FR2940126A1

FR2940126A1 - Composition cosmetique ou pharmaceutique apaisante comprenant un peptide activateur de la hmg-coa reductase

Info

Publication number: FR2940126A1
Application number: FR0807366A
Authority: FR
Inventors: Farra Claude Dal; Nouha Domloge; Jean Marie Botto
Original assignee: ISP Investments LLC
Current assignee: ISP Investments LLC
Priority date: 2008-12-23
Filing date: 2008-12-23
Publication date: 2010-06-25
Anticipated expiration: 2028-12-23
Also published as: US8546339B2; US20120014886A1; FR2940126B1; WO2010072929A1

Abstract

La présente invention concerne une composition cosmétique ou pharmaceutique apaisante comprenant au moins un peptide activateur de la HMG-CoA réductase humaine de formule générale (I) : R -(AA) -X -Gly-Lys-X -(AA)p-R et un milieu physiologiquement adapté. La présente invention concerne encore l'utilisation de ce nouveau peptide, en tant que principe actif apaisant, dans une composition cosmétique. L'invention porte encore sur un procédé de traitement cosmétique destiné à lutter contre les irritations cutanées.

Description

-1- La présente invention se situe dans le domaine cosmétique et pharmaceutique, et plus particulièrement dans le domaine de la dermatologie. La présente invention concerne une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins un peptide activateur de la HMG-CoA réductase humaine de formule générale (I) : R1-(AA)ä-X,-Gly-Lys-X2-(AA)p-R2, et un milieu physiologiquement adapté. La présente invention concerne encore l'utilisation de ce nouveau peptide, en tant que principe actif apaisant, dans une composition cosmétique. L'invention est également relative à l'utilisation de ce nouveau principe actif pour la réalisation d'une composition pharmaceutique, et notamment dermatologique, destinée à prévenir ou à traiter les inflammations cutanées, telles que les érythèmes, en particulier dus aux ultraviolets, le prurit, l'urticaire, les piqûres d'insectes, les allergies, ou encore l'alopécie dans ses phases inflammatoires. L'invention porte encore sur un procédé de traitement cosmétique destiné à prévenir ou à lutter contre les irritations cutanées, selon lequel on applique une quantité efficace de principe actif, ou une composition le contenant, sur les zones à traiter.

La fonction première de l'épiderme est de constituer une barrière entre l'environnement extérieur et le milieu intérieur. C'est la couche la plus externe de l'épiderme, le stratum corneum, qui assure cette fonction. Il est composé de kératinocytes au stade ultime de leur différenciation, les cornéocytes, scellés les uns aux autres par un épais ciment lipidique intercellulaire, à la fois souple et imperméable. Ce ciment lipidique contient du cholestérol, un lipide neutre activement synthétisé par les kératinocytes des couches intermédiaires de l'épiderme. L'enzyme membranaire qui joue un rôle clé dans cette synthèse est la 3-hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzyme A (HMG-CoA) -réductase (E.C. 1.1.1.34), qui existe au moins sous deux isoformes dans la peau humaine (Luskey et al., J Biol Chem., 1985 260(18), p.10271-7). A la suite d'une altération brutale de la barrière cutanée, on observe une augmentation importante et rapide de la synthèse de cholestérol, associée à une augmentation de l'expression et de l'activité de la HMG-CoA réductase (Menon G.K. et al., J. Lipid, Res., 1985, (26), P. 418-427). D'autre part, l'inhibition médicamenteuse, par l'administration topique de statines, confirme l'importance du cholestérol dans la fonction barrière épidermique et le rôle central de l'HMG-CoA réductase (Proksch E. et al., British J. Dermatol., 1993, (128), p. 473-482). 2940126 -2- De nombreuses personnes souffrent de symptômes liés à une grande sensibilité de la peau. Cette sensibilité se traduit le plus souvent par des rougeurs (érythèmes), douleurs, picotements ou prurits, voir même l'apparition de boutons réactionnels. Les causes d'apparition de cette sensibilité sont multiples, mais on peut distinguer les sensibilités liées 5 au stress, à l'absorption de certains aliments, la réactivité liées aux conditions climatiques ou encore les effets secondaires liés à l'application topique de produits irritants. La plupart des symptômes liés à la sensibilité de la peau résulte de processus irritatifs qui mettent en jeux des réactions cellulaires localisées aboutissant à la libération de médiateurs chimiques tels que les cytokines, la substance P ou les prostaglandines. 10 L'irritation cutanée s'accompagne généralement d'une altération de la fonction barrière. La présente invention a pour principal objectif de fournir un nouveau principe actif apaisant, capable d'apporter une solution à la sensibilité de la peau. Afin d'apaiser les sensations d'inconfort des peaux sensibles, il faut d'une part limiter les manifestations de l'irritation, comme les érythèmes et les picotements, en freinant la 15 libération des médiateurs cellulaires de l'inflammation et d'autre part prévenir l'altération ou rétablir la fonction barrière de l'épiderme. Dans ce domaine particulier, l'apport direct de substituts lipidiques, tels que les céramides (EP 1272148, US2007576937) ou certains dérivés du cholestérol (FR 2 789 312), a largement été décrit. D'autre part, l'utilisation de polyphénols pour limiter la libération de médiateurs de l'inflammation a également été 20 décrite (WO/2004/058282). Toutefois, à ce jour, aucun document ne décrit ni ne suggère qu'un peptide activateur de la HMG-CoA réductase humaine peut avoir des propriétés intéressantes pour apaiser les peaux sensibles et pour prévenir ou lutter contre les irritations de la peau. Il a en particulier été mis en évidence que ces peptides, lorsqu'ils sont appliqués sur la 25 peau, protègent cette dernière de divers agents irritants expérimentaux. On entend par principe actif activateur de la HMG-CoA réductase humaine , tout peptide ou dérivé biologiquement actif capable d'augmenter l'activité de la HMG-CoA réductase, soit par l'augmentation de la synthèse protéique de la HMG-CoA réductase (par modulation directe ou indirecte de l'expression génique de la HMG-CoA réductase), soit 30 par l'augmentation de l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase, soit par d'autres processus biologiques tels que la stabilisation de la protéine HMG-CoA réductase ou encore la stabilisation des transcrits d'ARN messager. 2940126 -3- On entend par peau , l'ensemble des tissus de recouvrement de l'organisme, y compris le cuir chevelu et les muqueuses. On entend par application topique , le fait d'appliquer ou d'étaler le principe actif selon l'invention, ou une composition le contenant, à la surface de la peau. 5 On entend par physiologiquement acceptable que le principe actif selon l'invention, ou une composition le contenant, est approprié pour entrer en contact avec la peau sans provoquer de réactions de toxicité ou d'intolérance.

