EP3996674A1 - Composition comprenant au moins une oxazoline pour inhiber la croissance de levure du genre malassezia impliquée notamment dans les croûtes de lait - Google Patents

Composition comprenant au moins une oxazoline pour inhiber la croissance de levure du genre malassezia impliquée notamment dans les croûtes de lait

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EP3996674A1
EP3996674A1 EP20737053.7A EP20737053A EP3996674A1 EP 3996674 A1 EP3996674 A1 EP 3996674A1 EP 20737053 A EP20737053 A EP 20737053A EP 3996674 A1 EP3996674 A1 EP 3996674A1
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EP
European Patent Office
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oxazoline
composition
weight
malassezia
diester
Prior art date
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Pending
Application number
EP20737053.7A
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German (de)
English (en)
Inventor
Stéphanie BRÉDIF
Sophie Leclere-Bienfait
David DURANCET
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Expanscience SA
Original Assignee
Laboratoires Expanscience SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Expanscience SA filed Critical Laboratoires Expanscience SA
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Definitions

  • TITLE Composition comprising at least one oxazoline for inhibiting the growth of yeast of the genus Malassezia involved in particular in cradle cap
  • the present invention relates to a composition comprising at least one oxazoline, such as I ⁇ C100, making it possible to inhibit the growth of yeast of the genus Malassezia and / or to prevent and / or treat the conditions caused by the yeast Malassezia, seborrheic dermatitis such as as cradle cap, Malassezia folliculitis, dandruff, tinea versicolor or pityriasis capitis.
  • the present invention also relates to a composition comprising at least one oxazoline such as OX100, at least one compound such as the diester of malic acid and a vegetable oil oleodistillate and / or arabinogalactan, as well as its use.
  • the human microbiome is made up of multiple and diverse microorganisms such as bacteria, viruses and fungi.
  • the yeast Malassezia which is part of the Basidiomycetes, is part of the human commensal flora, especially in the scalp. This yeast releases hydrolases, such as lipases and phospholipases C, which allow the production of fatty acids from the lipids of the host of this yeast.
  • hydrolases such as lipases and phospholipases C, which allow the production of fatty acids from the lipids of the host of this yeast.
  • the yeast Malassezia invades the stratum corneum and the free fatty acids generated by the release of lipases are the cause of an inflammatory process.
  • Malassezia yeast is involved in many skin conditions such as seborrheic dermatitis, Malassezia folliculitis, scalp dandruff, pityriasis capitis or even pityriasis versicolor.
  • Seborrheic dermatitis is a fairly common chronic benign erythematous-squamous inflammatory dermatosis which develops in flare-ups and most often affects the scalp and face, in particular the nasolabial folds and eyebrows.
  • One of the typical forms affects the infant and manifests as yellow scabs on the scalp (cradle cap) or face.
  • Cradle Cap is a form of infantile seborrheic dermatitis (ISD) with erythematous plaques with fatty scales of the leather hairy and the incidence of which is greatest in the third month of patients' life.
  • ISD infantile seborrheic dermatitis
  • the hyperproduction of sebum is one of these factors: it causes the adhesion of dead corneocytes to the surface of the skin and prevents their physiological desquamation.
  • the invasion of the stratum corneum by the yeast Malassezia as described above is another of these factors.
  • the therapeutic strategy used in the treatment of seborrheic dermatitis aims to regulate the production of sebum, calm inflammation of the skin and reduce the development of the yeast Malassezia.
  • This treatment involves the use of anti-inflammatory drugs such as topical corticosteroids and antifungals such as ketoconazole, lithium gluconate or ciclopiroxolamine.
  • Treatment may also involve emollients such as mineral or olive oils or petroleum jelly and keratolytics such as salicylic acid.
  • the Applicant In its French patent application No. 01/16917, the Applicant describes the use of oxazolines, which allow the inhibition of the migration of Langerhans cells. In its international patent application WO 2004/112741, the Applicant also describes the use of a composition comprising at least one oxazoline as a slimming agent. In its international patent application WO 2006/114443, the Applicant further describes the depigmenting or lightening action of the complexion of a composition comprising at least one oxazoline.
  • compositions comprising oxazolines, in which the oxazolines are promoters of penetration of physiological active agents through the stratum corneum layer of the skin.
  • oxazolines are capable of inhibiting the growth of microorganisms, in particular of inhibiting the growth of yeasts of the genus Malassezia.
  • a composition comprising at least one oxazoline as active principle, in particular 2-undecyl-4,4-dimethyl-1, 3-oxazoline called 0X100, can be used in the inhibition of growth.
  • the oxazolines according to the invention make it possible in particular to inhibit the growth of yeasts of the genus Malassezia and to act as an anti-inflammatory, soothing agent and anti-itching agent.
  • the present invention relates to a composition, such as a pharmaceutical, dermatological or cosmetic composition, comprising at least one oxazoline, for its use in the inhibition of the growth of microorganisms, in particular in the inhibition of the growth of yeast of the genus Malassezia.
  • a composition such as a pharmaceutical, dermatological or cosmetic composition, comprising at least one oxazoline, for its use in the prevention and / or treatment of pathologies induced by a yeast of the genus Malassezia.
  • the present invention advantageously relates to a composition, such as a pharmaceutical, dermatological or cosmetic composition, comprising at least one oxazoline, such as I ⁇ C100, for its use in the prevention and / or treatment of seborrheic dermatitis, in particular seborrheic dermatitis.
  • infantile such as cradle cap, pityriasis capitis, Malassezia folliculitis, dandruff or tinea versicolor.
  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising at least one oxazoline such as I ⁇ C100; at least one ester advantageously selected from a diester of malic acid, a diester of tartaric acid, an ester of lactic acid, a triester of citric acid and an ester of salicylic acid; and a vegetable oil distillate and / or arabinogalactan.
  • composition according to the invention can be a pharmaceutical, dermatological or cosmetic composition and can be used to prevent and / or treat in particular the ailments caused by Malassezia yeast, seborrheic dermatitis, infantile seborrheic dermatitis such as cradle cap, cradle cap. pityriasis capitis, Malassezia folliculitis, dandruff or pityriasis versicolor.
  • Malassezia yeast means any species and variety of yeast belonging to the genus Malassezia, also called the genus Pityrosporum. Mention may be made, for example and in a nonlimiting manner, of the following yeast species: Malassezia furfur, in particular of strain CIP 1634.86, Malassezia globosa, Malassezia restricta, Malassezia sympodialis, Malassezia obtuse, Malassezia slooffiae, Malassezia pachydermatis and Malassezia folliculitis.
  • film is understood to mean unsightly clusters of dead cells present on the scalp.
  • tinea versicolor is meant an infection of the skin due to Malassezia furfur which manifests itself by multiple scaly patches the color of which ranges from white to brown to pink.
  • alkoxy -C O (OIC -C O) refers to an alkoxy radical comprising 1 to 6 carbon atoms.
  • MIC minimum inhibitory concentration
  • Malassezia folliculitis also called Malassezia folliculitis
  • Malassezia folliculitis an inflammatory disorder of the skin which is typically manifested by an itchy and follicular papulopustular rash distributed over the upper trunk of young adults; this disease of fungal etiology can mimic acne vulgaris and is also called Pityrosporum folliculitis.
  • the term “vegetable oil oleodistillate” means a vegetable oil which has been subjected to a step of concentration of its unsaponifiable fraction.
  • the unsaponifiable matter is the fraction of a fatty substance which remains insoluble in water after prolonged action of an alkaline base and can be extracted with an organic solvent.
  • the groups of substances present are: saturated or unsaturated hydrocarbons, aliphatic or terpene alcohols, sterols, phytosterols, tocopherols, carotenoid and xanthophilic pigments.
  • an object of the present invention is a composition, typically a pharmaceutical or dermatological composition, comprising at least one oxazoline, for its use in inhibiting the growth of yeast of the genus Malassezia and / or for its use in the prevention and / or treatment of pathologies induced by a yeast of the genus Malassezia.
  • the present invention also relates to a composition, such as a pharmaceutical, dermatological or cosmetic composition, comprising at least one oxazoline, for its use in the prevention and / or treatment of seborrheic dermatitis, in particular infantile seborrheic dermatitis such as scabs. milk, pityriasis capitis or Malassezia folliculitis.
  • a composition such as a pharmaceutical, dermatological or cosmetic composition, comprising at least one oxazoline, for its use in the prevention and / or treatment of seborrheic dermatitis, in particular infantile seborrheic dermatitis such as scabs. milk, pityriasis capitis or Malassezia folliculitis.
  • the present invention also relates to a composition, such as a pharmaceutical, dermatological or cosmetic composition, comprising at least one oxazoline, for its use in the prevention and / or treatment of dandruff or tinea versicolor.
