CA2553189A1 - Utilisation d'un compose modifiant la secretion de l'interleukine 5, de l'interleukine 6 et/ou de l'interleukine 10 pour la preparation d'une composition pharmaceutique destinee atraiter la rosacee - Google Patents
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Abstract
L~invention se rapporte à l~utilisation d~un composé, modifiant, et de façon avantageuse inhibant, la sécrétion d~au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant I~IL-5, I~IL-6 et I~IL-10, pour la préparation d~une composition pharmaceutique destinée au traitement de la rosacée.
Description
UTILISATION D'UN COMPOSE MODIFIANT LA SECRETION DE L'INTERLEUKINE
5, DE L'INTERLEUKINE 6 ET/OU DE L'INTERLEUKINE 10 POUR LA
PREPARATION D'UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DESTINEE A
TRAITER LA ROSACEE
La présente invention concerne le domaine du traitement de la rosacée.
L'invention vise à fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques, plus particulièrement dermatologiques, utiles pour le traitement de la rosacée et comprenant à titre d'agent actif un composé modifiant etlou inhibant la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant finterleukine 5, l'interleukine 6 et l'interleukïne 10.
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à
une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par le rougissement du visage ou les bouffées de chaleur, l'érythème facial, les papules, les pustules, et la télangiectasie. Dans les cas graves, particulièrement chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma.
La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien pue cette affection soit généralement plus sévëre chez l'homme.
La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission.
5, DE L'INTERLEUKINE 6 ET/OU DE L'INTERLEUKINE 10 POUR LA
PREPARATION D'UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DESTINEE A
TRAITER LA ROSACEE
La présente invention concerne le domaine du traitement de la rosacée.
L'invention vise à fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques, plus particulièrement dermatologiques, utiles pour le traitement de la rosacée et comprenant à titre d'agent actif un composé modifiant etlou inhibant la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant finterleukine 5, l'interleukine 6 et l'interleukïne 10.
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à
une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par le rougissement du visage ou les bouffées de chaleur, l'érythème facial, les papules, les pustules, et la télangiectasie. Dans les cas graves, particulièrement chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma.
La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien pue cette affection soit généralement plus sévëre chez l'homme.
La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission.
2 5 La rosacée a originellement été appelée "acné rosacée" parce que ses papules (légères surélévations de la peau) et ses pustules inflammatoires (croûtes de pus) ressemblent beaucoup à celles de l'acné vulgaire. Contrairement à !'acné
vulgaire, dont l'étiologïe est fondée à la fois sur une kératinisation anormale, une augmentation de la producfiion de sébum et une inflammation bactérienne, l'inflammation de la rosacée est de nature vasculaire et mal comprise. II résulte de cette anomalie vasculaire faciale un oedème permanent du derme qui pourrait accompagner une colonisation accrue par Demodex folliculorum, acarien qu'on trouve habituellement dans les follicules du visage.
Selon différents travaux, Demodex folliculorum aurait un rôle ëtiologique dans la rosacée (Erbagi et af., 1998, int J Dermatol, vo1.37, pages 421-425; Purcelï
et al, 1986, J Am Acad Dermatol, vo1.15, pages 1159-1162; Sibenge et al., 1992, J Am Acad Dermatol, vo1.26, pages 590-593). 1l semble que Demodex folliculorum cause ou aggrave des réactions inflammatoires, se traduisant par des papules et des pustules, en bloquant les follicules pilo-sébacés du visage (Roihu et al., 1998, J Cutan Pathol, vo1.25, pages 550-552). Ce parasite déclencherait par ailleurs une réponse immune humorale (Nunzi et al., 1980, Br J Dermatol, vol 103, pages 543-551; Manna et al., 1982, Br J Dermatol, vol 107, pages 203-208).
La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité) et émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori.
La rosacée évolue en 4 stades, mais le passage par tous les stades n'est pas obligatoire:
- stade 1 des relaxations vasculaires (vers 20 ans). Les patients ont des poussées soudaines de rougeur paroxystique du visage et du cou, avec sensation de chaleur, mais sans signes systémiques. Après les crises, la peau du visage redevient normale.
Ces « flushes » sont déclenchés par les changements de température (entraînant parfois une thermophobie), l'absorption de boissons chaudes ou d'alcool.
