KR101510595B1 - 유제놀을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

유제놀 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물, 의약외품 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 유제놀 또는 이의 유도체는 아토피성 피부염에 의한 항소양 효과가 우수한 바, 현재 사용되는 아토피성 피부염 치료제의 부작용을 극복하고, 독성이 없으면서 치료효과가 탁월한 화합물로서 아토피성 피부염 예방, 치료 및 개선용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

유제놀을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물{Composition comprising eugenol for preventing or treating atopic dermatitis}

본 발명은 유제놀 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물, 의약외품 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다.

아토피성 피부염(atopic dermatitis)은 만성적으로 재발하는 가려움성 피부염으로, 영유아기에 흔히 발생하고 환자나 가족 중에 가려움증, 피부건조증 또는 특징적인 습진을 동반하는 질환이다. 아토피성 피부염의 전형적인 증상은 손, 두피, 얼굴, 목, 팔꿈치, 무릎 등에서 나타나며, 피부가 매우 건조해지고 가려움증과 염증이 생기며 비늘처럼 벗겨지다가 심하게 긁으면 피부가 두꺼워지면서 깊게 주름이 잡히는 태선화 현상이다.

이러한 아토피성 피부염이 발생하게 되는 직접적인 원인은 아직까지 명확하지 않기 때문에 이에 대한 연구가 계속적으로 진행되고 있다. 이러한 아토피를 치료하기 위하여, 종래 세라마이드, 리놀레산, 식물유 또는 광물성 오일 등의 성분, 하이드로코티손(hydrocortisone) 등의 스테로이드(steroid) 제제 또는 이들에 항균 및 항염 기능을 강화한 물질들이 제안된 바 있다. 그러나, 상기 스테로이드 제제는 표피의 성장억제나 부작용 등의 역효과를 유발할 수 있으며, 우레아 퍼록사이드 등은 피부의 과다 자극을 야기할 수 있고, 균의 내성(resistance) 및 광과민 등의 부작용을 유발할 가능성이 높은 문제점이 있다. 또한, 장기간 피부에 적용시 모세 혈관 확장증 및/또는 각질층의 두께 증가 내지 확장을 유발하는 등의 심각한 부작용을 발생시킬 염려가 있으며, 최근 아토피 완화에 많이 쓰이는 감마-리놀레산은 쉽게 산화되므로 안정성이 낮을 뿐만 아니라, 피부 자극성이 비교적 강하여 민감한 피부에는 사용하기 곤란한 문제점이 있다.

유제놀(Eugenol)은 클로브유, 넛맥, 계피, 바질 및 베이잎으로부터 추출되는 정유로 투명한 옅은 노란색을 띤다. 물에 대해서는 낮은 가용성을 가지며 유기 용매에 잘 녹는다. 또한 향료로써 클로브 향을 가지는데, 고농도로 존재할 경우 좋지 않은 냄새를 나타낼 수 있다. 이름 또한 클로브의 학명인 Eugenia aromaticum 또는 Eugenia caryophyllata에서 유래한 것으로 클로브로부터 추출한 정유의 약 72 내지 90%를 차지하는 주된 성분이다. 이미 항균 및 마취제로서의 활성이 공지되어 있으며, 유해 열 자극에 의해 가장 보편적으로 야기되는 치통을 완화시키는 능력 때문에 아연산화물과 혼합하여 복원제 및 보철장치로 치과에서 널리 사용되고 있다[Markowitz, K. et al., OralSurg . OralMed . OralPathol., 1992, 73: 729-737]. 그러나 이러한 유제놀 또는 이의 유도체가 아토피성 피부염에 있어서 어떠한 효과를 나타낼지에 대하여는 아직까지 개시된 바가 없다.

이에 본 발명자들은, 천연물 유래 혹은 새로운 화합물의 아토피성 피부염 치료제를 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 유제놀 또는 이의 유도체가 아토피성 피부염의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 하나의 목적은, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방, 치료 또는 개선용 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물, 의약외품 조성물 및 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

[화학식 1]

[화학식 2]

(E)/(Z)

상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C_{1 -4} 알킬이다.

본 발명의 다른 목적은, 상기 약학적 조성물을 포함하는 아토피성 피부염 치료용 경피투여형 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 상기 약학적 조성물을 아토피성 피부염의 발병 가능성이 있거나 아토피성 피부염을 앓고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

(E)/(Z)

상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C_{1 -4} 알킬이다.

구체적으로, 본 발명의 아토피성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

상기 화학식 1에서 R이 수소인 화합물은 유제놀(eugenol)이다.

본 발명에서 용어, "유제놀(eugenol)"은 클로브유, 넛맥, 계피, 바질 및 베이잎으로부터 추출되는 투명한 옅은 노란색의 정유로, 클로브로부터 추출한 정유의 약 72 내지 90%를 차지하는 주된 성분이다. 유제놀은 상기 화학식 1의 구조에서 R이 수소(H)인 경우에 해당하여 하기 화학식 3의 구조를 가지며, 4-알릴-2-메톡시페놀(4-allyl-2-methoxyphenol)이라고도 불린다.

[화학식 3]

항균 및 마취제로서의 활성이 공지되어 있어 치과에서 복원제 및 보철장치로 널리 사용되고 있다. 그러나 간에 대한 독성이 있어 과량으로 사용시 혈뇨, 경련, 설사, 구역, 의식상실, 어지러움 또는 빈맥 등의 다양한 증상의 부작용을 동반할 수 있다. 본 발명에서는 상기 유제놀을 아토피성 피부염 동물모델에 처치한 결과, 비후화된 표피층을 회복시킬 뿐만 아니라, 아토피성 피부염에 의한 소양증 또한 현저히 완화시킴을 확인하였다.