  • a composition such as a pharmaceutical, dermatological or cosmetic composition, comprising at least one oxazoline, for its use in the prevention and / or treatment of dandruff or tinea versicolor.
  • oxazolines according to the present invention correspond to the following general formulas:
  • R 1 represents an alkyl group C 1 -C 40 , preferably C 1 -C 20 , more preferably C 10 -C 15 , even more preferably C 11 -C 12 , linear or branched, saturated or unsaturated, optionally comprising one or more ethylenic unsaturation (s) as well as one or more substituent (s) chosen from the group formed by the hydroxy (OH) and alkoxy radicals in CrC 6 (OC I - C ⁇ );
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 represent, independently, a hydrogen atom, a hydroxyl radical, or a linear or branched, saturated or unsaturated C 1 -C 30 alkyl group, optionally comprising one or several ethylenic unsaturations as well as one or more substituent (s) chosen from the group consisting of hydroxy radicals (OH), alkoxy, C I -C O (OC -C I O) and C I -C alkoxy carbonyl O (CO
  • said oxazoline is a type 1 oxazoline selected from the group consisting of 2-undecyl-4-hydroxymethyl-4-methyl-1, 3-oxazoline, 2-undecyl-4, 4-dimethyl-1, 3-oxazoline, (E) -4,4-dimethyl-2-heptadec-8-enyl-1, 3-oxazoline, 4-hydroxymethyl-4-methyl-2-heptadecyl- 1, 3-oxazoline, (E) -4-hydroxymethyl-4-methyl-2-heptadec-8-enyl-1, 3-oxazoline, 2-undecyl-4-ethyl-4-hydroxymethyl-1, 3- oxazoline.
  • said oxazoline is 2-undecyl-4,4-dimethyl-1, 3-oxazoline, called 0X100, of formula:
  • oxazoline compounds Numerous synthetic routes are known for preparing the oxazoline compounds according to the invention. Thus, these can be prepared by chemical synthesis by reacting a fatty acid (or a methyl ester) and an amino alcohol, most often in the presence of an azeotropic agent in order to promote the elimination of the water formed. (and methanol formed). Another possible synthetic route consists in condensing a halo-amide in the presence of a strong base or of sodium carbonate (R. M. Lusskin, J. Amer. Chem. Soc., 72, (1950), 5577). Oxazolines can also be synthesized by reaction of epoxides with nitriles, by reaction of thionyl chloride with hydroxyamides or even by action of an acid on an aziridinylphosphine.
  • the present invention relates to a composition, such as a pharmaceutical, dermatological or cosmetic composition, comprising 2-undecyl-4,4-dimethyl-1, 3-oxazoline, called 0X100, for its use in the treatment and / or prevention of scalp dandruff or tinea versicolor.
  • a composition such as a pharmaceutical, dermatological or cosmetic composition, comprising 2-undecyl-4,4-dimethyl-1, 3-oxazoline, called 0X100, for its use in the treatment and / or prevention of scalp dandruff or tinea versicolor.
  • the composition according to the invention is characterized in that the concentration of oxazoline is advantageously between 0.01 and 10%, more advantageously between 0.01 and 3%, even more advantageously between 0.01 and 0.5%, even more advantageously between 0.05 and 0.2%, by weight of oxazoline, relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention further comprises: - at least one vegetable oil oil distillate, preferably an oil distillate rich in tocopherols and / or phytosterols, even more preferably an oil distillate of sunflower oil; and or
  • composition according to the invention can include a combination:
  • an oxazoline such as 2-undecyl-4,4-dimethyl-1, 3-oxazoline, called 0X100;
  • composition according to the invention can comprise a combination:
  • an oxazoline such as 2-undecyl-4,4-dimethyl-1, 3-oxazoline, called 0X100;
  • At least one vegetable oil oil distillate preferably an oil distillate rich in tocopherols and / or phytosterols, even more preferably a sunflower oil oil distillate;
  • composition according to the invention can comprise a combination:
  • an oxazoline such as 2-undecyl-4,4-dimethyl-1, 3-oxazoline, called 0X100; and at least one vegetable oil oil distillate, preferably an oil distillate rich in tocopherols and / or phytosterols, even more preferably an oil distillate of sunflower oil; and
  • ester chosen from a malic acid diester, a tartaric acid diester, a lactic acid ester, a citric acid triester and a salicylic acid ester, preferably an acid diester malic, even more preferably di-C12-C13-alkyl-malate.
  • the vegetable oil oleodistillate such as sunflower oil oleodistillate
  • the vegetable oil oleodistillate is present in an amount of 0.01% to 10%, more preferably 0.5 to 5%, even more so.
  • preferred from 1 to 3%, by weight relative to the total weight of the composition and / or arabinogalactan is present in an amount of 0.01% to 10%, preferably from 0.5 to 5%, moreover more preferably from 1 to 3%, by weight relative to the total weight of the composition and / or the ester, advantageously the diester of malic acid, is present in a content of 0.01% to 10%, preferably of 0.5 to 5%, even more preferably from 1 to 3%, by weight relative to the total weight of the composition.
  • esters of malic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid and salicylic acid are used in particular for their keratolytic activities, for restoring the natural desquamation of the skin, for hydration and for their protective emollient activity of the skin.
  • the esters according to the invention are obtained from the condensation of an alpha- or beta-hydroxy acid such as malic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid and salicylic acid, with 1 to 3 identical or different fatty alcohols of formula ROH, where R is a linear alkyl group or branched, saturated or unsaturated, C1 -C20, preferably C10-C15, preferably C12-C13 or C14 or C14-C15.
  • these compounds are chosen from di-C12-C13-alkyl-malate, tri-C14-C15-alkyl-citrate, C12-D13-alkyl-lactate, di-C12-C13-alkyl-tartrate and tridecyl salicylate.
  • these compounds can be the compounds marketed by the company Sasol under the trade names COSMACOL® EMI, COSMACOL® ECL, COSMACOL® ELI, COSMACOL® ETI and COSMACOL® ESI respectively.
  • a malic acid diester is used, preferably di-C12-13 alkyl malate, for example the product marketed under the name COSMACOL® EMI by the company Sasol. It is a non-fatty lipid that exhibits the properties of being a high purity lipophilic emollient and keratolytic, hydrating the skin and regulating sebum production.
  • Arabinogalactan advantageously contributes to the anti-inflammatory, soothing and anti-itching actions of the composition according to the invention, as well as to its keratolytic effect.
  • the arabinogalactan used may be the product marketed under the name LaraCare® A200 by the company Lonza.
  • Arabinogalactan, also called galactoarabinan is a natural polymer crosslinked with units of galactose and arabinose in a ratio of 6: 1 respectively.
  • This polysaccharide promotes exfoliation, without irritation, by alpha-hydroxy acids such as malic acid on the skin; moreover, by virtue of its moisturizing and non-irritating properties, this compound also makes it possible to significantly reduce the insensible loss of water from the skin; these combined actions promote cell renewal.
  • the vegetable oil distillates which can be used in the context of the present invention are, without limitation, the oil distillates of the following oils: passionflower, lupine, sunflower, sesame, wheat germ, palm, palm kernel, coconut, grape seed, black mustard, carnation, avocado, peanut, cotton, olive, corn, cocoa, castor, Ben, flax , rapeseed, shea butter, sweet almond, soybean, annatto, safflower, walnuts, hazelnuts, rape, or mixtures thereof.
  • oils include passionflower, lupine, sunflower, sesame, wheat germ, palm, palm kernel, coconut, grape seed, black mustard, carnation, avocado, peanut, cotton, olive, corn, cocoa, castor, Ben, flax , rapeseed, shea butter, sweet almond, soybean, annatto, safflower, walnuts, hazelnuts, rape, or mixtures thereof.
  • the vegetable oil oil distillates used are chosen from oil distillates of the following oils: sunflower, soybean, avocado, lupine, passionflower, sesame, wheat germ, or mixtures thereof.
  • the vegetable oil oleodistillate used is rich in tocopherols and / or in phytosterols.
  • the term "rich” refers to contents of tocopherols and phytosterols above the respective average contents obtained by considering all the vegetable oils known to those skilled in the art, in particular the vegetable oils mentioned in the present application.
  • the vegetable oil oleodistillate used is sunflower oil distillate.
  • the sunflower oil distillate stimulates the synthesis of certain skin barrier lipids and reduces the amount of inflammation mediators. It thus exerts an emollient, humectant, anti-inflammatory, soothing and anti-itching action.
  • the sunflower oil distillate used is preferably the product sold under the name Soline® by the company Expanscience®.
