EP2097075A1 - Utilisation d'adapalène pour moduler l'expression de cd1d ou il-10. - Google Patents

Utilisation d'adapalène pour moduler l'expression de cd1d ou il-10.

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EP2097075A1
EP2097075A1 EP07858717A EP07858717A EP2097075A1 EP 2097075 A1 EP2097075 A1 EP 2097075A1 EP 07858717 A EP07858717 A EP 07858717A EP 07858717 A EP07858717 A EP 07858717A EP 2097075 A1 EP2097075 A1 EP 2097075A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acne
adapalene
expression
cd1d
inflammatory
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07858717A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Brigitte Dreno
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
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Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Publication of EP2097075A1 publication Critical patent/EP2097075A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention relates to the use of adapalene to modulate the expression of CD1d or IL-10, particularly in patients with acne.
  • Acne is a chronic disease related to the hormonally dependent inflammation of the pilosebaceous follicle, which involves three well-defined steps (Cunliffe WJ et al., Br J Dermatol 2000: 142: 1084-1091, Gollnick HP et al. Dermatol 1991: 18: 489-499
  • the first stage which usually begins at puberty, corresponds to the stimulation of sebaceous gland production, inducing hyper seborrhea.
  • the second stage corresponds to the formation of micro comedones considered as the first elemental lesion of acne caused by abnormalities of proliferation, adhesion and differentiation of keratinocytes in the lower part of the sebaceous duct of the hair follicle.
  • the third step is the formation of inflammatory acne lesions in which Propionibacterium acnes (P. acnes), an anaerobic bacterium, plays an essential role.
  • Propionibacterium acnes P. acnes
  • an anaerobic bacterium plays an essential role.
  • the treatments used against acne are intended to curb the development of bacteria with antiseptics such as benzoyl peroxide or antibiotics, or to reduce the secretion of sebum (retinoids).
  • antiseptics such as benzoyl peroxide or antibiotics
  • sebum retinoids
  • the oral treatments break down into three categories: antibiotics (tetracycline and erythromycin), retinoids (especially represented by isotretinoin) and hormonal treatments combining estrogen and progestin.
  • adapalene behaves as a modulator of the cytokines of the skin and makes it possible in particular to increase the innate and acquired immune responses of the skin by its action on two particular cytokines, CD1d and IL-10.
  • An object of the present invention thus relates to the use of Adapalene, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparing a medicament for increasing the expression of CD1 d at the level of an inflammatory skin lesion, by particularly at the level of an inflammatory acne lesion.
  • the invention is directed to the use of adapalene in a patient whose inflammatory acne lesions under-express CD1d.
  • Another object of the present invention is the use of Adapalene, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparing a medicament for decreasing the decrease in IL-10 intraperatinocyte production.
  • the invention is directed to the use of adapalene in a patient whose acne epidermal cells over-produce IL-10.
  • the target patients are preferably patients whose inflammatory acne lesions under-express CD1d and / or patients whose acne epidermal cells, especially keratinocytes, over-produce IL-10.
  • Another object of the invention is the use of adapalene to prepare a medicament for modulating the immune response of the epidermis by increasing the expression of CD1 d and / or decreasing the expression of IL-1. 10 by the cells of the acne epidermis, in particular the keratinocytes
  • the drug is preferably applied topically and may be in the form of a gel, lotion or cream.
  • the invention therefore relates to pharmaceutical compositions comprising in a physiologically acceptable medium adapalene or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the invention therefore also relates to a method for inducing an increase in the expression of IL-10 and / or decreasing the expression of CD1d by the epidermal cells of a patient in need of treatment, characterized in that said patient is administered Adapalene or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Adapalene is a chemically stable derivative of naphthoic acid.
  • the chemical formula of this derivative is 6 [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthoic acid.
  • a method for preparing this compound is described in patent EP358574.
  • Adapalene is a second-generation topical retinoid (such as tazarotene) that selectively binds to RAR ⁇ subtypes (found mainly in the epidermis) and RAR ⁇ (found mainly in dermal fibroblasts) of the nuclear acid receptor. retinoic acid (RAR), activating the genes responsible for cell differentiation.
  • RAR retinoic acid
  • adapalene does not bind to the binding proteins of cellular retinoic acid.
  • adapalene also has activity on superficial inflammatory lesions (Millikan LE, Int J Dermatol 2000: 39: 784-788). The mechanisms of anti-inflammatory activity seem in particular related to the modulation of non-specific immunity.
  • adapalene inhibits the oxidative metabolism of arachidonic acid via the lipoxygenase pathway, the chemotaxis of neutrophils and the production of free radicals. It also inhibits the production of leukotrienes by the lipoxygenase pathway.
  • the inventors furthermore identify, in the context of the present invention, two molecules, expressed by the cells of the acne epidermis, playing an essential role in the development of cutaneous inflammation: CD1d and IL-10.
  • CD1d belongs to a conserved family of non-polymorphic cell surface glycoproteins acting as antigen presenting molecules. These glycoproteins are structurally, and in terms of distance, linked to the proteins of the classical class I major histocompatibility complex.
  • the CD1d molecules are capable of presenting lipid and glycolipid antigens to NKT cells.
  • the expression CD1d is rapidly induced on the keratinocytes of the normal skin when the latter undergoes a physical trauma which destroys its barrier function (Aderem A. et al., Nature 2000: 406: 782-787). This shows that keratinocytes are able to function as unconventional antigen presenting cells and activate NKT cells by presenting lipid antigens using CD1 d.
