuacion, se exponen composiciones de ejemplo adicionales contempladas para su uso tal como se describe en el presente documento.
Tabla 6. Ejemplos adicionales (que contienen codisolventes, estabilizador y agente espesante alternativo)
- Materiales
- % p/p
- 6-1 | 6-2
- 6-3 CD CD lO CD CD
- Dapsona
- 7,5 10 7,5
- Adapaleno
- -- I 0,3
- Eter monoetilico de dietilenglicol
- LO CO LO CM 35 25 30 40
- Propilenglicol
- 5
- Carbonato de propileno
- 5 |
- Etanol (absoluto)
- 3 1 -- 3
- EDTA
- 0,03
- Interpolfmero de carbomero de tipo A
- -- 1,5
- Interpolfmero de carbomero de tipo B
- -- 0,3
- Emulsion de copolfmero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio
- 4 -- 4
- Metilparabeno
- 0,2
- Trietanolamina
- -- c.s.p pH 5,5 - 6,5
- Agua purificada
- c.s.p 100
5 Ejemplo 5
Se representa otra composicion util en la tabla 7. Tabla 7
10
- Componente
- Cantidad (% p/p)
- Dapsona
- 5-8
- Adapaleno
- 0,1-0,3
- Eter monoetflico de dietilenglicol
- 40,00
- Propilenglicol
- 5,00
- Etanol (absoluto)
- 3,00
- Acido etilendiaminatetraacetico (EDTA)
- 0,03
- Metilparabeno
- 0,20
- Sepineo P 600
- 4,00
- Agua purificada
- c.s.
Ejemplo 6
Se representa otra composicion util en la tabla 8. 15
Tabla 8
- Componente
- Cantidad (% p/p)
- Dapsona
- 5,0
- Eter monoetflico de dietilenglicol
- 25
- Metilparabeno
- 0,2
- Carbopol 980
- 0,85
- Hidroxido de sodio
- 0,2
- Agua purificada
- c.s.
Claims (13)
-
- 2.10
- 3.15 4.
- 5.20
- 6.
- 7. 25
- 8.
- 9. 30
- 10.
- 11.35
- 12.
- 13.40
- 14.45REIVINDICACIONESComposicion que comprende dapsona, un primer agente solubilizante que es eter monoetilico de dietilenglicol, opcionalmente al menos un segundo agente solubilizante, un adyuvante de viscosidad polimerico, y agua, en la que la dapsona esta presente en la composicion a una concentracion del 3 % p/p al 10% p/p, en la que el adyuvante de viscosidad polimerico comprende un copolfmero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio.Composicion segun la reivindicacion 1, en la que el eter monoetflico de dietilenglicol esta presente a una concentracion del 20 % p/p al 30 % p/p, preferiblemente a una concentracion del 25 % p/p.Composicion segun la reivindicacion 1, que comprende ademas adapaleno, opcionalmente a una concentracion del 0,1 % p/p al 0,3 % p/p.Composicion segun la reivindicacion 1, en la que el segundo agente solubilizante es PEG 400, acido lactico, dimetil isosorbida, propilenglicol, carbonato de propileno, hexilenglicol, alcohol isoesteanlico, sebacato de dietilo o etanol.Composicion segun la reivindicacion 1, en la que el segundo agente solubilizante es propilenglicol.Composicion segun la reivindicacion 1, en la que el segundo agente solubilizante es carbonato de propileno.Composicion segun la reivindicacion 1, en la que el segundo agente solubilizante es etanol.Composicion segun la reivindicacion 1, en la que el adyuvante de viscosidad polimerico esta presente a una concentracion del 2 % p/p al 6 % p/p, preferiblemente a una concentracion del 4 % p/p.Composicion segun la reivindicacion 1, que comprende ademas metilparabeno.Composicion segun la reivindicacion 1, que comprende ademas interpolfmero de carbomero de tipo A, interpolfmero de carbomero de tipo B u homopolfmero de carbomero de tipo C.Composicion segun la reivindicacion 1, que comprende ademas un agente neutralizante, en la que el agente neutralizante es preferiblemente NaOH o trietanolamina.Composicion segun la reivindicacion 1, que comprende ademas acido etilendiaminatetraacetico.Composicion segun la reivindicacion 1 para su uso en un metodo para tratar una afeccion dermatologica que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion.Composicion para su uso segun la reivindicacion 13, en la que la afeccion es acne vulgar, rosacea, dermatitis atopica, tratamiento de heridas cronicas, ulceras de decubito, queratosis pilar, quistes sebaceos, dermatosis inflamatoria, hiperpigmentacion postinflamatoria, eccema, xerosis, prurito, liquen plano, prurigo nodular, dermatitis, eccema o miliaria, y en la que la afeccion es preferiblemente acne vulgar.
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