Ainsi, l'invention a pour objet un peptide activateur de la HMG-CoA réductase 10 humaine. L'expression peptide activateur de la HMG-CoA réductase humaine désigne tout fragment peptidique biologiquement actif dont la séquence en acides aminés est, entièrement ou partiellement analogue ou homologue de la séquence peptidique de la HMG-CoA réductase humaine. 15 Préférentiellement, selon la présente invention, ledit peptide activateur de la HMGCoA réductase, ou son dérivé biologiquement actif, est un peptide dont le nombre d'acides aminés est compris entre 3 et 15. Par l'expression biologiquement actif , on entend qui possède une activité in vivo ou in vitro caractéristique de l'activité du principe actif selon l'invention . 20 Selon une méthode particulièrement avantageuse de réalisation de l'invention, le peptide possède une séquence qui répond en tout ou en partie à la formule générale (I) R1-(AA)n-X1-Gly-Lys-X (AA)p-R2 Dans laquelle, XI est la lysine ou l'arginine ou aucun acide aminé, 25 X2 est la sérine ou la thréonine, AA représente un acide aminé quelconque, ou un de ses dérivés, et n et p sont des nombres entiers compris entre 0 et 4, RI représente la fonction amine primaire de l'acide aminé N-terminal, libre ou substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi un groupement acétyle, 30 un groupement benzoyle, un groupement tosyle ou un groupement benzyloxycarbonyle, R2 représente le groupe hydroxyle de la fonction carboxyle de l'acide aminé C-terminal, libre ou substitué par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi une 2940126 -4- chaîne alkyle de CI à C20, ou un groupement NH-, NHY ou NYY avec Y représentant une chaîne alkyle de CI à C4. Selon une méthode de réalisation de l'invention tout particulièrement préférée, le peptide biologiquement actif est de séquence : 5 (SEQ ID n°1) Glu-Gly-Lys-Gly-Lys-Ser-Val-Val-Cys-Glu (SEQ ID n°2) Glu-Gly-Lys-Gly-Lys-Ser-Val-Val (SEQ ID n°3) Asp-Gly-Lys-Gly-Lys-Thr (SEQ ID n°4) Arg-Gly-Lys-Ser 10 (SEQ ID n°5) Arg-Gly-Lys-Ser-NH2 (SEQ ID n°6) Arg-Gly-Lys-Thr (SEQ ID n°7) Arg-Gly-Lys-Thr-NH2 (SEQ ID n°8) Lys-Gly-Lys-Ser (SEQ ID n°9) Lys-Gly-Lys-Ser-NH2 15 (SEQ ID n°10) Gly-Lys-Ser-NH2