  • IL-10
  • Human IL-10 is a 19 kDa lymphokine produced by various cell types such as B and T cells and monocytes. In normal human skin, this cytokine is not expressed in keratinocytes, but its expression can be induced by UVB irradiation or antigenic stimulation. In vitro, normal human keratinocytes express the mRNA encoding IL-10. The expression of IL-10 is increased after stimulation with alpha-MSH. This cytokine exerts immunosuppressive and anti-inflammatory effects, produced in particular via an inhibitory effect on the production of interferon-gamma (Suh DH et al., Eur J Dermatol
  • adapalene induces a decrease or significantly decreases the expression of CD1 d by the cells of the acne epidermis, in particular the keratinocytes, thus increasing their cell function.
  • the antigens in question are in particular the lipid, glycolipid and bacterial antigens present in the epidermis or the follicle, and among them the P. acnes antigens.
  • adapalene induces a decrease or significantly decreases the expression of IL-10 in the epidermis of normal skin and in acne lesions, which facilitates activation of T cells by increasing interactions between Langherans cells and T lymphocytes
  • modulations make it possible to increase the interactions between dendritic cells and T lymphocytes and reinforce the antimicrobial activity against P. acnes.
  • modulation is meant an effect on the expression or activity of IL-I gene 1 10 and / or CD1d or their respective promoter or alternatively on the expression of these genes occurs.
  • expression product of the gene proteins or any product resulting from the transcription and / or translation of said gene.
  • activity is meant biological activity.
  • promoter activity of the gene is meant the ability of the promoter to induce the transcription of the DNA sequence under the control of said promoter.
  • the invention thus relates to the use of adapalene to prepare a composition for modulating the immune response of the epidermis by increasing the expression of CD1d and / or decreasing the expression of IL-10 by the acne epidermis, in particular keratinocytes.
  • adapalene under the action of adapalene, the expression of CD1d is significantly increased in the cells of the epidermis and in particular in the keratinocytes, thus increasing their function as antigen-presenting cells.
  • I 1 II 10 being an immunosuppressive cytokine having an inhibitory role in the activation and proliferation of T cells, the decrease of this cytokine induced adapalene increases immune responses.
  • a particular object of the invention relates to the use of Adapalene, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparing a pharmaceutical composition for increasing the expression of CD1d at the level of a cutaneous lesion, in particular at level of an inflammatory acne lesion.
  • increase it is meant an increase, an over-expression, an increase in the level of expression of the CD1d gene or an overproduction of its expression product (mRNA, protein).
  • Another particular object of the invention relates to the use of Adapalene, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparing a pharmaceutical composition for decreasing IL-10 intraperatinocyte production.
  • decrease is meant a decrease, a reduction, a retro-regulation, a inhibition or a suppression (total or partial) of the expression of the gene of IL-10 or its product of expression (mRNA, protein) .
  • partial inhibition it can be understood a reduction of at least 25% of the activity and preferably 35% even more preferred of at least 50%.
  • the pharmaceutical compositions used here are intended to be used, in order to treat acne, optimally, in patients whose lesions inflammatory acne-like sub-express CD1 d and / or in patients whose acne epidermal cells, especially keratinocytes, over-produce IL-10.
  • the pharmaceutical composition comprises adapalene or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a physiologically acceptable medium.
  • the composition according to the invention advantageously comprises between 0.001 and 5% and advantageously between 0.01 and 1% by weight of adapalene relative to the total weight of the composition, preferably between 0.1 and 0.4% by weight. adapalene weight, more preferably 0.3% by weight of adapalene.
  • the composition may furthermore comprise any additive usually used in the cosmetic or pharmaceutical field, such as penetrating agents, wetting liquid surfactants, sequestering agents, antioxidants, sunscreens, preservatives, fillers, electrolytes, humectants. , dyes, bases or usual acids, mineral or organic, perfumes, essential oils, cosmetic active ingredients, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds such as DHA , soothing and protective agents for the skin such as allantoin.
  • any additive usually used in the cosmetic or pharmaceutical field such as penetrating agents, wetting liquid surfactants, sequestering agents, antioxidants, sunscreens, preservatives, fillers, electrolytes, humectants.
  • additives can be present in the composition in a proportion of 0 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • Such a composition may be administered by any known route, conventionally associated with the treatment (using adapalene) of a dermatological disorder, Le., Topically, enterally, parenterally or ocularly.
  • the treatment is administered topically.
  • the pharmaceutical composition is preferably in the form of a gel, lotion or cream.
  • composition is in the form of an aqueous gel.
  • aqueous gel is meant a composition containing, in an aqueous phase, a viscoelastic mass formed from colloidal suspensions (gelling agent).
  • gelling agents of the family of polyacrylamides such as the mixture Sodiumacryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 sold under the name Simulgel 600 by the company Seppic, the polyacrylamide / isoparaffin mixture C13-14 / laureth- 7, for example, that sold under the name Sepigel 305 by the company Seppic, the family of acrylic polymers coupled to hydrophobic chains such as the PEG-150 / decyl / SMDI copolymer sold under the name Aculyn 44 (polycondensate comprising at least as elements, a polyethylene glycol of 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), at 35% by weight in a mixture of propylene glycol (39%) and water (26%)), the family of modified starches such as modified potato starch sold under the name
  • the family of modified starches such as modified
  • the gelling agent as described above may be used at preferential concentrations ranging from 0.1 to 15% and, more preferably, from 0.5 to 5%.