- stade 2 érythémato-télangiectasique (vers 30 ans). Les zones malaires sont diffusément rouges. On y observe des capillaires dilatés constituant la classique couperose. A la différence du stade 1, la rougeur est permanente. Outre les joues, le 2 5 menton et la parfile médiane du front peuvent être touchés.
- stade 3 des papulo-pustules (vers 40 ans). Sur un fond d'érythème se développent des papules et des pustules de quelques millimètres de diamètre, sans comédons associés. Cette dermatose peut être très étendue, parfois à la partie glabre du cuir chevelu chez l'homme, mais respecte le pourtour de la bouche et des yeux. Les
vulgaire, dont l'étiologïe est fondée à la fois sur une kératinisation anormale, une augmentation de la producfiion de sébum et une inflammation bactérienne, l'inflammation de la rosacée est de nature vasculaire et mal comprise. II résulte de cette anomalie vasculaire faciale un oedème permanent du derme qui pourrait accompagner une colonisation accrue par Demodex folliculorum, acarien qu'on trouve habituellement dans les follicules du visage.
Selon différents travaux, Demodex folliculorum aurait un rôle ëtiologique dans la rosacée (Erbagi et af., 1998, int J Dermatol, vo1.37, pages 421-425; Purcelï
et al, 1986, J Am Acad Dermatol, vo1.15, pages 1159-1162; Sibenge et al., 1992, J Am Acad Dermatol, vo1.26, pages 590-593). 1l semble que Demodex folliculorum cause ou aggrave des réactions inflammatoires, se traduisant par des papules et des pustules, en bloquant les follicules pilo-sébacés du visage (Roihu et al., 1998, J Cutan Pathol, vo1.25, pages 550-552). Ce parasite déclencherait par ailleurs une réponse immune humorale (Nunzi et al., 1980, Br J Dermatol, vol 103, pages 543-551; Manna et al., 1982, Br J Dermatol, vol 107, pages 203-208).
La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité) et émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori.
La rosacée évolue en 4 stades, mais le passage par tous les stades n'est pas obligatoire:
- stade 1 des relaxations vasculaires (vers 20 ans). Les patients ont des poussées soudaines de rougeur paroxystique du visage et du cou, avec sensation de chaleur, mais sans signes systémiques. Après les crises, la peau du visage redevient normale.
Ces « flushes » sont déclenchés par les changements de température (entraînant parfois une thermophobie), l'absorption de boissons chaudes ou d'alcool.
- stade 2 érythémato-télangiectasique (vers 30 ans). Les zones malaires sont diffusément rouges. On y observe des capillaires dilatés constituant la classique couperose. A la différence du stade 1, la rougeur est permanente. Outre les joues, le 2 5 menton et la parfile médiane du front peuvent être touchés.
- stade 3 des papulo-pustules (vers 40 ans). Sur un fond d'érythème se développent des papules et des pustules de quelques millimètres de diamètre, sans comédons associés. Cette dermatose peut être très étendue, parfois à la partie glabre du cuir chevelu chez l'homme, mais respecte le pourtour de la bouche et des yeux. Les
3 0 patients se plaignent d'une peau sensible, avec intolérance subjective à
la plupart des topiques et des cosmétiques gras.
- stade 4 du rhinophyma (vers 50 ans ou plus tard). Cette phase tardive touche principalement les hommes, contrairement aux autres stades. Le nez est augmenté de volume, diffusément rouge et les orifices folliculaires sont dilatés. La peau s'épaissit 35 progressivement.
Les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle, l'acide rétinoïque, le métronidazole. Le métronidazole, ou (methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-2-ethanol, est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antibactérienne, antiparasitaire et antiprotozoaire. II exerce une toxicité sélective vis à vis des microorganismes anaérobies ainsi que des cellules hypoxiques. Au niveau de ces dernières, le métronidazole est réduit en dérivés capables d'altérer la structure ADN de ces cellules.
Quant aux formes les plus diffuses de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance.
De plus, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection, mais on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
2 0 Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence l'implication de certaines interleukines dans la rosacée, et plus particulièrement l'implication de interleukine 5, de finterleukine 6 et de finterleukine 10 dans la rosacée.