Selon un mode de réalisation particulièrement intéressant, le peptide biologiquement actif correspond à la séquence SEQ ID n°4. Selon un autre mode de réalisation particulièrement intéressant, le peptide 20 biologiquement actif correspond à la séquence SEQ ID n°5. L'invention concerne aussi des formes homologues de ces séquences. Le terme homologue désigne, selon l'invention, toute séquence peptidique identique à au moins 50%, ou de préférence au moins 80%, et encore plus préférentiellement à au moins 90% de ladite séquence peptidique, choisie parmi les séquences SEQ ID n° 1 à SEQ ID n° 10. Par 25 séquence peptidique identique à au moins X% , on entend désigner un pourcentage d'identité entre les résidus d'acides aminés des deux séquences à comparer, obtenu après l'alignement optimal des deux séquences. L'alignement optimal est obtenu à l'aide d'algorithmes d'homologies locales tels que ceux utilisés par les logiciels informatiques BLAST P ou T BLAST N disponibles sur le site NCBI. 30 Le terme homologue peut également désigner un peptide qui diffère de la séquence d'un peptide de séquence SEQ ID n° 1 à SEQ ID n° 10 par la substitution d'acides aminés chimiquement équivalents, c'est-à-dire par la substitution d'un résidu par un autre possédant les mêmes caractéristiques. Ainsi, les substitutions classiques se font entre Ala, 2940126 -5- Val, Leu et Ile ; entre Ser et Thr ; entre les résidus acides Asp et Glu ; entre Asn et Gln ; et entre les résidus basiques Lys et Arg ; ou entre les résidus aromatiques Phe et Tyr. Dans l'invention, le terme acide aminé se réfère ici à tout acide organique naturel ou non naturel ayant la formule : 5 ûNHR-CR-C(0)-O- où chaque -R est indépendamment sélectionné entre un hydrogène et un groupement alkyl ayant entre 1 et 12 atomes de carbone. Préférentiellement, au moins un groupement -R de chaque acide aminé est un hydrogène. Par le terme alkyl , on entend ici une chaîne carbonée pouvant être linéaire ou ramifiée, substituée (mono- ou poly-) ou non-substituée ; 10 saturée, mono-saturée (une double ou triple liaison dans la chaîne) ou poly-insaturée (deux ou plusieurs doubles liaisons, deux ou plusieurs triples liaisons, une ou plusieurs doubles liaisons et une ou plusieurs triples liaisons dans la chaîne). Le terme peptide désigne un enchaînement de deux ou plusieurs acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques ou par des liaisons peptidiques modifiées. 15 Par peptide , il faut entendre le peptide naturel ou synthétique de l'invention tel que décrit ci-dessus, ou au moins l'un de ses fragments, qu'il soit obtenu par protéolyse ou de manière synthétique, ou encore tout peptide naturel ou synthétique dont la séquence est totalement ou partiellement constituée par la séquence du peptide précédemment décrit. De façon à améliorer la résistance à la dégradation, il peut être nécessaire d'utiliser une 20 forme protégée du peptide selon l'invention. La forme de protection doit évidemment être une forme biologiquement compatible et doit être compatible avec une utilisation dans le domaine des cosmétiques ou de la pharmacie. De nombreuses formes de protection biologiquement compatibles peuvent être envisagées. Elles sont bien connues de l'homme du métier comme, par exemple, l'acylation 25 ou l'acétylation de l'extrémité amino-terminale, ou l'amidation ou l'estérification de l'extrémité carboxy-terminale. Ainsi, l'invention concerne une composition telle que définie précédemment, caractérisée par le fait que le peptide de séquence SEQ ID n°1 à SEQ ID n°10 est sous forme protégée ou non. On peut utiliser une protection basée sur une substitution sur l'extrémité amino-terminale par un groupement acétyle, un groupement 30 benzoyle, un groupement tosyle ou un groupement benzyloxycarbonyle. De préférence, on utilise une protection basée sur l'amidation de la fonction hydroxyle de l'extrémité carboxy-terminale par un groupement NYY avec Y représentant une chaîne alkyle de CI à 2940126 -6- C4, ou l'estérification par un groupement alkyle. Il est également possible de protéger les deux extrémités du peptide. Les dérivés de peptides concernent aussi les acides aminés et les peptides reliés entre eux par une liaison pseudo-peptidique. On entend par liaison pseudo-peptidique . tous 5 les types de liaisons susceptibles de remplacer les liaisons peptidiques classiques . Dans le domaine des acides aminés, les molécules ont une géométrie telle qu'elles peuvent théoriquement se présenter sous la forme d'isomères optiques différents. Il existe ainsi une conformation moléculaire de l'acide aminé (AA) qui dévie à droite le plan de polarisation de la lumière (conformation dextrogyre ou D-aa), et une conformation 10 moléculaire de l'acide aminé (aa) qui dévie à gauche le plan de polarisation de la lumière (conformation lévogyre ou L-aa). Les acides aminés naturels sont toujours de conformation lévogyre, en conséquence, un peptide d'origine naturelle ne sera constitué que d'acides aminés de type L-aa. Cependant, la synthèse chimique en laboratoire permet de préparer des acides aminés ayant les deux conformations possibles. A partir de ce matériel de base, 15 il est possible d'incorporer lors de la synthèse de peptide aussi bien des acides aminés sous forme d'isomères optiques dextrogyre que lévogyre. Ainsi, les acides aminés constituant le peptide selon l'invention peuvent être sous configuration L- et D- ; de manière préférentielle, les acides aminés sont sous forme L. Le peptide selon l'invention peut donc être sous forme L-, D- ou DL-. 20 Le peptide de formule générale (I) selon l'invention peut être obtenu soit par synthèse chimique classique (en phase solide ou en phase homogène liquide), soit par synthèse enzymatique (Kullman et al., J. Biol. Chem. 1980, 225, 8234), à partir d'acides aminés constitutifs ou de leurs dérivés. Le peptide selon l'invention peut être d'origine naturelle ou synthétique. 25 Préférentiellement selon l'invention, le peptide est obtenu par synthèse chimique. Selon l'invention, le principe actif peut être un peptide unique, un mélange de peptides ou de dérivés peptidiques et/ou constitués de dérivés d'acides aminés. Selon l'invention, ledit peptide ou mélange de peptides peut être utilisé à titre de médicament. 30 L'invention a pour principal objet premier une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant un peptide de formule générale (I), dans un milieu 2940126 -7- physiologiquement adapté, en tant que principe actif activateur de la HMG-CoA réductase humaine, seul ou en association avec au moins un autre principe actif. La quantité efficace de principe actif correspond à la quantité nécessaire pour obtenir le résultat recherché, à savoir, activer la HMG-CoA réductase, inhiber la production de 5 médiateur cellulaire de type interleukine-1, et ainsi procurer un effet apaisant, chez les individus présentant une peau sensible. Selon certains aspects de l'invention, la quantité efficace de principe actif est une quantité suffisante de peptide de formule générale (I) pour diminuer voire supprimer un effet irritant cutané. Ainsi, cette quantité est variable en fonction de la quantité et de la nature du composé à caractère irritant utilisé etlou de la 10 sensibilité de l'utilisateur à ce composé. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le principe actif selon l'invention est présent dans les compositions de l'invention à une concentration comprise entre 0,0005 et 500 ppm (parties par million) environ, et préférentiellement à une concentration comprise entre 0,01 et 5 ppm environ par rapport au poids total de la 15 composition finale. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le principe actif selon l'invention est préalablement solubilisé dans un ou plusieurs solvants physiologiquement acceptables, classiquement utilisés par l'homme du métier, comme l'eau, le glycérol, l'éthanol, le propylène glycol, le butylène glycol, le dipropylène glycol, les diglycols 20 éthoxylés ou propoxylés, les polyols cycliques, la vaseline, une huile végétale ou tout mélange de ces solvants. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, le principe actif selon l'invention est préalablement solubilisé dans un vecteur cosmétique ou pharmaceutique comme les liposomes ou adsorbé sur des polymères organiques poudreux, 25 des supports minéraux comme les talcs et bentonites, et plus généralement solubilisé dans, ou fixé sur, tout vecteur physiologiquement acceptable. Il est bien évident que l'invention s'adresse aux mammifères en général, et plus particulièrement aux êtres humains. La composition utilisable selon l'invention peut en particulier consister en une 30 composition pour soins capillaires, et notamment un shampooing, un après-shampooing, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une lotion restructurante pour les cheveux, un masque, etc. La composition cosmétique selon l'invention peut être utilisée notamment dans les traitements mettant en oeuvre une application qui est suivie ou non 2940126 -8- d'un rinçage, ou encore sous forme de shampooing. Ainsi, le principe actif selon l'invention pourra avantageusement être utilisé dans les soins antipelliculaires du cuir chevelu. Elle peut également se présenter sous forme de teinture ou de mascara à appliquer au pinceau ou au peigne, en particulier sur les cils, les sourcils ou les cheveux. 