  • compositions are suitable for the treatment of inflammatory lesions of any type of acne, namely in particular vulgar, comedonal, polymorphic, rosacea acne, nodulocystic acne, acne conglobata, senile acne, secondary acne such as solar acne, medication, occupational or occupational acne.
  • Inflammatory lesions of acne a skin biopsy (1 x 1.5 cm) was obtained under local anesthesia from a superficial inflammatory lesion (papule) of the back in 8 patients suffering from moderate acne and not undergoing no topical (for 15 days) or general treatment (for one month, or three months for isotretinoin). The collected fragments were immediately cultured. Healthy human skin: Healthy skin fragments from 8 healthy donors were obtained from breastplasty (plastic surgery) or foreskin (infant surgery).
  • KGM culture without hydrocortisone PromoCell GmbH, Heidelberg, Germany.
  • the culture medium was supplemented with two different concentrations of adapalene (Galderma, Sophia Antipolis, France): 10 -7 M and 10 -6 M.
  • the culture medium alone served as a control medium.
  • the explants were removed from the culture medium and then frozen in liquid nitrogen for immunohistochemical study. Culture supernatants were stored at -80 ° C for subsequent measurement of protein secretion by an ELISA assay technique.
  • the primary antibodies [an anti-human IL-10 monoclonal mouse IgGI (Diaclone, Besançon, France), a rabbit polyclonal anti-CD1d antibody (Santa Cruz Biotechnology Inc.)] were used, in immunohistochemistry, to 2 ⁇ g / ml (anti-IL-10 antibody) or 5 ⁇ g / ml (anti-CD1d antibody).
  • Negative control mouse IgGI at 2 ⁇ g / ml (DAKO, Copenhagen, Denmark) or secondary antibody alone were used as controls.
  • Cutaneous Section Immunohistochemistry Samples of frozen specimens (5 ⁇ m thick) were cut with a cryostat and then fixed with acetone at 4 ° C for 10 minutes. After saturation of non-specific sites with TBS (Tris-buffered saline) / BSA (Bovine Serum Albumin) at 0.1%, for 30 minutes at room temperature, the slides were incubated for 30 minutes with the primary antibodies at room temperature, in a humid atmosphere. and in the dark. The sections were then washed again for 15 min in 0.1% TBS / BSA / 0.05% Tween 20 and then incubated with a biotinylated secondary antibody (DAKO) for 30 min, at room temperature and in a humid atmosphere, then washed and incubated.
  • TBS Tris-buffered saline
  • BSA Bovine Serum Albumin
  • Cytokine Assays IL-10 concentrations were measured in culture supernatants using a solid-phase Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay (ELISA) sandwich kit obtained from BioSource (International Inc, Ca, USA).
  • ELISA Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay
  • the slides were read at 450 nm using an Emax reader (Molecular Devices, CA, USA).
  • the sensitivity of the assay IL-10 was less than 1 pg / ml and the minimum detectable level of IL-I 1 10 was 7.8 pg / ml.
  • CD1d expression is low to moderate (1.7 +/- 0.4) in all epidermis of healthy human skin incubated in control medium.
  • Healthy human skin explants the average expression of the cytokine is low in the epidermis incubated with a control medium (1 .3 +/- 0.7).
  • IL-10 is mainly expressed by the cytokines of the basal layer of the epidermis.
  • the addition of adapalene significantly decreases the expression of IL-10 in a dose-dependent manner.
  • cytokine The expression of the cytokine is average (1.9 +/- 0.4) in the basal layer of the acne epidermis incubated with the control medium. It is slightly stronger in the acne epidermis (1 .9 +/- 0.4) than in the healthy epidermis (1.3 +/- 0.7).
  • the expression of IL-10 decreases significantly and dose-dependent in the presence of adapalene.
  • cytokine levels were measured in explant supernatants.
  • Human Healthy Skin The mean level of IL-10 in healthy human skin explant supernatants incubated with control medium was 17.8 ⁇ g / ml (+/- 20.9). The addition of 10 -7 M adapalene increases the secretion of IL-10. No modulation is observed with 10 ⁇ 6 M adapalene.
  • the invention confirms, on the one hand, that CD1d is exhaled by healthy human skin keratinocytes from a region of the body other than the scalp (Aderem A. et al., Nature 2000: 406: 782-787).
  • the results presented in the present invention show a high level of expression in superficial keratinocytes located near the lipid-rich stratum corneum.
  • the inventors have demonstrated expression of CD1d in the other layers of the epidermis including basal keratinocytes (Kawai K et al., J Dermatol Sci 2002: 30: 185-194).
  • CD1 d-expressing cells The presentation of a lipid antigen in the skin by CD1 d-expressing cells is of primary importance in the host defense against pathogens
  • adapalene By modulating, preferably by increasing the expression of CD1d by acne epidermal cells, especially keratinocytes, adapalene stimulates their NK activity against lipid and / or bacterial antigens present in the epidermis or the follicle and among them P. acnes.