상기 유제놀은 이미 치과용 진통제로 사용되고 있는 것이므로, 상용화된 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 당업계에 공지된 방법에 의해 정향(클로브)유, 넛맥, 계피, 바질 및 베이잎 등으로부터 추출하여 정제하거나, 화학적으로 합성된 것을 사용할 수 있다.

또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 R은 탄소수 1 내지 4(C_{1 -4})의 알킬기일 수 있다. 구체적으로 R은 메틸기(methyl, CH₃-), 에틸기(ethyl, CH₃CH₂-), 프로필기(propyl, CH₃CH₂CH₂-), 아이소프로필기(isopropyl, CH₃CHCH₃), n-뷰틸기(n-butyl, CH₃CH₂CH₂CH₂-), sec-뷰틸기(sec-butyl, CH₃CHCH₂CH₃), tert-뷰틸기(tert-butyl, (CH₃)₃C-) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 화합물은 R기의 종류에 따라 메틸유제놀(methyleugenol), 에틸유제놀(ethyleugenol), 프로필유제놀(propyleugenol), 뷰틸유제놀(butyleugenol) 등으로 명명될 수 있다. 상기 화합물을 제조하는 방법으로는, 상기 화학식 3으로 표시되는 유제놀에 (1) 알칼리 처리 후, (2) 할로젠화 알킬을 처리하는 방법 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 화학식 2에서 R이 수소인 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 아이소유제놀(isoeugenol)이다.

[화학식 4]

(E)/(Z)

상기 아이소유제놀(isoeugenol)의 IUPAC명은 (E) 또는 (Z)-2-methoxy-4-(prop-1-enyl)phenol이다. 상기 화학식 3으로 표시되는 유제놀과는 이중결합의 위치만이 상이한 화합물이며, 중간에 이중결합이 존재하므로, (E) 또는 (Z) 형태 모두 포함될 수 있다. 상기 화합물을 제조할 수 있는 방법은, 유제놀에 (1) 열 조건 하에서의 알칼리 처리 후, (2) 산 처리하는 방법 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에서 R은 탄소수 1 내지 4(C_{1 -4})의 알킬기일 수 있다. 구체적으로 메틸기(methyl, CH₃-), 에틸기(ethyl, CH₃CH₂-), 프로필기(propyl, CH₃CH₂CH₂-), 아이소프로필기(isopropyl, CH₃CHCH₃), n-뷰틸기(n-butyl, CH₃CH₂CH₂CH₂-), sec-뷰틸기(sec-butyl, CH₃CHCH₂CH₃), tert-뷰틸기(tert-butyl, (CH₃)₃C-) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 화합물은 R기의 종류에 따라 메틸아이소유제놀(methylisoeugenol), 에틸아이소유제놀(ethylisoeugenol), 프로필아이소유제놀(propylisoeugenol), 뷰틸아이소유제놀(butylisoeugenol) 등으로 명명될 수 있다. 상기 화합물을 제조하는 방법으로는, 상기 화학식 4로 표시되는 아이소유제놀에 (1) 알칼리 처리 후, (2) 할로젠화 알킬을 처리하는 방법 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 유도체로서, 하기 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는 화합물일 수 있다.

[화학식 5]

상기 화합물은 사프롤(safrole), 또는 5-allylbenzo[d][1,4]-dioxole이라고도 하며, IUPAC명으로는 5-(2-propenyl)-1,3-benzodioxole이라고도 한다. 주로 향료 피페로날이나 바닐린의 합성원료로 사용되며, 류머티즘 관절염의 진통도포제로 사용되고 있다. 상기 사프롤은 유제놀의 유도체로서 하기와 같은 방법으로 합성할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

[반응식 1]

[화학식 6]

(E)/(Z)

상기 화합물은 아이소사프롤(isosafrole)이라고 명명되며, IUPAC명으로는 (E) 또는 (Z)-5-(prop-1-enyl)benzo[d][1,3]-dioxole이라고도 한다. 상기 아이소사프롤은 아이소유제놀의 유도체로서 중간에 이중결합이 존재하므로 (E) 또는 (Z) 형태 모두 포함될 수 있다. 상기 아이소사프롤은 아이소유제놀의 유도체로서 하기와 같은 방법으로 합성할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

[반응식 2]

상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용할 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 의한 부가염은 통상의 방법, 즉, 상기 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 당량 또는 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조하거나, 또는 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조하거나 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.

본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는, 동일한 효능을 나타내는 용매화물, 수화물 및 입체이성질체도 모두 본 발명의 범주 내로 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는 유제놀 또는 이의 대표적인 유도체로서 메틸유제놀 및 아이소유제놀이 아토피성 피부염 동물모델에서 비후화된 표피층을 회복시킬 뿐만 아니라, 아토피성 피부염에 의한 소양증 또한 현저히 완화시킴을 확인함으로써, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있음이 확인되었다. 이에 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이 아토피성 피부염의 예방 또는 치료효과가 있음은 자명하다.

본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 아토피성 피부염의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 본 발명의 조성물에 의해 아토피성 피부염에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에서 용어, "아토피성 피부염"은 만성적이고 재발성의 염증성 피부질환으로 가려움증(가려움증)과 피부건조증, 특징적인 습진을 동반하는 질병을 의미한다. 아토피성 피부염의 급성 병소에서는 혈청 면역글로불린 E(IgE)의 유의한 증가현상이 특징으로 나타나며, 이에 부가하여 병소의 조직병리학적인 변화 및 피부염 병변에 대한 관능평가 등을 행하여 아토피성 피부염의 진단 및 심각도를 판정하기도 한다. 아토피성 피부염의 정확한 원인은 아직까지 완전히 이해되고 있지 않지만 유전적 소인과 함께 면역학적, 비면역학적 기전이 관여한다고 보고 있다.