5 Le principe actif selon l'invention peut être utilisé seul ou bien en association avec au moins un autre principe actif, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique et plus particulièrement dermatologique. Ainsi, les compositions utilisables selon l'invention peuvent contenir en outre divers principes actifs destinés à favoriser l'action du principe actif selon l'invention. On peut 10 citer, de manière non limitative, les classes d'ingrédients suivantes : d'autres agents actifs peptidiques, des extraits de végétaux, des agents cicatrisants, anti-âge, antirides, apaisants, anti-radicalaire, anti-UV, des agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou le métabolisme énergétique, des agents hydratants, antibactériens, antifongiques, anti-inflammatoires, anesthésiques, des agents modulants la différenciation, la pigmentation ou 15 la dépigmentation cutanée, des agents stimulants la pousse des ongles ou des cheveux. Préférentiellement, on utilisera un agent anti-radicalaire ou antioxydant. Selon un autre aspect de l'invention, les compositions peuvent comprendre en outre des principes actifs à effet secondaire irritant et donc susceptibles de provoquer une irritation cutanée spécialement chez les personnes à peau sensible. Comme principes actifs 20 susceptibles d'avoir un effet secondaire irritant, on peut citer par exemple : les agents kératolytiques tels que les a-hydroxy-acides comme les acides glycolique, lactique, malique, citrique, tartrique, mandélique, et leurs dérivés ; les ss-hydroxy-acides comme l'acide salicylique et ses dérivés ; les a-céto-acides comme l'acide ascorbique ou vitamine C et ses dérivés ; les rétinoïdes comme le rétinol et ses esters, le rétinal, l'acide rétinoïque 25 et ses dérivés ; le minoxidil et ses dérivés ; les sels de lithium ; les teintures ou colorants capillaires comme la para-phénylène diamine (p- PDA) et certains de ses dérivés tels que la N-phenyl p-PDA et le toluène 2,5- diamine sulfate ; la méta-phénylène diamine (m-PDA) et certains de ses dérivés tels que la toluène 3,4-diamine ; l'ortho-phénylène diamine (o-PDA) ; les solutions alcooliques parfumantes (parfums, eaux de toilette, après-rasage, 30 déodorants) ; les agents anti-transpirants (certains sels d'aluminium) ; les actifs dépilatoires ou de permanentes (thiols, ammoniaque) ; les dépigmentants (hydroquinone) ; les actifs anti-poux ; les agents détergents (ioniques et non ioniques) ; et leurs mélanges. 2940126 -9- Ainsi, selon cet aspect de l'invention le peptide de séquence générale (I) sera utilisé en tant que principe actif pour prévenir ou lutter contre les irritations cutanées provoquées par le principe actif irritant. Les compositions selon l'invention pourront être appliquées par toute voie appropriée, 5 notamment orale, parentérale ou topique externe, et leur formulation sera adaptée par l'homme du métier, en particulier pour des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques. Avantageusement, les compositions selon l'invention sont destinées à une administration par voie topique cutanée. Ces compositions doivent donc contenir un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau et les phanères, et 10 couvrent toutes les formes cosmétiques ou dermatologiques. Ces compositions pourront notamment être sous forme de crèmes, émulsions huile-dans-eau, ou eau-dans-huile ou émulsions multiples, solutions, suspensions, gels, laits, lotions, sticks ou encore de poudres, et adaptées à une application sur la peau, les lèvres et/ou les phanères. Ces compositions comprennent les excipients nécessaires à leur formulation, tels que solvants, 15 épaississants, diluants, tensioactifs, antioxydants, colorants, conservateurs, parfums. Selon une autre forme de l'invention, les compositions seront appropriées à une administration orale pour un usage pharmaceutique. Ainsi, les compositions pourront notamment se présenter sous forme de comprimés, capsules, gélules, pâtes à mâcher, poudres à consommer telles quelles ou à mélanger extemporanément avec un liquide, 20 sirops, gels, et toute autre forme connue de l'homme du métier. Elles contiendront des excipients de formulation appropriés, tels que colorants, édulcorants, aromatisants, agents de charge, liants, conservateurs. Ces compositions pourront notamment se présenter sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse ; d'une émulsion huile-dans-eau, eau-dans-huile ou émulsions 25 multiples ; elles peuvent aussi se présenter sous forme de crèmes, de suspensions, ou encore de poudres, adaptées à une application sur la peau, les muqueuses, les lèvres et/ou les phanères. Ces compositions peuvent être plus ou moins fluides et avoir l'aspect d'une crème, d'une lotion, d'un lait, d'un sérum, d'une pommade, d'un gel, d'une pâte ou d'une mousse. Elles peuvent aussi se présenter sous forme solide, comme un stick, ou être 30 appliquées sur la peau sous forme d'aérosol. Elles peuvent être utilisées comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage de la peau. Ces compositions comprennent, en outre, tout additif communément utilisé dans le domaine d'application envisagé ainsi que les adjuvants nécessaires à leur formulation, tels 2940126 -10- que des solvants, des épaississants, des diluants, des anti-oxydants, des colorants, des filtres solaires, des agents auto-bronzants, des pigments, des charges, des conservateurs, des parfums, des absorbeurs d'odeur, des actifs cosmétiques ou pharmaceutiques, des huiles essentielles, des vitamines, des acides gras essentiels, des tensioactifs, des 5 polymères filmogènes, etc. Dans tous les cas, l'homme de métier veillera à ce que ces adjuvants ainsi que leurs proportions soient choisis de telle manière à ne pas nuire aux propriétés avantageuses recherchées de la composition selon l'invention. Ces adjuvants peuvent, par exemple, correspondre à 0,01 à 20 % du poids total de la composition. Lorsque la composition de 10 l'invention est une émulsion, la phase grasse peut représenter de 5 à 80 % en poids et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les émulsionnants et co-émulsionnants utilisés dans la composition seront choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. Par exemple, ils peuvent être utilisés en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 15 L'invention a encore pour objet l'utilisation d'une quantité efficace de peptide de formule générale (I), en tant que principe actif apaisant des peaux sensibles dans une composition cosmétique. L'invention a également pour objet l'utilisation d'une quantité efficace de peptide de 20 formule générale (I), en tant que principe actif, dans une composition cosmétique, pour apaiser les peaux sensibles. L'invention a encore pour objet l'utilisation d'une quantité efficace de peptide de formule générale (I), dans une composition cosmétique, pour protéger la peau des agressions extérieures. 25 On entend par l'expression agression extérieure , les agressions que peut produire l'environnement. A titre d'exemple, on peut citer des agressions telles que la pollution, les UV (rayonnements ultra-violets), les oxydants, ou encore les produits à caractère irritant tels que les tensioactifs, les conservateurs, les parfums, ou certains principes actifs utilisés en dermato-cosmétologie, tels que les actifs kératolytiques, exfoliants, les alpha- hydroxy- 30 acides (notamment acides lactique, glycolique, citrique), les 3-hydroxy-acides (notamment acides salicylique, n-octanoyl-5-salicylique) et les rétinoïdes (notamment rétinol et ses esters), les actifs anti-poux. On peut encore citer les agressions mécaniques, telles que les 2940126 -11- abrasions, le rasage ou l'épilation. Les conditions climatiques extrêmes sont également une cause importante d'agression cutanée. En particulier, l'invention a pour objet l'utilisation d'une composition cosmétique comprenant une quantité efficace de peptide selon l'invention pour prévenir ou traiter les 5 dommages causés à la peau par des traitements mécaniques tels que le rasage ou l'épilation. En particulier, l'invention a pour objet l'utilisation d'une composition cosmétique comprenant une quantité efficace de peptide selon l'invention, pour prévenir ou à traiter les dommages causés à la peau par des conditions climatiques extrêmes ou des variations 10 brutales de température et d'hygrométrie. En particulier, l'invention a pour objet l'utilisation d'une composition cosmétique comprenant une quantité efficace de peptide selon l'invention, pour prévenir ou traiter les dommages causés à la peau par les détergents provocant un effet décapant sur l'épiderme. En particulier, l'invention a pour objet l'utilisation d'une composition cosmétique 15 comprenant une quantité efficace de peptide selon l'invention, pour prévenir ou traiter les dommages causés à la peau par les rayonnements UVB. En particulier, l'invention a pour objet l'utilisation d'une composition cosmétique comprenant une quantité efficace de peptide selon l'invention, pour prévenir ou traiter les dommages causés à la peau par les oxydants. 20 L'invention consiste encore en l'utilisation de peptide selon l'invention pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à prévenir ou traiter les inflammations cutanées, telles que les érythèmes, en particulier dus aux ultraviolets, le prurit, l'urticaire, les piqûres d'insectes, les allergies, ou encore l'alopécie dans ses phases 25 inflammatoires.