  • IL-10 is an immunosuppressive cytokine that inhibits activation and proliferation of T cells via inhibition of antigen presenting cells including Langerhans cells (Moore KW et al., Annu Rev Immunol 2001: 19: 683-765). Inhibition of ICAM-1 and other accessory molecules by IL-10 appears to be an important mechanism inhibiting the antigen-presenting function of Langerhans cells (Chatelain R.

Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'adapalène pour moduler l'expression de CD1 d ou IL-10 au niveau d'une lésion acnéique inflammatoire.

Description

Utilisation d'adapalène pour moduler l'expression de CD1d ou IL-10.
L'invention concerne l'utilisation d'adapalène pour moduler l'expression de CD1d ou IL-10, en particulier chez des patients atteints d'acné.
L'acné est une maladie chronique liée à l'inflammation du follicule pilosébacé, sous dépendance hormonale, et qui implique trois étapes bien définies (Cunliffe WJ et al., Br J Dermatol 2000: 142: 1084-1091 ; Gollnick HP et al., J Dermatol 1991 : 18: 489- 499 La première étape, qui commence généralement à la puberté, correspond à la stimulation de la production des glandes sébacées, induisant une hyper séborrhée. La seconde étape correspond à la formation de micro comédons considérés comme la première lésion élémentaire de l'acné provoquée par des anomalies de la prolifération, de l'adhésion et de la différentiation de kératinocytes dans la partie basse du canal sébacé du follicule pileux.
La troisième étape correspond à la formation de lésions acnéiques inflammatoires dans lesquelles Propionibacterium acnés (P. acnés), une bactérie anaérobie, joue un rôle essentiel.
Les traitements employés contre l'acné sont destinés à freiner le développement des bactéries avec des antiseptiques comme le peroxyde de benzoyle ou des antibiotiques, ou à réduire la sécrétion de sébum (rétinoïdes). Utilisés seulement en cas d'acné sévère, les traitements par voie orale se décomposent en trois catégories : les antibiotiques (tétracycline et érythromycine), les rétinoïdes (surtout représentés par l'isotrétinoïne) et les traitements hormonaux associant un oestrogène et un progestatif.
Les inventeurs ont mis en évidence de façon surprenante que l'adapalène se comporte comme un modulateur des cytokines de la peau et permet en particulier d'augmenter les réponses immunes à la fois innée et acquise de la peau par son action sur 2 cytokines particulières, CD1 d et IL-10.
En effet, les inventeurs ont explorer davantage les propriétés de ce principe actif afin d'améliorer son efficacité thérapeutique et mis en évidence les mécanismes d'action de l'adapalène dans le traitement de l'acné.. Un objet de la présente invention concerne ainsi l'utilisation d'Adapalène, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour préparer un médicament destiné à augmenter l'expression de CD1 d au niveau d'une lésion inflammatoire cutanée, en particulier au niveau d'une lésion acnéique inflammatoire. En particulier, l'invention vise l'utilisation de l'adapalene chez un patient dont les lésions acnéiques inflammatoires sous-expriment CD1d.
Un autre objet de la présente invention concerne l'utilisation d'Adapalène, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour préparer un médicament destiné à diminuer diminuer la production intra-kératinocytaire d'IL-10.
En particulier, l'invention vise l'utilisation de l'adapalene chez un patient dont les cellules de l'épiderme acnéique sur-produisent IL-10.
Les patients visés sont de préférence des patients dont les lésions acnéiques inflammatoires sous-expriment CD1d et/ou des patients dont les cellules de l'épiderme acnéique, en particulier les kératinocytes, sur-produisent IL-10.
Un autre objet de l'invention vise l'utilisation de l'adapalene pour préparer un médicament destiné à moduler le réponse immune de l'épiderme en augmentant l'expression de CD1 d et/ou en diminuant l'expression de l'IL-10 par les cellules de l'épiderme acnéique, en particulier les kératinocytes
Dans les utilisations décrites précédemment, le médicament est de préférence appliquée de manière topique et peut se présenter sous la forme d'un gel, d'une lotion ou d'une crème. L'invention vise donc des compositions pharmaceutiques comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable de l'adapalene ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
L'invention se rapporte donc aussi à une méthode pour induire une augmentation de l'expression de l'IL-10 et/ou diminuer l'expression de CD1 d par les cellules de l'épiderme d'un patient nécessitant un traitement, caractérisé en ce qu'il est administré audit patient de l'Adapalène ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Les détails de l'invention vont être exposés dans la description détaillée qui suit. L'adapalène est un dérivé stable sur le plan chimique de l'acide naphtoïque. La formule chimique de ce dérivé est la suivante : acide 6[3-(1 -adamantyl)-4- métoxyphényl]-2-naphtoïque. Une méthode de préparation de ce composé est décrite dans le brevet EP358574. L'adapalène est un rétinoïde topique de seconde génération (comme le tazarotène) qui se lie sélectivement aux sous-types RARγ (trouvé principalement dans l'épiderme) et RARβ (trouvé principalement dans les fibroblastes du derme) du récepteur nucléaire de l'acide rétinoïque (RAR), activant les gènes responsables de la différentiation cellulaire. Il ne se lie en revanche pas aux protéines de liaison de l'acide rétinoïque cellulaire. Cependant, au niveau clinique, l'adapalène présente également une activité sur les lésions inflammatoires superficielles (Millikan LE., Int J Dermatol 2000: 39: 784-788). Les mécanismes de l'activité anti-inflammatoire semblent en particulier liés à la modulation de l'immunité non spécifique. Ainsi, l'adapalène inhibe le métabolisme oxydatif de l'acide arachidonique via la voie de la lipoxygénase, le chimiotactisme de polynucléaires neutrophiles et la production de radicaux libres. Il inhibe également la production de leucotriènes par la voie de la lipoxygénase.