바람직하게는, 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 캡사이신 수용체를 차단함으로써 아토피성 피부염을 예방 또는 치료할 수 있다. 바람직하게는, 상기 캡사이신 수용체는 TRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1)으로서, 상기 채널은 주로 통증을 전달하는 말초신경에 발현되며, 통각에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 유제놀은 전압 의존성 Na 이온통로의 차단효과를 지닐 뿐만 아니라, 1 mM 이상의 고농도에서는 상기 TRPV1에 작용하여 활성화시킬 수 있다. 따라서, 캡사이신 수용체를 활성화시킴으로써 통증 또는 히스타민 의존성 가려움증을 완화시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 하지만, 본 발명에서는 3 중량%의 저농도 유제놀의 경우 이와 반대로, 캡사이신 수용체를 차단함으로써 아토피성 피부염에 의한 히스타민 의존성 소양증을 치료할 수 있음을 확인하였다.

본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 50.0 중량%로, 바람직하게는 2 중량% 내지 20 중량%로, 가장 바람직하게는 3 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.

상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.

본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으나, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 조성물은 아토피성 피부염의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체이든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물 및 인간 등 어느 개체에나 적용할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함한다. 예를 들어, 국소도포 등을 통한 경피투여 방식을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 실시예에서는, 옥사졸론(oxazolone) 화합물의 도포를 통해 유도한 아토피성 피부염 동물 모델 중, 3 내지 10 중량%의 유제놀 또는 이의 유도체를 처리한 실험군에서는 비후화된 표피층이 회복되었고, 또한 아토피성 피부염에 의한 소양증을 완화시킴을 확인하였다(실험예 1 내지 3). 이는 상기 3 내지 10 중량%의 유제놀이 아토피성 피부염의 치료에 유효함을 잘 보여주는 것이다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는 아토피성 피부염 치료용 경피투여형 제제를 제공한다.

구체적으로, 상기 약학적 조성물을 경피투여형 제제화함으로써 아토피성 피부염의 치료용도로 사용할 수 있다.

본 발명의 용어 "경피투여형 제제"는 피부를 통해 약물을 투여하여 효과를 나타내는 제형으로, 피부에 바르는 약, 피부에 붙이는 약 등의 형태로 제형화된다. 경피투여시 활성성분의 피부 투과는 화학포텐셜 즉, 농도기울기에 따른 단순확산에 의해 세포 내, 세포간 또는 땀구멍, 털구멍 등의 부속기관을 통과하여 이루어진다. 손상되지 않은 피부를 통과하는 것이 용이하지는 않다는 단점이 있으나, 약물의 효율, 투여속도의 제어, 환부에 직접 적용 가능성 등의 사용상 용이점이 있으며 비교적 일정한 혈중농도 유지, 위장관 독성을 나타내는 물질의 부작용 최소화, 간의 부담 감소 등의 장점이 있다. 활성성분의 피부 투과를 용이하게 하기 위해서는 피부투여 촉진제를 추가적으로 포함하여 제형화할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 지용성의 특성으로 인하여 경피투여에 유리할 수 있다.

본 발명의 경피투여형 제제는 피부의 질환부 표면에 유효 성분을 직접 투여할 수 있는 제형이라면 제한없이 사용될 수 있다. 예를 들어, 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 액제, 유제, 현탁제, 경고제(스틱제), 파스타제, 리니멘트제, 파프제, 테이프제, 에어로졸제 또는 외용산제 등의 제제로 조제하여 사용할 수 있다. 이를 위해 통상의 경피투여형 제제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.

연고제, 크림제, 겔제, 로션제의 경우에 있어서는, 백색 바셀린, 황색 바셀린, 라놀린, 표백밀랍, 세탄올, 스테아릴알코올, 스테아르산, 경화유, 겔화 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜, 유동 파라핀, 스쿠알란 등의 기제; 올레산, 미리스트산이소프로필, 트리이소옥탄산글리세린, 크로타미톤, 세바크산디에틸, 아디프산디이소프로필, 라우르산헥실, 지방산, 지방산 에스테르, 지방족 알코올, 식물유 등의 용제 및 용해 보조제; 토코페롤 유도체, L-아스코르브산, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 등의 산화 방지제; 파라하이드록시벤조산에스테르 등의 방부제; 글리세린, 프로필렌글리콜, 히알루론산나트륨 등의 보습제; 폴리옥시에틸렌유도체, 글리세린 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산에스테르, 레시틴 등의 계면 활성제; 카르복시비닐 폴리머, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염류, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 증점제 등을 들 수 있다. 또한, 원하는 바에 따라 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, pH 조정제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.

액제 또는 유제인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르 등의 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용될 수 있다.

현탁제인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제; 에톡실화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제; 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

경고제인 경우에는 일산화납, 올리브유 및 돈지(lard)를 이용하여, 파스타제인 경우에는 아연화 세말, 살리실산 세말, 전분 및 바셀린을 이용하여, 리니멘트제인 경우에는 장뇌유, 올리브유, 메틸 살리실리레이트, 트라가칸타, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린 및 산화아연을 이용하여 제제화할 수 있다.

파프제의 경우에 있어서는, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 공중합체 등의 점착 부여제; 황산알루미늄, 황산칼륨알루미늄, 염화알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 디하이드록시알루미늄아세테이트 등의 가교제; 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨염류, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 증점제; 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 (마크로골), 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올 등의 다가 알코올류; 폴리옥시에틸렌 유도체 등의 계면 활성제; 1-멘톨 등의 향료; 파라하이드록시벤조산에스테르 등의 방부제; 정제수 등을 들 수 있다. 또한, 원하는 바에 따라 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, pH 조정제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.