L'invention consiste encore en un procédé de traitement cosmétique destiné à prévenir et/ou à lutter contre les agressions extérieures, selon lequel on applique une composition comprenant une quantité efficace de peptide selon l'invention sur les zones à traiter. L'invention porte encore sur procédé de traitement cosmétique destiné à diminuer ou supprimer l'effet secondaire irritant d'un principe actif présent dans une composition 30 2940126 -12- cosmétique, caractérisé en ce que l'on applique topiquement sur la peau à traiter une composition comprenant une quantité efficace de principe actif selon l'invention.

Des modes de réalisation particuliers de ce procédé de traitement cosmétique résultent 5 également de la description précédente. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples donnés à titre illustratif et non limitatif. Exemple 1 : Etude de l'expression de la HMG-CoA réductase dans les kératinocytes humains normaux, en présence du peptide SEO ID n°5 10 Le but de cette étude est de déterminer l'influence du peptide SEQ ID n°5 sur l'expression de la HMG-CoA réductase dans les kératinocytes humains normaux. Protocole : Des kératinocytes humains normaux en culture sont traités avec une solution à 1% d'une solution mère à 50 ppm du peptide SEQ ID n°5 pendant 24 ou 48 heures (le milieu en présence de l'actif est changé toutes les 24 H). Les cellules sont ensuite lavées, 15 fixées au méthanol froid pendant 4 minutes à 4°C. Les cellules sont incubées en présence d'un anticorps polyclonal de lapin spécifique de la HMG-CoA réductase Millipore, Upstate), puis d'un anticorps secondaire, couplé à un marqueur fluorescent. Les cellules sont alors examinées au microscope à Epi-fluorescence (Nikon Eclipse E600 microscope). Résultats : Les observations microscopiques montrent une fluorescence cytoplasmique 20 plus intense dans les cellules traitées par le peptide SEQ ID n°5. Conclusion : Le peptide SEQ ID n°5, à la concentration de 0,5 ppm, stimule l'expression de la HMG-CoA réductase dans les kératinocytes humains normaux. Exemple 2 : Etude de l'effet protecteur du peptide SEO ID n°4 sur les cellules cutanées soumises à un stress oxydatif 25 Le but de cette étude est de déterminer l'effet protecteur du peptide SEQ ID n°4 vis-à-vis de kératinocytes humains normaux soumis à un stress oxydatif, provoqué par de l'eau oxygénée (H202) à 2 mM. Pour cela, des tests de viabilité cellulaire ont été réalisés par la technique au MTT. Protocole : Les kératinocytes humains normaux sont traités avec une solution à 1 %, 30 d'une solution mère à 50 ppm de peptide SEQ ID n°4, pendant 24 heures, soumis à un 2940126 -13- stress oxydatif provoqué par de l'H2O2 à 2 mM pendant 30 minutes, puis cultivés encore 24 heures en présence de la même concentration de peptide SEQ ID n°4. Des contrôles non traités par le peptide sont réalisés dans les mêmes conditions. A la fin de l'expérimentation, les cellules sont incubées dans une solution contenant 0,1 mg/ml de MTT (3-[4, 5- 5 diméthylthiazol-2-yl]-2, 5-diphényltétrazolium, bromure), selon le protocole décrit dans l'exemple 2. Résultats : L'évaluation de la viabilité cellulaire par la technique du MTT montre que le peptide SEQ ID n°4 augmente la viabilité cellulaire des kératinocytes humains normaux de13%. 10 Conclusion : Le peptide SEQ ID n°4, à la concentration de 0,5 ppm, protège efficacement les cellules cutanées contre les effets cytotoxiques d'un stress oxydatif. Exemple 3: Etude de l'effet protecteur du peptide SEQ ID n°5 sur les cellules cutanées agressées par un détergent Le but de cette étude est de déterminer l'effet protecteur du peptide SEQ ID n°5 vis-à- 15 vis de kératinocytes humains normaux agressés par un détergent, en particulier le SDS. Pour cela, des tests de viabilité cellulaire ont été réalisés par la technique au MTT. Protocole : Les kératinocytes humains normaux sont traités avec une solution à 1 %, d'une solution mère à 50 ppm de peptide SEQ ID n°5, pendant 24 heures, soumis à un contact avec du SDS à 15 qg/ml pendant 24 heures, en présence de la même concentration 20 de peptide SEQ ID n°5. Des contrôles non traités par le peptide sont réalisés dans les mêmes conditions. A la fin de l'expérimentation, les cellules sont incubées dans une solution contenant 0,1 mg/ml de MIT (3-[4, 5-diméthylthiazol-2-yl]-2, 5-diphényltétrazolium, bromure), selon le protocole décrit dans l'exemple 2. Résultats : L'évaluation de la viabilité cellulaire par la technique du MIT montre que 25 le peptide SEQ ID n°5, augmente la viabilité cellulaire des kératinocytes humains normaux de 18 %. Conclusion : Le peptide SEQ ID n°5, à la concentration de 0,5 ppm protège efficacement les cellules cutanées contre l'agression par un détergent de type SDS. 2940126 -14- Exemple 4: Etude de l'effet protecteur du peptide SEO ID n°5 sur les cellules cutanées soumises à des rayonnements ultraviolet (UVB) Le but de cette étude est de déterminer l'effet protecteur du peptide SEQ ID n°5 vis-à-vis de kératinocytes humains normaux soumis à un stress par des rayonnements UVB. Pour 5 cela, des tests de viabilité cellulaire ont été réalisés par la technique au MTT. Protocole : Les kératinocytes humains normaux sont traités avec une solution à 1 %, d'une solution à 50 ppm de peptide SEQ ID N°5, pendant 24 heures, irradiés par des UVB (50 mJ/cm2) puis cultivés encore 24 heures en présence de la même concentration de peptide SEQ ID n°5. Des contrôles non traités et irradiés sont réalisés dans les mêmes 10 conditions. A la fin de l'expérimentation, les cellules sont incubées dans une solution contenant 0,1 mg/ml de MIT (3-[4, 5-diméthylthiazol-2-yl]-2, 5-diphényltétrazolium, bromure). Ce composé est absorbé par les cellules vivantes puis métabolisé par les enzymes mitochondriales en un composé bleu violet, le formazan, qui sera dosé par spectrophotométrie à 540 nm. La densité optique (D.O.) est alors directement 15 proportionnelle à l'activité enzymatique mitochondriale ainsi qu'au nombre de cellules vivantes. Résultats : L'évaluation de la viabilité cellulaire par la technique du MU montre que le peptide SEQ ID n°5 augmente la viabilité cellulaire de 16 % après irradiation par les UVBde16%. 20 Conclusion : Le peptide SEQ ID n°5, à la concentration de 0,5 ppm, augmente la viabilité cellulaire et protège efficacement les cellules cutanées contre les effets cytotoxiques des rayonnements UVB. Exemple 5 : Etude ex vivo de l'effet du peptide SEO ID n°5 sur la sécrétion d'interleukine-I (IL-1 alpha) par des biopsies de peaux humaines 25 Le but de cette étude est de déterminer l'effet ex vivo du peptide SEQ ID n°5 sur la production du médiateur cellulaire de l'inflammation IL-1 alpha, par des biopsies de peaux humaines cultivées en conditions standard ou soumises à un stress par des rayonnements UVB ou du SDS. Protocole : Des biopsies de peau humaine de 5 mm de diamètre sont maintenues en 30 culture à l'interface air-liquide, en présence de milieu de culture standard. Les échantillons sont traités avec une dilution à 1 %, d'une solution à 50 ppm de peptide SEQ ID N°5, 2940126 -15- pendant 24 heures, puis irradiés par des UVB (200 mJ/cm2) et remis en culture 24 heures, ou soumis à un contact avec du SDS à 2,5% pendant 24 heures, en présence de la même concentration de peptide SEQ ID n°5. Des contrôles non traités par le peptide sont réalisés dans les mêmes conditions. A la fin de l'expérimentation, la quantité d'interleukine-1 alpha 5 relarguée dans le milieu de culture est dosée par technique ELISA. Résultats : La quantité d'IL-1 alpha relarguée par les biopsies de peau après un stress UVB ou SDS est significativement diminuée (respectivement moins 40% et moins 58 %), si les échantillons ont été traités par le peptide SEQ ID n°5. Conclusion : Le peptide SEQ ID n°5, à la concentration de 0,5 ppm, diminue 10 significativement l'inflammation induite par les UBV ou le détergent SDS.