Une infection par Demodex folliculorum déclenche une réponse immunitaire humorale.
2 5 La réponse immunitaire humorale implique une activation des cellules T
auxiliaires de type 2 (Th2). La différenciation des cellules T naïves en cellules Th2 est induite par l'interleukine 6. Les cellules Th2 produisent alors l'interleukine 4, l'interleukine 5 et l'interleukine 10, qui stimulent l'activation des cellules B et la production d'anticorps.
30 L'interleukine 5 (IL-5), également appelée "eosinophil colony stimulating factor", est sécrétée par les lymphocytes T. Elle peut être classée parmi les facteurs de croissance de type hématopoïétique car elle stimule la croissance, la différenciation et l'activité
des éosinophiles qui jouent un rôle important dans la lutte contre les infections parasitaires. L'interleukine 5 agit également sur les éosinophiles comme un agent
la plupart des topiques et des cosmétiques gras.
- stade 4 du rhinophyma (vers 50 ans ou plus tard). Cette phase tardive touche principalement les hommes, contrairement aux autres stades. Le nez est augmenté de volume, diffusément rouge et les orifices folliculaires sont dilatés. La peau s'épaissit 35 progressivement.
Les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle, l'acide rétinoïque, le métronidazole. Le métronidazole, ou (methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-2-ethanol, est connu dans l'art antérieur pour ses propriétés antibactérienne, antiparasitaire et antiprotozoaire. II exerce une toxicité sélective vis à vis des microorganismes anaérobies ainsi que des cellules hypoxiques. Au niveau de ces dernières, le métronidazole est réduit en dérivés capables d'altérer la structure ADN de ces cellules.
Quant aux formes les plus diffuses de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance.
De plus, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection, mais on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
2 0 Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence l'implication de certaines interleukines dans la rosacée, et plus particulièrement l'implication de interleukine 5, de finterleukine 6 et de finterleukine 10 dans la rosacée.
Une infection par Demodex folliculorum déclenche une réponse immunitaire humorale.
2 5 La réponse immunitaire humorale implique une activation des cellules T
auxiliaires de type 2 (Th2). La différenciation des cellules T naïves en cellules Th2 est induite par l'interleukine 6. Les cellules Th2 produisent alors l'interleukine 4, l'interleukine 5 et l'interleukine 10, qui stimulent l'activation des cellules B et la production d'anticorps.
30 L'interleukine 5 (IL-5), également appelée "eosinophil colony stimulating factor", est sécrétée par les lymphocytes T. Elle peut être classée parmi les facteurs de croissance de type hématopoïétique car elle stimule la croissance, la différenciation et l'activité
des éosinophiles qui jouent un rôle important dans la lutte contre les infections parasitaires. L'interleukine 5 agit également sur les éosinophiles comme un agent
4 chimiotactique. L'IL-5 induit la prolifération des lymphocytes B et leur sécrétion d'immunoglobulines.
L'interleukine 6 (IL-6), aussi appelée "hepatocyte stimulating factor", "hybridoma growth factor" ou "B cell stimulating factor", est une glycoprotéine sécrétée notamment par les cellules T, les monocytes et les fibroblastes. Elle stimule la croissance et la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et augmente la génération des plaquettes. Elle provoque, par activation des hépatocytes, la sécrétion des protéines de l'inflammation comme le fibrinogéne et la protéine C réactive. Elle a un rôle pro-inflammatoire.
L'interleukine 10 (IL-10) est produite par les lymphocytes T, les lymphocytes B et les mastocytes. L'IL-10 agit notamment au niveau des lymphocytes B : augmentation de la viabilité des petits lymphocytes B et augmentation de l'expression des molécules HLA
de classe II. Cette interleukine est également impliquée dans la régulation de la prolifération des mastocytes.
Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence l'utilité des composés modifiant la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant l'interleukine 5, l'interleukine 6 et l'interleukine 10 dans le traitement de ia rosacée. Ceci a été constaté par l'utilisation du métronidazole qui a pour conséquence une modification de la sécrétion des interleukines, et plus particulièrement de la sécrétion de 1'1L-5, fIL-6 et 1'1L-10. II a également été constaté que l'utilisation du métronidazole avait pour conséquence une inhibition de la sécrétion des interleukines, et plus particulièrement de la sécrétion de 1'1L-5, 1'1L-6 et 1'1L-10.