Les inventeurs identifient par ailleurs dans le cadre de la présente invention, deux molécules, exprimées par les cellules de l'épiderme acnéique, jouant un rôle essentiel dans le développement de l'inflammation cutanée : CD1d et IL-10.
CD1d :
CD1d appartient à une famille conservée de glycoprotéines de surface cellulaire non polymorphes jouant le rôle de molécules présentatrices d'antigènes. Ces glycoprotéines sont structurellement, et en terme de distance, liées aux protéines du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I classique. Les molécules CD1d sont capables de présenter des antigènes lipidiques et glycolipidiques aux cellules NKT. L'expression CD1d est rapidement induite sur les kératinocytes de la peau normale lorsque cette dernière subit un trauma physique qui détruit sa fonction de barrière (Aderem A. et al., Nature 2000: 406: 782-787). Ceci montre que les kératinocytes sont capables de fonctionner en tant que cellules présentatrices d'antigène non conventionnelles et d'activer les cellules NKT en présentant des antigènes lipidiques à l'aide de CD1 d. IL-10 :
L'IL-10 humaine est une lymphokine de 19 kDa produite par divers types cellulaires tels que les cellules B et T et les monocytes. Dans la peau humaine normale, cette cytokine n'est pas exprimée dans les kératinocytes, mais son expression peut être induite par irradiation aux UVB ou par une stimulation antigénique. In vitro, les kératinocytes humains normaux expriment l'ARNm codant IL-10. L'expression de l'IL-10 est augmentée après stimulation avec l'alpha-MSH. Cette cytokine exerce des effets immunosuppresseurs et anti-inflammatoires, produits en particulier via un effet inhibiteur sur la production d'interféron-gamma (Suh DH et al., Eur J Dermatol
2002: 12: 139-144.).
Dans le cadre de la présente invention, les inventeurs ont montré que l'adapalène induit une diminution ou diminue de manière significative l'expression de CD1 d par les cellules de l'épiderme acnéique, en particulier les kératinocytes, augmentant ainsi leur fonction de cellules présentatrices d'antigène vis-à-vis des cellules NKT. Les antigènes concernés sont en particulier les antigènes lipidiques, glycolipidiques et bactériens présents dans l'épiderme ou le follicule, et parmi eux les antigènes de P. acnés.
Les inventeurs ont également démontré que l'adapalène induit une diminution ou diminue significativement l'expression d'IL-10 dans l'épiderme de la peau normale et dans les lésions d'acné ce qui facilite l'activation des lymphocytes T par augmentation des interactions entre cellules de Langherans et lymphocytes T.
Ces modulations, et en particulier la diminution de l'expression permettent d'augmenter les interactions entre cellules dendritiques et lymphocytes T et renforcent l'activité antimicrobienne contre P. acnés. Par modulation, il faut entendre un effet sur l'expression ou l'activité du gène de I1IL- 10 et/ou CD1 d ou de leurs promoteur respectif ou bien encore sur le produit d'expression de ces gènes.
Par produit d'expression du gène, il faut entendre protéines ou n'importe quel produit résultant de la transcription et/ou translation dudit gène. Par activité, il faut entendre activité biologique. Par activité du promoteur du gène, il faut entendre la capacité qu'a le promoteur a induire la transcription de la séquence d'ADN placée sous le contrôle dudit promoteur.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'adapalène pour préparer une composition pour moduler la réponse immune de l'épiderme en augmentant l'expression de CD1d et/ou en diminuant l'expression de l'IL-10 par les cellules de l'épiderme acnéique, en particulier les kératinocytes. En effet comme mentionné dans les exemples, sous l'action de l'adapalène, l'expression de CD1d est significativement augmentée dans les cellules de l'épiderme et en particulier dans les kératinocytes, augmentant ainsi leur fonction de cellules présentatrices d'antigènes. De même, I1II- 10 étant une cytokine immunosuppressive ayant un rôle d'inhibition de l'activation et de la prolifération des cellules T, la diminution de cette cytokine induite par l'adapalène permet d'augmenter les réponses immunes.
Un objet particulier de l'invention concerne l'utilisation d'Adapalène, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour préparer une composition pharmaceutique pour augmenter l'expression de CD1d au niveau d'une lésion cutanée, en particulier au niveau d'une lésion acnéique inflammatoire. Par augmentation, il faut entendre une hausse, une sur-expression, une élévation du niveau d'expression du gène CD1d ou une surproduction de son produit d'expression (ARNm, protéine).
Un autre objet particulier de l'invention concerne l'utilisation d'Adapalène, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour préparer une composition pharmaceutique pour diminuer la production intra-kératinocytaire d'IL-10.
Par diminution il faut entendre une baisse, une réduction, une rétro-régulation, une inhibition ou une suppression (totale ou partielle) de l'expression du gène de l'IL-10 ou de son produit d'expression (ARNm, protéine). Par inhibition partielle, il peut être entendu une réduction d'au moins 25% de l'activité et préférentiellement de 35% encore plus préféré d'au moins 50%.