테이프제의 경우에 있어서는, 스티렌, 이소프렌, 스티렌 블록 공중합체 (SIS 블록 공중합체)나 아크릴 수지 등의 점착제; 지환족 포화 탄화수소계 수지, 로진계 수지, 테르펜계 수지 등의 점착 부여 수지; 액상 고무, 유동 파라핀 등의 연화제; 디부틸하이드록시톨루엔 등의 산화 방지제; 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올; 올레산 등의 흡수 촉진제; 폴리옥시에틸렌 유도체 등의 계면 활성제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다. 또한, 폴리아크릴산나트륨이나 폴리비닐알코올과 같은 함수 가능한 고분자와 소량의 정제수를 첨가하여 함수 테이프제로 할 수도 있다. 이 경우에 있어서도, 추가로 원하는 바에 따라 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, pH 조정제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.

에어로졸제의 경우에 있어서는, 연고제, 크림제, 겔제, 현탁제, 유제, 액제 및 로션제 등의 조제에 사용되는 백색 바셀린, 황색 바셀린, 라놀린, 표백 밀랍, 세탄올, 스테아릴알코올, 스테아르산, 경화유, 겔화 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜, 유동 파라핀, 스쿠알란 등의 기제; 올레산, 미리스트산이소프로필, 아디프산디이소프로필, 세바크산이소프로필, 트리이소옥탄산글리세린, 크로타미톤, 세바크산디에틸, 라우르산헥실, 지방산, 지방산 에스테르, 지방족 알코올, 식물유 등의 용제 및 용해 보조제; 토코페롤 유도체, L-아스코르브산, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 등의 산화 방지제; 파라하이드록시벤조산에스테르 등의 방부제; 글리세린, 프로필렌글리콜, 히알루론산나트륨 등의 보습제; 폴리옥시에틸렌 유도체, 글리세린 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 레시틴 등의 계면 활성제; 카르복시비닐 폴리머, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염류, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 증점제; 추가로 각종 안정제, 완충제, 교미제, 현탁화제, 유화제, 방향제, 보존제, 용해 보조제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다. 특히, 틀로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 추가적으로 포함할 수 있다.

외용산제의 경우에 있어서는, 감자 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 탤크, 산화아연 등의 부형제 또는 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다. 이 경우에 있어서도, 추가로 원하는 바에 따라 각종 안정제, 보존제, 흡수 촉진제, 그 밖의 적당한 첨가제를 배합할 수 있다.

본 발명이 제공하는 경피투여형 제제를 조제하는 수단은 특별히 한정되지 않고, 원하는 제형에 따라 각 성분 및 필요에 따라 기제 성분을 충분히 혼련하는 등의 통상의 경피투여형 제제를 제조하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 또, 파프제 및 테이프제의 조제에 있어서는, 혼련한 혼합물을 이형지 상에 전연(展延), 건조시키고, 추가로 유연한 지지체와 첩합(貼合)시키고, 원하는 크기로 재단함으로써 조제할 수 있다.

본 발명이 제공하는 경피투여형 제제는, 예를 들어 연고제, 액제 (현탁제, 유제, 로션제 등), 에어로졸제 및 외용산제의 경우에는, 피부 환부에 도포 등에 의해 직접 적용하거나, 혹은 천 등의 지지체에 도포 또는 함침시켜 적용하거나 하는 등의 통상의 사용 방법에 의해 사용될 수 있다. 또, 파프제 혹은 테이프제의 경우에는, 이들 제제를 피부 환부에 직접 첩부하는 방법에 의해 사용될 수 있다.

본 발명의 경피투여형 제제로 사용되는 경우 경피투과 속도, 세포 흡수력 등을 고려하여 적용량을 설정할 수 있다. 바람직하게는 피부단위면적당 1 mg/cm² 내지 50 mg/cm² 또는 2 mg/cm² 내지 20 mg/cm²의 양으로 적용할 것을 권장할 수 있으나 이에 제한되지 않고, 총 조성물의 중량에 대한 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량을 고려하여, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 경피투여형 제제의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 총 조성물의 중량에 대하여 3 내지 10 중량%로 포함하도록 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 아토피성 피부염의 예방 또는 치료효과가 제공되는 범위에서 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 3 중량%의 유제놀을 포함하는 경피투여형 제제를 히스타민 유발 가려움증 환부에 도포하는 경우, 5시간까지 진정효과가 지속되는 것을 확인하였다(실험예 8 및 도 10).

또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 소양증 예방, 치료 또는 개선용 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

(E)/(Z)

상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C_1-4 알킬이다.

구체적으로, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 소양증(가려움증)의 예방, 치료 또는 개선용도로 사용할 수 있으며, 상기 조성물은 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물, 의약외품 조성물 또는 화장료 조성물을 포함할 수 있다.

본 발명에서 용어 "소양증"은 긁고 싶어하는 불쾌감을 유발하는 피부의 상태를 총칭하는 증상으로서, 일반적으로 외부 자극과 무관하게 일어날 수도 있으나, 가벼운 접촉, 온도변화, 스트레스 등의 자극이나 화학적, 물리적, 전기적인 자극으로도 유발될 수 있다. 주로 여러 피부 질환이나 전신 질환이 있는 경우에 동반되는 질환이며, 급성 또는 만성 소양증을 모두 포함할 수 있다.

치료 대상이 되는 구체적인 소양증을 동반하는 피부 질환으로는 아토피 피부염, 신경성 피부염, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 자기 감작성 피부염, 모충 피부염, 피지 결핍성, 노인성 피부 소양증, 충자증, 광선 과민증, 담마진, 양진, 포진, 농가진, 습진, 백선, 태선, 건선, 개선, 심상성 좌창, 옴, 이, 벌레물림, 두드러기 등을 들 수 있다. 또한 소양증을 동반할 수 있는 전신 질환으로는 당뇨병, 만성 신부전, 만성 혈액 투석 환자, 담도 폐쇄성 질환, 빈혈, 악성 혈액 종양(백혈병, 진성 적혈구 증가증, 호지킨 림프종), 장내 기생충증, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 후천성 면역결핍증 등을 들 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는, 유제놀을 비롯하여 이의 대표적인 유도체인 메틸유제놀 및 아이소유제놀을 각각 투여한 결과 히스타민에 의해 유도된 소양증(가려움증)이 현저하게 감소하였음을 확인하였고, 이에 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이 소양증의 예방, 치료 또는 개선용 조성물의 유효성분으로 포함될 수 있음은 자명하다(실험예 3 내지 5, 도 4 내지 도 6 및 도 11).