Comme indiqué précédemment, l'invention vise à offrir une nouvelle méthode de traitement de la rosacée consistant à administrer à un sujet atteint de la rosacée, une quantité efficace d'un composé modifiant et/ou inhibant la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans ie groupe comprenant 1'1L-5, 1'1L-6 et 1'1L-10.
En conséquence, l'invention se rapporfie plus particulièrement à l'utilisation d'un composé, modifiant, et de façon avantageuse inhibant, la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant 1'1L-5, .1'1L-6 et 1'1L-10, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de la rosacée.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'un composé modifiant, et de façon avantageuse inhibant, la sécrétion de deux ou trois interleukines choisies dans le groupe comprenant 1'1L-5, 11L-6 et 1'1L-10, pour la préparation d'une composition
L'interleukine 6 (IL-6), aussi appelée "hepatocyte stimulating factor", "hybridoma growth factor" ou "B cell stimulating factor", est une glycoprotéine sécrétée notamment par les cellules T, les monocytes et les fibroblastes. Elle stimule la croissance et la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et augmente la génération des plaquettes. Elle provoque, par activation des hépatocytes, la sécrétion des protéines de l'inflammation comme le fibrinogéne et la protéine C réactive. Elle a un rôle pro-inflammatoire.
L'interleukine 10 (IL-10) est produite par les lymphocytes T, les lymphocytes B et les mastocytes. L'IL-10 agit notamment au niveau des lymphocytes B : augmentation de la viabilité des petits lymphocytes B et augmentation de l'expression des molécules HLA
de classe II. Cette interleukine est également impliquée dans la régulation de la prolifération des mastocytes.
Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence l'utilité des composés modifiant la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant l'interleukine 5, l'interleukine 6 et l'interleukine 10 dans le traitement de ia rosacée. Ceci a été constaté par l'utilisation du métronidazole qui a pour conséquence une modification de la sécrétion des interleukines, et plus particulièrement de la sécrétion de 1'1L-5, fIL-6 et 1'1L-10. II a également été constaté que l'utilisation du métronidazole avait pour conséquence une inhibition de la sécrétion des interleukines, et plus particulièrement de la sécrétion de 1'1L-5, 1'1L-6 et 1'1L-10.
Comme indiqué précédemment, l'invention vise à offrir une nouvelle méthode de traitement de la rosacée consistant à administrer à un sujet atteint de la rosacée, une quantité efficace d'un composé modifiant et/ou inhibant la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans ie groupe comprenant 1'1L-5, 1'1L-6 et 1'1L-10.
En conséquence, l'invention se rapporfie plus particulièrement à l'utilisation d'un composé, modifiant, et de façon avantageuse inhibant, la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant 1'1L-5, .1'1L-6 et 1'1L-10, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de la rosacée.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'un composé modifiant, et de façon avantageuse inhibant, la sécrétion de deux ou trois interleukines choisies dans le groupe comprenant 1'1L-5, 11L-6 et 1'1L-10, pour la préparation d'une composition
5 pharmaceutique destinée au traitement de la rosacée.
A titre d'exemples non limitatifs de composés modifiant la sécrétion d'au moins une interieukines choisies dans le groupe comprenant 1'1L-5, 1'1L-6 et 1'1L-10, on peut citer les composés suivants - Nisolpidine (Transpl Int, 1992, 5, Suppl 1: S398-S402), - SB203580, PD98059, U0216 (J immunol, 2002, 168: 861-868), - Chloroquine (J Immunol, 2000, 165: 1534-1540), - les dérivés de 4-phenylthiazole et plus particulièrement SCRC2941 (Bioorg Med Chem Lett, 1999, 9: 957-960), - 1-[6-((17beta-3-methoxyestra-1,3,5(10)-tiene-17-yl)-amino)-hexyl]-1H-pyrrole-2,5-dione, wortmannin, bisindolylmaleimide et bisindolylmaleimide X1 HCl (Ro-32-0432), 2'-amino-3'-methoxyflavone, 4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulphinylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1 H-imida~ole (Br J Pharmacol, 2003, 140: 764-772), - Ro20-1724 et theophyiline (Immunopharmacology, 1996, 31: 223-235), AS101 (J
Immunol, 2002, 169: 384-392).