  • composition which allows the implementation of the invention comprises a pharmaceutically or dermatologically or cosmetically acceptable carrier, that is to say a carrier compatible with the skin and can be in all the galenical forms normally used for topical application, in particular in the form of an aqueous, hydroalcoholic or oily solution, of an oil-in-water or water-in-oil or multiple emulsion, of an aqueous or oily gel, of a liquid anhydrous product, of a dispersion of 'oil in an aqueous phase using spherules, these spherules possibly being polymeric nanoparticles such as nanospheres and nanocapsules or better still lipid vesicles of ionic and or nonionic type, of a transdermal device or under any other form for topical application.
  • a pharmaceutically or dermatologically or cosmetically acceptable carrier that is to say a carrier compatible with the skin and can be in all the galenical forms normally used for topical application, in particular in the form of an aqueous
  • This composition can be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, of an ointment, of a milk, of a lotion, of a serum, of a paste, of a foam. , a gel, a shampoo, a conditioner.
  • the pharmaceutically or dermatologically or cosmetically acceptable medium is a cream.
  • composition according to the invention may also contain the adjuvants customary in the pharmaceutical or dermatological or cosmetic fields, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, thickeners, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, chelating agents, odor absorbers, chemical or inorganic filters, inorganic pigments, surfactants, polymers, silicone oils and coloring matters.
  • the amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the fields considered, for example from 0.01 to 20% of the total weight of the composition.
  • These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase, into the lipid vesicles and or into the nanoparticles.
  • the proportion of the fatty phase can range from 5 to 80% by weight, preferably from 5 to 50% of the total weight of the composition.
  • the oils, emulsifiers and co-emulsifiers used in the composition in emulsion form are chosen from those conventionally used in the field under consideration.
  • the emulsifier and the co-emulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3 to 30% by weight, preferably from 0.5 to 20% of the total weight of the composition.
  • esters of fatty acid and of polyethylene glycol such as PEG-40 stearate, PEG-100 stearate, fatty acid esters of polyol.
  • PEG-40 stearate stearate
  • PEG-100 stearate fatty acid esters of polyol.
  • glyceryl stearate and sorbitan tnstearate glyceryl stearate and sorbitan tnstearate.
  • hydrophilic gelling agents mention may in particular be made of carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as acrylate / alkylacrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides, natural gums and clays, and, as lipophilic gelling agents, it is possible cite modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids, hydrophobic silica and polyethylenes.
  • the modes of administration, the dosages and the optimal galenical forms of the compounds and compositions according to the invention can be determined according to the criteria generally taken into account in establishing a pharmaceutical or dermatological or cosmetic treatment suitable for a patient such as example the extent of the skin area to be treated, the tolerance to the treatment, the type of skin.
  • the invention also relates to the use of a cosmetic, dermatological or pharmaceutical composition as described above, in inhibiting the growth of yeast of the genus Malassezia and / or on its use in the prevention and / or the Treatment of pathologies induced by a yeast of the genus Malassezia and / or in the prevention and / or treatment of seborrheic dermatitis and / or in the prevention and / or treatment of cradle cap, Malassezia folliculitis, pityriasis capitis, skin dandruff hairy or tinea versicolor.
  • the invention relates to the cosmetic use of the composition as described above, in the prevention and / or treatment of dandruff of the scalp or of tinea versicolor, advantageously in the prevention and / or the treatment of dandruff of the scalp.
  • the invention also relates to a method for inhibiting the growth of yeast of the genus Malassezia and / or for preventing and / or treating pathologies induced by a yeast of the genus Malassezia and / or for preventing and / or treating seborrheic dermatitis and / or for preventing and / or treating cradle cap, Malassezia folliculitis, pityriasis capitis, scalp dandruff or tinea versicolor, comprising administering to a patient in need an effective amount of a cosmetic composition, dermatological or pharmaceutical as described above.
  • a subject of the invention is also the use of a composition as described above for the manufacture of a pharmaceutical, dermatological or cosmetic composition intended to inhibit the growth of yeast of the genus Malassezia and / or to prevent and / or treat diseases. pathologies induced by a yeast of the Malassezia genus and / or to prevent and / or treat seborrheic dermatitis and / or to prevent and / or treat cradle cap, Malassezia folliculitis, pityriasis capitis, scalp dandruff or pityriasis versicolor.
  • the present invention relates to a composition, such as a pharmaceutical, dermatological or cosmetic composition, characterized in that it comprises:
  • the oxazoline is present in a content of 0.01% to 10%, preferably from 0.01 to 3%, even more advantageously between 0.01 and 0.5%, even more advantageously between 0.05 and 0.2%, by weight of oxazoline relative to the total weight of the composition
  • the possible sunflower oil distillate is present in a content of 0.01% to 10%, preferably 0.5 at 5%, even more preferably from 1 to 3%, by weight relative to the total weight of the composition
  • the optional arabinogalactan is present in a content of 0.01% to 10%, preferably from 0.5 to 5%, even more preferably from 1 to 3%, by weight relative to the total weight of the composition
  • the malic acid diester is present in a content of 0.01% to 10%, preferably 0, 5 to 5%, even more preferably from 1 to 3%, by weight relative to the total weight of the composition.
  • the invention also relates to a composition according to the second aspect of the invention, for its use in inhibiting the growth of yeast of the genus Malassezia and / or for its use in the prevention and / or treatment of pathologies induced by a yeast of the genus Malassezia, in particular for its use in the prevention and / or treatment of seborrheic dermatitis, cradle cap, Malassezia folliculitis, pityriasis capitis, dandruff or tinea versicolor.
  • composition according to the present invention can be prepared by the preparation process comprising the following steps:
  • oxazoline preferably the 0X100 molecule, of a malic acid diester, and either of an oil distillate of sunflower oil or of arabinogalactan or of the latter two;
  • Example 1 Determination of the MIC in a solid medium of Malassezia furfur vis-à-vis cycloceramide 0X100
  • Example 2 Determination of the MIC in a liquid medium of Malassezia furfur vis-à-vis cycloceramide 0X100
  • the determination of the minimum inhibitory concentration of cycloceramide 0X100 is carried out according to a method suitable for liquid media in 96-well plates.
  • the MIC measurement study is carried out using GLYcoDiag technology, using the microbial strain Malassezia furfur as organism (American Type Culture Collection (ATCC) reference: 14521). The cultures are reconstituted according to the indications of the collection center supplying the reference strain.
  • cycloceramide 0X100 is diluted in culture medium at the following concentrations: final concentrations in culture medium (expressed in percentages by volume): 0.25%; 0.125%; 0.0625%; 0.0312%; 0.01562%; 0.0078%.
  • cycloceramide 0X100 In order to determine the MIC of cycloceramide 0X100, the latter is tested in serial dilutions on 6 dilutions directly in the culture medium intended to promote the growth of the M. furfur strain (96-well microplates). Then, each dilution point is contaminated with the test strain at a rate of approximately 5.20.104 cfu / ml per well. Finally, the tests are incubated for 48 hours at 32.5 ° C. ⁇ 2.5 ° C., taking care to respect the respiratory type of the strain which is optional aero-anaerobic.
  • Example 3 Action of arabinogalactan and of the malic acid diester on yeasts of the genus Malassezia: determination of their respective MICs in liquid medium on a strain of Malassezia furfur
  • the minimum inhibitory concentration of arabinogalactan and malic acid diester is carried out according to a method suitable for liquid media in 96-well plates.
  • the MIC measurement study is carried out using GLYcoDiag technology, using the microbial strain Malassezia furfur as organism (American Type Culture Collection (ATCC) reference: 14521). The cultures are reconstituted according to the indications of the collection center supplying the reference strain.
  • the products are diluted in culture medium at the concentrations defined in the table below.
  • the MIC of the product In order to determine the MIC of the product, it is tested in serial dilutions on 6 dilutions directly in the culture medium intended to promote the growth of the M. furfur strain (96-well microplates). Then, each dilution point is contaminated with the test strain at a rate of approximately 1.30.104 cfu / ml per well. Finally, the tests are incubated for 48 hours at 32.5 ° C. ⁇ 2.5 ° C., taking care to respect the respiratory type of the strain which is optional aero anaerobic.
  • Example 4 Example of composition according to the invention
  • Example 5 Clinical study: confirmation in human volunteers of the acceptability and compatibility of the composition according to Example 4 after application under normal conditions of use, subjective evaluation of its cosmetic qualities and its effectiveness; use test under dermatological and pediatric control
  • the study is carried out on 60 babies aged 2 days to 35 months (12 are between 0 and 28 days old, 48 are between 1 month and 3 years old) and presenting cradle cap (without atopic dermatitis on the scalp and rest of the body). 28 subjects are female (46.7%) and 32 male (53.3%). Methods of use: the composition according to Example 4 is used daily until the symptoms completely disappear; the recommendations are to apply the composition to the cradle cap every day and leave it on overnight.
  • D1-D20 application of the product and daily increase in tolerance by the user
  • D21 final clinical examination and overall assessment of the examiners, clinical scoring, overall assessment of the examiner, self-assessment and overall assessment of the user
  • the product After 20 days of use, the product showed effectiveness on cradle cap with reduction of scales, seborrhea, redness and irritation.