또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항소양제를 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

(E)/(Z)

상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C_{1 -4} 알킬이다.

구체적으로, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 소양증(가려움증)의 치료용도로 사용할 수 있다.

상기에서 설명한 바와 같이 본 발명의 유제놀 또는 이의 대표적인 유도체로서 메틸유제놀 및 아이소유제놀을 각각 투여한 결과, 항소양효과가 있음을 확인하였으므로, 항소양제의 유효성분으로 포함될 수 있음은 자명하다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

(E)/(Z)

상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C_{1 -4} 알킬이다.

구체적으로, 본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품 조성물에 포함시킬 수 있다.

상기 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 및 아토피성 피부염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.

본 발명에서 용어, "개선"은 상기 조성물을 이용하여 아토피성 피부염의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.

본 발명의 조성물을 건강기능식품에 포함하여 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 건강기능식품 또는 건강기능식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 바람직하게는 15 중량부 이하, 보다 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 조절 및 위생을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물을 포함할 수 있는 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 구체적인 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 이에 제한되지는 않으나, 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04 g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03 g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다.

상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

(E)/(Z)

상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C_{1 -4} 알킬이다.

구체적으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 포함시킬 수 있다.

상기 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 및 아토피성 피부염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.

본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 피부 외용제 및 개인위생용품도 포함한다.

본 발명의 조성물을 아토피성 피부염의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품에 포함시킬 경우, 상기 조성물을 그대로 포함하여 사용하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.

상기 피부외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 연고제, 로션제, 스프레이제, 패치제, 크림제, 산제, 현탁제 또는 젤제의 형태로 제조되어 사용될 수 있다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

(E)/(Z)

상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C_{1 -4} 알킬이다.

구체적으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 개선을 목적으로 화장료 조성물에 포함시킬 수 있다.

상기 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 및 아토피성 피부염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.

본 발명의 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물은 전체 조성물 중량에 대하여 0.001 내지 50 중량％의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20 중량％, 가장 바람직하게는 3 중량％ 내지 10 중량％의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 화장료 조성물은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 허용되는 성분들을 제한없이 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 화장료 조성물은 용액, 외용연고, 크림, 폼, 영양화장수, 유연화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업베이스, 에센스, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 선 스크린크림, 선오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취 및 스프레이 등의 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용가능한 담체는 제형에 따라 다양하다.

본 발명의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되며, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일이 이용될 수 있으며, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 비누인 경우에는 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알콜, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시테이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 오일, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 아토피성 피부염의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

본 발명에서 상기 아토피성 피부염의 의심 개체는 아토피성 피부염이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 아토피성 피부염 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다. 아토피성 피부염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.

본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 아토피성 피부염 의심 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 구체적으로, 국소도포 등을 통한 경피투여 방식으로 투여될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 치료 방법은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 아토피성 피부염에 의한 항소양 효과가 우수한 바, 현재 사용되는 아토피성 피부염 치료제의 부작용을 극복하고, 독성이 없으면서 치료효과가 탁월한 화합물로서 아토피성 피부염 예방, 치료 및 개선용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명에서 사용된 아토피성 피부염 동물모델을 제작하고, 유제놀을 처치함으로써 아토피성 피부염의 치료활성을 측정하기 위한 실험 과정을 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명에서 제작된 아토피성 피부염 동물모델과 유제놀 처리에 의한 피부회복 효과를 나타낸 사진이다.
도 3은 유제놀의 아토피성 피부염 예방 또는 치료용도를 확인하기 위한 표피층을 나타낸 도이다.
도 4는 유제놀에 의한 아토피 관련 가려움증에 대한 효과를 나타낸 도이다.
도 5는 유제놀의 히스타민-유발성 소양증에 대한 치료효과를 나타낸 도이다.
도 6은 유제놀의 세로토닌-유발성 소양증에 대한 치료효과를 나타낸 도이다.
도 7은 3 중량%의 유제놀이 기계적 통증 치료효과와는 무관함을 나타내는 도이다.
도 8은 유제놀의 농도 및 용량에 따른 운동능력 저하효과를 나타낸 도이다. 구체적으로 3 중량%의 유제놀은 개체의 운동능력 저하를 유발시키지 않으면서도 소양증을 억제하는데 특이적으로 작용함을 나타낸다.
도 9는 3 중량%의 유제놀이 캡사이신 수용체를 차단함으로써 열통증에 의한 회피반응이 증가함을 나타낸 도이다.
도 10은 3 중량%의 유제놀 크림을 히스타민 유발 가려움증 환부에 도포하는 경우, 5시간까지 진정효과가 지속됨을 나타낸 도이다.
도 11은 유제놀 및 이의 유도체의 히스타민-유발성 소양증에 대한 치료효과를 나타낸 도이다.

이하, 본 발명을 하기 예에서 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

제조예 : 유제놀 크림의 제조

우선, 유상제조를 위해 유제놀(Eugenol), IPM, 유동 파라핀, 세토스테아릴 알코올(Cetostearyl alcohol), 글리세릴 모노스테아레이트(Glyceryl monostearate), Brij 58, Span 60, BHA, 메틸파라벤(Methyl paraben)을 혼합한 후, 이 혼합물의 온도가 70~80℃가 될 때까지 가온하여 균일하게 용해시켰다. 또한 수상제조를 위해 PEG1500, PEG4000, SLS, 잔탄검, 정제수를 혼합한 후 70~80℃에서 용해하였다. 이후, 이들 유상제조물과 수상제조물을 혼합시키기 위하여 20분간 70~80℃에서 교반시켰다. 이후, 냉각 후 정제수로 정용을 하고 실온에서 크림제제를 제조하였다.