Plus particulièrement, la composition pharmaceutique objet de la présente invention .
est une composition dermatologique, pour application topique sur la peau.
2 5 Par traitement de la rosacée, on entend selon la présente invention, le traitement et/ou la prévention de la rosacée, à l'un ou plusieurs des stades décrits précédemment.
Suivant un premier mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du premier stade de la rosacée.
Suivant un deuxième mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du deuxième stade de la rosacée.
Suivant un troisième mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du troisième stade de ia rosacée,
A titre d'exemples non limitatifs de composés modifiant la sécrétion d'au moins une interieukines choisies dans le groupe comprenant 1'1L-5, 1'1L-6 et 1'1L-10, on peut citer les composés suivants - Nisolpidine (Transpl Int, 1992, 5, Suppl 1: S398-S402), - SB203580, PD98059, U0216 (J immunol, 2002, 168: 861-868), - Chloroquine (J Immunol, 2000, 165: 1534-1540), - les dérivés de 4-phenylthiazole et plus particulièrement SCRC2941 (Bioorg Med Chem Lett, 1999, 9: 957-960), - 1-[6-((17beta-3-methoxyestra-1,3,5(10)-tiene-17-yl)-amino)-hexyl]-1H-pyrrole-2,5-dione, wortmannin, bisindolylmaleimide et bisindolylmaleimide X1 HCl (Ro-32-0432), 2'-amino-3'-methoxyflavone, 4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulphinylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1 H-imida~ole (Br J Pharmacol, 2003, 140: 764-772), - Ro20-1724 et theophyiline (Immunopharmacology, 1996, 31: 223-235), AS101 (J
Immunol, 2002, 169: 384-392).
Plus particulièrement, la composition pharmaceutique objet de la présente invention .
est une composition dermatologique, pour application topique sur la peau.
2 5 Par traitement de la rosacée, on entend selon la présente invention, le traitement et/ou la prévention de la rosacée, à l'un ou plusieurs des stades décrits précédemment.
Suivant un premier mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du premier stade de la rosacée.
Suivant un deuxième mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du deuxième stade de la rosacée.
Suivant un troisième mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du troisième stade de ia rosacée,
6 PCT/FR2005/000368 Suivant un quatrième mode de mise en oeuvre de l'invention, la composition est destinée au traitement du quatrième stade de la rosacée.
Suivant un mode préférentiel de mise en oeuvre, la composition contient 0,0001 à 20%
d'un composé tel que défini précédemment, de préférence de 0,1 à 2% dudit composé, et plus préférentiellement de l'ordre de 0,75 à 1 % dudit composé exprimé en poids par rapport au poids total de la composition.
Bien entendu la présente invention concerne, outre l'utilisation d'un composé
capable de modifier et/ou d'inhiber la sécrëtion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant finterleukine 5, finterleukine 6 et l'interleukine 10, l'utilisation de dérivés de celui-ci. On entend par dérivés, des composés qui se distinguent dudit composé par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs groupements chimiques.
L'invention se rapporte également à un procédé d'identification d'un composé
inhibiteur de la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant l'interleukine 5, l'interleukine 6 et l'interleukine 10 2 0 a) Mise en contact du composé à tester avec les cellules mononucléaires de sang périphérique prétraitées à la Concavaline A ;
b) Récupération du surnageant de culture ;
c) Mesure de la quantité d'IL-5, IL-6 et IL-10 produits ;
d) Sélection desdits composés pour lesquels une inhibition de la production d'IL-5, IL-6 et IL-10 est mesurée dans l'échantillon traité de l'étape a) par rapport à la valeur contrôle obtenue avec les cellules non mises en contact avec le composé à
tester.
Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent outre un composé
tei que défini précédemment, au moins un autre agent thérapeutique susceptïble d'augmenter l'efficacité du traitement. A titre d'exemples non limitatifs de tels agents, on peut citer des antibiotiques, des antibactériens, des antiviraux, des antiparasitaires, des antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs.