  • the significance of the responses is recognized if the percentage of favorable responses is greater than or equal to 60%.
  • the product is significantly assessed as having: sebum-regulating efficiency, kerato-regulatory efficiency, cleansing efficiency, efficiency against redness, satisfactory efficiency in the care of cradle cap and contributes to restore the balance of the scalp.
  • the product is significantly evaluated as having the following characteristics, belonging to the categories of efficacy, cosmetic qualities, ease of use and overall assessment.
  • Effectiveness the product quickly and effectively eliminates cradle cap, helps to peel cradle cap, promotes the elimination of scales, reduces the oily appearance of the scalp (sebum production), reduces redness, soothes the scalp , moisturizes the scalp, reduces sensations of discomfort and respects the weakened scalp.
  • Cosmetic qualities the texture of the product is soft and light, the product does not stick, the product is well tolerated, the neutral smell is pleasant.
  • the product is easy to apply and spreads well, on application your child reacts favorably, the elimination of scabs is easily done without rubbing, the product is easily removed, the product does not stain the sheets or clothes, the product is comfortable to use.

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Abstract

La présente invention porte sur une composition comprenant au moins une oxazoline, telle que l'OΧ100, permettant d'inhiber la croissance de levure du genre Malassezia et/ou de prévenir et/ou de traiter les affections causées par la levure Malassezia, les dermites séborrhéiques, les croûtes de lait, le Malassezia folliculitis, les pellicules, le pityriasis versicolor ou encore le pityriasis capitis. La présente invention porte également sur une composition comprenant au moins une oxazoline telle que l'OΧ100, au moins un composé tel que le diester d'acide malique et un oléodistillat d'huile végétale et/ou l'arabinogalactane, ainsi que sur son utilisation pour prévenir et/ou traiter notamment les affections causées par la levure Malassezia, les dermites séborrhéiques, les croûtes de lait, le Malassezia folliculitis, les pellicules, le pityriasis versicolor ou encore le pityriasis capitis.

Description

TITRE : Composition comprenant au moins une oxazoline pour inhiber la croissance de levure du genre Malassezia impliquée notamment dans les croûtes de lait
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention porte sur une composition comprenant au moins une oxazoline, telle que IΌC100, permettant d’inhiber la croissance de levure du genre Malassezia et/ou de prévenir et/ou de traiter les affections causées par la levure Malassezia, les dermites séborrhéiques telles que les croûtes de lait, le Malassezia folliculitis, les pellicules, le pityriasis versicolor ou encore le pityriasis capitis. La présente invention porte également sur une composition comprenant au moins une oxazoline telle que l’ OX100, au moins un composé tel que le diester d’acide malique et un oléodistillat d’huile végétale et/ou l’arabinogalactane, ainsi que sur son utilisation pour prévenir et/ou traiter notamment les affections causées par la levure Malassezia, les dermites séborrhéiques, les croûtes de lait, le Malassezia folliculitis, les pellicules, le pityriasis versicolor ou encore le pityriasis capitis.
CONTEXTE DE L’INVENTION ET ART ANTERIEUR
Le microbiome humain comprend de multiples et divers microorganismes tels que des bactéries, virus et champignons. La levure Malassezia, qui fait partie des Basidiomycètes, fait partie de la flore commensale humaine, notamment au niveau du cuir chevelu. Cette levure libère des hydrolases, telles que des lipases et phospholipases C, qui permettent la production d’acides gras à partir des lipides de l’hôte de cette levure. Chez les personnes atteintes de dermatose séborrhéique, la levure Malassezia envahit le stratum corneum et les acides gras libres générés par la libération de lipases sont à l’origine d’un processus inflammatoire. L’inflammation entraîne une hyper-prolifération du stratum corneum et une différenciation incomplète des cornéocytes, ce qui altère les fonctions du stratum corneum, notamment sa fonction de barrière, résultant en un accès facilité pour la levure Malassezia. La levure Malassezia est impliquée dans de nombreuses affections cutanées telles que la dermite séborrhéique, la Malassezia folliculitis, les pellicules du cuir chevelu, le pityriasis capitis ou encore le pityriasis versicolor.
La dermite séborrhéique est une dermatose inflammatoire érythémato-squameuse chronique bénigne assez fréquente qui évolue par poussées et touche le plus souvent le cuir chevelu et le visage notamment les sillons nasogéniens et les sourcils. Une des formes typiques atteint le nourrisson et se manifeste par des croûtes jaunes du cuir chevelu (croûtes de lait) ou du visage.
La croûte de lait (en anglais Cradle Cap) est ainsi une forme de dermite séborrhéique infantile (DSI) présentant des plaques érythémateuses avec des squames grasses du cuir chevelu et dont l’incidence est maximale au troisième mois de la vie des patients. Les facteurs d’apparition des croûtes de lait sont divers. L’hyperproduction de sébum est un de ces facteurs : elle entraîne l’adhérence des cornéocytes morts à la surface de la peau et empêche leur desquamation physiologique. L’envahissement du stratum corneum par la levure Malassezia tel que décrit ci-dessus est un autre de ces facteurs.
Dans l’art antérieur, la stratégie thérapeutique utilisée dans le traitement des dermites séborrhéiques notamment des croûtes de lait vise à réguler la production de sébum, calmer l’inflammation de la peau et réduire le développement de la levure Malassezia. Ce traitement implique l’utilisation d’anti-inflammatoires tels que des dermocorticoïdes et d’antifongiques tels que du kétoconazole, du lithium gluconate ou de la ciclopiroxolamine. Le traitement peut également impliquer des émollients tels que des huiles minérales ou d’olive ou de la vaseline et des kératolytiques tels que l’acide salicylique.
L’utilisation prolongée de corticoïdes peut cependant entraîner des effets secondaires tels qu’une atrophie cutanée, des stries, télangiectasie, folliculite, hypopigmentation et accoutumance, et l’utilisation prolongée d’antifongiques peut entraîner des effets secondaires tels qu’une dermatite de contact ; de plus, d’autres traitements présentent des limitations d’utilisation ; par exemple, le lithium gluconate n’est indiqué dans le traitement que de l’adulte immunocompétent.
Il existe donc un réel besoin de disposer d’une composition permettant de prévenir et/ou de traiter les affections causées par la levure Malassezia, qui soit administrable par voie topique, qui ne présente pas les effets indésirables susmentionnés des corticoïdes et antifongiques et qui soit utilisable chez l’enfant, le nourrisson et le nouveau-né.
Dans sa demande de brevet française n°01 /16917, la Demanderesse décrit l'utilisation d'oxazolines, qui permettent l'inhibition de la migration des cellules de Langerhans. Dans sa demande de brevet internationale WO 2004/112741 , la Demanderesse décrit également l’utilisation de composition comprenant au moins une oxazoline en tant qu’amincissant. Dans sa demande de brevet internationale WO 2006/114443, la Demanderesse décrit encore l’action dépigmentante ou éclaircissante du teint d’une composition comprenant au moins une oxazoline.
Le brevet US 4 876 249 décrit quant à lui des compositions comprenant des oxazolines, dans lesquelles les oxazolines sont des promoteurs de pénétration d'agents actifs physiologiques à travers la couche stratum corneum de la peau.
Dans le cadre de la présente invention, les inventeurs ont découvert de façon surprenante que les oxazolines sont capables d’inhiber la croissance de microorganismes, en particulier d’inhiber la croissance de levures du genre Malassezia. La Demanderesse a ainsi découvert qu'une composition comprenant au moins une oxazoline à titre de principe actif, notamment la 2-undécyl-4,4-diméthyl-1 ,3-oxazoline appelée 0X100, peut être utilisée dans l’inhibition de la croissance de levure du genre Malassezia et/ou dans la prévention et/ou le traitement de pathologies induites par une levure du genre Malassezia et/ou dans la prévention et/ou le traitement des dermites séborrhéiques et/ou dans la prévention et/ou le traitement des croûtes de lait, de Malassezia folliculitis, des pellicules du cuir chevelu, du pityriasis capitis ou du pityriasis versicolor.
En effet, les oxazolines selon l’invention permettent notamment d’inhiber la croissance des levures du genre Malassezia et d’agir comme anti -inflammatoire, agent apaisant et agent anti-démangeaisons.
RESUME DE L’INVENTION
Selon un premier aspect, la présente invention porte sur une composition, telle qu’une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique, comprenant au moins une oxazoline, pour son utilisation dans l’inhibition de la croissance de microorganismes, en particulier dans l’inhibition de la croissance de levure du genre Malassezia. La présente invention porte également sur une composition, telle qu’une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique, comprenant au moins une oxazoline, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de pathologies induites par une levure du genre Malassezia. La présente invention porte avantageusement sur une composition, telle qu’une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique, comprenant au moins une oxazoline, telle que IΌC100, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des dermites séborrhéiques, en particulier des dermites séborrhéiques infantiles telles que les croûtes de lait, du pityriasis capitis, de Malassezia folliculitis, des pellicules ou du pityriasis versicolor.