De préférence, les compositions pharmaceutiques utilisées ici ont vocation à être utilisées, pour traiter l'acné, de manière optimale, chez les patients dont les lésions acnéiques inflammatoires sous-expriment CD1 d et/ou chez les patients dont les cellules de l'épiderme acnéique, en particulier les kératinocytes, sur-produisent IL- 10.
La composition pharmaceutique comprend de l'adapalène ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans un milieu physiologiquement acceptable.
Pour donner un ordre de grandeur, la composition selon l'invention comprend avantageusement entre 0.001 et 5% et avantageusement entre 0.01 et 1 % en poids d'adapalène par rapport au poids total de la composition, de préférence, entre 0.1 et 0.4 % en poids d'adapalène, encore plus préférentiellement 0.3 % en poids d'adapalène.
La composition peut comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, tel que des agents propénétrants, des agents tensioactifs liquides mouillants, des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés auto-bronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Une telle composition peut être administrée par toute voie connue, classiquement associée au traitement (utilisant l'adapalène) d'un désordre dermatologique, Le., par voie topique, entérale, parentérale ou oculaire. De préférence, le traitement est administré par voie topique. La composition pharmaceutique se présente de préférence sous la forme d'un gel, d'une lotion ou d'une crème.
Classiquement la composition se présente sous la forme d'un gel aqueux. On entend par gel aqueux, une composition contenant, dans une phase aqueuse, une masse visco-élastique formée à partir de suspensions colloïdales (gélifiant).
A titre d'exemple non limitatif, on peut citer les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodiumacryloyldimethyltaurate copolymer/isohexadecane/ polysorbate 80 vendu sous le nom Simulgel 600 par la société Seppic, le mélangepolyacrylamide/isoparaffine C13-14/laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305 par la société Seppic, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, unpolyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis (4- cyclohexylisocyanate)(SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau(26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges. Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que le Simulgel 600 ou le Sepigel 305 ou leurs mélanges.
Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,1 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,5 à 5 %.
Les compositions conviennent au traitement des lésions inflammatoires de tout type d'acné, à savoir notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulocystiques, les acnés conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse, professionnelle ou l'acné occupationnelle.
LEGENDE DES FIGURES Figure 1. Expression de CD1 d dans des explants de peau humaine saine (a) et dans des explants de peau acnéique (b) après 24 heures d'incubation avec 10~7 M et 10'6 M d'adapalène ou de milieu contrôle (n= 8 dans chaque groupe). Barres et barres d'erreur représentent moyenne et SEM. * p < 0.05 [Test de Wilcoxon apparié adapalène vs. témoin].
Figure 2. Expression de l'IL-10 dans des explants de peau humaine saine (a) et dans des explants de peau acnéique (b) après 24 heures d'incubation avec 10~7 M et 10'6 M d'adapalène ou de milieu contrôle (n= 8 dans chaque groupe). Barres et barres d'erreur représentent moyenne et SEM. * p < 0.05 [Test de Wilcoxon apparié adapalène vs. témoin].
EXEMPLE
Biopsies cutanées
Lésions inflammatoires de l'acné: une biopsie de peau (1 x 1 .5 cm) a été obtenue sous anesthésie locale à partir d'une lésion inflammatoire superficielle (papule) du dos chez 8 patients souffrant d'une acné modérée et ne subissant aucun traitement topique (depuis 15 jours) ou général (depuis un mois, ou trois mois pour l'isotrétinoïne). Les fragments prélevés ont été immédiatement mis en culture. Peau humaine saine: des fragments de peau saine provenant de 8 donneurs sains ont été obtenus à partir de plastie mammaire (chirurgie plastique) ou de prépuce (chirurgie infantile).
Technique de prélèvement
Des fragments (4 mm de diamètre) provenant de biopsies de peau inflammatoire, considérée comme modèle inflammatoire, et de peau saine, ont été incubées à 37°C en atmosphère humide et en présence de 5% de CO2 pendant 24 heures dans du milieu de culture KGM sans hydrocortisone (PromoCell GmbH, Heidelberg, Allemagne). Le milieu de culture a été additionné de deux concentrations différentes d'adapalène (Galderma, Sophia Antipolis, France) : 10"7 M et 10~6 M. Le milieu de culture seul a servi de milieu contrôle. Après incubation, les explants ont été retirés du milieu de culture puis ont été congelés en azote liquide pour l'étude immunohistochimique. Les surnageants de culture ont été stockés à -80 °C pour mesure ultérieure de la sécrétion protéique par une technique de dosage ELISA.
Anticorps utilisés pour l'immunohistochimie
Les anticorps primaires [une IgGI de souris monoclonal anti-IL-10 humaine (Diaclone, Besançon, France), un anticorps anti-CD1d polyclonal de lapin (Santa Cruz Biotechnology Inc.)] ont été utilisés, en immunohistochimie, à la concentration de 2 μg/ml (anticorps anti-IL-10) ou 5 μg/ml (anticorps anti- CD1d). Une IgGI de souris témoin négatif utilisé à 2 μg/ml (DAKO, Copenhague, Danemark) ou l'anticorps secondaire seul ont été utilisés comme témoins.