유제놀은 유효성분으로 3가지 농도(1, 3, 10중량%)로 첨가하고, 하기 표 1에 기재된 성분과 함량으로 조성 성분들을 잘 유화시키고 탈기, 여과, 냉각함으로써 크림형의 조성물을 제조하였다. 크림제형의 대조군 실험을 위해 유제놀을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 위와 동일한 방법으로 피부 크림제제를 제조하였다. 상기 제형들은 제형 안정성이 양호하였으며, 피부에 대한 부작용도 없음을 확인하였다.

목 적	원 료	함량 (g/kg)
기제	IPM	70
	유동 파라핀	40
	Cetostearyl alcohol	30
	Glyceryl monostearate	30
	PEG 1500	30
	PEG 4000	30
유화제	Brij 58	15
	Span 60	30
	SLS	2
안정화제	BHA	1
보존제	Methyl paraben	1.8
용제	정제수	적량

실시예 : 옥살로존 처치에 의한 아토피성 피부염 유도

본 실험에서는 7주령의 수컷 C57/BL6를 사용하였으며 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 모델 제작을 위해 7주령의 수컷 balb/c nude mice를 사용하였고 이들 개체는 오리엔트 바이오(한국)에서 구입하였다. Kuraishi 등의 원고에 기술된 방법은 본 발명에서 개발된 마우스 모델의 원형을 제시하였다(Kuraishi et al., 1995). 20~23g 중량의 수컷 BL6/C57 마우스로 된 군을 시험에 사용하였다. 실험동물은 통상적인 사육환경(conventional environment)에서 온도 23±2℃, 습도 55±15%, 오후 8시부터 오전 8시까지 빛을 통제한 상태에서 음식물 및 물은 자유로이 먹을 수 있는 환경에서 3일간 안정화한 후 실험을 진행하였다.

아토피성 피부염 동물모델은 Hatano 등의 논문(2011)을 인용하여 제작하였고, 그 발생기전으로는 TRPV1이 매개하여 발생하는 것으로 알려져 있다.

구체적으로, 상기 아토피성 피부염 동물모델의 제작은 balb/c nude mouse를 이용하였다. 처음 2일간 5% 옥살로존(oxalozone) 50 ㎕를 처치하여 실험동물의 목 뒷덜미 부분을 민감화시킨 후, 1주일간의 회복기간을 갖게 하였다. 그 다음 4주 동안 총 12번의 0.5% 옥살로존(oxalozone) 60 ㎕를 처치하여 아토피성 피부염 동물모델을 완성하였다(도 1).

실험예 1: 유제놀에 의한 아토피 개선효과 육안검사

상기 실시예에서 유도한 아토피성 피부염 동물모델에 1주일간 매일 같은 시간에 무처치, 유제놀을 포함하지 않은 베이스 크림(base cream), 3 중량% 유제놀 크림을 각 200 ㎕씩 처치하여, 3 중량% 유제놀 크림에 처치에 따른 아토피성 피부염의 피부회복 효과를 확인하였다.

그 결과, 도 2에서와 같이 1주 동안 유제놀을 처리하면 피부가 정상과 유사하게 회복됨을 관찰할 수 있었다.

실험예 2: 유제놀에 의한 아토피 개선효과 피부조직 검사

아토피성 피부염 유발에 따른 실험동물의 피부(epiderms와 dermis)의 변화를 확인하기 위하여 H&E(hematoxylin&Eosin) 염색을 진행하였다. 실험동물의 피부조직을 적출하여 조직고정액인 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde) 용액(pH 7.4)에 고정시킨 후 통상적인 조직표본제작법에 따라 파라핀 포매한 후 5-6㎛로 절편하였다. 조직표본은 자일렌(xylene)으로 파라핀을 제거하고 함수 과정을 거친 H&E로 핵과 세포질을 염색하여 광학현미경으로 그 변화를 관찰하였다.

피부의 조직학적 변화를 관찰한 결과, 아토피성 피부염 동물모델의 피부는 대조군과 비교하여 표피층(epidermis)이 비후되어 있으며, 정상에 비해 그 두께가 매우 증가되어 있다. 이는 아토피성 피부염 동물모델이 외형상뿐만 아니라 조직학적으로도 변화가 유발되었음을 의미하며 아토피 기준에 합당한 것으로 판단된다. 이들 모델에서 1주일간 자연 방치한 경우(무처치군) 또는 베이스 크림을 1주 동안 처리한 경우 모두 일정 정도의 회복을 보이나 여전히 표피층의 비후화는 관찰되었다(도 3). 그러나 3중량% 유제놀을 1주 동안 처리한 경우 대조군과 거의 유사한 조직학적 소견을 보였다. 이는 아토피성 피부염 동물모델에서 유제놀은 피부의 빠른 재생을 유발하는 효과를 지니고 있음을 시사한다.

실험예 3: 아토피 동물모델에서의 유제놀에 의한 항가려움 효과

아토피성 피부염 동물모델이 만들어진 후 유제놀에 의한 아토피 관련 가려움증에 대한 효과를 관찰하였다. 상기 실시예에서 만들어진 아토피성 피부염 동물모델에 3중량% 유제놀 크림을 200 ㎕를 처치하고 대조군에는 베이스 크림제제(base cream)을 처치하였다. 1시간 동안 자발적인 가려운 반응을 관찰하였으며, 유제놀을 처리한 경우 그 진정효과와 비교하였다.