Exemple 6 : Préparation de compositions 1 - Crème protection solaire: Noms commerciaux I Noms INCI % massique PHASE A Eau déminéralisée Aqua (Water) qsp Pemulen TRI Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate 0,40 Crosspolymer Glycerine Glycerin 3,00 Nipastat Sodium Sodium Methylparaben (and) Sodium 0, 15 Ethylparaben (and) Sodium Butyl paraben (and) Sodium Propylparaben (and) Sodium Isobutylparaben PHASE B Parsol MCX Ethylhexyl Methoxycinnamate 7,50 Eusolex 4360 Benzophenone-3 3,00 Parsol 1789 Butyl Methoxydibenzoylmethane 2,00 Myritol 318 Caprylic/Capric Triglyceride 4,00 Emulgade SEV Hydrogenated Palm Glycerides (and) 5,00 Ceteareth-20 (and) Ceteareth-12 (and) Cetearyl Alcohol Propylparaben Propylparaben 0,15 Nacol 16-98 Cetyl Alcohol 1 ,00 PHASE C TEA I Triethanolamine 0,20 PHASE D 2940126 -16- Noms commerciaux Noms INCI % massique Peptide SEQ ID n° 4 3 ppm Parfum Parfum (Fragrance) qsp Colorant qsp Les constituants de la phase A et de la phase B sont chauffés séparément entre 70°C et 75°C. La phase B est émulsionnée dans la phase A sous agitation. La phase C est ajoutée, à 45°C, en augmentant l'agitation. La phase D est ensuite additionnée lorsque la température 5 se situe en dessous de 40°C. Le refroidissement est poursuivi jusqu'à 25°C sous vive agitation.