Selon un second aspect, la présente invention porte sur une composition comprenant au moins une oxazoline telle que IΌC100 ; au moins un ester avantageusement choisi parmi un diester d’acide malique, un diester d’acide tartrique, un ester d’acide lactique, un triester d’acide citrique et un ester d’acide salicylique ; et un oléodistillat d’huile végétale et/ou l’arabinogalactane.
La composition selon l’invention peut être une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique et peut être utilisée pour prévenir et/ou traiter notamment les affections causées par la levure Malassezia, les dermites séborrhéiques, les dermites séborrhéiques infantiles telles que les croûtes de lait, le pityriasis capitis, le Malassezia folliculitis, les pellicules ou encore le pityriasis versicolor. DEFINITIONS
Au sens de la présente invention, par « levure Malassezia », on entend toute espèce et variété de levure appartenant au genre Malassezia, aussi appelé genre Pityrosporum. On peut citer par exemple et de manière non limitative les espèces de levure suivantes : Malassezia furfur notamment de souche CIP 1634.86, Malassezia globosa, Malassezia restricta, Malassezia sympodialis, Malassezia obtuse, Malassezia slooffiae, Malassezia pachydermatis et Malassezia folliculitis.
Au sens de la présente invention, par « pellicule », on entend des amas inesthétiques de cellules mortes présents sur le cuir chevelu.
Au sens de la présente invention, par « pityriasis versicolor », on entend une infection de la peau due à Malassezia furfur qui se manifeste par de multiples plaques squameuses dont la couleur va de blanche à brun à rose.
Au sens de la présente invention, par le terme « alcoxy en CrCô (OCI -CÔ) », on entend un radical alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Au sens de la présente invention, par « CMI (concentration minimale inhibitrice) », on entend la plus petite concentration d’un composé qui inhibe la croissance d’un micro organisme donné.
Au sens de la présente invention, par « Malassezia folliculitis », aussi appelé folliculite à Malassezia, on entend un trouble inflammatoire de la peau qui se manifeste typiquement par une éruption papulopustuleuse prurigineuse et folliculaire répartie sur le tronc supérieur des jeunes adultes ; cette maladie d’étiologie fongique peut imiter l’acné vulgaire et est aussi appelée Pityrosporum folliculitis.
Au sens de la présente invention, par « oléodistillat d'huile végétale » on entend une huile végétale ayant été soumise à une étape de concentration de sa fraction insaponifiable. L'insaponifiable est la fraction d'un corps gras qui reste insoluble dans l'eau après action prolongée d'une base alcaline et peut être extraite par un solvant organique. Parmi les méthodes pouvant être utilisées pour concentrer la fraction insaponifiable d'une huile végétale, nous pouvons citer la cristallisation par le froid, l’extraction liquide-liquide et la distillation moléculaire. Dans la plupart des insaponifiables d'huiles végétales, les groupes de substances présents sont : hydrocarbures saturés ou insaturés, alcools aliphatiques ou terpéniques, stérols, phytostérols, tocophérols, les pigments caroténoïdes et xanthophiles.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION
Ainsi, selon un premier aspect, un objet de la présente invention est une composition, typiquement une composition pharmaceutique ou dermatologique, comprenant au moins une oxazoline, pour son utilisation dans l’inhibition de la croissance de levure du genre Malassezia et/ou pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de pathologies induites par une levure du genre Malassezia.
La présente invention porte également sur une composition, telle qu’une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique, comprenant au moins une oxazoline, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des dermites séborrhéiques, notamment des dermites séborrhéiques infantiles telles que les croûtes de lait, du pityriasis capitis ou de Malassezia folliculitis.
La présente invention porte encore sur une composition, telle qu’une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique, comprenant au moins une oxazoline, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des pellicules ou du pityriasis versicolor.
Les oxazolines selon la présente invention répondent aux formules générales suivantes :
Type 3
dans laquelle Ri représente un groupe alkyle en C1-C40, de préférence en C1-C20, de manière plus préférée en C10-C15, de manière encore plus préférée en C11-C12, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturation (s) éthylénique(s) ainsi que un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) dans le groupe formé par les radicaux hydroxy (OH) et alcoxy en CrCô (OCI -CÔ) ; R2, R3, R4 et R5 représentent, de manière indépendante, un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, ou un groupe alkyle en C1-C30, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturations éthyléniques ainsi que un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) dans le groupe formé par les radicaux hydroxy (OH), alcoxy en C-I -CÔ (OCI -CÔ) et alcoxy en C-I -CÔ carbonyles (COOCi-C6).
Selon un mode avantageux de la présente invention, ladite oxazoline est une oxazoline de type 1 sélectionnée dans le groupe composé de la 2-undécyl-4-hydroxyméthyl-4-méthyl-1 ,3- oxazoline, de la 2-undécyl-4,4-diméthyl-1 ,3-oxazoline, de la (E)-4,4-diméthyl-2-heptadéc- 8-ényl-1 ,3-oxazoline, de la 4-hydroxyméthyl-4-méthyl-2-heptadécyl-1 ,3-oxazoline, la (E)-4- hydroxyméthyl-4-méthyl-2-heptadéc-8-ényl-1 ,3-oxazoline, la 2-undécyl-4-éthyl-4- hydroxyméthyl-1 ,3-oxazoline. Avantageusement, ladite oxazoline est la 2-undécyl-4,4- diméthyl-1 ,3-oxazoline, appelée 0X100, de formule :
De nombreuses voies de synthèse sont connues pour préparer les composés oxazolines selon l'invention. Ainsi, celles-ci peuvent être préparées par synthèse chimique en faisant réagir un acide gras (ou un ester méthylique) et un amino-alcool, le plus souvent en présence d'un agent azéotropique afin de favoriser l'élimination de l'eau formée (et du méthanol formé). Une autre voie de synthèse possible consiste à condenser un halo-amide en présence d'une base forte ou de carbonate de sodium (R. M. Lusskin, J. Amer. Chem. Soc., 72, (1950), 5577). Les oxazolines peuvent également être synthétisées par réaction des époxydes sur les nitriles, par réaction du chlorure de thionyle sur les hydroxyamides ou encore, par action d'un acide sur une aziridinylphosphine.
Avantageusement, la présente invention porte sur une composition, telle qu’une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique, comprenant la 2-undécyl-4,4- diméthyl-1 ,3-oxazoline, appelée 0X100, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des pellicules du cuir chevelu ou du pityriasis versicolor.
Selon un mode de réalisation avantageux de la présente invention, la composition selon l'invention se caractérise en ce que la concentration en oxazoline est avantageusement comprise entre 0,01 et 10%, plus avantageusement entre 0,01 et 3%, encore plus avantageusement entre 0,01 et 0,5%, encore plus avantageusement entre 0,05 et 0,2%, en poids d’oxazoline, par rapport au poids total de la composition.
Selon un mode particulier, la composition selon l’invention comprend en outre : - au moins un oléodistillat d’huile végétale, de préférence un oléodistillat riche en tocophérols et/ou en phytostérols, encore plus préférentiellement un oléodistillat d’huile de tournesol ; et/ou
- l’arabinogalactane ; et/ou
- au moins un composé choisi parmi un diester d’acide malique, un diester d’acide tartrique, un ester d’acide lactique, un triester d’acide citrique et un ester d’acide salicylique, de préférence un diester d’acide malique, de manière encore plus préférée le di-C12-C13-alkyl- malate.
Typiquement, la composition selon l’invention peut comprendre une association :
d’une oxazoline, telle que la 2-undécyl-4,4-diméthyl-1 ,3-oxazoline, appelée 0X100 ; et
de l’arabinogalactane ; et
d’au moins un composé choisi parmi un diester d’acide malique, un diester d’acide tartrique, un ester d’acide lactique, un triester d’acide citrique et un ester d’acide salicylique, de préférence un diester d’acide malique, de manière encore plus préférée le di-C12-C13-alkyl-malate.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention peut comprendre une association :
d’une oxazoline, telle que la 2-undécyl-4,4-diméthyl-1 ,3-oxazoline, appelée 0X100 ; et
d’au moins un oléodistillat d’huile végétale, de préférence un oléodistillat riche en tocophérols et/ou en phytostérols, encore plus préférentiellement un oléodistillat d’huile de tournesol ; et
d’au moins un composé choisi parmi un diester d’acide malique, un diester d’acide tartrique, un ester d’acide lactique, un triester d’acide citrique et un ester d’acide salicylique, de préférence un diester d’acide malique, de manière encore plus préférée le di-C12-C13-alkyl-malate.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la composition selon l’invention peut comprendre une association :
d’une oxazoline, telle que la 2-undécyl-4,4-diméthyl-1 ,3-oxazoline, appelée 0X100 ; et d’au moins un oléodistillat d’huile végétale, de préférence un oléodistillat riche en tocophérols et/ou en phytostérols, encore plus préférentiellement un oléodistillat d’huile de tournesol ; et
de l’arabinogalactane ; et
d’au moins un ester choisi parmi un diester d’acide malique, un diester d’acide tartrique, un ester d’acide lactique, un triester d’acide citrique et un ester d’acide salicylique, de préférence un diester d’acide malique, de manière encore plus préférée le di-C12-C13-alkyl-malate.