Immunohistochimie sur sections cutanées Des coupes de prélèvements congelés (5 μm d'épaisseur) ont été découpées à l'aide d'un cryostat, puis ont été fixées à l'acétone à 4*O pendant 10 minutes. Après saturation des sites non spécifiques par TBS (Tris-buffered saline) / BSA (Bovine Sérum Albumine) à 0.1 %, pendant 30 minutes à température ambiante, les lames ont été incubées 30 minutes avec les anticorps primaires à température ambiante, en atmosphère humide et dans l'obscurité. Les coupes ont ensuite à nouveau été lavées pendant 15 min dans du TBS / BSA à 0.1 % / Tween 20 0.05% puis incubées avec un anticorps secondaire biotinylé (DAKO) pendant 30 min, à température ambiante et en atmosphère humide, puis lavées et incubées avec de la streptavidine / peroxidase (DAKO) pendant 30 min, à température ambiante et en atmosphère humide. Après un lavage final, les produits de réaction ont été révélés en utilisant pendant 5 min le substrat AEC (peroxyde d'hydrogène / aminoéthylcarbazole) (DAKO) de la peroxydase. Les lames ont ensuite été contre- colorées par l'hémalun de Mayer et observées à l'aide d'un microscope Leitz. L'intensité de marquage a été quantifiée selon une échelle semi quantitative : nulle (0), faible (1 ), moyenne (2) et forte (3). Pour chaque lame, l'intensité de marquage a été déterminée par une moyenne de trois champs. De plus, pour chaque cytokine ou récepteur étudié, une moyenne a été établie sur 8 donneurs sains ou 8 patients acnéiques dans chacun des groupes « témoin », « adapalène 10'7 M » et « adapalène 10'6 M ». La lecture a été réalisée par deux investigateurs indépendants.
Tests avec cytokine Les concentrations d'IL-10 ont été mesurées dans les surnageants de culture à l'aide d'un kit sandwich ELISA (Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay) en phase solide, obtenu de BioSource (International Inc, Ca, USA).
Les lames ont été lues à 450 nm à l'aide d'un lecteur Emax (Molecular Devices, CA, USA). La sensibilité du test IL-10 était inférieure à 1 pg/ml et le niveau minimal détectable de I1IL- 10 était de 7.8 pg/ml.
Pour chaque cytokine étudiée, une moyenne a été établie sur 8 donneurs sains ou 8 patients acnéiques dans chacun des groupes « témoin », « adapalène 10~7 M » et « adapalène 10'6 M ».
Analyse statistique
Tous les résultats sont exprimés en tant que moyenne +/- SEM. La signification statistique de différences entre les valeurs (par comparaison au milieu contrôle) a été déterminée au moyen du Test de Wilcoxon apparié. Une différence entre les valeurs a été considérée comme statistiquement significative pour p < 0.05.
RESULTATS
Expression de CD1d
Explants de peau humaine saine: l'expression de CD1d est faible à modérée (1.7 +/- 0.4) dans tous les épidermes de peau humaine saine incubés dans du milieu contrôle. L'adapalène diminue de façon significative l'expression de CD1 d dans l'épiderme des donneurs sains par comparaison avec le milieu contrôle (p = 0.023 avec 10'7 M d'adapalène, p = 0.035 avec 10'6 M of adapalène) (Fig. 1 a).
Explants de peau acnéique: une expression significativement plus faible (0.9 +/- 0.2) de CD1d est détectée dans tous les épidermes de biopsies d'acné par comparaison avec la peau saine (p = 0.002). L'expression de CD1 d est significativement augmentée avec les deux concentrations d'adapalène, variant de 0.9 (+/- 0.2) dans le milieu contrôle à 1.5 (+/- 0.5) (p = 0.034), en présence de 10'7 et 10~6 M d'adapalène (Fig. 1 b).
Expression de l' IL-10
Explants de peau humaine saines: l'expression moyenne de la cytokine est faible dans l'épiderme incubé avec un milieu contrôle (1 .3 +/- 0.7). L'IL-10 est principalement exprimée par les cytokines de la couche basale de l'épiderme. L'ajout d'adapalène diminue de façon significative l'expression de l'IL-10 selon un mode dose dépendant. L'effet inhibiteur de 10'6 M d'adapalène sur l'expression de I1IL- 10 est significatif par comparaison avec le milieu contrôle (p = 0.016) (Fig. 2a).
Explants de peau acnéique: l'expression de la cytokine est moyenne (1.9 +/- 0.4) dans la couche basale de l'épiderme acnéique incubé avec le milieu contrôle. Elle est légèrement plus forte dans l'épiderme acnéique (1 .9 +/- 0.4) que dans l'épiderme sain (1.3 +/- 0.7). L'expression de l'IL-10 diminue de façon significative et dose dépendante en présence d'adapalène. Ainsi, l'intensité d'expression de l'IL-10 diminue de 1.9 (+/- 0.4) à 0.9 (+/- 0.2) avec 10'7 M d'adapalène (p = 0.024) et jusqu'à 0.6 (+/- 0.2) avec 10~6 M d'adapalène (p = 0.0199) (Fig. 2b).
Sécrétion de l'IL-10 dans les surnageants de culture :
Pour déterminer si l'adapalène influence la sécrétion de l'IL-10, les niveaux de cytokine ont été mesurés dans les surnageants d'expiants.
Peau saine humaine: Le niveau moyen d'IL-10 dans les surnageants d'expiants de peau humaine saine incubés avec le milieu contrôle était de 17.8 pg/ml (+/- 20.9). L'ajout de 10'7 M d'adapalène augmente la sécrétion d'IL-10. Aucune modulation n'est observée avec 10~6 M d'adapalène.