그 결과, 1시간 동안 아토피성 피부염 동물모델은 약 40회의 긁는 행위를 하며 이는 정상에서 10회 미만에 비교하면 매우 증가하였다. 그러나 이들 아토피성 피부염 동물모델에 유제놀을 처리한 결과, 정상과 유사한 정도의 긁는 행위를 보였다(도 4).

실험예 4: 긁는 행동검사( scratch test )를 통한 유제놀의 가려움증에 대한 효과

본 실험에서 히스타민 또는 세로토닌과 같은 가려움증 유발 물질에 따른 반응을 확인하고자 행동 실험을 진행하였다. 긁기를 유발시키기 위하여, 사람에게 가려움 감각을 일으키는 것으로 알려진 히스타민과 세로토닌을 사용하였다. 이때 히스타민 또는 세로토닌은 멸균생리 식염수에 용해시켰다. 실험 하루 전 실험동물을 졸리텔(zolitel)과 롬펀(rompun)을 1:4로 섞어 1 ㎖/kg를 투약하여 마취 후 실험동물의 뒷덜미 부분을 클리퍼(clipper)를 이용하여 목 뒷덜미 부분 1.5cm × 1.5cm의 정사각형으로 털을 제거하였고, 실험 당일 10cm × 20cm × 15cm의 상자를 제작하여 그 안에서 30분간의 안정화 시간을 거친 후 마우스의 목 뒤에 용매 또는 시험물질 100 ㎕을 도포하고 30분 후 실험동물의 뒷 목덜미 부분에 피내주사(intradermal injection)로 가려움증 유발 물질(히스타민 500 ㎍/site 또는 세로토닌 10 ㎍/site) 50 ㎕를 주입하였다. 이 후 30분간 실험동물의 반응은 비디오로 녹화하였고, 가려움에 대한 긁는 행동평가는 실험동물의 뒷발이 주사한 목 뒷덜미 부위에 올라갔다 내려오는 것을 1회로 하여 그 긁는 횟수를 측정하였다. 이후, 유제놀을 3가지 농도(1, 3, 10 중량%)로 크림을 바른 후 히스타민 또는 세로토닌 유발성 가려움증에 대한 반응을 평가하였다. 이 때, 바르는 크림 제제의 양은 100 ㎕, 200 ㎕의 두 가지 용량을 처치하였다.

그 결과, 유제놀이 제외된 크림은 히스타민(500 ㎍)에 대한 가려움증을 유의하게 감소시키지 못하였으나 3 중량% 유제놀을 처치한 경우는 40% 이상의 가려움 반응이 감소하였다. 또한 10 중량% 유제놀에서는 히스타민 의존 가려움증에 대한 차단효과가 증가하는 등 용량 의존적인 양상을 보였다.

한편 세로토닌(10 ㎍) 유발 가려움증에 대한 유제놀의 효과를 판정한 결과, 상기 히스타민 유발 가려움증의 경우와는 달리 3 중량% 유제놀 100 ㎕ 처치군에서는 항가려움 효과가 관찰되지 않았으며, 10 중량% 유제놀 100 ㎕ 처치군에서 세로토닌에 대한 가려움증이 차단되는 결과를 확인하였다. 이 결과는 유제놀은 히스타민 또는 세로토닌 유발 가려움증에 모두 효과가 있으나, 특히 히스타민 유발 가려움증에 더욱 효과적인 작용을 함을 시사한다.

실험예 5: 유제놀 유도체의 가려움증에 대한 효과

상기 실험예 4에서 기재한 것과 같이, 긁기를 유발시키기 위하여 대조군으로 실험동물의 뒷 목덜미 부분에 피내주사(intradermal injection)로 히스타민 500 μg/site를 주입하였고, 실험군으로는 상기 히스타민과 함께, 10μM의 유제놀(82 ng)을 비롯하여 대표적인 유제놀 유도체로서 10μM의 아이소유제놀 (mixture of cis and trans, 82 ng) 및 10μM의 메틸유제놀(89 ng)을 각각 동시에 투여하였다. 이후 30분간 실험동물의 반응은 비디오로 녹화하였고, 가려움에 대한 긁는 행동평가는 실험동물의 뒷발이 주사한 목 뒷덜미 부위에 올라갔다 내려오는 것을 1회로 하여 그 긁는 횟수를 측정하였다.

그 결과, 히스타민만을 피내주사한 경우 평균적으로 약 152회 정도 긁는 횟수를 보인 반면, (i) 유제놀을 동시투여한 경우 평균 45회, (ii) 아이소유제놀을 투여한 경우 평균 80회, 및 (iii) 메틸유제놀을 투여한 경우 평균 99회로 관찰되어 유제놀 및 이의 유도체의 동시투여로 인해 긁는 횟수가 현저히 감소하였음을 확인하였다(도 11). 이는 유제놀 뿐만 아니라, 유제놀 유도체에서도 히스타민에 의한 가려움증에 대하여 항소양 효과가 있음을 시사하는 것이다.

실험예 6: 유제놀의 급성 기계적 통증반응에 대한 효과 및 로타로드 운동효과

실험예 6-1: 유제놀의 급성 기계적 통증반응에 대한 효과

유제놀은 치과용 마취제로 사용하며 감각신경 세포에 존재하는 전압 의존성 Na 이온통로를 차단함으로써 통증차단효과를 가질 수 있다. 그러나 Na 이온통로 차단에 의한 통증차단효과는 피부감각 정보를 모두 차단함에 따라 발생하는 것으로 비특이적 현상이다. 따라서 가려움증에 효과가 있는 농도에서 유제놀이 통증반응을 차단함을 확인하여 감각신경의 전압 의존성 Na 이온통로 차단을 통한 흥분성 감소에 의한 항가려움증 효과인지 여부를 확인하고자, von-Frey test를 시행하였다. Chaplan 등(1994)의 논문을 인용하여 von-Frey filaments(0.02-4g)로 실험동물의 뒷발을 자극하여 50% 회피반응을 측정하였다. 이 과정을 통해 기계적 자극에 대한 회피반응 자극을 측정하여 이를 반응역치로 평가하였다.