De préférence, l’oléodistillat d’huile végétale, tel que l’oléodistillat d’huile de tournesol, est présent en une teneur de 0,01% à 10%, de préférence de 0,5 à 5%, de manière encore plus préférée de 1 à 3%, en poids par rapport au poids total de la composition et/ou l’arabinogalactane est présent en une teneur de 0,01% à 10%, de préférence de 0,5 à 5%, de manière encore plus préférée de 1 à 3%, en poids par rapport au poids total de la composition et/ou l’ester, avantageusement le diester d’acide malique, est présent en une teneur de 0,01% à 10%, de préférence de 0,5 à 5%, de manière encore plus préférée de 1 à 3%, en poids par rapport au poids total de la composition.
En effet, la présence de ces quatre types de composés permet avantageusement d’obtenir différents effets : inhibition de la croissance de levures du genre Malassezia, effet anti inflammatoire, effet kératolytique (pour éliminer les squames et limiter l’hyper- prolifération du stratum corneum) et effet émollient/humectant (pour un décollement délicat des squames, notamment des croûtes de lait). Une telle combinaison d’effets est ainsi pertinente dans le cadre des compositions pour leur utilisation selon l’invention, notamment dans le cadre de la prévention et/ou du traitement de la dermite séborrhéique, notamment de la dermite séborrhéique infantile telle que les croûtes de lait puisqu’une telle association de composés permet d’agir sur les causes et les conséquences de ladite dermite séborrhéique.
Les esters d’acide malique, d’acide citrique, d’acide lactique, d’acide tartrique et d’acide salicylique sont utilisés en particulier pour leurs activités kératolytique, de restauration de la desquamation naturelle de la peau, d’hydratation et pour leur activité émolliente protectrice de la peau. Ainsi, de préférence, les esters selon l’invention sont issus de la condensation d’un acide alpha- ou beta- hydroxylé tels que l’acide malique, l’acide citrique, l’acide lactique, l’acide tartrique et l’acide salicylique, avec 1 à 3 alcools gras identiques ou différents de formule ROH, où R est un groupement alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C1 -C20, de préférence en C10-C15, de préférence en C12-C13 ou C14 ou C14-C15. De préférence, ces composés sont choisis parmi le di-C12-C13-alkyl-malate, le tri-C14-C15-alkyl-citrate, le C12-D13-alkyl-lactate, le di-C12-C13-alkyl-tartrate et le tridecyl salicylate. Par exemple, ces composés peuvent être les composés commercialisés par l’entreprise Sasol sous les noms commerciaux respectivement COSMACOL® EMI, COSMACOL® ECL, COSMACOL® ELI, COSMACOL® ETI et le COSMACOL® ESI.
Selon un mode préféré de l’invention, un diester d’acide malique est utilisé, de préférence le di-C12-13 alkyl malate, par exemple le produit commercialisé sous le nom COSMACOL® EMI par l’entreprise Sasol. Il s’agit d’un lipide non gras qui présente les propriétés d’être un émollient lipophile de haute pureté et un kératolytique, d’hydrater la peau et de réguler la production de sébum.
L’arabinogalactane contribue avantageusement aux actions anti -inflammatoire, apaisante et anti-démangeaisons de la composition selon l’invention, ainsi qu’à son effet kératolytique. L’arabinogalactane utilisé peut être le produit commercialisé sous le nom LaraCare® A200 par l’entreprise Lonza. L’arabinogalactane, aussi appelé galactoarabinane, est un polymère naturel réticulé avec des unités de galactose et d’arabinose selon un ratio 6:1 respectivement. Ce polysaccharide favorise l’exfoliation, sans irritation, par les acides alpha-hydroxylés tels que l’acide malique sur la peau ; de plus, de par ses propriétés hydratantes et non irritantes, ce composé permet également de réduire significativement la perte insensible en eau de la peau ; ces actions combinées favorisent le renouvellement celullaire.
Les oléodistillats d’huiles végétales qui peuvent être utilisés dans le cadre de la présente invention sont, de manière non limitative, les oléodistillats des huiles suivantes : de passiflore, de lupin, de tournesol, de sésame, de germe de blé, de palme, de palmiste, de noix de coco, de pépins de raisins, de moutarde noire, d'oeillette, d'avocat, d'arachide, de coton, d'olive, de maïs, de cacao, de ricin, de Ben, de lin, de colza, de beurre de karité, d'amande douce, de soja, de rocouyer, de carthame, de noix, de noisettes, de navette, ou leurs mélanges.
Avantageusement, les oléodistillats d’huiles végétales utilisés sont choisis parmi les oléodistillats des huiles suivantes : de tournesol, de soja, d’avocat, de lupin, de passiflore, de sésame, de germe de blé, ou leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation préféré, l’oléodistillat d’huile végétale utilisé est riche en tocophérols et/ou en phytostérols. Le terme "riche" fait référence à des teneurs en tocophérols et en phytostérols au-dessus des teneurs moyennes respectives obtenues en considérant l'ensemble des huiles végétales connues de l'homme du métier, notamment les huiles végétales citées dans la présente demande.
Selon un mode de réalisation davantage préféré, l’oléodistillat d’huile végétale utilisé est l’oléodistillat de tournesol. Avantageusement, l’oléodistillat de tournesol stimule la synthèse de certains lipides de la barrière cutanée et réduit la quantité de médiateurs de l’inflammation. Il exerce ainsi une action émolliente, humectante, anti -inflammatoire, apaisante et anti-démangeaisons. Dans la composition selon l’invention, l’oléodistillat de tournesol utilisé est de préférence le produit commercialisé sous le nom Soline® par l’entreprise Expanscience®.
La composition qui permet la mise en œuvre de l'invention comprend un support pharmaceutiquement ou dermatologiquement ou cosmétiquement acceptable, c'est à dire un support compatible avec la peau et peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou mieux des vésicules lipidiques de type ionique et ou non-ionique, d'un dispositif transdermique ou sous toute autre forme pour application topique.
Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse, d'un gel, d’un shampoing, d’un après-shampoing.
Avantageusement, le milieu pharmaceutiquement ou dermatologiquement ou cosmétiquement acceptable est une crème.
La composition selon l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans les domaines pharmaceutique ou dermatologique ou cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les épaississants, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les agents chélateurs, les absorbeurs d'odeurs, les filtres chimiques ou minéraux, les pigments minéraux, les tensioactifs, les polymères, les huiles de silicone et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, par exemple de 0,01 à 20% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse, dans les vésicules lipidiques et ou dans les nanoparticules.
Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80% en poids, de préférence de 5 à 50% du poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30% en poids, de préférence de 0,5 à 20% du poids total de la composition.
Comme huiles utilisables dans les compositions permettant de mettre en œuvre l'invention, on peut citer les huiles minérales, les huiles d'origine végétale (huile d'abricot, huile de tournesol, huile de prune), les huiles d'origine animale, les huiles de synthèse, les huiles siliconées et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire d'abeilles).
Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-40, le stéarate de PEG-100, les esters d'acide gras et de polyol tels que le stéarate de glycéryle et le tnstéarate de sorbitane.
Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes.
Les modes d'administration, les posologies et les formes galéniques optimales des composés et compositions selon l'invention peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement pharmaceutique ou dermatologique ou cosmétique adapté à un patient comme par exemple l’étendue de la zone de peau à traiter, la tolérance au traitement, le type de peau.
L’invention porte également sur l’utilisation d’une composition cosmétique, dermatologique ou pharmaceutique telle que décrite ci-dessus, dans l’inhibition de la croissance de levure du genre Malassezia et/ou sur son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de pathologies induites par une levure du genre Malassezia et/ou dans la prévention et/ou le traitement des dermites séborrhéiques et/ou dans la prévention et/ou le traitement des croûtes de lait, de Malassezia folliculitis, du pityriasis capitis, des pellicules du cuir chevelu ou du pityriasis versicolor.