2 ûLait après-soleil : Noms commerciaux Noms INCI % massique PHASE A Montanov L C 14-22 Alcohols (and) C 12-20 3,00 Alkyl Glucoside Waglinol 2559 Cetearyl Isononanoate 4,00 Tegosoft TN C12-15 Alkyl Benzoate 3,00 Huile de Noyaux d'Abricot Prunus Armeniaca (Apricot) Kernel 2,00 Oil Huile d'Avocat Persea Gratissima (Avocado) Oil 1,00 Abil 350 Dimethicone 1,00 PHASE B Eau déminéralisée Aqua (Water) qsp PHASE C Simulgel EG Sodium Acrylate/Acryloyldimethyl 0,4 Taurate Copolymer (and) Isohexadecane (and) Polysorbate 80 Copolymer (and) Polysorbate 80 PHASE D 2940126 -17- Noms commerciaux Noms INCI % massique Phenonip Phenoxyethanol (and) 0.30 Methylparaben (and) Ethylparaben (and) Butylparaben (and) Propylparaben (and) Isobutylparaben Ethylparaben and Propylparaben and Buthylparaben Germall 115 Imidazolidinyl Urea 0,20 PHASE E Peptide SEQ ID n° 5 0,1 ppm Préparer la phase A sous agitation. Incorporer la gomme xanthane progressivement, sous agitation défloculeuse. Les phases C et D seront incorporées une fois le gel terminé. La phase E, préparée préalablement jusqu'à parfaite dissolution de la DHA, sera rajoutée 5 ensuite. Ajuster le pH si nécessaire à 4 - 4,5. Colorer et parfumer.