그 결과, von-Frey를 이용한 기계적 통증은 3 중량% 유제놀에 의하여 유의한 차이를 보이지 않았다. 이는 3중량%의 유제놀은 전압의존성 Na이온통로 차단에 의한 마취효과와는 관련이 없음을 시사한다.

실험예 6-2: 유제놀의 로타로드 운동 효과

본 실험에서는 유제놀이 개체의 운동 수행능력에 미치는 영향을 알아보기 위하여 로타로드 시험(rotarod test)을 실시하였다. 로타로드 시험은 원통(drum)을 30초 동안 1~40rpm까지 점진적으로 속력을 올려 회전시켜주는 방법을 선택하였으며 회전원통에서 떨어질 때까지의 시간을 측정하였다. 유제놀이 운동능력에 영향을 주는 경우 시간이 단축되는 결과를 보이게 된다. 또한, 유제놀에 의한 운동능력 저하로 인한 가려움증 반응 감소 여부를 확인하기 위하여 유제놀 농도를 변화시켜가면서 운동능력을 평가하였다.

그 결과, 유제놀 처치군 모두 (3 중량% 200 ㎕, 10 중량% 200 ㎕, 10 중량% 400 ㎕) 운동능력은 대조군과 유사한 반응을 보였으며, 이는 가려움증에 효과가 있는 유제놀 농도는 개체의 운동능력 저하를 유발시키지 않으며 가려움증 억제하는데 특이적으로 작용함을 시사한다.

실험예 7: 유제놀의 급성 열통증반응에 대한 효과

3 중량%의 유제놀이 캡사이신 수용체에 작용하여, 유제놀이 열자극에 대한 행동반응에 영향을 미치는지 여부를 알아보기 위하여 Hargreves test를 시행하였다. Hargreaves 등(1988)의 논문을 참고하여 빛에 의한 열자극을 개체의 뒷발바닥에 주어 그에 따른 회피반응 시간을 측정하였다.

그 결과, 3 중량% 유제놀은 크림제제의 베이스 크림(base cream)을 처리한 경우에 비해 유의하게 열통증에 의한 회피반응이 증가하였으며, 이는 유제놀 크림이 열통증을 차단함을 의미한다. 따라서 히스타민 의존성 가려움증은 유제놀에 의한 캡사이신 수용체 차단을 경유함을 시사한다.

실험예 8: 유제놀 크림의 항가려움증 효과의 지속성 평가

유제놀에 의한 항가려움증 효과의 지속시간을 평가하기 위하여, 히스타민 유발 가려움증을 유발한 후 유제놀에 대한 효과의 지속시간을 관찰하였다. 히스타민 유발 가려움증을 유발하기 1시간 전, 3시간 전 및 5시간 전에 각각 3중량% 유제놀 크림 200 ㎕를 전처리한 후, 해당시간 경과 후에 상기 실험예 4에서와 같이 히스타민 유발 가려움증을 유발하였다. 한편 대조군으로는 상기 베이스 크림제제(base cream)을 처치하였다.

그 결과, 30분 동안 히스타민 유발 가려움증 동물모델은 약 152회, 베이스 크림제제를 바른 경우에는 약 141회의 긁는 행위를 보인 반면, 히스타민 유발 가려움증을 유발하기 1시간 전에 유제놀 크림을 전처리한 동물모델에서는 약 59회의 긁는 행위를 보여 빠른 시간 내에 진정효과가 나타남을 확인하였고, 뿐만 아니라 3시간 전에 전처리한 경우에는 약 70회, 5시간 전에 전처리한 경우에는 약 107회의 긁는 행위를 보임으로써 5시간까지도 가려움증 진정효과가 지속됨을 확인하였다(도 10).

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위의 의미 및 범위, 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (13)

1. 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
   [화학식 1]
   

   

   
   [화학식 2]
   

   

   (E)/(Z)
   상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C_{1 -4} 알킬이다.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 화학식 1의 R은 수소(H) 또는 메틸(CH₃-)이거나, 화학식 2의 R은 수소(H)인 것인 조성물.
   
3. 제1항에 있어서,
   상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것인 조성물.
   
4. 제1항에 있어서,
   상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 3 내지 10 중량%인 것인 조성물.
   
5. 제1항에 있어서,
   상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 캡사이신 수용체를 차단하는 것을 특징으로 하는 조성물.
   
6. 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
   [화학식 1]
   

   

   
   [화학식 2]
   

   

   (E)/(Z)
   상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C_{1 -4} 알킬이다.
   
7. 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물:
   [화학식 1]
   

   

   
   [화학식 2]
   

   

   (E)/(Z)
   상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C_{1 -4} 알킬이다.
   
8. 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물:
   [화학식 1]
   

   

   
   [화학식 2]
   

   

   (E)/(Z)
   상기 식에서, R은 수소(H) 또는 C_{1 -4} 알킬이다.
   
9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 화학식 1의 R은 수소(H) 또는 메틸(CH₃-)이거나, 화학식 2의 R은 수소(H)인 것인 조성물.
   
10. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 3 내지 10 중량%인 것인 조성물.
    
11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 포함하는 아토피성 피부염 치료용 경피투여형 제제.
    
12. 제11항에 있어서,
    상기 경피투여형 제제는 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 액제, 유제, 현탁제, 스틱제, 파스타제, 리니멘트제, 파프제, 테이프제, 에어로졸제 또는 외용산제인 것인 제제.
    
13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 조성물을 비인간 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료방법.

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