Selon un mode de réalisation, l’invention porte sur l’utUisation cosmétique de la composition telle que décrite ci-dessus, dans la prévention et/ou le traitement des pellicules du cuir chevelu ou du pityriasis versicolor, avantageusement dans la prévention et/ou le traitement des pellicules du cuir chevelu.
L’invention porte également sur une méthode pour inhiber la croissance de levure du genre Malassezia et/ou pour prévenir et/ou traiter des pathologies induites par une levure du genre Malassezia et/ou pour prévenir et/ou traiter des dermites séborrhéiques et/ou pour prévenir et/ou traiter les croûtes de lait, le Malassezia folliculitis, le pityriasis capitis, les pellicules du cuir chevelu ou le pityriasis versicolor, comprenant l’administration à un patient en ayant besoin d’une quantité efficace d’une composition cosmétique, dermatologique ou pharmaceutique telle que décrite précédemment.
L’invention a encore pour objet l’utilisation d’une composition telle que décrite précédemment pour la fabrication d’une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique destinée à inhiber la croissance de levure du genre Malassezia et/ou à prévenir et/ou traiter des pathologies induites par une levure du genre Malassezia et/ou à prévenir et/ou traiter des dermites séborrhéiques et/ou à prévenir et/ou traiter les croûtes de lait, le Malassezia folliculitis, le pityriasis capitis, les pellicules du cuir chevelu ou le pityriasis versicolor.
Selon un deuxième aspect, la présente invention porte sur une composition, telle qu’une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique, caractérisée en ce qu’elle comprend :
- au moins une oxazoline telle que IΌC100 ;
- au moins un composé choisi parmi un diester d’acide malique, un diester d’acide tartrique, un ester d’acide lactique, un triester d’acide citrique et un ester d’acide salicylique, de préférence un diester d’acide malique, de manière encore plus préférée le di-C12-C13-alkyl- malate ; et - soit un oléodistillat d’huile végétale, de préférence un oléodistillat riche en tocophérols et/ou en phytostérols, encore plus préférentiellement un oléodistillat d’huile de tournesol, soit l’arabinogalactane, soit un mélange de ces deux composés.
Selon un mode de réalisation préféré, l’oxazoline est présente en une teneur de 0,01% à 10%, de préférence de 0,01 à 3%, encore plus avantageusement entre 0,01 et 0,5%, encore plus avantageusement entre 0,05 et 0,2%, en poids d’oxazoline par rapport au poids total de la composition, l’éventuel oléodistillat de tournesol est présent en une teneur de 0,01% à 10%, de préférence de 0,5 à 5%, de manière encore plus préférée de 1 à 3%, en poids par rapport au poids total de la composition l’éventuel arabinogalactane est présent en une teneur de 0,01% à 10%, de préférence de 0,5 à 5%, de manière encore plus préférée de 1 à 3%, en poids par rapport au poids total de la composition et le diester d’acide malique est présent en une teneur de 0,01% à 10%, de préférence de 0,5 à 5%, de manière encore plus préférée de 1 à 3%, en poids par rapport au poids total de la composition. L’invention porte également sur une composition selon le deuxième aspect de l’invention, pour son utilisation dans l’inhibition de la croissance de levure du genre Malassezia et/ou pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de pathologies induites par une levure du genre Malassezia, en particulier pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des dermites séborrhéiques, des croûtes de lait, de Malassezia folliculitis, du pityriasis capitis, des pellicules ou du pityriasis versicolor.
Avantageusement, la composition selon la présente invention peut être préparée par le procédé de préparation comprenant les étapes suivantes :
- ajout d’au moins une oxazoline, de préférence la molécule 0X100, d’un diester d’acide malique, et soit d’un oléodistillat d’huile de tournesol soit de l’arabinogalactane soit de ces deux derniers ; et
- mélange de la composition obtenue.
Les exemples qui suivent visent à illustrer la présente invention de manière non limitative.
EXEMPLES
Exemple 1 : Détermination de la CMI en milieu solide de Malassezia furfur vis-à-vis du cyclocéramide 0X100
Protocole : la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) d’une souche de Malassezia furfur (CIP 1634.86) vis-à-vis du cyclocéramide 0X100 est déterminée en milieu solide par méthode de dilution en agar selon COURVALIN P., GOLDSTEIN F., PHILIPPON A. et SIROT J. - Fiche technique 5 - L’antibiogramme, édition MPC, 1985, p. 199.
Résultat : le résultat obtenu est CMI = 64 pg/mL.
Exemple 2 : Détermination de la CMI en milieu liquide de Malassezia furfur vis-à-vis du cyclocéramide 0X100
Protocole
La détermination de la concentration minimale inhibitrice du cyclocéramide 0X100 est effectuée selon un procédé adapté aux milieux liquides dans des plaques 96 puits. L'étude de mesure des CMI est menée selon la technologie de GLYcoDiag, en utilisant comme organisme la souche microbienne Malassezia furfur (Référence American Type Culture Collection (ATCC) : 14521 ). Les cultures sont reconstituées conformément aux indications du centre de collection fournisseur de la souche de référence.
Préparation des échantillons et des micro-organismes tests : le cyclocéramide 0X100 est dilué en milieu de culture aux concentrations suivantes : concentrations finales en milieu de culture (exprimées en pourcentages volumiques) : 0,25%; 0,125%; 0,0625%; 0,0312%; 0,01562%; 0,0078%.
Des témoins d'analyse sont préparés puis utilisés de façon identique à l'échantillon :
- un témoin correspondant au milieu microbiologique seul ;
- un témoin constitué de Phenoxyethanol® préparé à 5% (v/v) directement dans le milieu microbiologique associé à chaque souche microbienne.
Afin de déterminer la CMI du cyclocéramide 0X100, celui-ci est testé en dilutions sériées sur 6 dilutions directement dans le milieu de culture destiné à favoriser la croissance de la souche M. furfur (microplaques 96 puits). Puis, chaque point de dilution est contaminé par la souche test à raison d'environ 5,20.104 ufc/mL par puits. Enfin, les essais sont incubés 48 heures à 32,5 ° C ± 2,5 ° C, en prenant soin de respecter le type respiratoire de la souche qui est aéro-anaérobie facultatif.
Résultats
A l'issue du temps d'incubation de 48 heures, la présence ou l'absence d'un trouble révèle l'état de la croissance microbienne. La dernière dilution correspondant à l'absence de croissance de M. furfur est retenue comme concentration minimale inhibitrice (CMI). Les résultats de l'étude sont que le produit 0X100 montre une activité anti microbienne avec une CMI à 0,031% (v/v) pour la souche M. furfur. Exemple 3 : Action de l’arabinogalactane et du diester d’acide malique sur les levures du genre Malassezia : détermination de leurs CMI respectives en milieu liquide sur une souche de Malassezia furfur
Protocole
La concentration minimale inhibitrice de l’arabinogalactane et du diester d’acide malique est effectuée selon un procédé adapté aux milieux liquides dans des plaques 96 puits. L'étude de mesure des CMI est menée selon la technologie de GLYcoDiag, en utilisant comme organisme la souche microbienne Malassezia furfur (Référence American Type Culture Collection (ATCC) : 14521 ). Les cultures sont reconstituées conformément aux indications du centre de collection fournisseur de la souche de référence.
Préparation des échantillons et des micro-organismes tests : les produits sont dilués en milieu de culture aux concentrations définies dans le tableau ci-dessous.
Tableau 1
Des témoins d'analyse sont préparés puis utilisés de façon identique à l'échantillon :
- un témoin correspondant au milieu microbiologique seul ; et
- un témoin constitué de Phenoxyethanol® préparé à 5% (v/v) directement dans le milieu microbiologique associé à chaque souche microbienne.
Afin de déterminer la CMI du produit, celui-ci est testé en dilutions sériées sur 6 dilutions directement dans le milieu de culture destiné à favoriser la croissance de la souche M. furfur (microplaques 96 puits). Puis, chaque point de dilution est contaminé par la souche test à raison d'environ 1 ,30.104 ufc/mL par puits. Enfin, les essais sont incubés 48 heures à 32,5 ° C ± 2,5 ° C, en prenant soin de respecter le type respiratoire de la souche qui est aéro anaérobie facultatif.
Résultats
A l'issue du temps d'incubation de 48 heures, la présence ou l'absence d'un trouble révèle l'état de la croissance microbienne. La dernière dilution correspondant à l'absence de croissance de M. furfur est retenue comme concentration minimale inhibitrice (CMI). Les résultats de l'étude sont que l’arabinogalactane montre une activité anti microbienne avec une CMI de 2,5 % pour la souche M.furfur, et que le diester d’acide malique montre une activité antimicrobienne avec une CMI de 1 ,25 % (v/v) pour la souche M.furfur.