Suivant un mode préférentiel de mise en oeuvre, la composition contient 0,0001 à 20%
d'un composé tel que défini précédemment, de préférence de 0,1 à 2% dudit composé, et plus préférentiellement de l'ordre de 0,75 à 1 % dudit composé exprimé en poids par rapport au poids total de la composition.
Bien entendu la présente invention concerne, outre l'utilisation d'un composé
capable de modifier et/ou d'inhiber la sécrëtion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant finterleukine 5, finterleukine 6 et l'interleukine 10, l'utilisation de dérivés de celui-ci. On entend par dérivés, des composés qui se distinguent dudit composé par substitution, addition ou suppression d'un ou plusieurs groupements chimiques.
L'invention se rapporte également à un procédé d'identification d'un composé
inhibiteur de la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant l'interleukine 5, l'interleukine 6 et l'interleukine 10 2 0 a) Mise en contact du composé à tester avec les cellules mononucléaires de sang périphérique prétraitées à la Concavaline A ;
b) Récupération du surnageant de culture ;
c) Mesure de la quantité d'IL-5, IL-6 et IL-10 produits ;
d) Sélection desdits composés pour lesquels une inhibition de la production d'IL-5, IL-6 et IL-10 est mesurée dans l'échantillon traité de l'étape a) par rapport à la valeur contrôle obtenue avec les cellules non mises en contact avec le composé à
tester.
Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent outre un composé
tei que défini précédemment, au moins un autre agent thérapeutique susceptïble d'augmenter l'efficacité du traitement. A titre d'exemples non limitatifs de tels agents, on peut citer des antibiotiques, des antibactériens, des antiviraux, des antiparasitaires, des antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs.
7 Selon un mode particulier de mise en oeuvre de l'invention, le composé
modifiant la sécrétion d'au moins une interleukine n'est pas le métronidazole. Selon un autre mode particulier de mise en couvre de l'invention, la composition de la présente invention contient en outre du métronidazole.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans ie domaine pharmaceutique, dermatologique, compatible avec le composé
tel que défini prëcédemment On peut citer notamment des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha-tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que fallantoïne, des agents propénétrants, des gélifiants.
Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de maniére telle, que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
2 0 Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
On peut citer comme exemples d'agents séquestrants, l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide 2 5 citrique, l'acide tartrique, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le sorbitol.
Les compositions de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs agents propénétrants dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 20 % et plus préférentiellement 3 5 allant de 0,6 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
Parmi les
modifiant la sécrétion d'au moins une interleukine n'est pas le métronidazole. Selon un autre mode particulier de mise en couvre de l'invention, la composition de la présente invention contient en outre du métronidazole.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans ie domaine pharmaceutique, dermatologique, compatible avec le composé
tel que défini prëcédemment On peut citer notamment des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha-tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que fallantoïne, des agents propénétrants, des gélifiants.
Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de maniére telle, que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
2 0 Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
On peut citer comme exemples d'agents séquestrants, l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide 2 5 citrique, l'acide tartrique, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le sorbitol.
Les compositions de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs agents propénétrants dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 20 % et plus préférentiellement 3 5 allant de 0,6 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
Parmi les
8 agents propénétrants, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycoi, l'éthoxydiglycol.
Avantageusement, les compositions selon l'invention peuvent contenir également un ou plusieurs agents tensioactifs dans des concentrations préférentielles allant de 0 à
% et plus préférentiellement allant de 0,1 à 2 %.
Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes tes formes 10 galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel ou pommade ou encore de micro émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.
De préférence les crèmes peuvent être formulées à partir d'un mélange d'huile minérale, ou d'un mélange de cire d'abeille et d'eau qui s'émulsifie instantanément, 2 0 dans lequel on additionne le composé tel que défini précédemment dissout dans une petite quantité d'huile telle que l'huile d'amande.
Les pommades peuvent être formulées en mélangeant une solution du composé tel que défini précédemment dans une huile telle que l'huile d'amande dans de la paraffine chauffée, puis en laissant refroidir le mélange.