Explants de peau acnéique: Le niveau moyen d'IL-10 dans les surnageants d'expiants de peau provenant de patients acnéiques incubés avec le milieu contrôle est 5.7 pg/ml (+/- 7.1 ) inférieur à celui des surnageants de peau saine. Il n'y a pas de modulation de la sécrétion d'IL-10 avec l'adapalène. En effet, les niveaux d'IL-10 étaient de 6.1 pg/ml (+/- 7.2) et 4.0 pg/ml avec 10~7 M et 10~6 M d'adapalène respectivement.
L'invention confirme d'une part que CD1d est expimée par les kératinocytes de peau humaine saine provenant de région du corps autre que le cuir chevelu (Aderem A. et al., Nature 2000: 406: 782-787).). Les résultats présentés dans la présente invention montre un niveau d'expression élevé dans les kératinocytes superficiels situés à proximité du stratum corneum riche en lipide. Les inventeurs ont mis en évidence une expression de CD1d dans les autres couches de l'épiderme incluant les kératinocytes basales (Kawai K et al., J Dermatol Sci 2002: 30: 185-194). Ces résultats indiquent que les kératinocytes basales et supra basales sont des cellules présentatrices impliquées dans la liaison d'antigènes de glycolipide pour activer les cellules NKT (Châtelain R. Et al. , M. Arch Dermatol Res 1998: 290:477-482. L'expression de CD1 d est légèrement diminuée dans l'épiderme d'acné inflammatoire et l'adapalène induit une augmentation significative de l'expression de CD1d par les cellules de l'épiderme acnéique, en particulier les kératinocytes, augmentant ainsi leur fonction de cellules présentatrices d'antigène, pour les antigènes lipidiques et glycolipidiques, vis-à-vis des cellules NKT. En effet, les kératinocytes peuvent fonctionner, dans la peau, comme des cellules présentatrices d'antigène non professionnelles (Koreck A et al., Dermatology 2003: 206: 96-105). La présentation d'un antigène lipidique dans la peau par des cellules exprimant CD1 d est de première importance dans la défense de l'hôte contre les pathogènes. En modulant, de préférence en augmentant l'expression de CD1 d par les cellules de l'épiderme acnéique, en particulier les kératinocytes, l'adapalène stimule leur activité NK contre les antigènes lipidiques et/ou bactériens présents dans l'épiderme ou le follicule et parmi eux P. acnés.
Le niveau d'expression d'IL-10 n'est pas significativement différent dans l'épiderme de la peau saine et les lésions d'acné. L'invention montre que l'adapalène diminue significativement l'expression d'IL-10 dans l'épiderme de la peau normale et dans les lésions d'acné ce qui facilite l'activation des lymphocytes T par augmentation des interactions entre cellules de Langherans et lymphocytes T. En effet, l'IL-10 est une cytokine immunosuppressive qui inhibe l'activation et la prolifération des cellules T via l'inhibition des cellules présentatrices d'antigène incluant les cellules de Langerhans (Moore KW et al., Annu Rev Immunol 2001 : 19:683-765). L'inhibition d'ICAM-1 et d'autres molécules accessoires par IL-10 semble être un mécanisme important inhibant la fonction présentatrice d'antigène des cellules de Langerhans (Châtelain R. Et al. , M. Arch Dermatol Res 1998: 290:477-482). Ainsi, sur la base des effets connus de l'IL-10 sur les réponses inflammatoires, la diminution de son expression avec l'adapalène permet d'augmenter les réponses immunes à la fois innée et acquise.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'Adapalène, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui- ci, pour la préparation d'un médicament destiné à augmenter l'expression de
CD1d au niveau d'une lésion acnéique inflammatoire.
2. Utilisation selon la revendication 1 , dans laquelle ledit patient est un individu dont les lésions acnéiques inflammatoires sous-expriment CD1d.
3. Utilisation d'Adapalène, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui- ci, pour la préparation d'un médicament destiné à diminuer la production intra- kératinocytaire d'IL-10.
4. Utilisation selon la revendication 3, dans laquelle ledit patient est un individu dont les cellules de l'épiderme acnéique sur-produisent IL-10.
5. Utilisation selon la revendication 1 , dans laquelle ledit patient est un individu dont les lésions acnéiques inflammatoires sous-expriment CD1d et/ou dont les cellules de l'épiderme acnéique sur-produisent IL-10.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les lésions inflammatoires d'acné choisie parmi l'acné vulgaire, l'acné comedonienne, l'acné polymorphe, l'acné nodulocystique, l'acné conglobata et l'acné secondaire.
7. Utilisation de l'adapalène pour préparer un médicament pour moduler le réponse immune de l'épiderme en augmentant l'expression de CD1 d et/ou en diminuant l'expression de l'IL-10 par les cellules de l'épiderme acnéique, en particulier les kératinocytes
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le médicament est appliqué de manière topique.
9. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que le médicament se présente sous la forme d'un gel, d'une lotion ou d'une crème.
10. Compositions pharmaceutiques comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable de l'adapalène ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
1 1. Méthode pour induire une augmentation de l'expression de l'IL-10 et/ou diminuer l'expression de CD1 d par les cellules de l'épiderme d'un patient nécessitant un traitement, caractérisé en ce qu'il est administré audit patient de l'Adapalène ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
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