Exemple 4 : Exemple de composition selon l’invention
Tableau 2
QSP = quantité suffisante pour
Exemple 5 : Etude clinique : confirmation chez le volontaire humain de l’acceptabilité et de la compatibilité de la composition selon l’exemple 4 après application dans les conditions normales d’utilisation, évaluation subjective de ses qualités cosmétiques et de son efficacité ; test d’usage sous contrôles dermatologique et pédiatrique
L’étude est réalisée sur 60 bébés âgés de 2 jours à 35 mois (12 ont entre 0 et 28 jours, 48 ont entre 1 mois et 3 ans) et présentant des croûtes de lait (sans dermatite atopique au niveau du cuir chevelu et du reste du corps). 28 sujets sont de sexe féminin (46,7%) et 32 de sexe masculin (53,3%). Modalités d’utilisation : la composition selon l’exemple 4 est utilisée quotidiennement jusqu’à disparition complète des symptômes ; les recommandations sont d’appliquer la composition sur les croûtes de lait tous les jours et de laisser agir toute la nuit.
Déroulement de l’étude :
J0 : inclusion des sujets et examen clinique réalisés par les examinateurs, scorage clinique et remise du produit testé
J1 -J20 : application du produit et remontée de tolérance quotidienne par l’utilisateur
J21 : examen clinique final et appréciation globale des examinateurs, scorage clinique, appréciation globale de l’examinateur, auto évaluation et appréciation globale de l’utilisateur
Résumé des résultats :
Après 20 jours d’utilisation, le produit a montré une efficacité sur les croûtes de lait avec diminution des squames, de la séborrhée, des rougeurs et irritations.
1. Evaluation de la tolérance entre J1 et J20 (n=60)
L’application répétée de la composition dans des conditions normales d’utilisation n’induit pas de réactions cutanées. Le produit présente donc une très bonne compatibilité et acceptabilité cutanée.
2. Scorage clinique J21 /J0 (n=60)
Diminution statistiquement significative d’environ 80% de la surface et de la taille des squames, de l’épaisseur des squames, de la séborrhée, de l’érythème/irritations.
Diminution statistiquement significative d’environ 85% de la sévérité globale.
Diminution statistiquement significative d’environ 90% du pourcentage de la surface totale des lésions.
3. Questionnaire à J21 (n=60)
La significativité des réponses est reconnue si le pourcentage de réponses favorables est supérieur ou égal à 60%.
- Appréciation globale de l’examinateur : le produit est évalué significativement comme présentant : une efficacité sébo-régulatrice, une efficacité kérato- régulatrice, une efficacité assainissante, une efficacité contre les rougeurs, une efficacité satisfaisante dans le soin des croûtes de lait et contribue à rétablir l’équilibre du cuir chevelu.
- Auto-évaluation de l’utilisateur :
Les croûtes de lait ont disparu chez 75% des sujets (45 volontaires). Chez ces 45 sujets, les croûtes de lait ont en moyenne disparu après 7,73 (± 4,87) jours d’application du produit et ne sont pas réapparu pour 97,8% d’entre eux. De plus, le produit est évalué significativement comme présentant les caractéristiques suivantes, appartenant aux catégories efficacité, qualités cosmétiques, agrément d'utilisation et appréciation globale.
Efficacité : le produit élimine rapidement et efficacement les croûtes de lait, aide à décoller les croûtes de lait, favorise l’élimination des squames, atténue l’aspect gras du cuir chevelu (production de sébum), atténue les rougeurs, apaise le cuir chevelu, hydrate le cuir chevelu, diminue les sensations d’inconfort et respecte le cuir chevelu fragilisé.
Qualités cosmétiques : la texture du produit est douce et légère, le produit ne colle pas, le produit est bien toléré, l’odeur neutre est agréable.
Agrément d'utilisation : le produit est facile à appliquer et s’étale bien, à l’application votre enfant réagit favorablement, l'élimination des croûtes se fait facilement sans frotter, le produit s'élimine facilement, le produit ne tache pas les draps ni les vêtements, le produit est agréable à utiliser.
Appréciation globale : le produit est mieux que le produit que j’utilise habituellement, c'est un produit que vous achèteriez volontiers, globalement le produit est satisfaisant.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composition comprenant au moins une oxazoline, pour son utilisation dans l’inhibition de la croissance de levure du genre Malassezia et/ou pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de pathologies induites par une levure du genre Malassezia, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre :
- au moins un oléodistillat d’huile végétale, de préférence un oléodistillat riche en tocophérols et/ou en phytostérols, encore plus préférentiellement un oléodistillat d’huile de tournesol ; et/ou
- l’arabinogalactane ; et/ou
- au moins un ester choisi parmi un diester d’acide malique, un diester d’acide tartrique, un ester d’acide lactique, un triester d’acide citrique et un ester d’acide salicylique, de préférence un diester d’acide malique, de manière encore plus préférée le di-C12-C13-alkyl- malate.
2. Composition selon la revendication 1 , pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des croûtes de lait ou de Malassezia folliculitis.
3. Composition selon la revendication 1 , pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des pellicules ou du pityriasis versicolor.
4. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ladite oxazoline répond aux formules générales suivantes :
Type 2
, ou
Type 3 ;
dans laquelle Ri représente un groupe alkyle en C1 -C40, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturation (s) éthylénique(s) ainsi que un ou plusieurs substituant(s) choisi (s) dans le groupe formé par les radicaux hydroxy (OH) et alcoxy en C-I -CÔ (OCI -CÔ) ; R2, R3, R4 et R5 représentent, de manière indépendante, un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, ou un groupe alkyle en C1 -C30, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturations éthyléniques ainsi que un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) dans le groupe formé par les radicaux hydroxy (OH), alcoxy en C-I -CÔ (OCI -CÔ) et alcoxy en C-I -CÔ carbonyles (COOCrCô) .
5. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ladite oxazoline est une oxazoline de type 1 sélectionnée dans le groupe composé de la 2-undécyl-4-hydroxyméthyl-4-méthyl-1 ,3-oxazoline, de la 2-undécyl- 4,4-diméthyl-1 ,3-oxazoline, de la (E)-4,4-diméthyl-2-heptadéc-8-ényl-1 ,3-oxazoline, de la 4-hydroxyméthyl-4-méthyl-2-heptadécyl-1 ,3-oxazoline, de la (E)-4-hydroxyméthyl-4- méthyl-2-heptadéc-8-ényl-1 ,3-oxazoline et de la 2-undécyl-4-éthyl-4-hydroxyméthyl-1 ,3- oxazoline.
6. Composition pour son utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que ladite oxazoline est la 2-undécyl-4,4-diméthyl-1 ,3-oxazoline, appelée 0X100, de formule A :
7. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 0,01% et 10% en poids d’oxazoline, de préférence entre 0,01 et 3% en poids d’oxazoline, par rapport au poids total de la composition.
8. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l’oléodistillat, avantageusement l’oléodistillat d’huile de tournesol, est présent en une teneur de 0,01% à 10% en poids, de préférence de 0,5 à 5% en poids, et/ou l’arabinogalactane est présent en une teneur de 0,01% à 10% en poids, de préférence de 0,5 à 5% en poids et/ou l’ester, avantageusement le diester d’acide malique est présent en une teneur de 0,01% à 10% en poids, de préférence de 0,5 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
9. Composition caractérisée en ce qu’elle comprend :
- au moins une oxazoline, telle que GOC100 ;
- au moins un composé choisi parmi un diester d’acide malique, un diester d’acide tartrique, un ester d’acide lactique, un triester d’acide citrique et un ester d’acide salicylique, de préférence un diester d’acide malique, de manière encore plus préférée le di-C12-C13-alkyl- malate ; et
- soit un oléodistillat d’huile végétale, de préférence un oléodistillat riche en tocophérols et/ou en phytostérols, encore plus préférentiellement un oléodistillat d’huile de tournesol, soit l’arabinogalactane, soit un mélange de ces deux composés.
10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que l’oxazoline telle que G 0X100 est présente en une teneur de 0,01% à 10% en poids, de préférence de 0,01 à 3% en poids, l’éventuel oléodistillat de tournesol est présent en une teneur de 0,01% à 10% en poids, de préférence de 0,5 à 5% en poids, l’éventuel arabinogalactane est présent en une teneur de 0,01% à 10% en poids, de préférence de 0,5 à 5% en poids et le diester d’acide malique est présent en une teneur de 0,01% à 10% en poids, de préférence de 0,5 à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
11. Composition selon la revendication 9 ou 10, pour son utilisation dans l’inhibition de la croissance de levure du genre Malassezia et/ou pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de pathologies induites par une levure du genre Malassezia, en particulier pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des croûtes de lait, de Malassezia folliculitis, des pellicules ou du pityriasis versicolor.
EP20737053.7A 2019-07-12 2020-07-13 Composition comprenant au moins une oxazoline pour inhiber la croissance de levure du genre malassezia impliquée notamment dans les croûtes de lait Pending EP3996674A1 (fr)

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