3 ùCrème protectrice de jour : Noms commerciaux Noms INCI % massique Phase A Emulium Delta Cetyl alcohol (and) Glyceryl Stearate (and) PEG- 4,00 75 Stearate (and) Ceteth-20 (and) Steareth-20 Lanette O Cetearyl Alcohol 1,50 D C 200 Fluid/100cs Dimethicone 1,00 DUB 810C Coco Caprylate/Caprate 1,00 DPPG Propylene Glycol Dipelargonate 3,00 DUB DPHCC Dipentaerythrityl Hexacaprylate/Hexacaprate 1,50 Cegesoft PS6 Vegetable Oil 1,00 Vitamine E Tocopherol 0,30 2940126 -18- Phenonip Phenoxyethanol (and) Methylparaben (and) 0,70 Ethylparaben (and) Butylparaben (and) Propylparaben (and) Isobutylparaben Phase B Eau déminéralisée Aqua qsp 100 Glycerine Glycerin 2,00 Carbopol EDT 2020 Acrylates/C 10-30Alkyl Acrylate Crosspolymer 0,15 Keltrol BT Xanthan Gum 0,30 Phase C Sodium Hydroxide (sol.à Sodium Hydroxide 0,30 10%) Phase D Eau déminéralisée Aqua 5.00 Stay-C 50 Sodium Ascorbyl Phosphate 0,50 Phase E Butylene Glycol Butylene Glycol 2,00 Dekaben CP Chlorphenesin 0,20 Phase F GP4G Water (and) Artemia Extract 1,00 Peptide SEQ ID n°5 5 ppm Préparer la phase A et chauffer à 75°C sous agitation. Préparer la phase B en dispersant le carbopol, puis la gomme xanthane sous agitation. Laisser reposer. Chauffer à 75°C. A température, émulsionner A dans B sous agitation rotor-stator. Neutraliser avec la phase 5 C sous agitation rapide. Après refroidissement à 40°C, additionner la phase D, puis la phase E. Le refroidissement est poursuivi sous agitation légère et la phase F rajoutée.

Claims

REVENDICATIONS1. Composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement adapté, en tant que principe actif activateur de la HMG-CoA réductase humaine, seul ou en association avec au moins un autre principe actif, un peptide de formule générale (I) R1-(AA)ä-XI-Gly-Lys-X2-(AA)p-R2 Dans laquelle, XI est la lysine ou l'arginine ou aucun acide aminé, X2 est la sérine ou la thréonine, AA représente un acide aminé quelconque, ou un de ses dérivés, et n et p sont des nombres entiers compris entre 0 et 4, RI représente la fonction amine primaire de l'acide aminé N-terminal, libre ou substituée par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi un groupement acétyle, un groupement benzoyle, un groupement tosyle ou un groupement benzyloxycarbonyle, R2 représente le groupe hydroxyle de la fonction carboxyle de l'acide aminé C-terminal, libre ou substitué par un groupement protecteur pouvant être choisi parmi une chaîne alkyle de CI à C20, ou un groupement NH2, NHY ou NYY avec Y représentant une chaîne alkyle de CI à C4, ladite séquence de formule générale (1) étant constituée de 3 à 15 résidus d'acides aminés, ladite séquence de formule générale (1) pouvant comprendre des substitutions des acides aminés XI ou X2 par d'autres acides aminés chimiquement équivalents. 25
2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que ledit peptide est un peptide de séquence : (SEQ ID n°l) Glu-Gly-Lys-Gly-Lys-Ser-Val-Val-Cys-Glu (SEQ ID n°2) Glu-Gly-Lys-Gly-Lys-Ser-Val-Val 30 (SEQ ID n°3) Asp-Gly-Lys-Gly-Lys-Thr (SEQ ID n°4) Arg-Gly-Lys-Ser (SEQ ID n°5) Arg-Gly-Lys-Ser-NH2 (SEQ ID n°6) Arg-Gly-Lys-Thr(SEQ ID n°7) Arg-Gly-Lys-Thr-NH2 (SEQ ID n°8) Lys-Gly-Lys-Ser (SEQ ID n°9) Lys-Gly-Lys-Ser-NH2 (SEQ ID n°10) Gly-Lys-Ser-NH2
3. Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce que ledit peptide correspond à la séquence SEQ ID n°4.
4. Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce que ledit peptide correspond à 10 la séquence SEQ ID n°5.
5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit peptide est présent à une concentration comprise entre 0,0005 et 500 ppm environ, et préférentiellement à une concentration comprise entre 0,01 et 5 ppm.
6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie topique.
7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle 20 contient, en outre, au moins un autre principe actif favorisant l'action dudit principe actif, tel qu'un principe actif antioxydant.
8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient, en outre, au moins un autre principe actif à effet secondaire irritant. 25
9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit peptide est solubilisé dans un ou plusieurs solvants physiologiquement acceptables, comme l'eau, le glycérol, l'éthanol, le propylène glycol, le butylène glycol, le dipropylène glycol, les diglycols éthoxylés ou propoxylés, les polyols cycliques, la 30 vaseline, une huile végétale ou tout mélange de ces solvants.
10. Utilisation, dans une composition cosmétique, d'une quantité efficace de peptide tel que défini dans l'une des revendications 1 à 4, en tant que principe actif apaisant. -20- 15 2940126 -21-
11. Utilisation selon la revendication 10 pour obtenir une composition cosmétique pour protéger la peau contre les agressions extérieures
12. Utilisation selon la revendication 11 caractérisée en ce que les agressions extérieures 5 sont les rayonnements UVB ou les oxydants.
13. Utilisation selon la revendication 10 pour obtenir une composition cosmétique pour apaiser les peaux sensibles.
14. Utilisation d'une quantité efficace de peptide, tel que défini dans l'une des revendications 1 à 4, en tant que principe actif activateur de la HMG-CoA réductase humaine, seul ou en association avec au moins un autre principe actif, pour préparer une composition pharmaceutique destinée à prévenir ou à traiter les inflammations cutanées, telles que les érythèmes, en particulier dus aux ultraviolets, le prurit, l'urticaire, les piqûres d'insectes, les allergies, ou encore l'alopécie dans ses phases inflammatoires.
15. Procédé de traitement cosmétique destiné à diminuer ou supprimer l'effet secondaire irritant d'un composé présent dans une composition cosmétique, caractérisé en ce que l'on applique topiquement sur la peau à traiter une composition comprenant une quantité efficace de peptide, tel que défini dans l'une des revendications 1 à 4.