A titre d'exemples de compositions selon l'invention, on peut citer celles comprenant une phase active contenant (exprimé en pourcentage en poids) - 0 à 90 %, préférentiellement 5 à 25 %, notamment 10 à 20 %, d'eau ;
- 0 à 10 %, préférentiellement 0 à 2 %, notamment 0 à 0,5 %, de tensioactif ;
- 0 à 20 %, préférentiellement 0 à 10 %, notamment 2 à 5 %, de propénétrant ;
- 0,0001 à 20 %, préférentiellement 0,1 à 2% du composé tel que défini précédemment ;
et une phase aqueuse comprenant un gélifiant, et de l'eau.
Avantageusement, les compositions selon l'invention peuvent contenir également un ou plusieurs agents tensioactifs dans des concentrations préférentielles allant de 0 à
% et plus préférentiellement allant de 0,1 à 2 %.
Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes tes formes 10 galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel ou pommade ou encore de micro émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.
De préférence les crèmes peuvent être formulées à partir d'un mélange d'huile minérale, ou d'un mélange de cire d'abeille et d'eau qui s'émulsifie instantanément, 2 0 dans lequel on additionne le composé tel que défini précédemment dissout dans une petite quantité d'huile telle que l'huile d'amande.
Les pommades peuvent être formulées en mélangeant une solution du composé tel que défini précédemment dans une huile telle que l'huile d'amande dans de la paraffine chauffée, puis en laissant refroidir le mélange.
A titre d'exemples de compositions selon l'invention, on peut citer celles comprenant une phase active contenant (exprimé en pourcentage en poids) - 0 à 90 %, préférentiellement 5 à 25 %, notamment 10 à 20 %, d'eau ;
- 0 à 10 %, préférentiellement 0 à 2 %, notamment 0 à 0,5 %, de tensioactif ;
- 0 à 20 %, préférentiellement 0 à 10 %, notamment 2 à 5 %, de propénétrant ;
- 0,0001 à 20 %, préférentiellement 0,1 à 2% du composé tel que défini précédemment ;
et une phase aqueuse comprenant un gélifiant, et de l'eau.
9 La phase aqueuse d'une composition selon l'invention se présentant sous la forme d'une émulsion peut comprendre de l'eau, une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains, l'eau de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de Maizières, l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains.
Ladite phase aqueuse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et 90 %
en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 20 et 80 % en poids.
A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer /
isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Simulgel 600 par la société
Seppic, le mélange polyacrylamide l isoparaffine C13-14 l laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305 par la société Seppic, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-2 0 150/decyl/SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous 2 5 le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges.
Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que le Simulgel 600 ou le Sepigel 305 ou leurs mélanges.
Le gélifiant tel pue décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations prëférentielles aüant de 0,1 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,5 à 5 %.
3 0 Les gels peuvent être préparés de préférence en dispersant ou en dissolvant le composé tel que défini précédemment dans un rapport approprié, dans un gel de type carbomère, poloxamère ou cellulosique.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples ci-35 après concernant l'activité du métronidazole comme composé inhibant et/ou modifiant la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant IL-5, IL-6 et IL-10.
5 Exemple 1 : Mesure de la sécrétion des interleukines Matériels et méthodes La mesure de la sécrétion de 1'1L-5, 1'1L-6 et 1'1L-10 a été réalisée sur des cellules mononucléaires de sang périphériques (PBMC) selon la méthode utilisée par Endo
Ladite phase aqueuse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et 90 %
en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 20 et 80 % en poids.
A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer /
isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Simulgel 600 par la société
Seppic, le mélange polyacrylamide l isoparaffine C13-14 l laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305 par la société Seppic, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-2 0 150/decyl/SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous 2 5 le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges.
Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que le Simulgel 600 ou le Sepigel 305 ou leurs mélanges.
Le gélifiant tel pue décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations prëférentielles aüant de 0,1 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,5 à 5 %.
3 0 Les gels peuvent être préparés de préférence en dispersant ou en dissolvant le composé tel que défini précédemment dans un rapport approprié, dans un gel de type carbomère, poloxamère ou cellulosique.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples ci-35 après concernant l'activité du métronidazole comme composé inhibant et/ou modifiant la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant IL-5, IL-6 et IL-10.
5 Exemple 1 : Mesure de la sécrétion des interleukines Matériels et méthodes La mesure de la sécrétion de 1'1L-5, 1'1L-6 et 1'1L-10 a été réalisée sur des cellules mononucléaires de sang périphériques (PBMC) selon la méthode utilisée par Endo
10 (Endo et al., 1993, Int Arch Allergy Immunol, vo1.101, pages 425-430). Les PBMC sont isolées à partir de sang veineux périphérique traité à fhéparine, séparées par centrifugation en gradient de densité et suspendues dans du milieu RPMI 1640.
Pour stimuler la sécrétion des interleukines, les PBMC sont cultivées en présence de Concavalin A à 20 ~,glml. Puis les cellules sont incubées pendant 48h à
37°C en ~ 5 présence de métronidazole. Le surnageant de culture est alors récupéré et utilisé pour tester le niveau de sécrétion des interleukines. Les productions d'IL-5, d'IL-6 et d'IL-10 sont quantifiées à l'aide de kits enzymatiques d'immuno-essai (R&D System).
Les tests sont réalisés en dupliqué selon les recommandations du fabricant. Les résultats (tableau 1 ) sont exprimés en pourcentage de valeur contrôle et en pourcentage de 2 0 variation de valeurs contrôle.
Les productions d'IL-5, d'IL-6 et d'IL-10 par les PBMC sont étudiées en présence de métronidazole à 10 p,M.
Tableau 1 Mtronidazole % de valeur contrle (~.M) (+/- SD) Scrtion IL-5 10 73,7 +/- 3,5 Scrtion IL-6 10 69,2 +/- 7,1 Scrtion IL-10 10 76,6 +/- 7,8 Le métronidazole inhibe donc la sécrétion de l'interleukine-5, de l'interleukine-6 et de finterleukine-10.
Pour stimuler la sécrétion des interleukines, les PBMC sont cultivées en présence de Concavalin A à 20 ~,glml. Puis les cellules sont incubées pendant 48h à
37°C en ~ 5 présence de métronidazole. Le surnageant de culture est alors récupéré et utilisé pour tester le niveau de sécrétion des interleukines. Les productions d'IL-5, d'IL-6 et d'IL-10 sont quantifiées à l'aide de kits enzymatiques d'immuno-essai (R&D System).
Les tests sont réalisés en dupliqué selon les recommandations du fabricant. Les résultats (tableau 1 ) sont exprimés en pourcentage de valeur contrôle et en pourcentage de 2 0 variation de valeurs contrôle.
Les productions d'IL-5, d'IL-6 et d'IL-10 par les PBMC sont étudiées en présence de métronidazole à 10 p,M.
Tableau 1 Mtronidazole % de valeur contrle (~.M) (+/- SD) Scrtion IL-5 10 73,7 +/- 3,5 Scrtion IL-6 10 69,2 +/- 7,1 Scrtion IL-10 10 76,6 +/- 7,8 Le métronidazole inhibe donc la sécrétion de l'interleukine-5, de l'interleukine-6 et de finterleukine-10.
Claims (11)
1) Utilisation d'un composé inhibant la sécrétion d'au moins une interleukine choisie dans le groupe comprenant l'interleukine 5, l'interleukine 6 et l'interleukine 10, à
l'exception du metronidazole, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter la rosacée.
l'exception du metronidazole, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter la rosacée.
2) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé
inhibe la sécrétion de deux ou trois interleukines choisies dans le groupe comprenant 1'1L-5, 1'1L-6 et 1'1L-10.
inhibe la sécrétion de deux ou trois interleukines choisies dans le groupe comprenant 1'1L-5, 1'1L-6 et 1'1L-10.
3) Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique est une composition dermatologique pour application topique.
4) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement d'au moins un stade de la rosacée.
5) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du premier stade de la rosacée.
6) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du deuxième stade de la rosacée.
7) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du troisième stade de la rosacée.
8) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement du quatrième stade de la rosacée.
9) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ladite composition contient 0,0001 à 20% en poids dudit composé, de préférence de 0,1 à 2% en poids dudit composé, et plus préférentiellement de l'ordre de 0,75 à 1% en poids dudit composé.
10) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que ladite composition contient en outre un autre agent actif choisi dans le groupe des antibiotiques, des antibactériens, des antiviraux, des antiparasitaires, des antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs.
11) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la composition contient un additif choisi dans le groupe des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants, des agents apaisants et protecteurs de la peau, des agents propénétrants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci.
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